CZ2002299A3 - Purinové deriváty jako inhibitory tyrozinové proteinkinázy syk. - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů purinu, jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických prostředků pro léčení stavů zprostředkovávaných syk kinázou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou (a) sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová sku-

• ·	• ·	• ·	• · · ·
• · · ·	• · ·	•	• · · ·
•	• ·	•	• '· ·
• ·	• ·	• · ·	• · · · · ·

pina nebo arylalkylová skupina, které připadne mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo jestliže X je skupina NR^S, může R1 být alternativně heterocyklická skupina nebo skupina obecného vzorce II

(II)

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², alkylenSO2N(R^1:L)R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové skupině nebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou. připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

-R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy, kde jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry, je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry, a

R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny, zejména sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití jako farmaceutické prostředky, a (b) sloučeniny obecného vzorce I, jak byly definovány výše ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití při výrobě léčiv pro léčení stavů zprostředkovaných syk kinázou.

V obecném vzorci I, substituenty R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², Rⁱ³ nebo R¹⁴ v R², R³ nebo R⁴ mohou být stejné jako skupiny, nebo se mohou lišit od odpovídajících skupin v R⁶, R⁷ nebo R⁸.

Podle jiného aspektu, se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak byly definovány výše, ve volné formě nebo ve formě soli, s výjimkou 2-(p-n-butylanilino)-6methoxypurinu, 2-(p-n-butylanilino)-6-(methylthio)purinu, 2,6-di-(fenylamino)purinu, 2,6-di-(p-tolylamino)purinu, a 2--(p-tolylamino)-6-(fenylamino)purinu.

Podle dalšího aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak byly definovány výše, ve volné formě nebo ve formě soli, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde (i) X je atom kyslíku nebo atom síry, R¹ je alkylová skupina, dva ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou atomy vodíku a jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je alkylová. skupina a (ii) X je NH, R¹ je skupina obecného vzorce II, ve kterém dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou atomy vodíku a zbylý jeden je atom vodíku nebo alkylová skupina, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a zbylé dva jsou atomy vodíku nebo alkylové skupiny.

Podle dalšího aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak bylo popsáno výše, ve volné formě nebo ve formě soli, kde (a) X je NR⁵ a R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše, s tou výhradou, že jestliže R¹ je skupina obecného vzorce II, jsou substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ na sobě nezávisle atomy halogenu, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny N(R⁹)R¹

-SO,N(R^1X) R¹

-alkylen-SO₂N (R¹¹) R¹ až 4 atomy uhlíku v alkylenové skupině nebo -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo • · • · · φ · · · φ « · ♦

atom síry, nebo jeden ze dvou substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou atomy vodíku, nebo (b) X je atom kyslíku nebo atom síry, a R¹, R², R³ a R⁴ mají význam uvedený výše s tou výhradou, že jestliže R¹ je alkylová skupina, R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, SO2N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhkíku v alkylenové části nebo -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry.

Výrazy použité v popisu mají následující významy:

Alkylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, nbutylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená nonylová skupina nebo

nerozvštvená nebo rozvětvená decylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkoxylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu, například alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, nbutoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, rozvětvená pentoxylová skupina, heptyloxylová skupina, oktyloxylová skupina, nonyloxylová skupina nebo decyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami jsou alkoxylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

nebo nerozvětvená nebo hexyloxylová skupina,

Alkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, která může mít například 2 až 10 atomů uhlíku, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, isobutenylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina nebo decenylová skupina. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou alkenylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku.

Cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku a která má 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cykloheptylová skupina, přičemž kterákoli z nich může být substituována jednou, dvěma nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména • ·

• • ·	•	• · •	• « ·	• · · · • '· · ·
• · · ♦	• ·	•	•	• · · ·
•	•	•	•	• · ·
• ·		• ·	• · ·	• · · · · ·

methylovými skupinami. Výhodné cykloalkylové skupiny mají 3 až 6 atomů uhlíku.

Benzocykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu, například jednu z cykloalkylových skupin s 3 až 10

... atomy uhlíku, uvedench výše, připojenou na dva sousední atomy uhlíku benzenového kruhu. Výhodnou benzocykloalkylovou skupí^s nou je benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku $ v cykloalkylové části, zejména benzocyklohexyl (tetrahydronaftyl).

a

Cykloalkylalkylová skupina znamená cykloalkylalkylovóu skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, kde cykloalkylová část se 3 až 10 atomy uhlíku má 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu a může být, například, jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku uvedených výše, zejména jedna z alkylových skupin, s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jednou z cykloalkylových skupin s 3 až 10 atomy uhlíku jaké byly uvedeny výše. Výhodné cykloalkyl-alkylové skupiny obsahují 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ,· v alkylové části.

ř

Aralkylová skupina znamená arylalkylovou skupinu s 6 ’’ až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, jako jsou například alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedené výše, substituované fenylovou skupinou, tolylovou skupinou, xylylovou skupinou nebo naftylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména benzylová skupina nebo 2-fenylethylová skupina.

• ···· 9·· · · 9 · 9 • · 9 9 9 999 ··« 9 99 ··« «9 9999

Heterocyclylová skupina znamená jednovazný heterocyklický zbytek obsahující až do 20 atomů uhlíku a jeden, dva, tři nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, který případně obsahuje alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu nebo aralkylovou skupinu připojenou na atom uhlíku v kruhu nebo na atom dusíku v kruhu a který je připojen na zbytek molekuly přes atom uhlíku v kruhu a který může být, například, zbytek, s výhodou monocyklický zbytek, obsahující jeden atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrylová skupina, pyridylová skupina, piperidylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina nebo thienylová skupina, nebo zbytek, s výhodou monocyklický zbytek, se dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom siry, jako je imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, morfolinylová skupina nebo thiomorfolinylová skupina. Výhodnou heterocyklylovou skupinou je monocyklický zbytek s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo t dvěma atomy dusíku v kruhu nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu, které jsou případně substituované na *’ atomu dusíku v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy * uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkoxyalkýlová skupina znamená alkylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem substituovanou jednou nebo více alkoxylovými skupinami, například, alkoxy9

• ·	• · · • · ·	• ·· · • · · · ·
•	•
•	•	······ ·	• · · ·
• ·	• ·	• · ·	• · · · · · ·

alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných jednou z alkoxylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou alkoxylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedených výše. Výhodnou alkoxyalkylovou skupinou je ^r alkoxyalkylová skupina a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

’ Karboxyalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, například, alkylovou skupinu, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy.uhlíku uvedených výše, substituovaných s výhodou na primárním atomu uhlíku karboxylovou skupinou. Výhodnou karboxyalkylovou skupinou je karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkylkarbonylová skupina znamená skupinu R¹⁶CO ve které R^ie je alkylová skupina, například alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou, alkylové skupiny s 1 až 4 «- atomy uhlíku uvedené výše. Výhodnou alkylkarbonylovou skupinou je skupina R¹⁶CO, kde R¹⁶ je alkylová skupina s 1 až 4 í· atomy uhlíku.

Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu R¹⁷CO- ve které R¹⁷ je alkoxylová skupina,,., například alkoxylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkoxylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedené výše. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové

části, to je skupina R¹⁷CO- kde R¹⁷ je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku..

Alkoxykarbonylalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, například alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných alkoxykarbonylovou skupinou, jak bylo definováno výše. Výhodnou alkoxykarbonylalkylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy v alkylové části.

Halogenalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných jedním nebo více, například jedním, dvěma nebo třemi atomy halogen s výhodou atomy fluoru nebo atomy chloru. Výhodnou halogenalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru nebo atomy chloru.

Hydroxyalkylová skupina znamená alkylovou skupinu s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, například alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, uvedených výše, substituovaných jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami. Výhodnou hydroxyalkýlovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jednou hydroxylovou skupinou.

Jestliže jeden ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, je atom vodíku a druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v odpovídajícím benzenovém kruhu a spolu s těmito atomy uhlíku tvoří karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, pak druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, mohou tvořit spolu s benzenovým kruhem ke kterému jsou připojeny karbocyklickou skupinu s 9 až 15 atomy uhlíku, jako je indenylová skupina nebo naftylová skupina, případně substituované jednou nebo více z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, dihydronaftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, antrylová skupina nebo fenantrylová skupina, s výhodou karbocyklická aromatická skupina s 10 až 15 atomy uhlíku nebo tetrahydronaftylová skupina, nebo druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo druhý a třetí ze substituentů R^s, R⁷ a R⁸, mohou značit spolu s benzenovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklickou skupinu s 9 až 14 atomy v kruhu, v nichž jeden, dva nebo tři atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako je například indolylová skupina, benzimidazolylylová skupina, indazolylová skupina nebo karbazolylová skupina (které jsou případně substituované na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), nebo benzofuranylová skupina, benzothiofenylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, dioxanaftylová skupina (benzodioxa4 4 • « • 1 a · ···· · nylová skupina), benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzofuranonylová skupina nebo benzofurazanylová skupina, s výhodou heterocyklická skupina s 9 až 13 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva atomy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.

Jestliže R⁹ a R¹⁰, nebo R¹¹ a R¹², spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, značí heterocyklickou skupinu, pak heterocyklická skupina může být, například, skupina s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, jako je pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidylová skupina nebo piperazinylová skupina, skupina se dvěma atomy dusíku v kruhu, které jsou případně substituovány na druhém atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, group, nebo heterocyklická skupina může mít jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, jako je tetrahydrooxazolylová skupina, tetrahydroisoxazolylová skupina, mofolinylová skupina, které mohou být substituovány na jednom nebo více z uhlíkových atomů v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I a jejich sole jsou sloučeniny obecného vzorce III • · • · · · · ·

ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

R¹ má význam uvedený dříve a jestliže je skupinou obecného vzorce II, má tato význam obecného vzorce IV

(IV)

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený dříve

V obecném vzorci I a obecném vzorci III, je s výhodou, R¹ alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, zejména alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, zejména cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části, zejména, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, zejména fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části • · kl a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo R¹ je heterocyklylový zbytek s 5 nebo 6 atomy a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu, který je případně substituován na dusíkovém atomu v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

R¹ je skupina obecného vzorce II nebo obecného vzorce IV respektive, ve kterých jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R^s, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ and R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s uhlíku v alkoxylové a alkylové části, az 4 atomy skupiny -N(R⁹)R¹⁰,

SO,N(R¹¹)R¹ alkylen-SO₂N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu ·· · ** * ·· ·· • · · · · · · · · · ♦ • · · ··· ·· · ······· · · · · · · • · · · · » · · ···· · ·· ··· ·· ·*ν· s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, jeden ze substituentů R^{1 2}, R³ a je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R^{4 * * * *} jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s uhlíku v alkoxylové a alkylové části, az 4 atomy skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu,

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomu uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku hydrogen, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku,

• · *»k · s výhodou halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, s výhodou alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, s výhodou karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoři heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, s výhodou alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, s výhodou karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, s výhodou alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která · ·* · ** ·» · · 4 4 44 4 * 4 · ··· · 4 4 «4 4 • 4*44 4 * 4 · ·· · 4 • 4 4 4 4 · · ·

4··· 4 ·4 4·· 4« ··»· obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, a R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I nebo III a jejich sole zahrnují ty, ve kterých:

X je skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová .skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fénylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové, části nebo cykloalkyl-alkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové části nebo, R¹ je heterocyklylový zbytek s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu a který je případně substituovaný na atomu dusíku v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fénylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹ je skupina obecného vzorce IV, kde jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) druhý ze substituentu R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku

třetí ze substituentu R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N (R¹¹) R¹² nebo -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentu R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku tvoři karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, přičemž jeden nebo oba jsou atomy dusíku, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (b) druhý ze R³ a R⁴ je atom vodíku substituentů R², substituentů

R², R³ a třetí ze je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina až 4 atomy uhlíku 1 až 4 v alkylové části, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N(R¹¹)R¹², -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹²-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu a tvoří tak dohromady s uvedenými sousedními atomy uhlíku heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku hydrogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina

9 9 9 9 · ·	9 9 9	•	9 9 9	9 9 •	•	99 • ·
9 9999 9	9	9	9	9 9	9	9
9 9	9	9	9	9	9	9
9 9 9 9 9	9 9		9 9 9	9 9		9 9 9 9

s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, f tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy, v kruhu, která

.. obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu včetně nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, * R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonyl-alkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu včetně nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

*. a R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Mezi výše uvedenými sloučeninami ve kterých X je skupina NR⁵ jsou dále výhodné sloučeniny, kde

R¹ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, která je případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylová skupina s 1 až 4 ·· ··

atomy uhlíku případně substituovaná hydroxyskupinou, cykloalkyl-alkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylóvý zbytek s 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, případně substituovaný na' atomu dusíku v kruhu fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina obecného vzorce IV, ve které jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou oba atomy vodíku nebo (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, ve které R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, ve které R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO₂N (R¹¹) R¹², ve které substituenty R¹¹ a R¹² jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ are jsou atomy vodíku, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu, a dohromady s těmito sousedními atomy uhlíku představují karbocyklickou skupinu s 6 atomy v kruhu, z nichž dva jsou atomy dusíku, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhkíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkoxylové skupiny, nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbony1-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, která obsahuje 5 nebo 6 atomů v kruhu včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu, jako je s výhodou piperazinylová skupina, piperidinová skupina, pyrrolidonylová skupina, nebo která obsahuje jeden atom dusíku v kruhu a jeden atom kyslíku v kruhu, jako je s výhodou morfolinová skupina, heterocyklická skupina, která má dva atomy dusíku v kruhu je případně substituovaná na atomu dusíku ve zbytku -R⁹-R¹⁰- alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonyl-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části a heterocyklická skupina, která má jeden dusíkový atom v kruhu a jeden kyslíkový atom v kruhu je případně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku připojenými na uhlíkový atom v kruhu, nebo třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je skupina -SO₂N (R¹¹) R¹² kde R¹¹ je atom vodíku nebo alkylový skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová

skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylové části, nebo substituenty R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, která obsahuje 6 atomů v kruhu včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu, jako je s výhodou piperazinylová skupina, piperidinová skupina, nebo která obsahuje jeden atom dusíku v kruhu a jeden atom kyslíku v kruhu, jako je s výhodou morfolinová skupina, heterocyklická skupina, která má dva atomy dusíku v kruhu a je případně substituovaná na atomu dusíku ve zbytku -R^u-R¹²- alkylovou skupinou S 1 až 4 atomy uhlíku, nebo třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je skupina -SO₂N (R¹¹) R¹² kde R¹¹ a R¹² jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ skupina -CON(R¹³)R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu a představuj í spolu se sousedními atomy uhlíku heterocyklickou skupinu s 5 až 9 atomy v kruhu z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zejména indazolylovou Skupinu, benzothiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu nebo dioxanaftylovou skupinu, a

R5 je atom vodíku nebo alkylová	skupina s 1	až	4	atomy
uhlíku.
Jinými výhodnými sloučeninami	obecného vzorce	I	nebo
III a jejich solemi jsou sloučeniny	ve kterých	X	je	atom
kyslíku, R1 je alkylová skupina s 1	až 4 atomy	uhlíku	nebo
cykloalkylová skupina, jeden ze substituentů R2,	R3	a	R4 je

atom vodíku, a buď (i) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, ve které R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu včetně dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, nebo (ii) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uvedeného benzenového kruhu a spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I nebo III a jejich solemi ze sloučenin kde X je atom kyslíku jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹ je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a buď (a) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 6 atomy v kruhu, včetně jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, nebo (b) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku tvoří heterocyklickou skupinu s 5 atomy v kruhu, z nichž jsou dva atomy dusíku.

Jinou skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I nebo III a jejich solí jsou ty skoučeniny, ve kterých X je atom síry, R¹ je alkylová skupina, dva ze substituentů R², R³ • · · ·· • · · a R⁴ jsou atomy vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ tvoří dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, s výhodou heterocyklické skupina s 6 atomy v kruhu, včetně jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu.

schopné tvořit addiční sole Farmaceuticky

Sloučeniny obecného vzorce I j sou addiční sole s kyselinami, zejména s farmaceuticky použitelnými kyselinami použitelné addiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují addiční sole s anorganickými kyselinami, například, kyselinou halogenovodíkovou, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chloro-vodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina, jodovodíková, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou; a s organickými kyselinami, například alifatickými monokarboxylovými kyselinami, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctové, kyselina propionová a kyselina máselná, s alifatickými hydroxykyselinami, jako je kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina jablečná, s dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina malonová, nebo kyselina jantarová, s aromatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, kyselina p-chlorbenzoová, kyselina difenyloctová nebo kyselina trifenyloctová, s aromatickými hydroxykyselinami, jako je ohydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina,

125

0 ·0 00 • · ·0 9 · 0 0 • 0 0 9 · · • · 0 9 0 0 ·

0 0 · 0 0

000 09 0000 hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina nebo 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina a se sulfonovými kyselinami, jako je methansulfonová kyselina nebo benzensulfonová kyselina. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I běžně známými postupy pro přípravu solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselou Skupinu, například karboxylovou skupinu, jsou také schopné tvorby solí s bázemi, zejména s farmaceuticky použitelnými bázemi, jako jsou takové, které jsou běžně známé v oboru a takové vhodné sole zahrnují sole s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodné sole, draselné sole hořečnaté sole nebo vápenaté sole, nebo sole s amoniakem nebo farmaceuticky použitelnými organickými aminy nebo heterocyklickými bázemi, jako jsou ethanolaminy, benzylaminy nebo pyridin. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I běžně známými postupy používanými pro tvorbu solí.

Specifickými zejména výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny, které jsou blíže dále popsány v příkladech. Z těchto sloučenin jsou nejvýhodnější ty sloučeniny obecného vzorce III , ve kterém (i) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -NHCOOC (CH₃) ₃, nebo (ii) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je morfolinová skupina, nebo (iii) X je NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-terč.-butoxykarbonyl-1-piperazinylová skupina, nebo

Φ· ·· • · · β

Φ··« φ · • · φφ « • φ · · • · · φ φφ Φ·ΦΦ (iv) X je NH, R¹ cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, nebo (v) X je NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, nebo (vi) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, nebo (vii) X je NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² je atom vodíku a R³ a R⁴ dohromady tvoři skupinu -CH₂-O-CO-, nebo (viii) X je O, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku, (ix) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-methyl-1-piperazinylová skupina, nebo (x) X je NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, nebo (xi) X je NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₂CH₃) COCH₃, nebo (xii) X is NH, R¹ is cyclopropyl, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₂CH₃, přičemž se sloučeniny vyskytují ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, zejména jako hydrochlorid nebo jako sůl s trifluoroctovou kyselinou.

Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, který se vyznačuje tím, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V • · « · · • · · · · » φφφ· φ · * •· φφφφ ··

ve kterých X, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný výše a Y je odstupující skupina, s výhodou atom halogenu, jako je atom bromu, atom jodu nebo zejména atom chloru, volná funkční skupina ve sloučeninách vzorců V a VI, kromě těch, které se zúčastní reakce jsou v případě potřeby chráněné odštěpitelnou chránící skupinou, nebo (B) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina nebo karboxyalkylová skupina se štěpí odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina respektive, nebo (C) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina se vhodným způsobem esterifikuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina nebo karboxyalkylová skupina, nebo (D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -SO₂N (R¹¹) R¹², jak bylo

definováno výše, se vhodným způsobem vnese aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII,

(VII) ve kterém R¹ má význam definovaný výše R²a, R³a a R⁴a mají význam definovaný výše pro R², R³ a R⁴, s tou výjimkou, že alespoň jeden z těchto substituentů je skupina vzorce -S0₂Hal, kde Hal atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu, nebo (E) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -CON (R¹³) R¹⁴, jak bylo definováno dříve, se vhodným způsobem zavede aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylové skupina, a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě a izoluje se vzniklá sloučenina ve volné formě nebo ve formě soli.

Chránící skupiny, jejich zavedení a odštěpování je popsáno například v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et al. , John Wiley & Sons lne, Second Edition, 1991.

Postup podle varianty (A) se může provádět použitím běžně známých postupů. S výhodou se provádí v inertním • · · · · · organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je dioxan nebo N-methylpyrrolidon. Reakce se provádí při teplotě od 50 do 250°C, s výhodou od 100 do 150°C. Reakce se může katalyzovat silnou kyselinou, terciární baží nebo s výhodou ionty kovů, jako jsou Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb nebo Sn. Reakce se s výhodou provádí použitím 1 až 5 ekvivalentů, například 1 až 3 ekvivalentů, sloučeniny

í	obecného vzorce VI na ekvivalent sloučeniny V.	obecného vzorce
V	Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou	sloučeniny známé
	nebo se mohou připravit metodami, které	jsou analogické
	postupům použitým pro přípravu známých	sloučenin. Tak

sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravit například podle postupu popsaného v WO97/16452 nebo jak je popsáno dále v příkladech.

Postup podle varianty (B) se může provádět běžně známými metodami používanými pro štěpení esterů, například použitím konvenčních kyselých nebo bazických katalytických hydrolyz nebo analogicky jak je popsáno dále v příkladech.

Postup podle varianty (C) se může provádět běžnými postupy používanými pro esterifikace nebo analogicky jak je popsáno dále v příkladech.

Postup podle varianty (D) se může provádět běžně známými postupy, například reakcí halogensulfonylové sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce HN(R^X1)R¹² kde R¹¹ a R¹² mají význam definovaný výše, za známých podmínek nebo analogicky jak je popsáno v příkladech dále.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit metodami analogickými těm, které se používají pro přípravu známých sloučenin, například reakcí odpovídajících sloučenin, které jsou nesubstituované v poloze benzenového kruhu do které se má zavést halogensulfonylová skupina, s halogensulfonačním činidlem, jako je chlorsulfonová kyselina, například postupem popsaným dále v příkladech.

Postup podle varianty (E) se může provádět běžně známými metodami, například převedením odpovídající sloučeniny s karboxylovou skupinou na halogenid kyseliny a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce HN (R¹³) R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ mají význam uvedený výše, za běžně známých podmínek nebo analogicky podle postupů uvedených dále v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě se mohou převést na formu soli, a naopak, běžně známými postupy. Sloučeniny ve formě solí se mohou získat ve formě hydrátů nebo solvátů, které obsahují rozpouštědlo použité pro krystalizace.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi a čistit běžně známými metodami. Směsi isomerů se mohou dělit na jednotlivé isomery, například enantiomery běžným způsobem, například frakční krystalizaci.

Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli jsou použitelné jako léčiva. Proto se vynález také týká sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli pro použití jako léčiva. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, které se dále alternativně

označují jako prostředky podle vynálezu, inhibují aktivitu tyrosinové proteinkinázy syk, která je aktivátorem prozánětlivých buněk, které způsobují alergické reakce. Tyto inhibiční vlastnosti prostředků podle vynálezu je možno prokázat v následujícím testu:

V tomto testu se stanoví účinek prostředku podle vynálezu na fosforylaci peptidu syk kinázou. Fosfát se přenese z koncového fosfátu adenosin trifosfátu (ATP) na biotinem modifikovaný peptid biotin-EDPDYEWPSA (dostupný od Genosys), který je známým specifickým substrátem pro syk. Jakmile se ³³P-f osf orylovaný peptid váže na streptavidinpolyvinyl-toluenové (PVT) Scintillation Proximity Assay (SPA) kuličky (dostupné od Amersham), pak emitované β-záření excituje fluorofor v kuličkách a produkuje světlo. Volný ³³PATP v roztoku neexcituje fluorofor, protože kuličky jsou odděleny od roztoku flotací a tak není v přímém kontaktu s kupičkami. Počet impulzů při scintilaci je proto měřítkem inhibice fosforylace testovaných sloučenin syk kinázou.

Do jamek Optiplate (Canberra Packard) se přidá (i) testovaná sloučenina v DMSO/destilovaná voda (10μ1), (ii) 20μ1 směsi vzniklé smíšením lmM biotin-EDPDYEWPSA (5,5μ1), 300μΜ ATP (18,3 μΐ), a ³³P-ATP v dostatečném množství, aby bylo možné přidat Ο,ΙμΟί ³³P-ATP na jamku (Ι,ΐμΐ v den přípravy) a objem se upraví na 2,2ml with pufrem (pufr A) připraveným rozpuštěním tris-báze (0,36g) v destilované vodě (80ml), a upravením pH na hodnotu 7,5 1M kyselinou chlorovodíkovou, načež se přidá 1M vodný roztok MgCl₂ (l,5ml), 5 0mM vodného roztoku orthovanadičnanu sodného (30μ1) a 1M vodného roztoku dithiothrietol (150μ1), a objem se upraví • · ···· destilovanou vodou do 120 ml, (iii) 0,5% hmot./obj. syk kinázy v pufru A (20μ1). Desky se inkubují za třepání 30 minut při teplotě místnosti, reakce se pak ukončí přidáním do všech jamek 150 μΐ směsi připravené rekonstitucí 500mg Streptavidin-PVT SPA kuliček v 373 ml tris-pufrovaného solného roztoku obsahujícího 673,6g chloridu česného, 20ml 0,5M EDTA a 27,5mg ATP (disodná sůl) na litr. Desky se znovu inkubují za třepání 30 minut při teplotě místnosti a pak se uzavřou použitím Top Seal-S (Canberra Packard) podle instrukcí výrobce a nechají stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklé scintilační impulzy se počítají na Packard TopCount čítači, přičemž každá jamka se měří 1 minutu.

Postup se opakuje při různých koncentracích testované sloučeniny vybraných tak, aby pokryly inhibiční koncentrace od 0% do 100% a koncentrace při nichž dochází k 50% inhibici syk kinázové fosforylace, vyjádřená jako (IC₅₀) se pro každou sloučeninu stanoví běžným způsobem z křivky koncentrace proti inhibici.

Sloučeniny podle příkladů uvedených dále mají ve výše uvedeném testu IC₅₀ hodnoty v řádu ΙμΜ nebo méně. Například sloučeniny podle příkladů 1 až 7 níže mají IC₅₀ hodnoty 3nM, 4nM, 5nM, 5nM, 9nM, lOnM a lOnM respectively, sloučeniny podle příkladů 102 až 104 mají IC₅₀ hodnoty 5nM, 2nM a 3,6nM respective a sloučeniny podle příkladů 138, 141, 170, 172,

188 a 201 mají IC_S0 hodnoty 14nM, 4,5nM, lOnM, 6nM, 5nM a 5nM respective.

• · ·

• ·

Vzhledem k inhibici syk kinázy a potlačování IgEzprostředkované degranulace žírných buněk, se látky podle vynálezu mohou použít pro léčení stavů, které jsou spojeny s syk kinázou, zejména zánětlivých a alergických stavů. Léčení podle vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické.

Podle toho jsou látky podle vynálezu užitečné při léčení zánětlivých nebo obstrukčních nemocí dýchacích cest. Zánětlivé nebo obstrukční nemoci dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnují astma jakéhokoli typu nebo původu včetně jak vnitřního (ne-alergického) astma a vnějšího (alergického) astma. Léčení astma také zahrnuje léčení subjektů, kterým je například méně než 4 nebo 5 let a které vykazují symptomy sípotu a které jsou diagnostikovatelné jako „sípající děti přičemž se jedná o zavedenou kategorii pacientů velké lékařské péče, nyní často identifikované jako počáteční nebo raná fáze astmatického stavu. (Pro jednoduchost tento určitý astmatický stav je označován jako syndrom sípajících dětí.)

Profylaktický účinek léčení astma je patrný na snížené frekvenci nebo vážnosti symptomatických záchvatů, například akutního astmatického nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšení funkce plic nebo zlepšení hyperaktivity dýchacích cest. Důkazem jsou snížené nároky na jiné symptomatické terapie, například terapie pro omezení nebo zamýšlené omezení nebo ukončení symptomatického záchvatu jakmile vznikne, například přotizánětlivými látkami (např. kortikosteroidy) nebo bronchodilatory. Profylaktická výhoda u astma může být zejména patrná u subjektů náchylných k rannímu záchvatu. Ranní záchvat je uznávaný astmatický syndrom, který je běžný značnému procentu astmatiků a který se vyznačuje astmatickým záchvatem mezi 4 a 6 hodinou ranní, to je v době, «* ·· • · · « φ φ · φφφ φφφ φ < φφφφ φφ · • · · · · • « · « · » ···«·· · • · · · ·*··· · »♦ která je značně vzdálená od dříve aplikované symptomatické astmatické terapie.

Jiná zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění nebo stavy dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, jsou syndrom respirační úzkosti u dospělých (ARDS), chronické obstrukční onemocnění . plic nebo dýchacích cest (COPD or COAD), včetně chronické bronchitidy nebo s tím spojené dusnosti, rozedma, jakož i exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest v důsledku terapie jinými léky, zejména, po použití terapie inhalačními léky. Vynález je také aplikovatelný pro léčení bromchitidy jakéhokoli typu nebo původu, včetně například akutní, arachidické, katarální, chronické nebo ftinoidní bronchitidys. Další zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnují pneumokoniozu (zánětlivé onemocnění plic, běžně choroba ze zaměstnání,, často spojené s obstrukcí dýchacích cest ať již chronického nebo akutního původu a s občasnou inhalací prachu) jakéhokoli typu nebo původu, včetně například aluminozy, antrakózy, azbestózy chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.

Vzhledem k protizánětlivým účinkům sloučenin podle vynálezu, zejména ve vztahu k inhibici aktivace eosinofilů, jsou látky podle vynálezu také účinné při léčeni poruch spojených s eosinofily, jako je například eosinofilie, zejména poruchy dýchacích cest spojených s eosinofily (např. včetně morbidní eosinofilické infiltrace plicní tkáně) včetně hypereosinofilie jak působí na dýchací cesty nebo plíce, jako jsou, například, poruchy dýchacích cest následkem nebo spojené s eosinofily jako důsledek nebo průvodní jev Lófflerovu syndromu, eosinopfilická pneumonie, parasitická • · » • · · • 444« · • 4

4444 ·

*4 Κ· « * · * «4 4 • 4 · · ·

4 · · ·<« 44 4444 (zejména metazoická) infestace (včetně tropické eosinofilie) , bronchopulmonární aspergilóza, nodózní polyarteritida (včetně Churg-Straussova syndromu), eosinofilický granulom a poruchy spojené s eosinofily ovlivňující dýchací cesty reakcí na léčiva.

Látky podle vynálezu jsou také užitečné pro léčení zánětlivých a alergických stavů kůže, jako je například, psoriáza, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, plošná plešatost, multiformní erythém, herpetiformní dermatitida, sclerodermie, vitiligo, hypersensitivní angiitida, kopřivka, bulózní pemfigoid, lupus erythematodes, pemfisus, bulózní epidermolýza a jiné zánětlivé nebo alergické stavy kůže.

Látky podle vynálezu se také mohou použit pro léčení jiných nemocí a stavů, zejména pro léčení nemocí a stavů, spojených s nějakou zánětlivou složkou, například pro léčení nemocí a stavů očí, jako je konjunktivitida, keratokonjunktivitida sicca, a jarní konjunktivitida, nemocí ovlivňující nos včetně alergické rýmy a zánětlivého onemocnění střev, jako je vředovitá kolitida a Crohnovo onemocnění

Účinnost látek podle vynálezu při inhibici zánětlivých stavů, například při zánětech dýchacích cest je možno prokázat na zvířecím modelu, například na modelu myší nebo krys, se zánětem dýchacích cest nebo s jiným zánětlivým stavem, například metodou popsanou v pracech Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al. , J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; a Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.

Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako koterapeutická činidla pro použití ve spojení s protizánětlivými nebo bronchodilatačními léčivy, zejména při léčení obstruktivních nebo zánětlivých nemocí jako jsou ty, které byly uvedeny výše, například jako potenciátory terapeutické aktivity těchto léků nebo jako prostředky, které umožňují snižovat požadované dávky nebo snižovat možné vedlejší účinky těchto léků. Látky podle vynálezu se mohou mísit s protizánětlivými nebo bronchdilatačními látkami na pevnou farmaceutickou směs nebo se mohou aplikovat současně nebo po protizánětlivé nebo bronchodilatační látce. Takovéto protizánětlivé látky jsou steroidy, zejména glukokortikosteroidy jako je budesonid, beclamethason, fluticason nebo mometason, a agonisty dopaminového receptorů, jako je cabergolin, bromocriptin nebo ropinirol. Bronchodilatační léky zahrnují anticholinergní nebo antimuskarinické látky, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinace látek podle vynálezu a steroidů se mohou použít, například, pro léčení COPD nebo zejména astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuskarinických látek nebo agonistů dopaminového receptorů se mohou použít pro léčení astma nebo zejména COPD.

V souhlase s předcházejícími údaji se vynález také týká metody pro léčení stavů zprostředkovávaných syk kinázou, například, zánětlivých a alergických stavů, zejména zánětlivých nebo obstruktivních nemocí dýchacích cest, která se vyznačuje tím, že se subjektu, zejména potřebným lidem aplikuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo popsáno výše. Podle jiné konkrétní formy se sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo popsáno výše, použije pro výrobu léků pro léčení stavů zprostředkovávaných syk kinázou.

Prostředky podle vynálezu se mohou aplikovat jakoukoli vhodnou cestou, jako orálně, například ve formě tablet nebo kapslí parenterálně, například, intravenozně, inhalačně, například při léčení zánětlivých nebo obstruktivních nemocí dýchacích cest, intranasálně, například při léčení alergické rýmy, topicky na kůži, například pro léčení atopických dermatitid, nebo rektálně, například pro léčení zánětlivých nemocí střev.

Podle další konkrétní formy se vynález také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Prostředky mohou také obsahovat ko-terapeutické látky jako jsou protizánětlivé nebo bronchodilatační prostředky popsané výše. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžných ředidel nebo přísad a technikou běžně známou při přípravě galenik. Tak orální dávkové formy mohou zahrnovat tablety nebo kapsle. Formulace pro topickou aplikaci se mohou připravit ve formě krémů, mastí, gelů, nebo jako transdermální aplikační systémy, například náplasti. Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jinou atomizovatelnou formulaci nebo formulaci na bázi suchého prášku.

Vynález zahrnuje (A) prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiného atomisovatelného prostředku nebo ve formě inhalo4' • · vatelných částeček, například v mikromleté formě, (B) inhalovatelné léčivo obsahující prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě, (C) farmaceutický prostředek obsahující látku podle vynálezu v inhalovatelné formě ve spojení se zařízením pro inhalace a (D) inhalační zařízení obsahující prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě.

Dávky prostředků podle vynálezu používané v praxi jsou samozřejmě závislé na příslušném určitém stavu, který se má léčit, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně jsou vhodné denní dávky pro inhalační aplikace mezi 0,1 až 100 mg/kg, zatímco pro orální aplikaci jsou vhodné denní dávky mezi 1 až 1000 mg/kg.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech:

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukty použité v příkladech se připraví následujícím způsobem:

1. Meta-(3,5-dimethylmorfolino)anilin a. Meta-(3,5-dimethylmorfolino)nitrobenzen. l-Fluor-3-nitrobenzen (2,8g, 0,02M) a 2,6-dimethylmorfolinu (12,5g, 0,12M) se zahřívá v dimethylsulfoxidu(33ml) na 10 0°C po dobu 6 6 hodin. Ochlazená směs se naleje do vody (300ml). Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu, ES+ (M+Na) 258,96; t.t. 126,6-127,8°C.

b. Meta-(3,5-dimethylmorfolino)anilin

• ·' · ♦ • · 9

9»

9 9 • · 9 · * ·

Meta-(3,5-dimethylmorfolino)nitrobenzen (la) (2g, 8,5 mmol) se hydrogenuje v ethanolu (50ml) , na 10%Pd na uhlí (200mg) po dobu for 1,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se produkt ve formě oleje. Enantiomery se mohou oddělit chromatografii na koloně silikagelu. ES + (M+1) 207,36.

2. Meta-morfolinoanilin

a. Meta-morfolinonitrobenzen

Použitím 1-fluor-3-nitrobenzenu (lOg, 0,07M) a morfolinu (33,5g, 0,38M) v dimethylsulfoxidu (116ml) se použitím metody popsané v Brown G.R. aj . , Tet. Lett. 40 (1999) 12191222 připraví látka uvedená v nadpisu. Filtrací sraženiny se získá produkt t.t. 113,8-115,5°C.

b. Meta-morfolinoanilin

Meta-morfolinonitrobenzen (2a) (2g, 9,6mmol) se hydrogenuje ve směsi ethanolu a ethylacetátu (50ml/10ml), na 10%

Pd na uhlí (200mg) po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se pevná látka, která se vysuší ve vakuu, ES + (M+1) 179,35; t.t. 125,4127,6°C.

3. Meta-(1-methylpiperazino)anilin

a. Meta-(1-methylpiperazino)nitrobenzen.

l-Fluor-3-nitrobenzen (8,5ml, 0,08M) a 1-methylpiperazin (22,5ml, 0,247M) se zahřívá v dimethylsulfoxidu (lOOml) na 100°C po dobu 48 hodin. Ochlazená směs se naleje do vody (500ml) . Vodná směs se ochladí na 0°C a po 48 hodinách se sraženina odfiltruje, promyje studenou vodou a vysuší ve vakuu, ES+ (M+1) 222, t.t. 107,5-108,2°C.

b . Meta-(1-methylpiperazino)anilin

Meta-(1-methylpiperazino)nitrobenzen (3a) (2g, 0,009M) se hydrogenuje v ethanolu (50ml), na 10%Pd na uhlí (lOOmg) po dobu 0,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se produkt ve formě oleje, ES+ (M+1) 191,5; t.t..87,6-89,0°C.

4.Para-(1-methylpiperazino)anilin a.Para-(1-methylpiperazino)nitrobenzen l-Fluor-4-nitrobenzen (8,5ml, 0,08M) a 1-methyl piperazinu (22,5ml, 0,247M) se zahřívá v dimethylsulfoxidu (lOOml) na 10 0°C po dobu 60 hodin. Ochlazená směs se naleje do vody (500ml), sraženina se odfiltruje, promyje vodou s vysuší ve vakuu, ES + (M+1) 222; t.t. 57,4-58,9°C.

b. Para-(1-methylpiperazino)anilin Para-(1-methylpiperazino)nitrobenzen (4a) (2g, 0,009M) se hydrogenuje v ethanolu (50ml), na 10%Pd na uhlí (250mg) po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se pevná látka, ES+ (M+1) 191,8; t.t. 101,5103,4°C.

Meziprodukty 5a až 8b obecného vzorce VIII

N-R (VIII) odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 2 N hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se vysuší ve vakuu, ES+ (M+l) 208,57.

b. N-Acetyl-N-ethyl-4-aminoanilin

N-acetyl-N-ethyl-4-nitroanilin (9a) (l,8g, 8,64mmol) se hydrogenuje v tetrahydrofuranu (30ml), na 10%Pd na uhlí (lOOmg) po dobu 15 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt vykrystaluje stáním v hexanu, odfiltruje se a vysuší ve vakuu, ES+ (M+l) 178,88.

I. 0. N-Propionyl-N-methyl-4-aminoanilin

a. N-Propionyl-N-methyl-4-nitroanilin

Reakce se provádí analogickým postupem podle metody (9a), použitím N-methyl-4-nitroanilinu (5g, 32,86mmol) v benzenu (30ml), a propionylchloridu (15ml). ES+ (M+l) 208,88.

b. N-Propiony1-N-methyl-4-aminoanilin

Reakce se provádí analogicky podle methody (9b) , použitím N-propionyl-N-methyl-4-nitroanilinu (10a) (6,8g,

32,86mmol), 10%Pd na uhlí (447mg) v tetrahydrofuranu (75ml).

Hydrogenace poskytne produkt ve formě oleje, ES+ (M+l) 178,87.

II. 4-(Ethyloxalylamido)anilin

a. 4-(Ethyloxalylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylát

K roztoku N-tert-butylkarboxylat-1,4-fenylehdiaminu (lg, 4,8mmol) a triethylaminu (l,34ml) v dichloromethanu (15ml), se přidá ethyloxalylchlorid (0,655g, 4,8mmol) při teplotě 10°C. Směs se pak míchá 10 minut při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se suspenduje ve směsi diethyletheru a hexanu, odfiltruje se a znovu promyje směsí diethyletheru a hexanu, načež se produkt vysuší ve vakuu.

b. 4-(Ethyloxalylamido)anilin

K roztoku 4-(ethyloxalylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylátu (11a)(l,3g, 4.,mmol) v dichlormethanu (25ml) se při teplotě 10°C, přidá trifluoroctová kyselina (5ml) a reakční směs se míchá 48 hodin při 5°C. Směs se zalkalizuje přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného a zředí ethylacetátem (200ml). Organická fáze se promyje ledovou vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí a čistí chromatografii na koloně silikagelu. Produkt se získá ve formě oranžových krystalků, t.t. 110-113°C.

12. 4-(Methylmalonylamido)anilin

a. 4-(Methylmalonylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylát

K roztoku 1,4-fenylenediamin-N-terč.butylkarboxylátu (lg, 4,8mmol) a triethylaminu (2ml) v dichlormethanu (15ml), se přidá methylmalonylchlorid (lml, 9,6mmol) při teplotě 10°C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak 30 minut při 40°C. Suspenze se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se čistí chromatografii na koloně silikagelu.

b. 4-(Methylmalonylamido)anilin

K roztoku 4 -(methylmalonylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylátu (12a) (l,3g, 4,2mmol) v dichlormethanu (25ml) se při teplotě 10°C, přidá trifluoroctová kyselina (5ml) a reakční směs se míchá při teplotě 5°C 48 hodin. Dvoufázová

směs se pak míchá při teplotě 0°C a zalkalizuje se přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného a pak zředí ethylacetátem (200ml). Organická fáze se promyje ledovou vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se pak čistí chromatografií na sloupci silikagelu a získá se produkt ve formě žlutých krystalků t.t. 103-105°C.

13. 4-Butylamidoanilin

a. 4 -(Butylamido)anilin-1-terc-butyl karboxylát

K roztoku 1,4-fenylendiamin-N-terc-butylkarboxylátu (0,6g, 2,88mmol) a triethylaminu (0,803ml) dichlormethanu (lOml), se přidá butyrylchlorid (0,299ml, 2,88mmol) při teplotě 10°C. Směs se míchá oři teplotě místnosti 1 hodinu. Suspenze se pak rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpařením rozpouštědla se získá krystalický produkt, ES+ (M+Na) 301,23.

b. 4-(Butylamido)-anilin

K roztoku 4-(butylamido)anilin-1-terc-butylkarboxylátu (13a) (0,77g, 2,77mmol) v dichlormethanu (75ml) se při teplotě

10°C přidá kyselina trifluoroctová (2ml) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Dvoufázová směs se pak míchá při 0°C a zalkalizuje se přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se pak čistí chromatografií na koloně silikagelu a získá se produkt v krystalické formě.

14. N-Methylcyklopropylamin

a. N-Karbobenzyloxy-cyklopropylamin ·* · ·· • · · · · · • · · · « • ······ · • · · · ···· · ·· · ·· ·· * · · · • · * • · · • · · • · ····

Syntheza N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu se provádí postupem podle metody popsané v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, použitím karbobenzyloxychloridu (56,3g, 0,33M), cyklopropylaminu (19,6g, 0,344M), uhličitanu sodného (36,lg, 0,34M) v toluenu (400ml) a vodě (400ml). Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, ES+ (M+l) 192,6.

b. N-Methyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylamin

Syntéza N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu se provádí podle postupu popsaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, použitím N-karbobenzyloxy-cyclopropylaminu (14a) (10,5g,

0,055M) v dimethylformamidu (80ml), hydridu sodného (l,4g) a methyljodidu (4ml). Produkt se čistí destilací ve vakuu při t.v. 86-92°C, 2,6 Pa.

c. N-Methylcyklopropylamin

Sytéza N-methylcyklopropylaminu se provádí podle postupu popsaného v J: Heterocycl. Chem (1983), 1035, použitím Nmethyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu (14b) (ll,45g,

0,055M), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4,32ml), 10%Pd na uhlí (700mg) v ethanolu (135ml). Získaný produkt se použije ve formě etherického roztoku.

15. Para-(1-ethylpiperazino)-anilin

a. Para-(1-ethylpiperazino)-nitrobenzen l-Fluor-4-nitrobenzen (0,54ml, 0,005M), 1-ethyl piperazin (l,9ml, 0,015M) a uhličitan draselný (0,69g, 0,005M) se v acetonitrilu (7ml) zahřívá v atmosféře dusíku na teplotu 85°C po dobu 24 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se ·· · ·« • · · « · · • · · · · • ······ · • « · · ··»· * «· ·

94 • · · » · • ·

9 4

4 · ·a· dvakrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří. Získá se pevná látka, která se dále případně čistí chromatografii na koloně, ES+(M+1) 236, t.t. 79-81°C

b. Para-(1-ethylpiperazino)-anilin

Para-(1-ethylpiperazin)-nitrobenzen (0,5g, 0,002M) se hydrogenuje ve směsi ethanol/ethylacetát (12,5ml: 2,5ml), na

10% Pd na	uhlí	(50mg)	po dobu 24 hodin	Katalyzátor se
odfiltruje	a rozpouštědlo se odpaří. Získá	se pevná látka,
která se vysuší ve	vakuu.	ES+(M+1) 206, t.t.	77-78QC.
Meziprodukty	16a až	18b obecného vzorce	VIII se připraví
analogicky	podle	postupů	15a a 15b. Tyto i	meziprodukty jsou

shrnuty v následující tabulce

No.	Z	meta/ para	R	Methoda	ES+(M+1)	T.t.(°C)
16a	no2	P'	CH2CH2OH	15(a)	252	98-100,5
16b	nh2	p-	ch2ch2oh	15(b)	222	-
17a	NO2	p-	ch2cooch2ch3	15(a)	-	-
17b	nh2	p-	ch2cooch2ch3	15(b)	264	-
18a	no2	p-	cooch2ch3	15(a)	-	114-117
18b	nh2	p-	cooch2ch3	15(b)
	Para-	(1-hydroxypiperidino)nitrobenzen (19(a)) se při-

praví z 1-fluor-4-nitrobenzenu a 4-hydroxypiperidinu postupem podle 15(a), ES+(M+1) 223.

Para-(1-hydroxypiperidino)anilin (19(b)) se připraví analogicky podle 15(b) z 19(a); TOF ES+(M+1)193.

4· • 4 • 4 «· 4 • 4 4 • 9 4 • 4444 • » • •14 ·

4 · • 4 4

4.4

44 • · 4 * ť

4 • 44

4444

20. 1-(4-Anilino)-2-pyrrolidion

1-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidion (lg, 0,004M) se hydrogenuje v ethylacetátu (75ml), na 5% Pd na uhlí (160mg) po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevná látka ES+(M+1) 177; t.t. 129-130°C

21. 3,3-Dimethyl-1-(4-anilino)-2-azetidinon

3,3-Dimethyl-1-(4-nitrofenyl)-2-azetidinon (985mg, 0,004M) se hydrogenuje v ethylacetátu (lOOml) , na 5% Pd na uhlí (150mg) po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný produkt, ES+(M+1)191; t.t,113-114°C.

Sloučeniny obecného vzorce III se připraví jednou z následujících obecných metod:

Metoda A: Odpovídající 2-chlor-6-substituovaný purin obecného vzorce V se zahřívá s 1,5 až 3 ekvivalenty příslušného anilinu obecného vzorce VI, při teplotě mezi 90 a 190°C po dobu mezi 3 a 78 hodinami. Požadovaný produkt se izoluje (i) vysrážehím z reakční směsi, promytím s methanolem, ethanolem, vodou nebo dioxanem a případně se izoluje ve formě hydrochloridu reakcí s chlorovodíkem v dioxanu nebo (ii) zahuštěním z methanolu nebo ethanolu nebo (iii) zahuštěním a následující rychlou chromatografii na silikagelu nebo se přímo čistí preparativní HPLC.

Metoda B: Provádí se stejně jako metoda A, pouze s tou výjimkou, že purin obecného vzorce V se zahřívá s 1,5 ekvivalenty anilinu obecného vzorce VI a 1,5 ekvivalenty

diisopropylethylaminu při teplotě 130°C po dobu 16-96 hodin a produkt se izoluje roztřepáním mezi ethylacetát a vodu, následnou extrakcí ethylacetátem, zahuštěním a čištěním rychlou chromatografii.

Methoda C: provede se stejně jako metoda A, pouze s tou výjimkou, že se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, zalkalizuje se IN NaOH nebo nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, extrahuje se ethylacetátem, zahustí a čisti rychlou chromatografii.

Metoda D: Odpovídající ester v ethanolu, směsi tetrahydrofuran/methanol nebo směsi tetrahydrofuran/voda se nechá reagovat s 2,5 až 13 ekvivalenty IN NaOH nebo LiOH při teplotě místnosti Směs se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří Produkt se izoluje rozpuštěnímn v ethanolu, filtrací a odpařením filtrátu.

Metoda E: Provede se stejný postup jako u metody A, pouze se přidá do zahřáté reakční směsi koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.

Metoda F: Provede se stejný postup jako u metody A a získaný produkt se nechá reagovat s kyselinou chlorsulfonovou. 400μ1 roztoku vzniklého sulfonylchloridu se přidá k 1M roztoku příslušného aminu obecného vzorce HN(R^1:L)R¹² a po a 2 hodinách se odpaří rozpouštědlo a produkt se čistí preparátivní HPLC.

• ·

Metoda G: Provede se stejný postup jako u metody A a k zahřívané reakční směsi se přidá triflát stříbrný (1 ekvivalent).

Metoda H: Odpovídající karboxylová kyselina se míchá v dimethylformamidu s 1 ekvivalentem příslušného aminu obecného vzorce HN(R¹³)R¹⁴ rozpuštěného v tet rahydrof uranu, a ekvivalentním množství N-dimethylaminopyridinu a benzotriazol1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfátu a reakční směs se míchá při 2 0°C po dobu 16 hodin. Produkt se izoluje vysrážením z reakční směsi přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a následujícím čištěním rychlou chromatografií na silikagelu.

Metoda I: Odpovídající karboxylová kyselina se nechá reagovat s thionylchloridem a získá se odpovídající chlorid kyseliny, který se nechá reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce HN(R¹³)R¹⁴), nebo odpovídajícím alkoholem v benzenu. Produkt se izoluje odpařením a čistí preparativní HPLC.

Metoda J: Odpovídající 2-chlor-6-substituovaný purin obecného vzorce V a příslušný anilin obecného vzorce VI (2,2 ekvivalentů) se zahřívá v mikrovlně pícce na 140°C, 50% výkon, po dobu 10 minut, načež se provede rozmělnění s methanolem. Produkt se izoluje filtrací.

Připravené sloučeniny obecného vzorce III a označené jako příklady 1 až 221 jsou shrnuté v následující tabulce spolu s vyznačením, použité obecné metody. V tabulce použité zkratky znamenají CyPr značí cyklopropyl, CyBu značí cyklobutyl, CyPe značí cyklopentyl a BnPp značí Nbenzylpiperidyl.

f.

í50 ·· ·· • · · 1 ·· ····

Methoda

<

<

a

<

a

<

<

<

o

<

a

<

<

<

a

a

<

Tř &

a

1

a

1

a

a

a

1

a

a

a

-N=CH-

a

a

a

a

a

Ah

/-4

íf

a

a

a

O

_fp

a

«*1

a

CM

*«s

á1

a o

ď a

a o

/°\

CH

a a

Oy

\ 1

o

o

f 1

O

o

(*>

a

a

a

a

a

a

Pí

o

k >

a

f*S

k >

o

Z

a

sc

a

z

a1

a

a

|

a

z

o

|

o

a

1

§

ix

1 a

o a

i4

u

u

1 a

Z

z

a

Z

z

a

i

i

%

a

X

a

a

a 1

o 1

a 1

1

CM Pí

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

u

$-1

U

a1

u

3

ίέ

u

1 CM a

u

u

3

1 o

1 CM a

f CM a

Pí

%

Ph >.

o

£

%

O Ui

a

%

a1 a

o u

u u

a

a

o

a1

o

a

U

Oh >*

a

a

o

o

a

o

%

'k

o

a

o

a

a

X

NH

NH

i

NH

NH

HN

NH

NH

NH

NH

o

NH

NH

ó

-

04

m

IO

VO

oo

Os

o

<N

<O

-^í-H

to

\o

o»—1

£.· 'ST

ω

u

O

<

<

<

w

ω

o

<

<

υ

u

<

<

<

w

<

<

E.

E

E

1 cn E o ¥ E O (

1 cn E O z l o 1

E

E

E

E

E

E

E

E

£

E

E '

E

E

E

-NH-N=CH-

cn E o o o u 1

CM cn E o E O O O 1

ÍČ O O o o ď o o o 1

i l o 1

1 E o i

cn E o o o o 1

E

cn E O O O Z— fč O ¥

cn E U CM E O o o o fč o 1

ÍČ o fč o o o tč o 1

cn E O O . O cn E O E

0

cn E o o o *1

1 l o

cn E U O ’ O cn E O ¥

fč O o o ÍČ o ¥

e

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

CyBu

1-, Ck >> o

m κ'ι o

3 m U

J-i Q-< K*'» O

3 m ř*~> O

CM E o u 1 CM E O

l·. pL, Z. u

3 ffl r*'» O

£ u

1 E o CM cn E U

u

S-, Oh K'*-» u

E O CM s ÍČ o

E O íČ o CM E o

3 % O

u

Ϊ-4 Pm >> O

<u a

O

i

Ϊ

>

cn E o E

s

*

-

-

cn E o £

cn E O E

00

a\ r—(

o CN

í—( CN

CN CN

cn CN

ď CN

ir> CN

VO CN

rCN

00 CN

os CN

o m

ΟΊ

CN ΠΊ

cn cn

cn

V) cn

VO cn

·· ·· » « · 4 ř,·

š.

w

u

o

<

<

<

w

w

o

<

<

u

U

<

<

<

w

<

<

E

E

E

1 ď o z o 1

έ o 1 o 1

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E.

E

E

E

-NH-N=CH-

ro E o o o o i

CN ď u O u 1

E* O o 8 £ u O o 1

( I u 1

( E 1

ď ϋ O o U

E

E1 O O o ď o ¥

ď O ď o o 8 £ u t

r£ O í£ o o o t£ u 1

m E O o ϋ Ě o ¥

0 1

ď O O u 'T

1 l Ir

E* O o o 2 o %

m E O O O 3Γ a ?

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E O

E

E

CyBu

r'*'» O

3 ffl o

z) m r^l O

£ u

m ÍO o

tS* o 1 (N E U 1

£ u

3 % u

£ o

ώ u CN z-*\ E1 U

£ o

£ O

E O E* O !T? Γ—Λ O

E O E* O E O

3 % u

£ u

U) o

O o

O

i

i

i

/—S <*Ί E u

Ϊ

*

i

*

s? u %

ď u

s

oo

o <N

CM

<N 04

m CM

OJ

<n OJ

Ό <N

r* 04

00 04

Os cq

o m

CO

04 m

co co

’ΤΤ CO

UD co

co

o

o

w

<

<

<

<

<

<

u

<

Q

u

m

w

o

(L

<

Κ

a

ca a o O

a

a1 α o 1

a

a

ď o o

04 04 O CZ) 1

a

a

a

a

X o CSI CSI X o ó 1

a1 o Z*S o 1

-COOCH2CH3

CA a u /**S 1

<A a o o 1

0 1

04 ‘l

a

ď o o o 2 u ž

a

a1 u Ύ

CA a o O O *4

a

a

CA CA a o o o o o

0 1

a o o o t£ υ 1

CA a u í£ o o o o í£ o 1

a

a

a

a

rA a o o 1

κ

π

ď Q O

K

K

a

a

ď o O 1

a

a

a

a

a

a

a

a

a

CA a o o 1

CyBu

% o

CK m

ď o

£ O

£ u

pl £ o

£ u

u £ υ

3 m >> o

£ o

£ o

3 % O

U Od Ό

3 Λ >Λ u

Ui o

1 a u Ol CA a υ

U o

NH

š

ď o z

Ϊ

i

CA a o a

i

Ϊ

C'-

00

Ch m

o

1—^

CM

cn tt

^t Tt

1/Ί τΤ

kO

r-

00

Ch

o <n

T·^ tc

CM 0Ί

cn ir>

un

• · • ♦ ·· ·· • · · • * φ • φ · • φ φ · · • « • ΦΦΦ · ϋ»

<

υ

<

Q

Ε

ω

Q

<

<

<3

Q

Q

<

<

co £ ο Ο 1

co Ε Ο r* Ε ο ο ο ο 1

£ ο ο 1

Ε

I Ο Ο! οι I ο ό 1

Ε

Ε Ο Ο U

Ε

ď ο Ο 1

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε Ο Ο Ο ί£ υ 1

Ε

co Ε U 8 S ο ¥

Ε

Ε

Ε

Ε1 □ ο (Λ Ε* U

ΓΜ *1

m Ε Ο Ο Ο CO Ε Ο

Ε1 Ο Ο υ ď ο ?

cn Ε υ ο υ ď ο ?

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

ΓΊ Ε Q Ο

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

CyPe

3 Ε Ο

Ο ο

3 % Ο

% ο

Ε

3 % Ο

Ε Ε

ζ \S

£ Ο

χο

ΓΟ Ε ο

ΓΟ Ε Ο CN I ο ο <k8

ΗΝ

Š

4

*

ι/Ί

rΙΤ)

00 1/Ί

σ\ <r>

Ο Ο

Ό

(Ν

m ό

3

<ο νο

r\Ο

οο ν©

·' · • · · • · · · « •·»

<

<

<

ra

PP

Pp

Pp

Pp

Q

a

o

o

o

<

a

a

a

a

a

a

ffi

a

a

ffi

ffi

K

a

co K p o u 1

co a o o o

a

-NH-N=CH-

0 1

0 1

ď o a* o o u o *1

ď υ o O o

, cm CM O CZ)

a o CZ) 1

CM cn a o /ZJ CM O 00 1

0 CM O ω I

ď O o CM a o £ υ CM O 00 1

W O O O 1

en a o CM a o o u

m a o o o 1

a

a

co a o o u co a o !£

a

K

a

a

ffi

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

η I o (Μ X o o <k8

a o cm K o i

rc a o

3 % u

m a o £ o Ί

3 % O

« O

£ u

3 % O

3 % O

m a o £ o 1

ď o ď o

& ra o

ÍM Ck O

3 ra ra O

co a o CM CM a o 1

NH

i

i

-

5

i

š

Os KO

o r-

O

<N

cn r-

r-

IT) r-

KO >»

rr-

00 o

OK o

o 00

r-H 00

CN 00

cn 00

Tíoo

·· 00 • 0 0 • 0 <

• 0 · ♦>

• · 0 0 '0 ·

0 · · 0 • 0000 · 0 « • 0 0 0 ···· 0 00 ₉ • · * 0000

<

m

<

u

Q

Q

►—<

<

o

o

O

o

o

a

a

a

a.

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

0 1

a1 u o o m a Ό ¥

0 1

fe o o o *1*

CM m a o § o

C*S a o o o á1 o ií* o ¥

o o X o o o o o 0 1

§ o o 1

a o o o 1

CM cn a o N—✓ a u o o υ 1

co a o í£ o o u co a o

ď o o υ ď o a

CO a o o o u 1

0 1

co a o o Q co a Q ?

co a o o o o 1

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

Γ*Ί a o cs CM a u

m a o cn o 1

ď o «S s? o 1

J-l ř·*'» o

<*Ί a o a* o i

5> % O

£ &

u dl ó'

£ u

cn u í£ o 1

3 % U

3 % O

a % o

% o

a1 o a1 o 1

co a o <s a o 1

NH

š

i

i

i

i

i

O

o

o

o

o

m oo

oo

ΓΟΟ

oo 00

Os 00

o Os

Os

CM Os

Os

MOs

VD Os

vo Os

Γ— Os

00 os

Os Os

o o

·· • ·

ϋ	<	<	<	<	<	pu,	Ρ-,
Ε	Ε	Ε	Ε	CO I ο ο ο 1 C 1	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
0 1	η Τ. ο ό 1	<Ώ I ο ο ο 1 0 1	(*> I ο ο ο 1 0 1	Ε	Ο I ο ο ο ο ο 1 0 1	m υ ί£ ο ΓΑ ο ΙΖί 1	ΓΊ cn Ε Ο ί£ ο % ο (ZJ	Ε1 ο cn Ě υ ο CZ5	Ε Ο ΓΝ (Ν Ε Ο CS ο CO 1	Ε Ο ’Τ Ζ—\ ί£ ο >-✓ CS ο CZ5	0 L ο ω
Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
ί*Ί Ε υ ΓΝ Ε φ	ώ ο	U Ρμ Ο	3 % Ο	3 £ Ο	% Ο	3 % Ο	3 % U	3 % Ο	3 % Ο	3 £ Ο	3 m ο
Ο	1				Š		ί
Ο τ-Η	CM Ο	m Ο	ο τ—Η	ΙΖύ Ο	Ό Ο ί—Η	rο ,-Ή	00 ο	Ο\ ο	ο ,—Η	»-Η Τ-^	<Ν

·· 99 > · · « • · ··· • · ···· 9 • · · ·· ····

Pp

pp

pp

PP

Pp

PP

Pp

Pp

<

<

<

m

o

o

ffi

a

a

a

a

a

a

a

a

a.

a .

a

a

a

f*) I o d) L o ω

có a o o o a o CM O CZ)

<*> a d a o o o o m CM a u CN O 00 l

CM CM O 00 1

m a o CM O 00 1

K£H3)Nz0S-

0 CM O w 1

o X o 0 L o CO

a

a

a

^-^CH3 —N 0 ^ch3

| £H0HN0D-

CM co a CJ a o o u 1

E

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

CyBu

3 % O

% o

CO a u CM a o 1

cn O a1 o 1

m a u CM a o 1

m a o a* o 1

a1 S> a o 1

3 £ O

a1’ o á* u 1

έ o Ih □

U( o

cn a o CM a o

m a o £ u 1

-

-z

CO τ“Η

Tt

uo

o

C—

00

Os

o CM

CM

CM CM F—1

co CM

Tt CM

00 CM

CM

• «

	<	<	o	P	<	<	<	<	<	P	<
	K	<*> X o o o 0	ffi	K	ffi	ci X o 0 1	xrt o 0 1	o o X o, o o o o 0	CO n I 0 o o o o 0	ffi	ffi
0 1	ffi p o o p 1	ffi	íA ffi p o P	cl w P O P X—\ ffi P ¥	(Ό X o 0 1	ffi	w	ffi	ffi	ffi P o O P 1	ffi P o P Γ’Ί P ¥
	ffi	W	ffi	k		ffi	a	m	w	ffi	ffi
ΓΊ ď o P 1	m x—\ o ffi o p	J-! p	3 % P	ΓΊ ffi P Γ4 ffi P	% P	í-4 Q-, x*^ u	5 CQ P	£ P	3 % P	m ffi P C4 K p	ř*> x—\ m ffi P P t
				cn			š		ž	co	i
127	oo CM i—H	O\ fS	o m	m	CM T—	m cd	cd	MD cd	CD	rCD	00 cd

i

C ♦ · · • · * • · « • · · · · • · ·*·· ·

υ	Ο	<	<	<	<	<	<	<
						<*Ί
			Ε			Ε		Ε
ε	Ε	Ε	ο	Ε	Ε	ο	Ε	ο
			η			<*·>		Γ0
			Ύ			Ύ		I
				Ε			Ε
	m			Ο			Ο
Γ 1	Ε			ο			ο
	ο Ο		Ε	ο	Ε	Ε	ο	Ε
ζ	Ο			Ε			ď
I	Ο			ο			ο
1
		Ζ
		II
		Ε
		υ
		Ε
		r )
		II
		Ε
		ο 1
								m
						Ε		Ε
Ε	Ε		Ε	Ε	Ε	ο	Ε	ο
						ο I		Ο 1
							CM	04
		ζ	ζ	Ζ	ζ	ζ	I	I
		ΙΖΖ	ιζζ	ιζ'	τζζ	ιζζ	ζ 04	ζ ο
							ο
<*> Ε	m Ε	)_ι	\_ι	\_ι	ν_ι	\_ι	ω	ο χ<\
ο	ο	/ \	/ \	/ \	/ \	/ \
							II
£	Ε	ý, //	Ά //	/)	Ά //	Ά //		ι
υ 1	Ο						V	1
00	ΙΖ)	ΗΝ	ΝΗ	ΝΗ		ΗΝ		ΝΗ
σ\	Ο		ΓΜ	m	ς}·	00	νθ	r-
ΠΟ	-d-		’ςΤ			*fr	Tt	Tt
	ί—-Η							r™4

·· » · <

···» • Α·*

<	<	<	<	<	u	O	<
Ε	e	E	co E o o i	co E u o 1	E	E	E
CQ I o CM T z	CO E o o o Z~\ cO E o ¥	o T o CM I \ z°	CO E o o 1	E	o ^z^ 1	i o 1 CO 1	0
E	CO E o O	ÍE u o	E	E
Izó O* /	x” o o o x” o 9	CM X z CM O w 2	CM I z o o	z xzx O	£ O £ o 1	ď u í£ o 1	% u
í	*	*	i		oo		S
00 ^-	O\ Tt t-H	O IT)	V) r“H	CM 0Ί	m t-H	'tt <n í-H	1/Ί un

ήβ • · · φ φ φ φφ · · φφφ φ · · φ · » · · φφφ ··· φ · · ······· φ · · · φ φ • φ · · φ · · φ ···· · φφ · ·φ φφ φφφφ

<	Q	<	<		*“5	*““5	Ι—ι	Ε	<	<	Ε
Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
i ϊ Ε ο Ě υ II Ε ο 1	Τ Ο ο ο 0	I Ο 0	I Ο 0	ί ο 1 CZ)	i ο 1 CO I	ί ο 1 ζ/3 1	-cNhd-Hd-o-	<0 Ε Ο CM Ε Ο Ο Ο ο 0	Ε1 ο 8 ο ď ο	Ε1 Ο ο Ο ΠΊ Ε ϋ ί£ ο	ίΌ Ε Ο CSI Ε Ο Ο ο ο 0
Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
ď ο <Ν Ε υ 1	13 % U	3 % U	ί-ι ο	U % υ	3 % Ο	m m Ε υ υ ι	μ-ι % υ	υ	ί-Ι £ ο	m Ε ο Ε* υ	3 % Ο
ΝΗ							S
Ό ι/Ί ,—Η	Γνη	00 ΜΊ	σ\ ΟΊ	ο \© τ-Η		<Ν kO	'Ό	d \ο	υη	ko wo	Ο·

<

<

<

<

<

<

<

<

fc

fc

fc

fc

m

«

<

tu

ffi

tu

tu.

tu

tu

IZ1 1 »U| u ti

1 CZ1 tu o II

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

rO m ffi u o o o u 1

m m tu u o o o u 1

m tu o O O m tu o £ o Z

ffi o O O m O tu1 u ¥

m tu o tu* o g 3? u ¥

m tu o tu* o O § u ¥

řS t£ o % g 1

rs z-*\ tu1 ϋ % g 1

rs ď u tu1 υ tu. rs O CZ1 »

0 L o ω

X o f\l ^\1 I o 0

« I o CJ I o o o o CJ X o 0

0 1

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

tu

m tu u CS tu υ i

m tu u u ď Q 1

CS m tu o ffi u »

tu u m z-K rs tu o 1

o

m tu o rs tu o

rs m tu o w u

m tu % t£ u 1

m tu u 1

0 % o

m tu u t£ u 1

m tu u tu u 1

3 % u

Jfc % a

% o tfi1 u 1

NH

í

í

-

i

168

O\ SO

o r»—4

4—( Γ rH

CN r-*

ec C-

*t r-

<r> rT—4

t''· ,—4

rr^

00 r^“4

O\ r-

o 00

00

CN oo T-fc

<	<	<	Pp	<	Pp	<	Pp	<
E	E	e	E	E	E	E	E	E	E
0 1	0 1	0 1	<N s> E o % S 1	i” χ υ o O 1	es E1 O K S 1	I χ” o υ '0 1	0 Csl O to 1	5 S Ό 1	z(£H3)Nr0S-
E	E	E	E	E	E	E	E	E	E
<N z—S fO E o E ϋ 1	% o	<υ % o	<N u E U	O υ	(S m E O o 1	m E o 1	Γ4 m E u E u 1	m E O es E* O s—✓ 1	ro E u en 2 o 1
NH	z—*\ ď o							í
co 0© T-“(	00	wn 00 1—H	O 00 ^«4	ΓΟΟ	00 00	o 00	O O\ TH	1—4 os	<N os

• ·

• ·· · *

tJ-1

P-,

<

tp

<

<c

<

<

<

<

<

<

<

<

<

ffi

ffi

K

ffi

ffi

1 o έ cj έ o 1 o 1

I o cj ó ffi1 CJ

t o o ó έ cj 1

1 o o ó 1 CM ffi CJ 1

ffi

K

ffi

1 OO 1 nk CJ K

ffi

CM ro o cm o K o (Z! 1

0 CM O ω 1

o X o o o 1 0 1

CM /-“> σΊ K o K O 00 1

m ffi cj CM ffi o o o o I

ffi

m ffi CJ CM ffi o o o CJ 1

ffi CJ O CJ cn s ¥

m w CJ O o cn s t£ CJ ¥

I O 0

a

K

a

ffi

K

w

ffi

ffi

a

a

ffi

a

a

ffi

ffi

cd a o 1

cd ffi cj 1

CD cD K o cj 1

a* cj CM £ u 1

3 % CJ

CD CD a cj o 1

CD CD ffi o u 1

5-í £ £ cj 1

CD CD a o čj

o CJ

i-i CJ

X o ? X z o 1

CD CD a CJ CJ 1

5-< a* u i

5-4 % s> a CJ 1

Ϊ

š

;

í

i

í

*

O\

^σ\

ir> O\

σ\

rO\

00

O\ o\ T-H

o o CM

1—< o CM

CM O cm

m o CM

o CM

1/Ί O CM

Ό O CM

o CM

• · • ·	• •	• · •	«	• ·	• · • ·	• · •
•	• · · ·	• ♦	•	•	• · ·	•
«	•	•	•	•	• «	•
• · · ·	9	• ·		• · ·	• ·	• · · ·

<	<	<	F—<	<	c	<	<	<	<
a	^HO-^HD-Í^OOD/N-	a	a	a	a	a	a	a	a
HO \-	ro a o o o fO g ?	CM a o a o o o u 1	Ač 1 o	Ač Z 1 o	co a o CM a o o υ m a o	ro a o CM a O o o co a u s—z	cx z 1	co a o o o O 1*
ffi	ffi	a	a	a	ffi	a	a	a	a
cm co K υ a o 1	3 % U	nf z o (0 9 I o	3 % O	3 % U	$-1 % u	CM co a u a o 1	co a % a? o	% o	% o
NH			í
00 o CM	Ox o CM	o CM	i—4 r—4 CM	CM CM	m i—4 CM	Tt CM	*n CM	CM	o CM

	«	<	<
	w	'ffi	ffi
fX z	co X o OJ X o 0	ro ffi o o u ro K o	{*) fO 7 1
ffi	ffi	ffi	ffi
ro z—“s ro o o 1	CyBu	CyBu	CyPe
NH	NH	NH	NH
00 1—H 04	219	220	04 04

9

Příprava výše uvedených příkladů je dále popsána podrobněji:

Použité zkratky mají následující významy:

NMP : N-methylpyrrolidon

DCM : dichlormethan

THF : tetrahydrofuran

PyBOP : benzotriazol-l-yloxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorofosfát

DMAP : N,N-dimethyl-4-aminopyridin

DMF : dimethylformamid

HPLC : vysokotlaká kapalinová chromatografie

TLC : chromatografie na tenké vrstvě

Příklad 5

a. Cyklopropylamin (6,65g, 0,116M) a N,N-diisopropylethylamin (20,8ml, 0,116M) se přidá k suspenzi 2,6dichlorpurinu (20g, 0.106M) v n-butanolu (200ml). Reakční směs se míchá 2 0 hodin při 60°C. Směs se ochladí a sraženina se izoluje filtrací, promyje n-butanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 6-cyklopropylamino-2-chlorpurin, ES+ (M+l) 209,5, t.t.

249,7°C rozkl.

b. Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlorpurinu <0,535g, 2,5mmol) a 4-morfolinoanilinu (0,683g, 3,8mmol) v NMP (2,5ml) se míchá při 130°C. Jakmile se pevný podíl rozpustí, přidá se N,N-diisopropylethylamin (0,65ml, 3,8mmol) a reakční smšs se míchá 48 hodin při teplotě 130°C. Směs se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a vodná fáze se • * ···· extrahuje ethylacetátem (2xl00ml). Spojené organické podíly se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (4% methanol:DCM). Produkt se izoluje jako hnědá pevná látka, která se vysuší ve vakuu, ES+ (M+1) 352; t.t. 201,9-203,7°C.

Příklad 6

a. Cyklobutylamin (20g, 0,28M) a N,N-diisopropylethylamine (50,4ml_ř. 0,28M) se přidá k suspenzi of 2,6dichlořpurinu (48,4g_ř 0,25M) v n-butanolu (480ml). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 60°C. Směs se ochladí a sraženina se izoluje filtrací, promyje n-butanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 6-cyklobutylamino-2-chlorpurin, ES+ (M-l) 222,5; t.t, 237,8°C rozkl..

b. Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlorpurinu (lOOmg, 0,447mmol), 4-amino-N-methylacetanilidu (220mg, l,34mmol) v NMP (lml) se míchá v atmosféře argonu při teplotě 145°C. Po 7 hodinách se rozpouštědlo odpaří, odparek se suspenduje v methanolu a suspenze ultrasonikuje po dobu 3 minut. Pevný podíl se odfiltruje, promyje studeným methanolem a vysuší ve vakuu, ES- (M-l) 350; t.t. 314-318°C.

Příklad 19

a. Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlorpurinu (5a)(0,209g, lmmol) a methyl 4-aminobenzoátu (0,377g, 2,5mmol) v NMP (2ml) se míchá 16 hodin při teplotě 13 0°C. Reakční směs se zředí vodou a přidáním 4N hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 14. Roztok se extrahuje ethylacetátem (4xl00ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se dále čistí chromatografii na koloně silikagelu a získá se bezbarvý olej, ES + (M+1) 325.3.

Příklad 34

a. K míchanému etheríckému roztoku N-methylcyklopropylaminu (50ml), se přidá 2,6-dichlorpurin (l,3g, 6,8mmol). Po 15 minutách se přidá n-butanol (3ml) a suspenze se ultrasonikuje při 40°C po dobu 1 hodiny. Přidá se další alikvotní podíl nbutanolu a v ultraspnikaci se pokračuje po dalších 2,5 hodiny, načež se směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje směsí etheru a methanolu a produkt se vysuší ve vakuu při 115°C. Získá se tak 6-Nmethylcyklopropylamino-2-chlorpurin, ES+ (M+1) 223,5; t.t.

234-235°C rozkl..

b. K horkému roztoku 6-N-methylcyklopropylamino-2chlorpurinu (0,2g, 0,89mmol) v NMP (1,7ml), se přidá N-aminoindazol (0,26g, l,96mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7.7ml). Reakční směs se míchá při 107°C, po dobu 20 hodin a pak se dále míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozmělní s methanolem. Pevný podíl se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 100°C. Látka se dále čistí chromatografii na koloně silikagelu a krystaluje se z methanolu, ES+ (M+1) 321,3; t.t. 289-292°C.

Příklad 75

a. Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlorpurinu(6a) (5g,

22,35mmol) a anilinu (6,lml, 67mmol) v NMP (25ml) se zahřívá 6 ···· · · hodin na 150°C, načež se nechá vychladnout. Stáním 16 hodin při teplotě místnosti se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí dioxanem (50ml) a vysuší. Získá se 6cyklobutylamino-2-anilinopurin; ES+ (M+l) 280,86; t.t. 312314°C.

b. 6-Cyklobutylamino-2-anilinopurin (200mg, 0,631mmol) se opatrně přidá ke kyselině chlorsulfonové (2ml) ._Roztok se__ míchá 2' hodiny při 50°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přikape do směsi ledu a vody (20ml). Sraženina se odfiltruje a promyje studenou vodou (5ml).Získaný pevný podíl,

6-cyklobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purinu se rozpustí v NMP (2ml).

c. K 1M roztoku methylaminu v ethanolu (lml), se přidá 400μ1 roztoku 6-cyclobutylamino-2-(4-chlorsulfonylanilino)purinu v NMP. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní a odparek se čistí preparativní HPLC, ES+ (M+l) 374.4.

Příklad 79

a. K suspenzi 2,6-dichlorpurinu (2g, 10,6mmol) v nbutanolu (3ml) se přidá ethylamin (2M v THF) (15ml) . Roztok se míchá 2,5 hodiny při 84°C, načež se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se míchá další 2 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se n-butanolem, methanolem a ethylacetatem. Pevný podíl se suší ve vakuu při teplotě 70°C, po dobu 16 hodin a získá se 6-ethylamino-2chlorpurin; ES+ (M+l)197,5, 198,2; t.t. 237-239°C.

b. Roztok 6-ethylamino-2-chlorpurinu (200mg, lmmol), a methyl-4-aminobenzoátu (382mg, 2,5mmol) v NMP (0,77ml) se míchá v argonové atmosféře při teplotě 123°C. Po 22 hodinách se rozpouštědlo odpaří, odparek se suspenduje v methanolu a suspenze se ultrasonikuje po dobu 3 minut. Pevný podíl se odfiltruje, promyje studeným methanolem a vysuší ve vakuu, načež se čistí chromatografíi na koloně silikagelu. Produkt krystaluje z methanolu a získá se 6-ethylamino-2-(methyl-4aminobenzoát)purin; ES + (M+1) 312,84; t.t. 229-230°C.

c. K suspenzi 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoát)purinu (0,7g, 2mmol) ve směsi THF/voda (1:1), (55ml), se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (l,lg, 26mmol) ve vodě (17ml) . Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 55°C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se ultrasonikuje ve vódě. Pevný podíl se odfiltruje, filtrát se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu při 75°C. Získá se produkt ES+ (M+1) 398,71; t.t. 301-303°C rozkl..

Příklad 80

K roztoku 6-ethylamino-2 -(methyl-4-aminobenzoát)purinu (79c)(50mg, 0,1493mmol) v DMF (lml), míchanému při 45°C, se přidá DMAP (20mg) a 2M ethylamin v THF (0,5ml) . Reakční směs se ochladí na 25°Č a přidá se PyBOP (78mg). Směs se míchá 20 hodin· při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se suspenduje ve vodě a ultrasonikuje 2 minuty. Reakční směs se okyselí na pH 4 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Produkt se může dále čistit preparativní ··

TLC a získá se krystalická pevná látka, ES+ (M+1) 325; t.t.

95°C rozkl..

Příklad 89

Směs 10 ml suspenze 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purinu v benzenu, připravená v příkladu 94a a dimethylaminu (33% roztok v methanolu) (2ml)se ultrasonikuje po dobu 40 minut a a pak míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se suspenduje ve ? vodě. Voda se dekantuje a olejovitý zbytek se čistí preparativní HPLC. Produkt krystaluje z horkého metanolu a suší se ve vakuu při 70°C, ES+ (M+1) 325,64; t.t. 262-264°C rozkl..

Příklad 94

a. Suspenze 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoát)-pu.řinu(79c) (150mg, 0,502mmol) v thionylchloridu (12ml) se míchá probublováním argonem při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pak se přidá další podíl thionylchloridu (5ml) a reakce * pokračuje dalších 20 hodin. Odparek, 6-ethylamino-2-(methyl-4aminobenzoylchlorid)purin, se suspenduje v benzenu (2Oml).

ť·

b. K lOml suspenze 6-ethylamino-2-(methyl-4-aminobenzoylchlorid)purinu v benzenu, se přidá isopropanol (l,5ml) a triethylamin (0,2ml). Směs se ultrasonikuje 30 minut a pak míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zahřeje s vodou. Vzniklá krystalická pevná látka se izoluje filtrací a dále čistí preparativní HPLC. Získá se bezbarvá pevná látka, ES-(M-l) 340.

Příklad 96

a. Kovový sodík (l,53g, 0,067M) se rozpustí ve směsi cyklobutanolu (8g, O,11M) a bezvodého THF (20ml), v atmosféře dusíku při teplotě 90°C, během 4 hodin. Směs se pak ochladí na 0°C a přidá se 2,6-dichlorpurin (4,39g, 0,024M). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá ledová kyselina octová (ILQmL) a voda (-3-Oml-)---Sraženina—seizoluje filtrací, promyje’ se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se ve formě bezbarvé pevné látky 6-cykiobutylether-2-chlorpurin,

ES+ (M+l) 224,74; t.t. 247,6-249,7°C rozkl..

b. K suspenzi 6-cyklobutylether-2-chlorpurinu (0,22g,

0,98mmol) v NMP (2ml), se přidá triflát stříbrný (0,252g,

0,98mmol). Směs se zahřívá na 120°C až se docílí rozpuštění.

K tomuto roztoku se přidá 4-amino-N-methyl-acetanilid (0,402g,

2,4mol) a reakční směs se míchá při 120°C, po dobu 16 hodin.

Po ochlazení se přidá voda (lOml) a ethylacetát (20ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem(2 x 30ml).

Spojené organické fáze se promyjí vodou (30ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek dále čistí chromatografií na koloně silikagelu, ES+ (M+l)

352,72.

Příklad 131

a. K roztoku ethanethiolu (0,93ml, 12,5mmol) v bezvodém THF (8ml), se přidá hydrid sodný (0,48g, 12,5mmol). Jakmile skončí uvolňování plynu, přidá se 2,6-dichlorpurin (0,945g,

5mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti

Ί5 v atmosféře dusíku po dobu 1,5 hodiny, načež se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se 6-ethanmerkapto-2-chlorpurin, ES+ (M+l) 215,3, 217,2; t.t. 262-263°C.

b. Roztok 6-ethanmerkapto-2-chlorpurinu (107mg,

0,5mmol) a 4-amino-N-methylacetanilidu (24bmg, l,5mmol) v NMP_ (0,5ml), se zahřívá 17 hodin na 140°C. Ochlazená reakční směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem (3x50mi). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují se, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu a získá se bezbarvý krystalický produkt, ES+ (M+l) 342,76/343,46; t.t. 219-22°C.

Příklad 220

Produkt z příkladu 6 (500mg, 1,42 mmol) se suspenduje ve

směsi dichlormethanu	(5ml) a	vody	(5ml).	Přidáním	vodného	4N
hydroxidu	sodného se	upraví	pH	vodné	fáze na	hodnotu	10 .
Organická	fáze se	vyleje	a	vodná	fáze se extrahuje

ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla se získá pevná látka, která se rozmělní v dichlormethanu, přefiltruje a vysuší. Získá se bezbarvá pevná látka, HPLC retenční čas 2,669 min (Hewlett Packard Chemstation at λ = 254nm, Phenomenex Luna C8

A 50 mm x 0.2 mm kolona, velikost pórů 3μνη, při 50°C; A = citrát-fosfátový pufr pH3; B = acetonitril; gradient 0 až 95% B za 3 minuty při rychlosti 0,7 ml/min.

Ostatní příklady se provedou analogicky podle odpovídajících detailů uvedených v tabulce výše a za použití syntetických metod (A až J) uvedených také v tabulce výše.

> -—

• · • · « » ····

Charakteristické hmotově spektrometrická data a body tání sloučenin uvedené výše v příkladech, spolu s detailními údaji o kyselině tvořící sůl, jsou uvedeny v následující tabulce:

·* ·· 9 • ·9

999999 9 • 9 · 9

999 9 99 ·

	No.	Kyselina	ES+/ES-	T.t.°C	No.	Kyselina	ES+/ES-	T.t.°C
	1	HCI	MH+307	302-305	2	-	MH+307	315-317
	3	-	MH+382	-	4	-	MH+295,4	329-330
	5	-	MH+352	201,9-203,7	6	HCI	MH-350	314-318
	7	-	MH+321	289-291	8	-	MH+321	322-324
	0				1 Λ			ΟΑΛ ΠΛΟ
					XV
	11	HCI	MH+352	198,7-199,8	12	HCI	MH+320,7	380 dec
	13	-	MH+327,6	-	14	-	M-H320,5	265-271
<2?	15	-	MH+323,2	198-220	16	-	MH+321,3	319-321
				rozkl.
	17	-	MH+352.2	305-308	18	-	MH-320.3	248 rozkl.
	19	-	MH+325,3	164,5-169,1	20		MH-364	124,3-128,5
	21	HCI	MH+335,0	350-355	22	-	MH+321,2	182-185
	23	-	MH+396	182-185	24	HCI	MH+307	292-296
	25	-	MH+320,7	292-296	26	-	MH+339	105,5-110,3
	27	HCI	MH+267,2 M-	253-254	28	HCI	MH+340	303-305
			H265,l
	29	-	MH+353	161,9-162,6	30	HCI	MH+353	216,8-219,4
	31	HCI	MH+342	287-289	32	HCI	MH+356	302-305
	33	HCI	M-H336	316-319	34	-	MH+321,3	289-292
	35	-		280-282	36	-	MH+366,2	271-273
	37	-	MH+353	161,9-162,6	38	-	MH+353	216,8-219,4
	39	HCI	MH+460	297-299	40	-	MH+325,6	314-317
	41	-	MH+297,1	-	42	-	M-H307,9	214-216
	43	HCI	-	337-339	44	-	MH+327,2	-
	45	HCI	MH+346,2	250-300	46	-	MH+396	-
	47	-	MH+339,67	225-228	48	HCI	MH+325	280 dec
é	49	-	MH+367	193,2-195,0	50	-	MH+394	148-150
	51	HCI	MH+310,7	307-310	52	-	MH+339	189,6-192,4
►9	53	HCI	MH+298,8	304-307	54	HCÍ	MH+357,3	251-252
	55	-	MH+324,7	127-130	56	-	MH+353	113,2-115,7
	57	HCI	MH+325	284-286	58	HCI	M-H337	290 dec
	59	-	M-H406	136,3-138,4	60	HCI	M-H469.4	245-251
	61	HCI	MH+325	350 dec	62	-	MH+399,8	-
	63	-	MH+403,1	179-183	64	-	MH+464	-
	65	HCI	MH+281	-	66	-	M-H379.98	225-230
	67	HCI	MH+212,2	294-297	68	-	MH+410,07	253-255
	69	HCI	MH+378,8	231-233	70	HCI	MH+340,17	317-321

	78	·· 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 44 4 4	4 4 4 • 4 4 4 • 4 · 4 · 4 4 • 4 4 • 4 444	·♦ 44 • 4 4 4 • · 4 » · 4 « • · 4 ·· 4444
	71	HCI	MH+326,2	318-322	72		MH+396,14	240-241
	73	-	MH+312,71	229-230	74	cf3co2h	MH+360,4	-
	75	CF3CO2H	MH+374,4	-	76	cf3co2h	MH+388,4	-
	77	cf3co2h	MH+430,4	-	78	cf3co2h	MH+418,4	-
	79	-	MH+398,71	301-303	80	-	MH+325	295 rozkl.
	81	-	M-H322	227,6-229,3	82	-	M-H322	228,9-230,2
	83	-	M-H336	214,3-216,7	84	-	MH+339,7	oqi rozkl
	85	-	MH+3 53,67	307 rozkl.	86	-	MH+353,62	286 rozkl.
	87	-	MH+367,84	295 rozkl.	88	-	MH+377,61	258-261
• >.								rozkl.
	89	CF3CO2H	MH+325,64	262-264	90	HCI	MH+365,74	295-298
				rozkl.
	91	-	MH-449	226,7-228,4	92	-	MH-309	278,2-280,1
	93	-	MH-323	-	94	CF3CO2H	M-H340	-
	95	-	MH+365.78	243-245	96	-	MH+352,72	-
	97	-	MH+339,68	-	98	-	MH+366,80	-
	99	-	MH+326,80	-	100	-	MH+313,75	-
	101	-	MH+340,51	-	102	-	MH-363	-
	103	-	MH-391	-	104	-	MH-405	-
	105	-	MH-405	-	106	-	MH-463	-
	107	-	MH+387,83	257 rozkl.	108	-	MH+415,64	263 rozkl.
	109		MH+415,69	278 rozkl.	110	-	MH+403,66	242 rozkl.
	111	-	MH+431,79	231 rozkl.	112	-	MH+427,76	255 rozkl.
	113	CF3CO2H	MH+442,69	250 rozkl.	114	-	MH+431,57	240 rozkl.
	115	-	MH+473,67	237 rozkl.	116	-	MH+333,59	267 rozkl.
	117	-	MH+347,53	260 rozkl.	118	-	MH+361,78	231 rozkl.
	119	-	MH+403,72	252 rozkl.	120	-	MH+416,69	246 rozkl.
	121	-	MH+280,86	312-314	122	-	MH+254,69	305-306
	123	-	MH+280,76	304-306	124	-	MH+379,56	212-214
								rozkl.
	125	-	HÍTTl c ívin-rji x, j	>250	126	-	M-i 338,5	243-244
	127	-	MH+3 68, l	227-229	128	-	MH+341,5	163-165
'4	129	-	MH-391	-	130	-	MH-337	256,4-257,6
	131	-	MH+342,76/	219-220	132	-	MH-377	- ·
			343,46
	133	-	MH-363	-	134	-	MH-377	-
	135	-	MH+451	-	136	-	MH+465	-
	137	-	MH+330,5	196-199	138	-	MH+354,5	273-274
	139		MH+3 71,5	138-140	140		MH+344,4	224-226

79	* • · 1 • · • « • • ·· ·	·· * • · ·· * · · < ►·· · · a · « « · · · • ·· *·«	tt • · · « • · · • · a • · · ·· ··»·
	141 -	MH+393,7	327-332	142	HCI MH+373,35	348-351
	143 -	MH+414,2	-	144	HCI MH+343,26	380-388
	145 -	MH+403,3	331-334	146	MH+453,1	-
	147 -	MH+406,3	-	148	MH+460,1	-
	149 -	MH+445,3	-	150	MH+499,1	-
	151 -	MH+436,8	-	152	MH+403,3	179-183
	No.	Kyselina	Metoda		M+/M-	T.t.°C
	153	-	AP+		MH+ 357,5	115-116
*	154		AP+		MR-t3J2^	—222-224-
----·.— ·	155	...	ES+		MH+ 350	168,4-169,2
	156	-	AP+		MH+ 306,5	nc/i ocr
	157	-	ES+		MH+ 408	>300
	158	-	ES+		MH+380	248,8-250,9
	159	-	ES+		MH+366	244,4-245,2
	160	-	AP+		MH+ 324,4	-
	161	-	AP+		MH+ 338,4	-
	162	-	AP+		MH+ 340,5	-
	163	-	AP+		MH+ 325,5	-
	164	-	ES+		MH+ 422,79	162-165
	165	-	ES+		MH+351,85	-
	166	-	ES+		MH+ 365,76
	167	-	ES+		MH+ 436,88	-
	168	-	TOF ES+		MH- 368,2	-
řě	169	-	TOF ES+		MH- 382,2	-
	170	-	TOF ES+		MH+ 354,2	-
&	171	-	TOFES+		MH+ 366,2	-
	172	-	TOF ES+		MH+ 352,8	-
	173	-	TOF ES+		MH+340,14	-
	174	-	TOF ES+		MH+ 326,7	-
	175	-	TOF ES+		MH+ 326,8	-
	176	cf3cooh	TOF ES+		MH+ 347,78	264-267
	177	cf3cooh	ES+		MH+402,19	242-243
	178	CF3COOH	ES+		MH+ 389,82	248-250
	179	CF3COOH	ES+		MH+401,89	250-252
	180	CF3COOH	ES+		MH+ 408,79 143-144 rozkl.

	80	· ·· ► * ·» · · «· • · « « ♦ « • «··· · · · a • · · · · • »r.» »	fr· ♦· • · · • · · » « · · • · · ·· ··»·
	181	CF3COOH	ES+	MH+ 436,86	146-148 rozkl.
	182	-	TOF ES+	MH+ 366	-
	183	-	TOF ES+	MH+ 354	-
	184	-	TOF ES+	MH+366	-
	185	-	TOF ES+	MH+380	-
	186	CF3COOH	AP+	MH+ 404,5	267-268
	187	-	TOF ES+	MH+ 408	-
	188	CF3COOH	AP-	M- 376,4	261-262
»,	ι ο/λ íoy	-	Τ'/AT? T?f1 i ivr J3OT	Λ fTT 1- O Γ 4 mm-	-
	190	CF3COOH	AP+	MH+416,3	245-247
	I9l	-	TOF ES+	MH+382	-
	192	CF3COOH	AP+	MH+ 390,3	259-260
	193	CF3COOH	ES+	MH+ 376,14	267-268
	194	CF3COOH	ES+	MH+ 388,11	249-252
	195	-	TOF ES+	MH+ 408,99	-
	196	CF3COOH	ES+	MH+ 375,74	245-246
	197	CF3COOH	ES+	MH+ 352,78	-
	198	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 283,11	>280
	199	-	TOF ES+	MH+341,22	-
	200	-	TOF ES+	MH+ 337,17	-
	201	-	TOF ES+	MH+ 339,16	- . .
	202	-	TOF ES+	MH+351,19	-
	203	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 339,12	-
	204	CF3COOH	TOFES+	MH+418,11	-
	205	-	TOF ES+	MH+36,.15	-
	206	' -	TOF ES+	MH+ 338,07	-
	207	- '	TOF ES+	MH+ 380,19	-
'4»	208	-	T/AT? T?c 1 1UF 12/Qi-	MH+ 368,18	-
	209	-	AP+	MH+ 364,5	-
	210	CF3COOH	TOF ES+	MH+481,03	242-243
	2ll	CF3COOH	ES+	MH+ 366,9	258-259
	212	CF3COOH	ES+	MH+378	>285
	213	CF3COOH	ES+	MH+ 363,8	-
	214	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 354,8	103,5-105,8
	215	CF3COOH	-	-	129,3-131,4
ι. , t '

216	HC1	ES+	MH+ 349,9	280-283
217	-	-
218	-	-
219	CF3COOH	ES+	MH+ 392,93	184-186 rozkl.
220	-
221	-	TOF ES+	MH+ 479,22	-----1

š • · · ·

Ίόο 2-- 2-7

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

   X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NR⁵,

   R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo arylalkylová skupina, které případně mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo jestliže X je skupina NR^S, může RI být alternativně heterocyklická skupina nebo skupina obecného vzorce II ve kterých R², R³, R⁴, R^s, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkýlové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, skupiny -SO₂N (R¹¹) R¹², « · ···· * ·· ··· ·· ·· skupiny -alkylen-SO₂N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové Skupině nebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ nebo, jestliže dva ze substituentů R², R³ a R⁴, nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸, jsou připojeny na sousední atomy uhlíku naznačeného benzenového kruhu, znamenají, spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva nebo tři atomy představují heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

   R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

   R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy, kde jeden nebo dva heteroatomy ...jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry,

   R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina, nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku nebo síry, a

   R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny, s výjimkou 2-(p-n-butylanilino)-6-methoxypurinu, 2-(p-n-butylanilino)-6-(methylthio)purinu, 2,6-di(fenylamino)purinu, • * · · • · · · ·
2. 2,6-di-(p-tolylamino)purinu, a 2-(p-tolylamino)-6-(fenylamino) purinu.

   2. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce III ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém

   R¹ má význam definovaný v nároku 1 a jestliže je skupinou obecného vzorce II, má tato význam obecného vzorce IV a R², R³, R^{4 *}, R⁶, R⁷ a R⁸ maj í význam (IV) uvedený v nároku 1.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo III, ve kterých R¹ je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové. části, nebo R¹ je heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 atomy a jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu, který je případně substituován na dusíkovém atomu v kruhii a1ky1 ovon skupinou s 1 až 4- atomy, uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

   R¹ je skupina obecného vzorce II nebo obecného vzorce IV respektive, ve kterých jeden ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až -4 atomy uhlíku nebo (ii)' druhý ze substituentů R⁶, R⁷ and . R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², skupina - alkyl en - SO2N (Rⁿ) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina-CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R^{4 * * *} je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až iO atomy uhlíku, v alkoxylové části, -karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N{R¹¹)R¹², skupina -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové částí nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu, a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku znamenají karbocyklickou skupinu _s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu,

   R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomu uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo • · v · · » · · · « » · » dva atomy dusíku v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

   R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxvkarbonyl-alkylQváskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, a R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.

   dusíku, ke kterému jsou
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo III, ve kterých - · .......

   X je skupina NR^{* 5},

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou případně substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové části nebo, R¹ je heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 atomy v kruhu a jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu a který je případně substituovaný na atomu dusíku v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹ je skupina obecného vzorce IV, kde jeden ze substituentů R^s, R' a R° je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a (i) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s Ί až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (ii) druhý ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je atom vodíku a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, skupina -SO2N (R¹¹) R¹² nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (iii) druhý a třetí ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu a spolu s těmito sousedními atomy uhlíku tvoří karbocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, přičemž jeden nebo oba jsou atomy dusíku, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a (a) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (b) druhý ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, skupina -N(R⁹)R¹⁰, skupina -SO2N (R¹¹) R¹², skupina -alkylen-SO₂N (R¹¹) R¹², skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, nebo (c) druhý a třetí ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou připojeny na • 4 · » · · • · · · · «

   4 »· · · · · sousední atomy uhlíku v uvedeném benzenovém kruhu a tvoří tak dohromady s uvedenými sousedními atomy uhlíku heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

   R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, >⁹ μ ~ ~ xv je acom vodíku nebo alkyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina -CQR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s i až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy .uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu včetně'nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu,

   R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu a která obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy v kruhu včetně nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu, í ‘i· • · · a R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s i až 4 atomy uhlíku.
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo III, ve kterých X je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s .3 až 5 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku,_a_b_udi (i) druhý ze......substituentů R², R³ a R⁴ je atom vodíku a třetí ž<

   substituentů R²

   -ló v d O JV U.|J _L i i čl j a_LKOxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, ve které R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu včetně dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu, nebo (ii) druhý a třetí ze substituentů R²,

   R³ a R⁴ jsou připojeny na sousední atomy uvedeného benzenového kruhu a spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklickou skupinu s 5 -nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku.
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2, obecného vzorce I nebo III, ve kterých

   X je atom síry, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dva ze substituentů R², R³ a R⁴ jsou atomy vodíku a třetí ze substituentů R², R³ a R^{4 *} je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R^1S je alkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ tvoří dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, včetně jednoho nebo dvou atomů dusíku v kruhu nebo jednoho atomu dusíku v kruhu a jednoho atomu kyslíku v kruhu.
7. 7. Sloučeniny obecného vzorce III ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, ve kterém (i) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -NHCOOC (CH₃) ₃, nebo (ii) ’ X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je morfolinová skupina, nebo (iii) X je skupina NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, nebo (iv) X je skupina NH, R¹ cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N(CH₃) COCH₃, nebo (v) X je skupina NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, nebo (vi) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, nebo (vii) X je skupina NH, R^{* 1} je terč.-butylová skupina, R² je atom vodíku a R³ a R⁴ dohromady tvoří skupinu -CH₂-O-CO-, nebo (viii) X je atom kyslíku, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku, (ix) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je 4-methyl-l-piperazinylová skupina, nebo (x) X je ina NH, R¹ je terč.-butylová skupina, R² a

   R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N(CK₃) COCK₃, nebo (xi) X je skupina NH, R¹ je isopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N(CH₂CH₃)COCH₃, nebo (xii) X is skupina NH, R¹ is cyklopropylová skupina, R² a R⁴ jsou atomy vodíku a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₂CH₃.
8. 8. Sloučeniny obecného vzorce I

   N

   N \

   H (i) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, ve kterém

   X je atom kyslíku nebo atom soli nebo skupina NR⁵,

   R1 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo arylalkylová skupina, které případně mohou být '9 • · 9 ·

   9999 9 9 9
9. 9 9 substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, nebo jestliže X je skupina NR⁵, R¹ může být alternativně heterocyklická skupina nebo skupina obecného vzorce II ,6 ,8

   ---(-χΤ)-—

   R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, skupiny -SO2N (R¹¹) R¹², skupiny -alkylen-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části nebo skupiny -CON (R¹³) R¹⁴, nebo jestliže dva ze substituentů R², R³ a ,R⁴ nebo dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou připojeny na sousední atomy uhlíku uvedeného benzenového kruhu, tvoří dohromady s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny karbocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu nebo heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden, dva nebo tři jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

   R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina

   R⁹ je atom vodíku, nebo alkylová skupina a R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina -COR¹⁵, kde R^1S je alkylová skupina, halogenalkylové skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonyl alkylová skupina, nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, která obsahuje jeden nebo • · dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

   R^{* 9 10 11} je atom vodíku nebo alkylová skupina a R¹² je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvoří heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy vybrané. ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a

   R¹³ a R¹⁴ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny pro použití jako léčivý přípravek.

   9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky použitelým ředidlem nebo nosičem.
10. 10. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro “přípravu léků pro* léčení stavů zprostředkovávaných syk kinázou.
11. 11. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu léčiv pro léčeni zánětlivých nebo obstrukčních nemocí dýchacích cest.
12. 12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V j

    • · 4 · ·

    4 4

    4444

    4 • 444 4 • 4

    4

    4 (V)

    Η se sloučeninou obecného vzorce VI ve kterých X, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný výše a Y je odstupující skupina, s výhodou atom halogenu, jako je atom bromu, atom jodu nebo zejména atom chloru, volná funkční skupina ve sloučeninách vzorců V a VI, kromě těch, které se zúčastní reakce jsou v případě potřeby chráněné odštěpitelnou chránící skupinou, nebo (B) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

    R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina......nebo . karboxyalkylováskupina, se štěpí odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina respektive, nebo (Cj pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylalkylová skupina se vhodným způsobem esterifikuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je karboxylová skupina nebo karboxyalkylová skupina, nebo (D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -SO₂N (R¹¹) R¹², jak bylo definováno výše, se vhodným způsobem vnese aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII,

    T(

    H * ······ a • · · a • a ·« · »· (VTT).

    ve kterém R¹ má význam definovaný výše R²a, R³a a R⁴a mají význam definovaný výše pro R², R³ a R⁴, stou výjimkou, že alespoň jeden z těchto substituentů je skupina vzorce -S0₂Hal, kde Hal atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, nebo (E) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je skupina vzorce -CON(R¹³) R¹⁴, jak bylo definováno dříve, se vhodným způsobem zavede aminová skupina do odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ j e karboxylová skupina,......a _......................... .......................—........

    případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě a izoluje se vzniklá sloučenina ve volné formě nebo ve formě soli.