CN1922184A - 7h-吡咯并嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物,其中符号和取代基如说明书中所定义,以及其制备方法,包含这类衍生物的药物组合物以及这类衍生物单独或与一种或多种其它药学活性化合物组合在制备用于治疗尤其是增殖性疾病如肿瘤的药物组合物中的用途。
Description
本发明涉及7H-吡咯并嘧啶衍生物以及那些衍生物作为药物的用途、其药物制剂及其制备方法。
因此,本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中:
R1和R2独立地为:氢、卤素;或低级烷基、杂环、氨基或环烷基,它们均可以未被取代或被取代;
或R1和R2可以彼此连接形成未被取代或取代的N-杂环;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;
其中X为低级烷基、氨基、酰氨基或羰基;
A为羟基、氨基、卤素或低级烷基;
R3为低级烷基、低级烷氧基、羰基、氨基、羟基、杂环或杂芳基,它们均可以未被取代或被取代;
n为1或2。
优选R1和R2独立地为:氢;或低级烷基、杂环、氨基或环烷基,它们均可以未被取代或被取代;
或R1和R2可以彼此连接形成未被取代或取代的N-杂环;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-。
在本说明书的上文和别处,下列术语具有如下含义。
与有机基团或化合物相连的术语“低级”指的是可以为支链或非支链的、具有至多并且包括7个碳原子、优选1-4个碳原子的化合物或基团。
低级烷基为支链或非支链的并且含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子。低级烷基表示:例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基。
低级烷氧基为支链或非支链的并且含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子。低级烷氧基表示:例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
羰基为-C(O)-基团。未被取代的羰基为-C(O)H,而取代的羰基为-C(O)R3-。
羟基为未被取代或取代的-OH。其中取代的羟基为其中氢被取代基如低级烷基、环烷基或杂环取代的基团。
卤代(halo)或卤素(halogen)表示氯、氟或溴,但也可以为碘。
杂芳基为含有5-18个环原子的芳族环烃基,环原子中的一个或多个、优选1或2个为选自O、N或S的杂原子。它可以为单环或双环杂芳基。杂环芳基表示:例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基或噻吩基,包括任意所述被取代的基团。
环烷基表示含有3-12个环原子、优选3-6个环原子的环状烃基。环烷基表示例如独立地未被取代或取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
杂环表示单环、双环或三环烃基,它为不饱和的或完全或部分饱和的且含有一个或多个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子,并且优选含有3-18个环原子;例如杂环为吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡喃基、吡唑烷基、环氧乙烷基、二噁烷基、咪唑啉基或咪唑烷基,或尤其是哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
N-杂环表示不饱和的或完全或部分饱和的、含有至少一个氮原子的单环、双环或三环烃基。N-杂环可以含有一个或多个、优选0、1、2或3个选自O、N或S的其它杂原子并且优选含有3-18个环原子;例如含有5或6个环原子、其中至少一个为氮原子的不饱和或完全或部分饱和、并且可以含有1或2个选自N、O和S的其它杂原子的单环烃基。N-杂环例如为吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、哌啶、吗啉代或哌嗪,尤其是哌啶、吗啉代或哌嗪。
氨基为未被取代或取代的-NH2-基团,其中取代基例如为低级烷基。
酰氨基为未被取代或取代的H2NC(O)-基团或未被取代或取代的-C(O)NH-基团,其中取代基例如为低级烷基。
R3上的取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基为一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基和杂环的取代基;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和杂环;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基和低级烷氧基。
R1和R2上的取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基为一个或多个独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、杂环和杂芳基的取代基;其中,除卤素外,它们均未被取代或一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、杂环和杂芳基;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基和氨基。
式I和如下所述的化合物在本文中称作本发明的活性剂。
本发明酸性活性剂的药学上可接受的盐为与碱形成的盐,即阳离子盐,如碱金属和碱土金属盐,如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐,如铵、三甲基-铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基铵盐。
类似地,如果碱性基团如吡啶基构成结构的一部分,则也可能为酸加成盐,如无机酸、有机羧酸和有机磺酸、例如盐酸、甲磺酸、马来酸盐。
为了分离或纯化的目的,还可能使用药学上不可接受的盐,例如苦味酸盐或高氯酸盐。仅药学上可接受的且无毒的(在合适的剂量下)盐在治疗上使用,由此它们是优选的。
包括游离羟基的本发明活性剂还可以以药学上可接受的生理上可裂解的酯类形式存在,并且照此包括在本发明的范围内。这类药学上可接受的酯类优选为前体药物酯衍生物,如通过溶剂解或在生理条件下裂解而可被转化成相应的包括游离羟基的本发明活性剂。合适的药学上可接受的前体药物酯类来源于羧酸、碳酸一酯或氨基甲酸,有利的酯类来源于未被取代或取代的低级链烷酸或芳基羧酸。
式I化合物在哺乳动物中表现出有价值的药理学特性并且特别可用作Bcr-Abl抑制剂。
在慢性髓细胞性白血病(CML)中,在造血干细胞(HSCs)中相互平衡的染色体易位产生BCR-ABL杂种基因。后者编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。而ABL编码稳定调节的蛋白酪氨酸激酶,该酶在调节细胞增殖、粘着和编程性细胞死亡方面起主要作用,BCR-ABL融合基因编码为组成型活化激酶,它转化HSCs而产生一种表型,该表型表现出克隆增生失调、与骨髓间质粘着的能力降低,以及对诱变刺激的编程性细胞死亡反应较少,这使得能够进行性地蓄积更为恶性的转化。所得粒细胞无法发育成成熟淋巴细胞并且释放入环境,从而导致成熟细胞缺乏和对感染的易感性增加。Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂防止该激酶发生活化促有丝分裂和抗编程性细胞死亡途径(例如P-3激酶和STAT5),导致BCR-ABL表型细胞死亡,由此提供对CML的有效疗法。本发明的活性剂作为Bcr-Abl抑制剂,由此尤其适合于治疗与Bcr-Abl过量表达相关的疾病,尤其白血病,如白血病,例如CML或ALL。
如上文和下文中所述,式I化合物具有有价值的药理学特性。
本发明化合物作为c-Abl、Bcr-Abl、Raf和VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可以如下证实:
对c-Abl蛋白酪氨酸激酶的活性试验:该试验作为滤膜结合试验如下进行:如Bhat等在J.Biol.Chem.272,16170-5(1997)中所述,在杆状病毒/Sf9系统中克隆和表达His-标记的c-Abl激酶结构域。通过两步操作步骤,用钴金属螯合柱、随后用阴离子交换柱纯化37kD蛋白质(c-Abl激酶),收率为1-2mg/L Sf9细胞。如考马斯蓝染色后的SDS-PAGE所判定,c-Abl激酶的纯度>90%。试验物含有:c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris-HCl pH 7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/试验[γ33P]-ATP(5μMATP),使用30μg/mL聚-Ala,Glu,Lys,Tyr-6∶2∶5∶1(聚-AEKY,Sigma P1152),在1%DMSO存在下,总体积为30μL。通过添加10μL 250mM EDTA终止反应,将30μL反应混合物转至Immobilon-PVDF膜(Millipore,Bedford,MA,USA)上,该膜预先用甲醇浸渍5分钟,用水冲洗,然后用0.5%H3PO4浸渍5分钟,并固定在与真空源断开的多头抽真空装置上。在点完所有样品后,连接真空,用200μL 0.5%H3PO4冲洗各孔。取出膜,在振荡器上用0.5%H3PO4洗涤(4次),用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥后,固定在Packard TopCount 96-孔框中,添力10lμL/孔的MicroscintTM(Packard),对膜进行计数。用式I化合物可获得的IC50-值在1-10′000nM范围、优选1-1000nm范围、最优选在1-100nM范围。
对Bcr-Abl的活性试验:用p210 Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dc13获自J.Griffin(Dana Faber Cancer Institute,Boston,MA,USA)。这些细胞表达具有组成型活性Ab1激酶的融合Bcr-Abl蛋白,独立地使生长因子增殖。将这些细胞铺展在RPMf 1640(AMIMED)、10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中,通过在冷冻培养基(95%FCS、5%DMSO(SIGMA))中冷冻2×106个细胞/小瓶的等分试样,制备工作储备溶液。在融化后,使用最大10-12传代的细胞用于本实验。
就细胞试验而言,将化合物溶于DMSO,用完全培养基稀释,得到起始浓度为10μM,随后在完全培养基中制备系列3-倍稀释液。将50μL完全培养基中的200′00032D-Bcr/Abl细胞接种在96孔圆底组织培养平板的每个孔中。将50μL/孔的系列3-倍测试化合物稀释液加入到细胞中,一式三份。将未处理的细胞用作对照。将化合物与细胞在37℃和5%CO2下一起孵育90分钟,随后以1300rpm离心组织培养平板(BeckmanGPR离心机),谨慎抽吸除去上清液,小心不要除去任何沉淀的细胞。通过添加150μL裂解缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mMEGTA、1%NP-40、2mM原钒酸钠、1mM PMSF、50μg/mL抑肽酶和80μg/mL亮异蛋白酶肽)分析细胞沉淀,或者立即用于ELISA或在-20℃冷冻贮存在平板中待用。
在4℃,用50μL PBS中的50ng/孔的家兔多克隆抗-abl-SH3结构域Ab 06-466(Upstate)将Black ELISA平板(Packard HTRF-96黑平板)预包被过夜。用含有0.05%Tween20(PBST)和0.5%TopBlock(Juro)的200μL/孔PBS洗涤3次后,在室温用200lμL/孔PBST、3%TopBlock将残余蛋白结合位点封闭4小时,随后在4℃与50μl未处理或化合物处理的细胞裂解物一起孵育(20μg总蛋白/孔)3-4小时。在3次洗涤后,加入用封闭缓冲液稀释至0.2μg/mL的碱性磷酸酶(Zymed)标记的50μL/孔抗-磷酸酪氨酸AbPY20(AP),孵育过夜(4℃)。就所有孵育步骤而言,用平板封闭剂(Costar)覆盖平板。最终再用洗涤缓冲液将平板洗涤3次,用去离子水洗涤1次,此后添加90μL/孔的AP-底物CDPStar RTU与Emerald II。将目前用Packard TopSealTM-A平板封闭剂封闭的平板在室温和暗处孵育45分钟,通过使用Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count)测定每秒的计数(CPS),对发光进行定量。计算使用未处理的32D-Bcr/Abl细胞获得的ELISA-读出值(CPS)与试验-背景的读出值(所有成分,不包括细胞裂解物)之差,定为100%,它反映存在于这些细胞中的组成型磷酸化的Bcr-Abl蛋白质。将化合物对Bcr-Abl激酶活性的活性表示为Bcr-Abl磷酸化减少的百分比。从剂量响应曲线中通过图形外推确定IC50和IC90值。使用式I化合物可以测定的IC50-值在1-10′000nM的范围、优选在1-5000nM的范围、更优选在1-1000nM的范围。
对突变体Bcr-Abl的活性的试验:如上所述评价化合物对M351T突变体Bcr-Abl激酶活性的活性,但使用以突变体Bcr-Abl而不是p210Bcr-Abl转染的32Dc13细胞。
c-Raf-1蛋白激酶试验:通过用活性c-Raf-1激酶产生所需的v-Src和v-Ras重组杆状病毒与GST-c-Raf-1重组杆状病毒三重感染Sf21细胞,获得重组c-Raf-1蛋白(Williams等,PNAS 1992;89:2922-6)。需要活性Ras(v-Ras)将c-Raf-1募集至细胞膜,需要v-Src使c-Raf-1磷酸化以便完全将其活化。以2.5×107个细胞/150mm平皿接种细胞,RT下使其与150mm平皿粘着1小时。抽吸培养基(含有10%FBS的SF90011),以3.0、2.5和2.5的MOI分别加入重组杆状病毒GST-c-Raf-1、v-Ras和v-Src,总体积为4-5mL。将细胞在RT孵育1小时,然后加入15mL培养基。将感染的细胞在27℃孵育48-72小时。刮取感染的Sf21细胞,收集入50mL试管并在4℃以1100g在Sorvall离心机中离心10分钟。用冰冷的PBS将细胞沉淀洗涤1次,用0.6mL裂解缓冲液/2.5×107个细胞裂解。在冰上不时吸液,10分钟后细胞完全裂解。在4℃以14,500g将细胞裂解物在带有SS-34转子的Sorvall离心机中离心10分钟,将上清液转入新试管并贮存在-80℃。使用在冰冷PBS/2.5×107个细胞中平衡的100μL填充的谷胱甘肽-琼脂糖4B珠从细胞裂解物中纯化c-Raf-1。使GST-c-Raf-1在4℃与珠结合1小时,同时振摇。将与珠结合的GST-c-Raf-1转至柱上。用裂解缓冲液将柱洗涤1次,用冰冷的Tris缓冲盐水洗涤2次。加入冰冷的洗脱缓冲液,使柱流停止,以便使游离的谷胱甘肽破坏GST-c-Raf-1与谷胱甘肽琼脂糖珠的相互作用。将级分(1mL)收集入预先冷却的试管。每支试管含有10%甘油(终浓度)以便在冷冻融化循环过程中维持激酶活性。将GST-c-Raf-1激酶蛋白的纯化级分贮存在-80℃。
将IκB用作c-Raf-1激酶的底物。在细菌中将IκB表达为His-标记的蛋白BL21。使含有IκB质粒的LysS细菌在LB培养基中生长至OD600为0.6,然后在37℃使用IPTG(终浓度1mM)诱导其表达IκB 3小时,随后通过超声裂解细菌(microtip limit设定:在超声处理缓冲液[50mM Tris pH8.0、1mM DTT、1mM EDTA]中处理3次,每次1分钟),在10,000g离心15分钟。将上清液与硫酸铵混合,得到30%的终浓度。将该混合物在4℃振摇15分钟,然后以10,000g旋转15分钟。将沉淀重新悬浮于含有10mMBSA的结合缓冲液(Novagen)中。将该溶液应用于Ni-琼脂糖(Novagen),按照Novagen手册洗涤。使用洗脱缓冲液(0.4M咪唑、0.2M NaCl、8mM TrispH 7.9)从柱上洗脱IκB。在50mM Tris pH 8、1mM DTT中透析含有蛋白质的级分。在有或没有抑制剂存在下,通过测定从[γ33P]ATP掺入IκB的33P,检测c-Raf-1蛋白激酶的活性。将试验在环境温度下于96孔平板中进行60分钟。该体系含有(总体积30μL):c-Raf-1激酶(400ng)、25mMTris-HCl pH 7.5、5mM MgCl2、5mM MnCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.3μCi/试验[γ33P]ATP(10μM ATP),使用600ng IκB,在1%DMSO存在下。通过添加10μL 250mM EDTA使反应终止,将30μL反应混合物转至Immobilon-PVDF膜(Millipore,Bedford,MA,USA)上,该膜预先用甲醇浸渍5分钟,用水冲洗,然后用0.5%H3PO4浸渍5分钟,固定在与真空源断开的多头抽真空装置上。在点完所有样品后,连接真空,用200μL 0.5%H3PO4冲洗各孔。取出膜,在振荡器上用0.5%H3PO4洗涤4x,用乙醇洗涤一次。在环境温度干燥后,固定在Packard TopCount 96-孔框中,添加10μL/孔的Microscint TM(Packard),对膜进行计数。用式I化合物在10M下测定的抑制%在10-100%的范围、优选在25-100%的范围、更优选在50-100%的范围。
对VEGF-受体酪氨酸激酶活性的试验:使用Flt-3 VEGF-受体酪氨酸激酶进行本试验。详细的操作步骤如下:将30μl 20mM Tris·HCl pH 7.5中的激酶溶液(10ng Flt-3的激酶结构域,Shibuya等,Oncogene 5,519-24[1990])、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化锰(MgCl2)、10μM原钒酸钠、0.25mg/mL聚乙二醇(PEG)20000、1mM二硫苏糖醇和3μg/μL聚(Glu,Tyr)4∶1(Sigma,Buchs,瑞士)、8μM[33P]ATP(0.2μCi)、1%DMSO和0-100μM测试化合物在室温共同孵育10分钟。然后通过添加10μL 0.25M乙二胺四乙酸盐(EDTA)pH 7终止反应。使用多通道分配器(LAB SYSTEMS,USA),通过Gibco-BRL微量滴定过滤岐管将20μL等分试样施加在PVDF(=聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore,Bedford,USA)上,与真空连接。在完全消除液体后,在含有0.5%磷酸(H3PO4)的浴中将膜连续洗涤4次,用乙醇洗涤1次,每次孵育10分钟,同时振摇,然后固定在HewlettPackard TopCount Manifold中,在添加10μL Microscint(β-闪烁计数器液体)后,测定放射性。通过对至少4个浓度(通常为0.01、0.1、1.0和10μmol)的每种化合物的抑制百分比进行线性回归分析,确定IC50-值。用式I化合物可以测定的IC50-值在1-10′000nM范围、优选在1-5000nm范围、更优选在1-1000nM范围、最优选在1-500nM范围。
使用另一种细胞体外试验,可以证实对VEGF-诱导的KDR-受体自磷酸化的抑制:将持久表达人VEGF受体(KDR)的转染的CHO细胞接种在6-孔细胞培养平板中含有10%胎牛血清(FCS)的完全培养基中,在37℃、5%CO2中孵育,直至表现出约80%的融合率。然后将测试化合物在培养基(不含FCS,含有0.1%牛血清清蛋白)中稀释,加入到细胞中。(对照组包括不含测试化合物的培养基)。在37℃孵育2小时后,加入重组VEGF;VEGF终浓度为20ng/mL)。在37℃再孵育5分钟后,用冰冷的PBS(磷酸缓冲盐水)将细胞洗涤2次,即刻用100μL裂解缓冲液/孔裂解。然后离心裂解物以除去细胞核,使用市售蛋白试验(BIORAD)测定上清液中的蛋白质浓度。然后可以立即使用裂解物,或如果必要,将其贮存在-20℃。
进行夹心ELISA以测定KDR-受体磷酸化:将KDR的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14)固定在黑色ELISA平板(来自Packard的OptiPlateTMHTRF-96)。然后洗涤平板,用含1%BSA的PBS饱和剩余的游离蛋白质结合位点。然后在4℃将细胞裂解物(20μg蛋白质/孔)在这些平板中与偶联有碱性磷酸酶的抗-磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP,来自TransductionLaboratories)一起孵育过夜。再次洗涤平板,然后使用发光AP底物(CDP-Star,备用,含有Emerald II;TROPIX)证实抗磷酸酪氨酸抗体与俘获的磷酸化受体的结合。使用Packard Top Count Microplate ScintillationCounter(Top Count)测定发光。阳性对照的信号(用VEGF刺激)和阴性对照的信号(未用VEGF刺激)之差相当于VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化(=100%)。将测试物质的活性计算为对VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化的抑制%,其中将诱导半数最大抑制的物质浓度定义为IC50(50%抑制的有效剂量)。用式I化合物可以获得的IC50-值在1-10′000nM范围、优选在1-5000nm范围、甚至更优选在1-2000nM。用式I化合物可以获得的抑制%在10-100%范围、优选在30-100%范围、更优选在50-100%范围。
除BCR-Abl、c-Abl外,本发明的活性剂还可以不同程度地抑制其它涉及信号转导、由营养因子介导的酪氨酸激酶,例如:Raf激酶、Arg、来自Src族的激酶、尤其是c-Src激酶、Lck和Fyn;还有EGF族的激酶,例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶;胰岛素-类生长因子受体激酶(IGF-1激酶),尤其是PDGF-受体酪氨酸激酶族的成员,如PDGF-受体激酶、CSF-1-受体激酶、Kit-受体激酶和VEGF-受体激酶;还有丝氨酸/苏氨酸激酶,它们均在哺乳动物细胞、包括人细胞的生长调节和转化中起作用。
例如,使用已知的操作步骤,按照与抑制EGF-R蛋白激酶相同的方式,可以测定对c-erbB2型酪氨酸激酶(HER-2)的抑制。
基于这些研究,本发明的活性剂表现出尤其对依赖于蛋白激酶失调的疾病、尤其是白血病和增殖性疾病的治疗功效。
本发明的活性剂还对许多疾病有效,例如蛋白激酶失调相关的许多疾病,尤其是肿瘤性疾病,例如实体瘤、白血病和其它“液体瘤”,尤其是那些表达c-kit、KDR、Flt-1或Flt-3的肿瘤,如尤其是乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。
本发明的活性剂还抑制肿瘤生长,尤其适合于预防肿瘤转移扩散和微小转移瘤生长。例如:Raf激酶、Arg、来自Src族的激酶、尤其c-Src激酶、Lck和Fyn;还有EGF族的激酶,例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶;胰岛素-类生长因子受体激酶(IGF-1激酶),尤其是PDGF-受体酪氨酸激酶族的成员,如PDGF-受体激酶、CSF-1-受体激酶、Kit-受体激酶和VEGF-受体激酶;还有丝氨酸/苏氨酸激酶,它们均在哺乳动物细胞、包括人细胞的生长调节和转化中起作用。
本发明的活性剂还对因眼新生血管形成导致的疾病有效,尤其是视网膜病;如糖尿病性视网膜病或与年龄相关的黄斑变性;银屑病;成血管细胞瘤,如血管瘤;肾小球膜细胞增殖性疾病,如慢性或急性肾病,如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征或移植排斥,或尤其是炎性肾病,如肾小球肾炎,尤其是膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、糖尿病、子宫内膜异位、慢性哮喘。
本发明的活性剂不仅用于(预防性且优选治疗性)控制人,而且用于治疗其它温血动物,例如商用动物,例如啮齿动物,如小鼠、家兔或大鼠或豚鼠。这类化合物还可以用作上述测试系统中的参比标准品以便能够与其它化合物比较。
本发明尤其还涉及本发明的活性剂或其药学上可接受的盐、尤其是被认为优选的本发明活性剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性并且还是预防性控制一种或多种上述疾病的药物组合物中的用途,所述疾病尤其是肿瘤性疾病,特别是如果该疾病响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其Bcr-Abl抑制。
按照上述,本发明还提供了另外一系列实施方案:
A.在需要这种治疗的对象(即哺乳动物,尤其是人)中抑制Bcr-Abl的方法,该方法包括对所述对象给予有效量的本发明活性剂;或治疗任意上述疾病、特别是治疗增殖性疾病或病症的方法,或缓解任意上述病症的一种或多种症状的方法。
B.本发明的活性剂,用作药物,或用于预防、改善或治疗如上所述任意疾病或病症,例如增殖性疾病或病症。
C.药物组合物,包含本发明的活性剂与药学上可接受的稀释剂或载体,例如用作抗增殖药,或用于预防、改善或治疗如上所述的任意疾病或病症,例如增殖性疾病或病症。
D.本发明的活性剂在制备用作抗增殖药或用于预防、改善或治疗如上所述的任意疾病或病症、例如增殖性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的活性剂可以单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药,可能的组合疗法采取固定组合的形式,或将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂交错给药,或彼此独立地给药,或联合给予固定的组合和一种或多种其它治疗剂。除此之外,本发明的活性剂还可以与化疗、放疗、免疫疗法、外科手术或它们的组合联合,尤其用于肿瘤疗法如白血病疗法。如上所述,长期疗法同样能够作为其它治疗策略中的辅助疗法。其它可能的治疗为在肿瘤退化后维持患者状态的疗法乃至例如在处危患者中进行的化学预防疗法。
本发明的活性剂可以单独或一种或多种其他治疗剂组合给予。这类治疗剂包括但不限于芳构化酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成性抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素药、bengamide、双膦酸类化合物、抗增殖性抗体和替莫唑胺(TEMODAL)。
本文所用的术语“芳构化酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、也就是底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇,尤其依西美坦和福美坦,以及特别是非类固醇,尤其氨鲁米特、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑,非常尤其是来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式给药,例如商标为AROMASINTM。福美坦例如可以以其市售形式给药,例如商标为LENTARONTM。法倔唑例如可以以其市售形式给药,例如商标为AFEMATM。阿那曲唑例如可以以其市售形式给药,例如商标为ARIMIDEXTM。来曲唑例如可以以其市售形式给药,例如商标为FEMARATM或FEMARTM。氨鲁米特例如可以以其市售形式给药,例如商标为ORIMETENTM。
包含芳构化酶抑制剂作为抗瘤形成剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式给药,例如商标为NOLVADEXTM。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式给药,例如商标为EVISTATM。fulvestrant可以如US 4,659,516所述配制,或者例如可以以其市售形式给药,例如商标为FASLODEXTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康例如可以以其市售形式给药,例如商标为CAMPTOSARTM。拓扑替康例如可以以其市售形式给药,例如商标为HYCAMTINTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环素类(antracycline)阿霉素(包括脂质体制剂,例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫比星(nemorubin),蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌,和鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式给药,例如商标为ETOPOPHOSTM。替尼泊苷例如可以以其市售形式给药,例如商标为VM 26-BRISTOLTM。阿霉素例如可以以其市售形式给药,例如商标为ADRIBLASTINTM。表柔比星例如可以以其市售形式给药,例如商标为FARMORUBICINTM。伊达比星例如可以以其市售形式给药,例如商标为ZAVEDOSTM。米托蒽醌例如可以以其市售形式给药,例如商标为NOVANTRONTM。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化与微管去稳定化剂,包括但不限于紫杉烷类泰素(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel),长春花属生物碱,例如长春碱,尤其硫酸长春碱,长春新碱,尤其硫酸长春新碱,和长春烯碱,海绵内酯(discodermolide)和埃坡霉素(epothilone),例如埃坡霉素B和D。多西他赛例如可以以其市售形式给药,例如商标为TAXOTERETM。硫酸长春碱例如可以以其市售形式给药,例如商标为VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式给药,例如商标为FARMISTINTM。海绵内酯例如可以如US 5,010,099所述得到。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺例如可以以其市售形式给药,例如商标为CYCLOSTINTM。异环磷酰胺例如可以以其市售形式给药,例如商标为HOLOXANTM。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰酶并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”涉及抑制法呢基转移酶并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环加氧酶2型酶(COX-2)并且具备抗增殖活性的化合物,例如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和鲁米拉考昔(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)并且具备抗增殖活性的化合物,例如西罗莫司(Rapamune)、everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗瘤形成性抗代谢产物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这类化合物的盐,此外还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式给药,例如商标为CARBOPLATTM。奥沙利铂例如可以以其市售形式给药,例如商标为ELOXATINTM。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物”包括但不限于降低下列活性的化合物,例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-Kit、Flt-3和胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),和具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物,特别是在下列文献中一般和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体:WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947;M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA(vol.93,14765-14770,1996年12月)中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58,1998,3209-3214中和J.Mordenti等人在ToxicologicPathology,vol.27,no.1,14-21,1999中所述的那些;WO 00/37502和WO94/10202;AngiostatinTM,由M.S.O′Reilly等人,Cell 79,1994,315-328所述;EndostatinTM,由M.S.O′Reilly等人,Cell 88,1997,277-285所述;
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与EGF结合的化合物,特别是在下列文献中一般与具体公开的那些化合物:WO 97/02266(描述式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其WO96/33980;
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂,例如公开在WO 97/07131和WO 97/08193中的那些;
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构种类的化合物:吡咯并嘧啶类、尤其吡咯并[2,3-d]嘧啶;嘌呤类;吡唑并嘧啶类、尤其吡唑并[3,4-d]嘧啶;吡唑并嘧啶类、尤其吡唑并[3,4-d]嘧啶;和吡啶并嘧啶类、尤其吡啶并[2,3-d]嘧啶。优选地,该术语涉及公开在WO96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中的那些化合物;
降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是公开在EP 0296110中的那些星形孢菌素衍生物(描述在WO 00/48571中的药物制备物),这些化合物是蛋白激酶C抑制剂;
降低蛋白激酶活性并且也可以与本发明化合物联合使用的进一步具体化合物有Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressacTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633;
具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
本文所用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于abarelix、性瑞林和乙酸性瑞林。性瑞林公开在US 4,100,274中,例如可以以其市售形式给药,例如商标为ZOLADEXTM。abarelix例如可以如US 5,843,901所述配制。
本文所用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM),它例如可以如US 4,636,505所述配制。
术语“bengamide”涉及bengamide和其具有抗增殖性质的衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类化合物”包括但不限于依曲膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic aicd)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依曲膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为DIDRONELTM。氯膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为BONEFOSTM。替鲁膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为SKELIDTM。帕米膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为AREDIATM。阿仑膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为FOSAMAXTM。伊班膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为BONDRANATTM。利塞膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为ACTONELTM。唑来膦酸例如可以以其市售形式给药,例如商标为ZOMETATM。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于司徒曼布(Trastuzumab)(HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
就急性髓性白血病(AML)的治疗而言,式I化合物可以与标准白血病疗法联合使用,尤其与用于治疗AML的疗法联用。确切而言,式I化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他可用于治疗AML的药物联合给药,例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
由代码、通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以来自标准著作“默克索引”的现行版本或者来自数据库,例如Patents International(例如IMS World Publications)。
可与本发明活性剂联用的上述化合物可以如本领域中所述、如上文引述的对比文件中所述加以制备和给药。
优选式I化合物,其中:
A优选为羟基、氨基或低级烷基;
R1和R2优选并且独立地为:氢;或低级烷基、杂环、氨基或环烷基,它们均可以未被取代或被取代;
或R1和R2可以彼此连接形成未被取代或取代的N-杂环。
R3优选为低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基、杂环或杂芳基,它们均可以未被取代或被取代。
R1和R2优选为未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、杂环和杂芳基;它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氨基、杂环和杂芳基;它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自羟基和低级烷基。
R3优选为未被取代或被例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基和杂环;它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和杂环;它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、羟基和低级烷氧基。
在优选的实施方案中,本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或酯,其中:
R1和R2独立地为:氢、卤素;或低级烷基、选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪的杂环、氨基或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基;它们均可以未被取代或被取代;
或R1和R2可以彼此连接形成未被取代或取代的N-杂环,选自吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、哌啶、吡喃、吗啉代和哌嗪;
Y为(R3)n-X-或具有式II;其中:
X为低级烷基、氨基、酰氨基或羰基;
A为羟基、氨基、卤素或低级烷基;
R3为低级烷基、低级烷氧基、羰基、氨基、羟基、选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪的杂环或选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基的杂芳基,它们均可以未被取代或被取代;
n为1或2;
R3上的取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基为一个或多个独立地选自下组的取代基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基和选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪的杂环;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自下组:卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪的杂环;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,取代基独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基和低级烷氧基。
R1和R2上的取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基为一个或多个独立地选自下组的取代基:卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基、选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪的杂环和选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基的杂芳基,其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自如下基团:卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪的杂环和选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基的杂芳基;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个取代基、例如1-6个、优选1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基和氨基。
在另一个优选实施方案中,本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或酯,其中:
R1和R2独立地为氢、低级烷基、环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-氨基-低级烷基、杂环-低级烷基;
或R1和R2可以彼此连接形成N-杂环或低级烷基-N-杂环;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;
其中X为低级烷基或羰基;
A为羟基;
n为1;
R3为低级烷基、低级烷氧基、氨基、杂环、杂芳基、低级烷基-杂环、低级烷基-氨基-低级烷基、杂环-低级烷基-氨基、低级烷基-氨基、羟基-低级烷基-氨基、被低级烷氧基-低级烷基和低级烷基取代的氨基。
在再一个优选的实施方案中,本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或酯,其中:
R1和R2独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基-丙基、二甲氨基-乙基、吗啉基-丙基、甲氧基-乙基、吡咯烷基-丙基;
或R1和R2可以彼此连接形成哌嗪基或甲基-哌嗪基,优选N-甲基-哌嗪基;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;其中:
X为CH2或-C(O)-;
A为羟基;
n为1;
R3为甲基、乙基、丁氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、四唑基、咪唑基、甲基哌嗪基、二乙基-氨基-丙基、吗啉代-丙基-氨基、甲基-氨基、羟基-丙基氨基、(甲氧基-乙基)甲基-氨基。
在再一个优选实施方案中,本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或酯,其中:
R1和R2独立地为氢、甲基、乙基或丙基;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;其中:
X为CH2或-C(O)-;
A为羟基;
n为1;
R3为甲基、哌嗪基、吗啉代或咪唑基,它们均可以未被取代或被取代;
其中R3上的取代基、例如1-6个、最优选1-3个取代基为甲基。
具体而言,本发明包括选自如下的化合物:
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙胺;
[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮;
[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
二甲基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺;
N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-二甲氨基-7H-比咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺;
[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮;
4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺;
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮;
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
{4-[4-(乙基-甲基-氨基)-7H-比咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
[4-(4-异丙基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
异丙基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
乙基-甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
{4-[4-(3-羟基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲酮;
{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺;
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺;
[4-(4-环丙基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
N-甲基-4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺;
{4-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
N,N-二甲基-N′-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-乙-1,2-二胺;
[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺;
二甲基-{6-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
[6-(4-丁氧基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺;
二甲基-[6-(4-四唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺;
3-[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苄氨基]-丙-1-醇;
[6-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]二甲基-胺;
3-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-戊-3-醇;
2-(4-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-丙-2-醇;
3-(4-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-戊-3-醇;
3-{4-[4-(3-吡咯-1-基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-戊-3-醇;
2-[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丙-2-醇;
2-[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丙-2-醇;
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的活性剂可以通过如下所述的方法制备:
a)还原式II化合物
例如使用还原剂、例如氢化铝锂、优选在惰性溶剂如THF中、有利地在惰性气氛如氮气氛下进行。
b)将式VII化合物:
与式VIIa的化合物偶联:
H-R3 (VIIa)
其中式VIIa的R3为未被取代或取代的氨基、杂环或杂芳基。
例如在惰性溶剂如丁醇中、有利地在NaI存在下、优选在升高的温度例如回流下进行。
c)就其中式I的Y为A(R3)(R3)C-的化合物而言,转化式XII的化合物,
例如使用有机金属化合物,例如式XIII的化合物
R3-MgZ (XIII)
其中Z为卤化物且R3如上所述,例如溴化乙基镁。
例如在惰性溶剂如THF中、有利地在降低的温度下、并且还有利地在惰性气氛中进行。
式II的原料可以通过水解式VI化合物制备:
得到式V化合物
例如使用LiOH和H2O在溶剂如MeOH中进行。式VI的化合物可以例如如WO 97/02266中的70-71页所述制备。
然后使式V的化合物与式VIIa的化合物偶联:
H-R3 (VIIa)
其中式VIIa的R3为未被取代或取代的氨基、杂环或杂芳基,
得到式III的化合物:
例如,首先形成式V化合物的活化酸,例如有利地在惰性溶剂中、优选在惰性气氛下用草酰氯处理。然后有利地在碱如三乙胺存在下、优选在降低的温度下用VIIa处理活化的酸。
然后使式III化合物与式IV化合物偶联:
形成所需的式II的原料。例如在惰性溶剂如丁醇中、有利地在升高的温度如50-120℃进行。
式VII的原料可如下制备:
将式VI化合物
用式XI化合物处理,
得到式IX化合物
有利地在密封试管中、优选在升高的温度下进行。式VI化合物可以例如如WO97/02266的70-71页所述制备。
将式10化合物还原,生成式VIII的化合物
例如使用还原剂、例如氢化铝锂、在惰性溶剂如THF中、有利地在升高的温度例如30-70℃并且优选在惰性气氛如氩气氛中进行。
然后将式VIII化合物转化成所需的式VII的原料。
例如,使用试剂如亚硫酰氯在惰性溶剂如甲苯中、有利地在降低的温度如10-(-20℃)下处理式VIII的化合物。
方法C
式XII的原料可以如下制备:将式VI化合物
用式XI化合物处理,
例如,在惰性溶剂如丁醇中、有利地在升高的温度例如60-100℃进行。式VI化合物可以例如如WO 97/02266的70-71页所述制备。
本发明涉及制备包含本发明的活性剂或其药学上可接受的盐作为活性组分(活性成分)的药物组合物的方法,以及本发明的活性剂或其药学上可接受的盐在制备所述药物组合物中的用途。
如果需要,所述药物组合物还可以含有另一种活性成分,例如细胞抑制剂,和/或可以与已知的治疗方法、例如给予激素或放疗联用。
优选适合于对温血动物、尤其是人或商用哺乳动物给药的药物组合物,所述人或动物患有响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是BCR-Abl等抑制的疾病,该药物组合物包含用于抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是用于抑制Bcr-Abl的有效量的本发明活性剂或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
同样优选用于预防或尤其是治疗性控制温血动物、尤其是人或商用动物的肿瘤和其它增殖性疾病的药物组合物,所述人或动物需要这类治疗、尤其是患有这类疾病,该药物组合物包含对所述疾病具有预防或尤其是治疗活性的量的本发明活性剂或其药学上可接受的盐作为活性成分。
所述药物组合物包含约1%约-约95%的活性成分,在优选实施方案中,单剂量给药形式包含约20%-约90%活性成分,在优选实施方案中,非单剂量形式包含约5%-约20%活性成分。例如,单位剂型为包衣和非包衣片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。实例为含有约0.05g-约1.0g活性物质的胶囊。
本发明的药物组合物按照本身公知的方式制备,例如借助常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干法。
本发明同样涉及治疗上述病理状况之一、尤其是响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是Bcr-Abl抑制的疾病、尤其是相应的肿瘤疾病的程序或方法。本发明的活性剂或其药学上可接受的盐可以就此或以药物组合物的形式预防性或治疗性地、优选以对所述疾病有效的量给予需要这类治疗的温血动物、例如人,化合物尤其以药物组合物的形式使用。就体重约70kg的个体而言,每日给药剂量为约0.1g-约5g,优选约0.5g-约2g的本发明化合物。
本发明尤其还涉及本发明活性剂或其药学上可接受的盐、尤其是被认为优选的本发明活性剂或其药学上可接受的盐本身或以含有至少一种药学上可接受载体的药物组合物形式在治疗性并且还在预防性控制上文所述一种或多种疾病中的用途,优选响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其Bcr-Abl抑制的疾病、尤其肿瘤性疾病,特别是如果所述疾病响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是Bcr-Abl抑制。
进一步在下列非限制性实施例中描述本发明。
实验部分
在反应方案中阐述并且在实施例1-35中描述了7H-吡咯并嘧啶衍生物及其中间体的制备。
缩写:
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
HCl:盐酸
NaOH:氢氧化钠
LIOH:氢氧化锂
THF:四氢呋喃
实施例
实施例1:
在室温,将(4-甲基哌嗪-1-基)-{4-[-(甲基-丙基-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮(43mg,0.11mmol)溶于THF(1mL),在氩气环境下以小批量加入LiAlH4(17mg,0.44mmol)。然后将该反应搅拌2小时,通过小心添加乙酸乙酯和H2O进行处理。分离各相,用乙酸乙酯反复萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取液,用MgSO4干燥。过滤,在真空中除去溶剂后,得到甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙胺,为白色粉末。
C22H28N6:M+H=379.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.01(s,1H,NH),8.15(s,1H),7.80(d,2H),7.34(d,2H),6.99(s,1H),3.72-3.65(m,2H),3.41(s,2H),2.59-2.21(m,8H),2.17(s,3H),1.78-1.59(m,2H)1.71-1.60(m,2H),0.96(t,3H).m.p.=220-221℃.
如下获得原料:
实施例1步骤1:4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸
将4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266,10.0g,33.14mmol)悬浮于MeOH(70mL)中,在室温用LiOH×H2O(3.48g,82.55mmol)在H2O(55mL)中的溶液处理,搅拌16小时。然后用4N HCl水溶液将该反应混合物酸化至pH 2,通过过滤分离沉淀的产物,用冷H2O洗涤,在60℃的真空中干燥,得到标题化合物,为白色粉末。
C13H8ClN3O2:M+H=274.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.19(s,1H),8.61(s,1H),8.17(d,2H),8.01(d,2H),7.22(s,1H).
实施例1步骤2:4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
在氩气环境下将4-(4-氯-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸(500mg,1.86mmol)悬浮于无水THF(20mL)中,在室温下加入草酰氯(0.37mL,4.57mmol),随后加入4-5滴DMF。将该反应混合物加热至50℃达1小时,然后冷却至室温,在真空中除去所有挥发性物,得到黄色固体残余物,将其悬浮于THF(30mL)中。在0℃,将该混悬液滴加到N-甲基哌嗪(0.51mL,4.57mmol)和三乙胺(1.10mL,7.66mmol)在H2O(1mL)中的溶液中。将该反应在室温搅拌1小时。然后在真空中除去所有挥发性物,将残余粗产物溶于乙酸乙酯,用H2O洗涤,用MgSO4干燥。过滤,在真空中除去溶剂后,使产物从乙酸乙酯/己烷中结晶,得到白色粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.01(s,1H,NH),8.61(s,1H),8.11(d,2H),7.54(d,2H),7.21(s,1H),3.71-3.45(m,4H),2.39.2.21(m,4H),2.19(s,3H).m.p.>320℃
实施例1步骤3:(4-甲基哌嗪-1-基)-{4-[-(甲基-丙基-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮
将4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(99mg,0.28mmol)悬浮于正-丁醇(10mL)中,在室温加入N-甲基-丙胺。将该混合物在密封试管内加热至80℃达16小时。然后再将该反应混合物冷却至室温,通过过滤收集沉淀的产物,用冷乙醚洗涤。将其在真空中干燥,得到标题化合物,为白色粉末。
C22H28N6O:M+H=393.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.19(s,1H),8.16(s,1H),7.97(d,2H),7.40(d,2H),7.17(s,1H),3.72(t,2H),3.61-3.38(m,4H),3.34(s,3H),2.41-2.21(m,4H),2.19(s,3H),1.79-1.59(m,2H),0.98(t,3H).m.p.=222-224℃.
按照与上述操作步骤类似的方式合成实施例2-23的化合物,其中式I的Y为(R3)n-X-(就其中X=-C(O)-的化合物而言,仅对原料进行步骤1-3,对于X=CH2,进行所有步骤)。
结构、产率和分析数据如表1中所示。
实施例 | R1 | R2 | R3 | X | 分析数据 |
2 | H | 甲基 | 吗啉基 | O | C24H26N6O:M+H=324.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.98(s,1H,NH),8.10,(s,1H),7.71(d,2H),7.57(s,1H),7.33(d,2H),6.90(s,1H),3.61-3.51(m,4H),3.45(s,3H),2.36(m,4H).m.p.=266-269℃. |
3 | 甲基 | 甲基 | N-Me-哌嗪基 | O | C20H24N6O:M+H=365.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.19(s,1H),8.17(s,1H),7.97(d,2H),7.41(d,2H),7.19(s,1H),3.61-3.49(m,4H),3.38(s,6H),2.39-2.20(m,4H),2.18(s,3H).m.p.=275-277℃ |
4 | 甲基 | 甲基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C20H26N6:M+H=350.5;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.01(s;1H,NH),8.17(s,1H),7.81(d,2H),7.34(d,2H),7.09(s,1H),3.42(s,2H),2.42-2.21(m,8H),2.17(s,3H).m.p.=252-254℃ |
5 | 甲基 | 甲基 | N,N-二乙氨基丙基 | O | C22H30N6O:M+H=394.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.20(s,1H,NH),8.59(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.99(d,2H),7.82(d,2H),7.22(s,1H),3.39-3.21(m,2H),2.99(m,4H),2.61-2.51(m,2H)1.59-1.42(m,2H),0.99(t,6H). |
6 | 甲基 | 甲基 | 吗啉基 | O | C19H21N5O2:M+H=352.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.27(s,1H),7.99(d,2H),7.48(d,2H),7.28(s,1H),3.71-3.62(m,8H),3.41(s,6H).m.p.=316-318℃.Rf(EE/MeOH 8∶2)=0.40. |
7 | 甲基 | 甲基 | N-3-(吗啉基丙基)-氨基 | O | C22H28N6O2:M+H=409.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.01(s,1H,NH),8.50(s,1H,NH),8.69(s,1H),8.02(d,2H),7.90(d,2H),7.29(s,1H),3.65-3.59(m,4H),3.47(s,6H),3.35-3.30(m,2H),2.49-2.32(m,6H),1.79-1.69(m,2H).m.p.=260-262℃.Rf(EE/MeOH/NH39∶1∶0.2)=0.25. |
8 | N-Me-哌嗪基 | N-Me-哌嗪基 | O | C23H29N7O:M+H=421.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.30(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.98(d,2H),7.41(d,2H),7.21(s,1H),3.96-3.87(m,4H),3.61-3.54(m,4H),2.44-2.40(m,4H),2.39-2.22(m,4H),2.21(s,3H),2.18(s,3H).m.p.=243-245℃. | |
9 | N-Me-哌嗪基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C23H31N7:M+H=406.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.16(s,1H,NH),8.13(s,1H),7.84(d,2H),7.31(d,2H),7.11(s,1H),3.90-3.87(m,4H),3.45(d,2H),2.51-2.46(m,4H)2.44-2.41(m,4H),2.39-2.27(m,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H). | |
10 | 甲基 | 乙基 | N-Me-哌嗪基 | O | C21H28N6O:M+H=379.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.19(s,1H,NH),8.18(s,1H),7.95(d,2H),7.41(d,2H),7.17(s,1H),3.80(q,2H),3.61-3.54(m,4H),2.39-2.21(m,4H),2.17(s,3H),1.19(t,3H). |
11 | H | 异丙基 | N-Me-哌嗪基 | O | C21H28N6O:M+H=379.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.09(s,1H,NH),8.16(s,1H),7.80(d,2H),7.42(d,2H),7.28(d,1H,NH),7.09(s,1H),4.41-4.34(m,1H),3.64-3.39(m,4H),2.39-2.21(m,4H),2.19(s,3H),1.21(d,6H). |
12 | H | 甲基 | N-Me-哌嗪基 | O | C19H22N6O:M-H=349.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.80(d,2H),7.45(bs,1H,NH),7.40(d,2H),6.98(s,1H),3.64-3.39(m,4H),2.99(s,3H),2.40-2.21(m,4H),2.19(s,3H).m.p=315℃ |
13 | H | 异丙基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C21H28N6:M+H=365.2,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.90(s,1H,NH),8.12,(s,1H),7.71(d,2H),7.38(d,2H),7.19(d,1H,NH),6.98,(s,1H),4.41-4.25(m,1H),3.42(s,2H),2.42-2.18(m,8H),2.16(s,3H),1.22(d,6H). |
14 | Me | 乙基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C21H28N6:M+H=365.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.82(d,2H),7.37(d,2H),7.01(s,1H),3.79(q,2H),3.43,(s,2H),2.41-2.18(m,11H),1.19(t,3H). |
15 | H | 3-羟丙基 | N-Me-哌嗪基 | O | C21H26N6O:M-H=393.0;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.80(d,2H),7.51(s,1H,NH),7.41(d,2H),7.01(s,1H),4.59(t,1H,OH),3.60-3.49(m,8H),2.39-2.21(m,4H),2.19(s,3H),1.79(quint.,2H).m.p.=302-305℃. |
16 | H | 甲基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C19H24N6:M+H=337.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.27(s,1H),7.85(d,2H),7.58(m,1H,NH),7.41(d,2H),7.00(s,1H),3.61(s,2H),3.12(d,3H),2.61-2.38(m,8H),2.29(s,3H). |
17 | H | 正丙基 | N-Me-哌嗪基 | O | C21H26N6O:M+H=379.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.00(s,1H,NH),8.15(s,1H),7.80(d,2H),7.45(t,1H,NH),7.39(d,2H),7.00(s,1H),3.61-3.50(m,4H),3.40(dt,2H),2.39-2.20(m,4H),2.18(s,3H),1.60(qt,2H),0.95(t,3H).m.p.=302-305℃ |
18 | H | 正丙基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C21H28N6:M+H=365.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.95(s,1H,NH),8.14(s,1H),7.70(d,2H),7.41(t,1H,NH),7.32(d,2H),6.92(d,2H),3.45(s,2H),3.44-3.38(m,2H),2.42-2.20(m,8H),2.15(s,3H),1.60(qt,2H),0.97(t,3H).m.p.=232-234℃ |
19 | Me | 正丙基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C22H30N6:M+H=379.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.91(s,1H,NH),8.10(s,1H),7.79(d,2H),7.35(d,2H),6.99(s,1H),3.71(m,2H),3.41(s,2H),2.59-2.21(m,8H),2.19(t,3H)1.65(m,2H),0.99(t,3H).m.p.=220-221℃. |
20 | H | 环丙基 | N-Me-哌嗪基 | O | C21H24N6O:M+H=377.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.15(s,1H),8.17(s,1H),7.80(d,2H),7.61(s,1H,NH),7.40(d,2H),7.09(s,1H),3,61-3,39(m,4H),2.97(m,1H),2.39-2.21(m,4H)0.81-0.76(m,2H),0.60-0.53(m,2H). |
21 | H | 甲基 | 甲氨基 | O | C15H15N5O:M+H=282.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.40(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.93(d,2H),7.69(d,2H),7.45(s,1H,NH),6.99(s,1H),2.99(s,3H),2.79(s,3H).m.p.>300℃.Rf(乙酸乙酯/MeOH 6∶4)=0.64. |
22 | H | 2-(N,N-二甲氨基)-乙基 | N-Me-哌嗪基 | O | C22H29N7O:M+H=408.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.15(s,1H,NH),8.19(s,1H),7.81(d,2H),7.67(s,1H,NH),7.41(d,2H),7.08(s,1H),3.70-3.62(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.89-2.75(m,4H),2.51(s,6H),2.41-2.28(m,4H),2.17(s,3H).m.p=268-270℃. |
23 | H | 2-(N,N-二甲氨基)-乙基 | N-Me-哌嗪基 | H,H | C22H29N7:M+H=393.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.99(s,1H),8.12(s,1H),7.73(d,2H),7.39(s,1H,NH),7.80(d,2H),6.92(s,1H),4.19-4.12(m,4H),3.41(s,2H),3.17(s,6H),3.15(s,3H),2.42-2.31(m,4H),2.28-2.20(m,4H).m.p.=分解. |
实施例24:[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲胺
在室温,将[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-基]-二甲胺(170mg,0.59mmol)溶于正-丁醇(7mL)。加入咪唑(326mg,4.80mmol)和催化量的NaI,将该混合物加热至回流达1.5小时。再将其冷却至室温,在真空中浓缩,得到黄色固体,将其通过快速色谱法纯化(SiO2,乙酸乙酯/MeOH 7∶3),得到[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲胺,为黄色固体。
C16H18N6:M+H=393.0;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H,NH),8.11(s,1H),7.86(d,2H),7.77(s,1H),7.31(d,2H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),6.91(s,1H),5.20(s,2H),3.32(s,6H).m.p.=273-275℃.
实施例24步骤1:4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基-苯甲酸乙酯
在密封试管内,将4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO97/02266;900mg,3.00mmol)悬浮于40%二甲胺水溶液(10mL)中并温至60℃。原料逐步溶解,同时产物沉淀。
将该反应混合物在60℃搅拌1小时,然后再冷却至室温。通过过滤分离产物,用冷乙醚洗涤。在真空中干燥后,得到标题化合物,为黄色固体。
C17H18N4O2:M+H=311.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.31(s,1H,NH),8.17(s,1H),8.02(d,2H),7.95(d,2H),7.35(s,1H),4.29(q,2H),1.35(t,3H).m.p.=293-296℃.
实施例24步骤2:[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇
将Li[AlH4](660mg,17.40mmol)悬浮于THF(70mL)中。将该混悬液在冰浴中冷却,在氩气环境下加入小批量的4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基-苯甲酸乙酯。将该反应在室温搅拌30分钟,然后加热至50℃达另外30分钟。随后将其再冷却至室温,小心添加稀NaOH水溶液猝灭。将所得混悬液搅拌30分钟,然后通过过滤除去所有的无机盐。在真空中浓缩剩余的溶液,得到黄色固体,将其与己烷一起研磨。通过过滤分离产物,在真空中干燥,得到白色粉末。
C15H16N4O:M+H=269.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.01(s,1H,NH),8.23(s,1H),7.89(d,2H),7.39(d,2H),7.19(s,1H),5.21(s,1H,OH),4.55(d,2H),3.35(s,6H).m.p.=306-309℃.Rf(乙酸乙酯/MeOH 9∶1)=0.30.
实施例24步骤3:[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-基]-二甲胺
将[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇(510mg,1.90mmol)溶于甲苯(15mL),冷却至-10℃。滴加亚硫酰氯(2.70mL,38.0mmol),将该反应在0℃搅拌1小时,然后再在室温下搅拌1小时,得到黄色混悬液。通过过滤分离沉淀。然后将其分配在乙酸乙酯与H2O之间。分离各相,用乙酸乙酯反复萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取液,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体,将其在真空中干燥,得到标题化合物。
C15H15ClN4:M+H=287.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,2H),7.42(d,2H),7.18(s,1H),4.79(s,2H),3.38(s,6H).Rf(乙酸乙酯/MeOH 9∶1)=0.60.
按照上述操作步骤(实施例24),由[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-基]-二甲基-胺制备实施例25-29(R1和R2为甲基),其中式I的Y为(R3)n-X,其中X为CH2。分析数据如表2中所示。
实施例 | R3 | 分析数据 |
25 | 2-吡咯基 | C19H19N5:M+H=318.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.01(s,1H,NH),10.15(s,1H,NH),8.15(s,1H),7.82(d,2H),7.29(d,2H),7.11(s,1H),6.61(m,1H),5.97(m,1H),5.80(m,1H),3.39(s,6H).m.p.285-287℃,Rf(乙酸乙酯/MeOH 9∶1)=0.63 |
26 | 正丁氧基 | C19H24N4O:M+H=325.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H,NH),8.21(s,1H),7.89(d,2H),7.39(d,2H),7.25(s,1H),4.49(s,2H),3.49(t,2H),3.41(s,6H),1.61-1.51(m,2H),1.43-1.35(m,2H),0.90(t,3H).m.p.186-188℃,Rf(乙酸乙酯/MeOH 9∶1)=0.66. |
27 | 1-四唑基 | C16H16N8:M+H=320.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.40(s,1H,NH),9.55(s,1H),8.27(s,1H),8.00(d,2H),7.49(d,2H),7.41(s,1H),5.76(s,2H),2.51(s,6H).m.p.=275-278℃. |
28 | 4-(羟丙基)-氨基 | C18H23N5O:M+H=326.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(s,1H,NH),8.11(s,1H),7.18(d,2H),7.34(d,2H),7.09(s,1H),4.45(brs,1H,OH),3.68(s,2H),3.46(t,2H),3.34(s,6H),2.55(t,2H),1.58(quint,2H).m.p.=218-220℃,Rf(乙酸乙酯/MeOH/NH3 6∶4∶0.2)=0.31. |
29 | N,N-(2-甲氧基乙基)甲氨基 | C19H25N5O:M+H=340.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.07(s,1H,NH),8.11(s,1H),7.82(d,2H),7.33(d,2H),7.10(s,1H),3.50(s,2H),3.45(t,2H),3.34(s,6H),3.23(s,3H),2.52(m,2H),2.17(s,3H).m.p.=157-158℃,Rf(乙酸乙酯/MeOH 6∶4)=0.37. |
实施例30:2-[4-(4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-7H-吡咯并][2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基)-戊-3-醇
将4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯(147mg,0.36mmol)悬浮于THF中,在氩气环境中冷却至-70℃。通过导管滴加溴化乙基镁(2.2mL,1M在THF中的溶液)。将该反应混合物在-70℃搅拌30分钟,然后温至室温。将该体系再搅拌1小时,然后通过添加乙酸乙酯、稀HCl水溶液和H2O处理。分离各相,用乙酸乙酯反复萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取液,用MgSO4干燥。过滤后,在真空中除去所有挥发性物,得到2-[4-(4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-7H-吡咯并)[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基]-戊-3-醇,为白色粉末。
C24H33N5O2:M+H=424.3;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.95(s,1H,NH),8.15(s,1H),8.15(s,1H),7.71(d,2H),7.42-7.39(m,3H),6.83(s,1H),4.58(s,1H,OH),3.59(q,4H),3.51-3.43(m,2H),2.39-2.23(m,6H),1.81-1.62(m,6H),0.62(t,6H).m.p.=175-177℃.
实施例30步骤1:4-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯
将4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266,271mg,6.64mmol)悬浮于正丁醇(30mL)中。加入3-氨基丙基-吗啉(519mg,3.6mmol)。将该反应混合物加热至80℃达72小时,然后冷却至0℃,通过过滤分离黄色沉淀,用冷乙醚洗涤,在真空中干燥,得到标题化合物,为黄色粉末。
C22H27N5O3:M+H=410.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.20(s,1H,NH),8.17(s,1H),8.00(d,2H),7.91(d,2H),7.60(t,1H,NH),7.16(s,1H),4.31(q,2H),3.59-3.53(m,4H),3.51-3.42(m,2H),2.41-2.25(m,6H),1.81-1.70(m,2H),1.37(t,3H).m.p.=231-234℃.
实施例30步骤2:2-[4-(4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-戊-3-醇
按照上述操作步骤由4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯制备实施例31-35,其中Y具有如下通式:
分析数据如表3中所示。
实施例 | R1 | R2 | R3 | 分析数据 |
31 | 2-甲氧基-乙基 | 2-甲氧基-乙基 | 甲基 | C21H28N4O3:M+H=385.2;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.09(s,1H,NH),7.99(s,1H),7.79(d,2H),7.42(d,2H),6.80(s,1H),5.01(s,1H,OH),3.98-3.92(m,4H),3.41-3.38(m,4H),3.24(s,6H),1.41(s,6H).m.p.=165-167℃. |
32 | 2-甲氧基-乙基 | 2-甲氧基-乙基 | 乙基 | C23H32N4O3:M+H=413.3 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.01(s,1H),8.12(s,1H),7.79(d,2H),7.40(d,2H),,6.80(s,1H),4.58(s,1H,OH),3.98-3.89(m,4H),3.61-3.54(m,4H),3.24(s,6H),1.80-1.61(m,4H),0.62(t,6H).m.p.=83-85℃. |
33 | H | 3-(1-吡咯烷基)-丙氨基 | 乙基 | C24H29N5O:M+H=404.3 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.99(s,1H,NH),8.13(s,1H),7.70(d,2H),7.41(t,1H,NH),7.39(d,,2H),6.89(s,1H),6.79(s,2H),5.99(s,2H),4.58(s,1H,OH),3.99(t,2H),3.42-3.38(m,2H),2.04(dt,2H),1.80-1.60(m,4H),0.85(1,6H).m.p.=180-182℃. |
34 | 甲基 | 甲基 | 甲基 | C17H20N4O:M+H=297.1 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.02(s,1H,NH),8.11(s,1H),7.79(d,2H),7.43(d,2H),7.07(s,1H),5.01(s,1H,OH),3.32(s,6H),1.41(s,6H).m.p.>300℃. |
35 | H | 甲基 | 甲基 | C16H18N4O:M+H=283.1 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.99(s,1H,NH),8.17(s,1H),7.69(d,2H),7.40(m,1H,NH),7.28(d,2H),6.81(s,1H),2.99(d,3H),2.91-2.82(m,1H,OH);1.21(d,6H).m.p.=280-283℃. |
实施例36:干填充胶囊剂
如下制备5000粒胶囊,各自包含0.25g上述实施例中所述式I化合物之一作为活性成分:
组成
活性成分 1250g
滑石粉 180g
小麦淀粉 120g
硬脂酸镁 80g
乳糖 20g
制备方法:将上述物质粉碎并且压过0.6mm筛目大小的筛。使用胶囊填充机将该混合物中的0.33g部分引入胶囊。
实施例37:软胶囊
如下制备5000粒软胶囊,各自包含0.05g上述实施例中所述式I化合物之一作为活性成分:
组成
活性成分 250g
PEG 400 1升
Tween 80 1升
制备方法:将活性成分粉碎并悬浮于PEG 400(Mr约380-约420的聚乙二醇,Fluka,瑞士)和Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯,AtlasChem.Ind.Inc.,USA,由Fluka提供,瑞士),在湿粉碎机中研磨至颗粒大小约1-3μm。然后使用胶囊填充机将该混合物中的0.43g部分引入软胶囊。
实施例38:BcrAbl、c-Abl、c-Raf-1、EGF-R(HER-1)、ErbB-1(HER-2)和VEGF受体(KDR)的酪氨酸激酶活性的抑制
实施例编号 | bcrabl32DcEL/平均<32Dp210IC50[umol l-1]> | c-AblIC50[umol l-1] | c-Raf-1/%-inh.@10M[%] | HER-1/%-inh.@10M[%] | HER-2/%-inh.@10M[%] | KDR(%inh) |
2 | 0.2919 | 0.03495 | 56 | 78 | 65 | 77 |
3 | 0.7974 | 0.019 | 51 | 59 | 78 | 85 |
4 | 0.72855 | 0.032 | 40 | 64 | 87 | 86 |
5 | 0.021 | 48 | 58 | 78 | 79 | |
6 | 0.9351 | 0.0026 | 63 | 70 | 80 | 83 |
7 | 0.9168 | 0.025 | 59 | 71 | 79 | |
12 | 0.004 | 22 | 85 | 85 | 67 | |
15 | 0.014 | 64 | 94 | 88 | 80 | |
16 | 0.0508 | 0.011 | 67 | 94 | 93 | 85 |
17 | 1.6286 | 0.005 | 100 | 95 | 87 | 81 |
18 | 0.9394 | 0.006 | 100 | 98 | 94 | 83 |
19 | 2.0682 | 0.011 | 100 | 97 | 89 | 85 |
24 | 0.7904 | 0.011 | 100 | 93 | 93 | 75 |
25 | 10 | 0.009 | 96 | 57 | 39 | 50 |
27 | 0.903 | 0.01 | 100 | 83 | 75 | 58 |
28 | 0.40855 | 80 | 85 | 85 | 76 | |
29 | 0.2736 | 77 | 79 | 79 | 76 | |
33 | 2.4325 | 0.13 | 48 | 98 | 88 | 84 |
34 | 0.9438 | 0.021 | 50 | 54 | 57 | 66 |
35 | 0.01 | 44 | 90 | 76 |
Claims (14)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、酯:
其中:
R1和R2独立地为:氢、卤素;或低级烷基、杂环、氢基或环烷基,它们均可以未被取代或被取代;
或R1和R2可以彼此连接形成未被取代或取代的N-杂环;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;
其中X为低级烷基、氨基、酰氨基或羰基;
A为羟基、氨基、卤素或低级烷基;
R3为低级烷基、低级烷氧基、羰基、氨基、羟基、杂环或杂芳基,它们均可以未被取代或被取代;
n为1或2;
R3上的取代基为一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基和杂环的取代基;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和杂环的取代基取代;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基和低级烷氧基的取代基取代;
R1和R2上的取代基为一个或多个独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、杂环和杂芳基的取代基;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、杂环和杂芳基的取代基取代;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、低级烷基和氨基的取代基取代。
2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯,其中:
R1和R2独立地为:氢、卤素;或低级烷基;杂环,选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;氨基或环烷基,选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基;它们均可以未被取代或被取代;
或R1和R2可以彼此连接形成未被取代或取代的N-杂环,选自吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、哌啶、吗啉代和哌嗪;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;
其中X为低级烷基、氨基、酰氨基或羰基;
A为羟基、氨基、卤素或低级烷基;
R3为低级烷基;低级烷氧基;羰基;氨基;羟基;杂环,选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;或杂芳基,选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基,它们均可以未被取代或被取代;
n为1或2;
R3上的取代基为一个或多个独立地选自下组的取代基:卤素;低级烷基;低级烷氧基;氨基;羟基;和杂环,选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代:卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和杂环,选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基和低级烷氧基的取代基取代;
R1和R2上的取代基为一个或多个独立地选自下组的取代基:卤素;羟基;低级烷基;低级烷氧基;氨基;环烷基,选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基;杂环,选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;和杂芳基,选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基,其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代:卤素;羟基;低级烷基;低级烷氧基;氨基;杂环,选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;和杂芳基,选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基,其中,除卤素外,它们均未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、低级烷基和氨基的取代基取代。
3.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯,其中:
R1和R2独立地为氢、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-氨基-低级烷基、杂环-低级烷基;
或R1和R2可以彼此连接形成N-杂环或低级烷基-N-杂环;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;
其中X为低级烷基或羰基;
A为羟基;
n为1;
R3为低级烷基、低级烷氧基、氨基、杂环、杂芳基、低级烷基-杂环、杂环-低级烷基、低级烷基-氨基-低级烷基、杂环-低级烷基-氨基、低级烷基-氨基、羟基-低级烷基-氨基、被低级烷氧基-低级烷基和低级烷基取代的氨基;
杂环选自吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、吡唑烷、环氧乙烷、二噁烷、咪唑啉、咪唑烷、吗啉代和哌嗪;
环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基;
N-杂环选自吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、哌啶、吗啉代和哌嗪;
杂芳基选自吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基和噻吩基。
4、权利要求1、2或3的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯,
R1和R2独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基-丙基、二甲氨基-乙基、吗啉基-丙基、甲氧基-乙基、吡咯烷基-丙基;
或R1和R2可以彼此连接形成哌嗪基或甲基-哌嗪基,优选N-甲基-哌嗪基;
Y为(R3)n-X-或A(R3)(R3)C-;
其中X为CH2或-C(O)-;
A为羟基;
n为1;
R3为甲基、乙基、丁氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、四唑基、咪唑基、甲基-哌嗪基、二乙基-氨基-丙基、吗啉代-丙基-氨基、甲基-氨基、羟基-丙基-氨基、(甲氧基-乙基)甲基-氨基。
5.权利要求1、2、3或4的式I化合物,选自下列化合物:
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙胺;
[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮;
[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
二甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺;
[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮;
4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺;
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮;
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
{4-[4-(乙基-甲基-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
[4-(4-异丙基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
异丙基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
乙基-甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
{4-[4-(3-羟基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4-丙基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲酮;
{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺;
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺;
[4-(4-环丙基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
N-甲基-4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺;
{4-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
N,N-二甲基-N′-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-乙-1,2-二胺;
[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺;
二甲基-{6-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
[6-(4-丁氧基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺;
二甲基-[6-(4-四唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺;
3-[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苄氨基]-丙-1-醇;
[6-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺;
3-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-戊-3-醇;
2-(4-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-丙-2-醇;
3-(4-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-戊-3-醇;
3-{4-[4-(3-吡咯-1-基-丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-戊-3-醇;
2-[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丙-2-醇;
2-[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丙-2-醇;或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1、2、3、4或5的式I化合物,选自下列化合物:
[4-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮;
[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮;
{4-[4-(乙基-甲基-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮;
异丙基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
乙基-甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
甲基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺;
[6-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺;
2-[4-(4-二甲氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丙-2-醇;或其药学上可接受的盐。
7.用在治疗人或动物体的方法中的权利要求1-6中任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物,包含权利要求1-6中任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体。
9.用作药物的权利要求1-6中任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-6中任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物组合物中的用途。
11.权利要求1-6中任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗响应于蛋白酪氨酸激酶抑制的疾病的药物组合物中的用途。
12.在需要这种治疗的对象中抑制Bcr-Abl的方法,该方法包括对所述对象给予有效量的本发明活性剂;或治疗任意上述病症的方法,特别是治疗增殖性疾病或病症的方法,或缓解任意上述病症的一种或多种症状的方法。
权利要求1的化合物,用作药物或用于预防、改善或治疗如上所述的任意疾病或病症。
药物组合物,包含本发明的活性剂以及药学上可接受的稀释剂或载体,例如用作抗增殖药,或用于预防、改善或治疗如上所述的任意疾病或病症。
权利要求1的化合物在制备用作抗增殖药或用于预防、改善或治疗如上所述的任意疾病或病症的药物中的用途。
14.基本上如上文所述、具体参考实施例的所有的新化合物、方法、工艺和用途。
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