JP2010524858A - 縮合環複素環キナーゼ調節因子 - Google Patents
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Abstract
本発明は、キナーゼ調節因子としての縮合環複素環、それらの調節因子を含む医薬組成物、およびそれらの調節因子を使用して、キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明はプロテインキナーゼキナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療するために使用できる縮合環複素環化合物、さらに、選択される化合物の阻害活性に関する。
(相互参照)
本出願は、2007年4月10日に出願された米国仮特許出願第60/911,060号の利益を主張し、この仮特許出願を、参照によってその全体を本明細書に援用する。
本出願は、2007年4月10日に出願された米国仮特許出願第60/911,060号の利益を主張し、この仮特許出願を、参照によってその全体を本明細書に援用する。
本出願は、2008年4月10日に作成された配列表のテキストファイル“20268−709.201_st25.txt”、ファイルサイズ10キロバイト(kb)として本明細書と同時に提出されているアミノ酸配列に対する参照を含む。上述の配列表は、37CFR§1.52(e)(5)に従って参照によってその全体が本明細書に援用される。
哺乳動物のプロテインキナーゼは、細胞機能の重要な制御因子である。プロテインキナーゼ活性の機能不全がいくつかの疾患および障害に関連するので、プロテインキナーゼは、薬剤開発の標的である。
チロシンキナーゼ受容体である、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)は、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、および骨髄異形成のような白血病を含む癌に関係している。AML患者の約4分の1から3分の1は、FLT3突然変異を有し、これはキナーゼおよび下流のシグナル伝達経路の構成的活性化を導く。正常なヒトでは、FLT3は正常な脊髄性前駆細胞およびリンパ球前駆細胞により主に発現されるが、FLT3はAMLおよびALLの患者の70〜80%の白血病細胞において発現される。FLT3を標的とする阻害剤は、変異および/または構成的に活性なFLT3を発現する白血病細胞に対して毒性であることが報告されている。従って、白血病のような疾患および障害を治療するために用いることができる有効なFLT3阻害剤を開発する必要がある。
アベルソン非受容体チロシンキナーゼ(c−Abl)は、その基質タンパク質のリン酸化を介してシグナル伝達に関わる。細胞内で、c−Ablは細胞質と核との間を往復し、その活性は、通常、いくつかの異なる機構により厳密に制御されている。Ablは、成長因子およびインテグリンシグナル伝達、細胞周期、細胞分化および神経発生、アポトーシス、細胞接着、細胞骨格構造、ならびにDNA損傷および酸化ストレスに対する応答の制御に関係している。
c−Ablタンパク質は、N末端キャップ領域、SH3およびSH2ドメイン、チロシンキナーゼドメイン、核局在化配列、DNA結合ドメインならびにアクチン結合ドメインに編成される約1150のアミノ酸残基を含有する。
慢性骨髄性白血病(CML)は、染色体9と22の間のフィラデルフィア染色体転座に関連している。この転座は、bcr遺伝子とc−Ablをコードする遺伝子との間の異常融合を発生する。得られるBcr−Abl融合タンパク質は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する。上昇したキナーゼ活性は、CMLの主要な原因因子であると報告され、細胞形質転換、成長因子依存性の欠失および細胞増殖の原因である。
2−フェニルアミノピリミジン化合物であるイマチニブ(STI−571、CGP57148またはグリベック(Gleevec)ともよばれる)は、Bcr−Abl、ならびに2つの他のチロシンキナーゼである、c−kitおよび血小板由来増殖因子受容体の特異的かつ有効な阻害剤として同定されている。イマチニブは、これらのタンパク質のチロシンキナーゼ活性をブロックする。イマチニブは、CMLの全ての段階の治療のための効果的な治療剤であると報告されている。しかしながら、進行段階または急性転化のCMLの患者の大多数は、薬剤に対する耐性の発生のために、継続的なイマチニブでの治療にもかかわらず、再発に苦しんでいる。しばしば、この耐性についての分子基盤は、Bcr−Ablのキナーゼドメインのイマチニブ耐性変異形の出現である。最も一般的に観察される根底にあるアミノ酸置換は、Glu255Lys、Thr315Ile、Tyr293PheおよびMet351Thrを含む。
METは、N−メチル−N’−ニトロ−ニトロソグアニジンで治療されたヒト骨肉腫細胞系統におけるトランスフォーミングDNA再構成(TPR−MET)として最初に同定された(Cooperら、1984)。MET受容体チロシンキナーゼ(肝細胞増殖因子受容体、HGFR、METまたはc−Metとしても知られる)およびそのリガンドである肝細胞増殖因子(“HGF”)は、増殖、生存、分化および形態形成の刺激、分枝管形成(branching tubulogenesis)、細胞運動ならびに侵入性成長を含む多数の生物活性を有する。病理学的には、METは、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、肝癌および乳癌を含む多くの異なる形態の癌の増殖、侵入および転移に関係している。METにおける活性化体細胞変異は、ヒト癌腫転移および乳頭状腎細胞癌のような散発性癌において見出されている。METが転移に対する進行を制御する長年捜し求められてきた腫瘍遺伝子の1つであり、よって非常に興味深い標的であるとの証拠が増え続けている。癌に加えて、MET阻害は、リステリア侵入、多発性骨髄腫に付随する骨溶解、マラリア感染、糖尿病性網膜症、乾癬および関節炎を含む種々の適応症の治療において価値を有し得るとの証拠がある。
チロシンキナーゼRONは、マクロファージ刺激タンパク質の受容体であり、受容体チロシンキナーゼのMETファミリーに属する。METと同様に、RONは、胃癌および膀胱癌を含むいくつかの異なる形態の癌の増殖、侵入および転移に関係する。
セリン/スレオニン(theronine)キナーゼのオーロラファミリーは、有糸分裂の進行に必須である。オーロラ(Arurora)キナーゼの発現および活性は、細胞周期の間に厳密に制御される。細胞分裂において役割を有する種々のタンパク質は、オーロラキナーゼ基質として同定されている。オーロラキナーゼの既知の機能に基づいて、それらの活性の阻害は、細胞周期を妨害し、増殖をブロックし、よって腫瘍細胞生存力をブロックすると考えられる。非特許文献1。
3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(PDK1)は、Akt/PKB、プロテインキナーゼC(PKC)、PKC関連キナーゼ(PRK1およびPRK2)、p70リボソームS6−キナーゼ(S6K1)、ならびに血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ(SGK)を含む、AGCキナーゼスーパーファミリーの中のいくつかのキナーゼをリン酸化および活性化できるSer/Thrプロテインキナーゼである。最初に同定されたPDK1基質は、癌原遺伝子Aktである。多くの研究は、黒色腫、ならびに乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、血液癌および卵巣癌を含む、一般的な腫瘍の種類の多くの割合(30〜60%)において高レベルの活性Aktを見出している。したがって、PDK1/Aktシグナル伝達経路は、癌の治療に有用であり得る小分子阻害剤の開発についての魅力ある標的を示す。非特許文献2。
Harringtonら,Nature Medicine,2004年
Feldmanら,JBC Papers in Press,2005年3月16日
キナーゼは、癌のような多くの疾患および状態に関係しているので、治療に用い得る新規で有効なプロテインキナーゼ調節因子の開発が必要とされる。本発明は、当該技術分野におけるこれらの必要性、およびその他の必要性を充足する。特定のプロテインキナーゼが本明細書において具体的に挙げられているが、本発明は、これらのキナーゼの調節因子に限定されず、その範囲内に、関連するプロテインキナーゼの調節因子および同種のタンパク質の調節因子を含む。
本発明の縮合環複素環化合物は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療するために使用できることが発見され、以下に詳細に説明される。さらに、選択される化合物の阻害活性も本明細書に開示される。
一態様において、本発明は、式I:
(式中、
A1は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
X1は、独立して、−CR4=、または−N=であり、
A2は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールであり、
X2は、独立して、−C(R5)=、−N=、−NR5、−O−、または−S−であり、
R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR6R7、−CONR6R7、または−OR8であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、オキソを形成し、
R3は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換へテロアラルキル、−NR9R10、−CONR9R10、または−OR11であるか、あるいは、
R2およびR3は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または置換もしくは非置換アルキルであるか、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは独立して0〜4の整数であり、
Zは独立してO、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合して、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
R8、R11、およびR13は、各々独立して、水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は任意に、−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−O−アルキル、および−S−アルキルから選択される)
を有する化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に関連する。
(式中、
A1は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
X1は、独立して、−CR4=、または−N=であり、
A2は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールであり、
X2は、独立して、−C(R5)=、−N=、−NR5、−O−、または−S−であり、
R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR6R7、−CONR6R7、または−OR8であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、オキソを形成し、
R3は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換へテロアラルキル、−NR9R10、−CONR9R10、または−OR11であるか、あるいは、
R2およびR3は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または置換もしくは非置換アルキルであるか、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは独立して0〜4の整数であり、
Zは独立してO、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合して、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
R8、R11、およびR13は、各々独立して、水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は任意に、−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−O−アルキル、および−S−アルキルから選択される)
を有する化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に関連する。
一態様において、本発明は、式(A)
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合され、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、R1およびR3が両方水素である場合、R2は、NR6R7ではない))
を有する化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合され、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、R1およびR3が両方水素である場合、R2は、NR6R7ではない))
を有する化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A2は、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、A2は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、A2は、式:
を有し、ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して任意に1〜4個のR5基で置換される。いくつかの実施形態において、A2は、式:
を有し、ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して任意に1〜3個のR5基で置換される。
を有し、ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して任意に1〜4個のR5基で置換される。いくつかの実施形態において、A2は、式:
を有し、ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して任意に1〜3個のR5基で置換される。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、A1は、1つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−NR11R12、−N(R11)COR12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換される。いくつかの実施形態において、A1は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである。いくつかの実施形態において、A1は、
(式中、
xは1〜5の整数であり、
R21は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
2つの隣接するR21基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)である。
(式中、
xは1〜5の整数であり、
R21は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
2つの隣接するR21基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は、水素またはメチルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R2は、ヒドロキシまたはメトキシである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は、−CH2CONR9R10または−CONR9R10である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式:
(式中、X2は、−C(R5)=、−CH=、−N=、−NR5−、−NH−、−O−、または−S−である)を有する。
(式中、X2は、−C(R5)=、−CH=、−N=、−NR5−、−NH−、−O−、または−S−である)を有する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はフェニルである。
本発明にこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式
を有する。
を有する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は−CONR9R10である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素、R2は−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、R3は、
である。
である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素であり、R2はヒドロキシであり、R3は−CONR9R10である。
一態様において、本発明は、式(B)
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換へテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを有する化合物に関する。
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換へテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを有する化合物に関する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素であり、R2は−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は、
である。
である。
一態様において、本発明は、式(C)
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
QはOであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、または−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nが2は独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は任意に、−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを有する化合物に関する。
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
QはOであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、または−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nが2は独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は任意に、−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを有する化合物に関する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は、
である。
である。
本発明の一態様において、プロテインキナーゼを、式(A)、式(B)、式(C)、または式(I)の化合物、あるいはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節する方法が提供される。
本発明のこの態様の実施形態において、プロテインキナーゼは、アベルソンチロシンキナーゼ、Ron受容体チロシンキナーゼ、Met受容体チロシンキナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ−3、オーロラキナーゼ、p21−活性化キナーゼ−4または3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1である。本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459KおよびF486Sからなる群より選択される1つ以上の変異を有するBcr−Ablキナーゼである。一実施形態において、プロテインキナーゼは、T315I変異を有する。
本発明の一態様において、癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、CNS疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生、もしくは脈管形成に関する疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための方法であって、治療有効量の式(A)、式(B)、式(C)、または式(I)の化合物、あるいはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを前記被験体に投与することを含む方法が提供される。本発明のこの態様の一実施形態において、癌は白血病または骨髄増殖性疾患である。
(定義)
本明細書に使用される略語は、化学および生物学の技術におけるそれらの通常の意味を有する。
本明細書に使用される略語は、化学および生物学の技術におけるそれらの通常の意味を有する。
置換基が、左から右に記載されるそれらの慣例的な化学式で特定されている場合、これらは、構造を右から左に記載して得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−CH2O−は、−OCH2−と等価である。
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、特に明記しない限りは、完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、示される炭素原子数を有する(すなわち、C1〜C10は1〜10の炭素を意味する)二価および多価の基を含むことができる、直鎖(すなわち分枝していない)または分枝鎖または環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例は、限定されないが、メチル、エチル、N−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えばN−ペンチル、N−ヘキシル、N−ヘプチル、N−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含む。不飽和アルキル基は、1以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、限定されないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニルならびに高級同族体および異性体を含む。炭化水素基に限定されるアルキル基を、「ホモアルキル」と呼ぶ。
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、アルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH=CHCH2−、−CH2≡CCH2−、−CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2−が例示される。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、10以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常、8以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」および「アルキレン」は、分子内の「アルキル」または「アルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に明示しない限りは、少なくとも1個の炭素原子とO、N、P、SiおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子(ここで、窒素、硫黄およびリン原子は適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてよい)とからなる安定な直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素基あるいはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子O、N、PおよびSおよびSiは、へテロアルキル基のいずれの内部の位置またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に位置してもよい。例としては、これらに限定されないが、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3、O−CH3、−O−CH2−CH3および−CNが挙げられる。例えば、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3のように、2または3個までのヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−が例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることもできる(例えばアルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が記載される方向に、連結基の方向は関係しない。例えば、式−C(O)OR’−は、−C(O)OR’−および−R’OC(O)−の両方を表す。上記のように、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル基は、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R’’、−OR’、−SR’および/または−SO2R’のようにヘテロ原子を介して分子の残部に結合する基を含む。「ヘテロアルキル」と記載して、次いで−NR’R’’などの具体的なヘテロアルキル基と記載する場合、用語ヘテロアルキルと−NR’R’’とは、重複または互いに排他的ではないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明確性を加えるために記載される。従って、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において、−NR’R’’などの具体的なヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきでない。本明細書に使用される場合、用語「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、分子内の「ヘテロアルキル」または「ヘテロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に明示しない限りは、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状の種類を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどを含む。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価の誘導体をいう。本明細書に使用される場合、用語「シクロアルキル」および「シクロアルキレン」は、分子内の「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。本明細書に使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキレン」は、分子内の「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の一部分として、特に明示しない限りは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ(C1〜C4)アルキル」は、限定されないが、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。本明細書に使用される場合、用語「ハロアルキル」および「ハロアルキレン」は、分子内の「ハロアルキル」または「ハロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
用語「アリール」は、特に明示しない限りは、共に縮合しているか、もしくは共有結合している単環または多環(好ましくは1〜3環)であり得るポリ不飽和で芳香族の炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子(ここで、窒素および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化される)を(多環の場合はそれぞれの別個の環の中に)含むアリール基(または環)をいう。例えば、ピリジンN−オキシド部分は、「ヘテロアリール」の説明内に含まれる。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合できる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリルおよび6−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容される置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価の基をいう。本明細書に使用される場合、用語「アリール」および「アリーレン」は、分子内の「アリール」および「アリーレン」基の位置に応じて置き換え可能である。本明細書に使用される場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、分子内の「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
簡略のために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて用いる場合に(例えばアリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル)、上記で定義するようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基が、炭素原子(例えばメチレン基)が例えば酸素原子で置換されたアルキル基(例えばフェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むアルキル基に結合した基(例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことを意味する。しかしながら、本明細書に使用される場合、用語「ハロアリール」は、1以上のハロゲンで置換されるアリールのみを含むことを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが特定の数の員を含む場合(例えば「3〜7員」)、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子をいう。
用語「オキソ」は、本明細書に使用される場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
上記の用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」ならびにそれらの二価の基の誘導体)のそれぞれは、記載した基の置換体および非置換体の両方を含むことを意味する。各種類の基についての好ましい置換基は、以下に示す。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価の誘導基についての置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む)は、限定されないが、0〜(2m’+1)(式中、m’はこのような基の炭素原子の合計数である)の範囲の数の−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)OR’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CNおよび−NO2から選択される1種または複数種の基であり得る。R’、R’’、R’’’およびR’’’’はそれぞれ、好ましくは独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物が二以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは独立して、二以上のこれらの基が存在する場合のR’、R’’、R’’’およびR’’’’基のそれぞれと同様に選択される。R’およびR’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって、4−、5−、6−または7−員環を形成することができる。例えば、−NR’R’’は、限定されないが、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むことを意味する。上記の置換基の説明から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)のような水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解する。
上記のアルキル基について記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基(ならびにそれらの二価の誘導体)についての置換基の例は多様であり、例えば、0から芳香環系の開放原子価(open valence)の総数までの範囲の数でのハロゲン、−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)OR’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CNおよび−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキソおよびフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択される(ここで、R’、R’’、R’’’およびR’’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される)。本発明の化合物が二以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは独立して、二以上のこれらの基が存在する場合にR’、R’’、R’’’およびR’’’’基のそれぞれと同様に選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、適宜式−T−C(O)−(CRR’)q−U−(式中、TおよびUは独立して、−NR−、−O−、−CRR’−または単結合であり、qは0〜3の整数である)の環を形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、適宜式−A−(CH2)r−B−(式中、AおよびBは独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−または単結合であり、rは1〜4の整数である)の置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の1つは、適宜二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、適宜式−(CRR’)S−X’−(C’’R’’’)d−(式中、sおよびdは独立して、0〜3の整数であり、X’は、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−である)の置換基で置換されていてもよい。置換基R、R’、R’’およびR’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書に使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)およびケイ素(Si)を含むことを意味する。
本明細書に使用される場合、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基をいう。アミノ基は−NR’R’’(式中、R’およびR’’は、典型的に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される)である。
本明細書に使用される場合、「置換基」は、少なくとも以下の部分から選択される基を意味する:
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(ii)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール:(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および(b)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(ii)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール:(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および(b)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
本明細書に使用される場合、「サイズ限定置換基(size−limited substituent)」または「サイズ限定置換基(size−limited substituent group)」は、「置換基」についての上記全ての置換基から選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1〜C20アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2〜20員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C4〜C8シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
本明細書に使用される場合、「低級置換基(lower substituent)」または「低級置換基(lower substituent group)」は、「置換基」についての上記全ての置換基から選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1〜C8アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C5〜C7シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルである。
本発明の化合物は、塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩あるいは類似の塩のような塩基付加塩も含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無溶媒(neat)または適切な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素(monohydrogen−phosphoric)、リン酸二水素(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸一水素(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid)などの有機酸の塩も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の官能基の両方を含む。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、かつ親化合物を従来の方法で単離することにより、再生することが好ましい。化合物の親形態は、極性溶媒での溶解性のような特定の物理的特性において、種々の塩形態と異なる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水素化された形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、多結晶体または非晶質体で存在し得る。一般に、全ての物理的な形態は、本発明により企図される使用について均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学またはキラル中心)または二重結合を有し;絶対立体化学の点で(R)−もしくは(S)−またはアミノ酸については(D)−もしくは(L)−として定義され得る、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体、および個別の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、不安定すぎて合成および/または単離できないと当該技術分野において知られているものは含まない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造してよいか、または従来の技術を用いて分割してよい。本明細書で記載される化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に明示しない限りは、該化合物はEおよびZの幾何異性体の両方を含むことを意図する。
本明細書に使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡して存在し、一方の異性体から他方へと容易に変換される2以上の構造異性体の1つをいう。
当業者には、本発明の特定の化合物が互変異性体にて存在してよく、該化合物のこのような互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかである。
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造は、該構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのRおよびS立体配置を含むことも意味する。よって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性およびジアステレオ混合物は、本発明の範囲内である。
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造は、1以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または13C−もしくは14C−富化された炭素による炭素の置換を除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する1以上の原子において原子同位体の非天然の割合を含有してもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)のような放射活性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の種は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書に記載される化合物について見出される特定の置換部分に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid)のような有機酸の塩も含む(例えばBergeら,Journal of Pharmaceutical Science,66:1−19(1997)を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学薬品と共に経皮パッチ容器内に置いた場合、本発明の化合物に徐々に変換することができる。
本明細書において置換基の基について用いる場合、用語「a」、「an」または「a(n)」は、少なくとも1つを意味する。例えば、ある化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換される場合、該化合物は、適宜少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで置換される。さらに、ある部分がR置換基で置換される場合、その基は「R置換」ということができる。ある部分がR置換である場合、該部分は少なくとも1つのR置換基で置換されており、各R置換基は適宜異なる。
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理により制限される。したがって、ある基が1以上の数の置換基により置換されてよい場合、かかる置換基は、化学結合の原理に適合し、本来不安定ではなくかつ/または水性、中性およびいくつかの既知の生理条件のような周囲条件の下で不安定になりそうであると当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、分子の残部に環ヘテロ原子を介して結合し、それにより本来不安定な化合物を回避する。
特定の疾患についての用語「治療する」または「治療」は、疾患の予防を含む。
記号
は、分子の残部への部分の結合点を表す。
は、分子の残部への部分の結合点を表す。
(キナーゼ調節因子としての縮合環複素環)
一態様において、本発明は、式Iを有する化合物
(式中、
A1は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
X1は、独立して、−CR4=または−N=であり、
A2は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールであり、
X2は、独立して、−C(R5)=、−N=、−NR5、−O−、または−S−であり、
R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR6R7、−CONR6R7、または−OR8であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、オキソを形成し、
R3は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、−NR9R10、−CONR9R10、または−OR11であるか、あるいは、
R2およびR3は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または置換もしくは非置換アルキルであり、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、独立して、0〜4の整数であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
R8、R11、およびR13は、各々独立して、水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびRl8、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
R17およびRl8、ならびにR19およびR20は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−O−アルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に関する。
一態様において、本発明は、式Iを有する化合物
(式中、
A1は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
X1は、独立して、−CR4=または−N=であり、
A2は、独立して、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールであり、
X2は、独立して、−C(R5)=、−N=、−NR5、−O−、または−S−であり、
R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR6R7、−CONR6R7、または−OR8であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、オキソを形成し、
R3は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、−NR9R10、−CONR9R10、または−OR11であるか、あるいは、
R2およびR3は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または置換もしくは非置換アルキルであり、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、独立して、0〜4の整数であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
R8、R11、およびR13は、各々独立して、水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびRl8、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
R17およびRl8、ならびにR19およびR20は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−O−アルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は、置換6員アリール、置換5員ヘテロアリール、または置換6員ヘテロアリールである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は、ハロゲンまたは(C1〜C6)アルキルで置換される)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は、置換フェニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は、式:
のいずれかを有する
(式中、
xは1〜5の整数であり、
R21は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、2つのR21基は任意に結合されて、それらが結合される炭素を有する置換もしくは非置換環を形成する))に関する。
(式中、
xは1〜5の整数であり、
R21は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、2つのR21基は任意に結合されて、それらが結合される炭素を有する置換もしくは非置換環を形成する))に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、2位に結合されるR21は、3位に結合されるR21と結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、3位に結合されるR21は、4位に結合されるR21と結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(2つのR21基は任意に結合されて、それらが結合される炭素を有する置換もしくは非置換環(ここで、置換もしくは非置換環は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである)を形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R21は、独立して、ハロゲン、−OR13、−NR11R12、または置換もしくは非置換アルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R11、R12およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが結合される窒素と任意に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R11、R12およびR13は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R11、R12およびR13は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換(C1〜C6)アルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、xは1であり、R21は2位に結合される)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、xは1であり、R21は3位に結合される)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、xは2〜5の整数であり、少なくとも1つのR21は、2位に結合される)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、xは2〜5の整数であり、少なくとも1つのR21は、3位に結合される)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A2は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A2は、式:
(ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、1〜4個のR5基で任意に置換される)を有する)に関する。
(ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、1〜4個のR5基で任意に置換される)を有する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A2は、式:
(ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、1〜3個のR5基で任意に置換される)を有する)に関する。
(ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、1〜3個のR5基で任意に置換される)を有する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は独立してオルト−OCH3置換フェニルであり、X1は独立して−CR4=であり、R4は独立して水素であり、A2は独立してフェニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は独立してオルト−OCH3置換フェニルであり、X1は独立して−CR4=であり、R4は独立して水素であり、A2は独立してピリジニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は独立してオルト−OCH3置換フェニルであり、X1は独立して−N=であり、R4は独立して水素であり、A2は独立してフェニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は独立してオルト−OCH3置換フェニルであり、Xは独立して−N=であり、R4は独立して水素であり、A2は独立してピリジニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、R11およびR12は、各々独立して、水素または(C1〜C6)アルキルであり、R13は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、ZはOであり、R14は−OR13または(C1〜C6)アルキルであり、R15は(C1〜C6)アルキルまたは−NR19R20であり、R19およびR20は、各々独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−NR6R7、−CONR6R7、−OR8であり、R6およびR7は、各々独立して、水素または(C1〜C6)アルキルであり、R8は独立して水素または(C1〜C6)アルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R1およびR2は、各々独立して、水素、−NR6R7または−CONR6R7であり、R6およびR7は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R1およびR2は、各々独立して、水素、−NR6R7または−CONR6R7であり、R6およびR7は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル(ここで、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換イミダゾリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルである)を形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R1およびR2は、各々独立して、水素、−NR6R7または−CONR6R7であり、R6およびR7は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール(ここで、置換もしくは非置換5員ヘテロアリールは、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ピラゾリルである)を形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R1は水素であり、R2はOR8であり、R8は水素である)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、−NR9R10、−CONR9R10、または−OR11であり、R9およびR10は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18であり、R17およびR18;R19およびR20は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、R11は、水素、または置換もしくは非置換アルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、−NR9R10または−CONR9R10であり、R9およびR10は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換5員ヘテロアリールを形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、−NR9R10または−CONR9R10(式中、R9およびR10は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル(ここで、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換イミダゾリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルである)を形成する)である)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、−NR9R10または−CONR9R10(式中、R9およびR10は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール(ここで、置換もしくは非置換5員ヘテロアリールは、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換オキサゾリル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ピラゾリル、置換もしくは非置換イソキサゾリル、置換もしくは非置換イソチアゾリルである)を形成する)である)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(ここで、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換ジオキソラニル、置換もしくは非置換イミダゾリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換ジチアニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルである)である)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、独立して、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル(ここで、置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換フェニルであり、置換もしくは非置換アラルキルは、置換もしくは非置換ベンジルである)である)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R3は、置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで、置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換フリル、置換もしくは非置換チオフェニル、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換オキサゾリル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ピラゾリル、置換もしくは非置換イソキサゾリル、置換もしくは非置換イソチアゾリル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ピラジニル、置換もしくは非置換インドリジニル、置換もしくは非置換インドリル、置換もしくは非置換イソインドリル、置換もしくは非置換インドリニル、置換もしくは非置換ベンゾ[b]フラニル、置換もしくは非置換ベンゾ[b]チオフェニル、置換もしくは非置換インダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換プリニル、置換もしくは非置換キノリジニル、置換もしくは非置換キノリニル、置換もしくは非置換イソキノリニル、置換もしくは非置換シンノリニル、置換もしくは非置換フタラジニル、置換もしくは非置換キナゾリニル、置換もしくは非置換キノキサリニル、置換もしくは非置換ナフチリジニル、または置換もしくは非置換プテリジニルである)である)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R2およびR3は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、R2およびR3は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ジオキソラニルまたは置換もしくは非置換ピリミドンを形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式:
を有する式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物
(式中、
R1は、水素であり、
R2は、−OH、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
R3は、−C(=O)NR9R10であり、
R9およびR10は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18であるか、あるいは、R17およびR18は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルを形成する)に関する。
(式中、
R1は、水素であり、
R2は、−OH、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
R3は、−C(=O)NR9R10であり、
R9およびR10は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18であるか、あるいは、R17およびR18は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルを形成する)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物(式中、A1は置換フェニルもしくは置換ピリジニルである)に関する。
別の態様において、本発明は、式Iを有する化合物
(式中、
R1は、水素であり、
R2は、−OH、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
R3は、
である)に関する。
(式中、
R1は、水素であり、
R2は、−OH、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
R3は、
である)に関する。
一態様において、本発明は、式(A)を有する化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15(式中、nは独立して0〜2の整数である)であり、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、そして、R1およびR3が両方水素である場合、R2はNR6R7ではない))
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15(式中、nは独立して0〜2の整数である)であり、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、そして、R1およびR3が両方水素である場合、R2はNR6R7ではない))
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A2は、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、A2は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、A2は、式:
(式中、上記の基のいずれもは、各々独立して、1〜4個のR5基で任意に置換される)を有する。いくつかの実施形態において、A2は、式:
(式中、上記の基のいずれもは、各々独立して、1〜3個のR5基で任意に置換される)
を有する。
を有する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、A1は、1つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−NR11R12、−N(R11)COR12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、A1は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである。いくつかの実施形態において、A1は、
(式中、
xは1〜5の整数であり、
R21は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
2つの隣接するR21基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)
である。
xは1〜5の整数であり、
R21は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
2つの隣接するR21基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)
である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素またはメチルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R2はヒドロキシまたはメトキシである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は−CH2CONR9R10または−CONR9R10である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式:
(式中、X2は、−C(R5)=、−CH=、−N=、−NR5−、−NH−、−O−、または−S−である)
を有する。
を有する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式:
を有する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は−CONR9R10である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素であり、R2は、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、R3は、
である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素であり、R2はヒドロキシであり、R3はCONR9R10である。
一態様において、本発明は、式(B)を有する化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R1は水素であり、R2は−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は
である。
である。
一態様において、本発明は、式(C)を有する化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
Qは、Oであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
Qは、Oであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(nが2である場合、R15は任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はCR4であり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はフェニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、A1は2−メトキシフェニルであり、X1はNであり、A2はピリジニルである。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、R3は
である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、癌は、白血病または骨髄増殖性疾患である。
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関する。
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関し、ここで、プロテインキナーゼは、アベルソンチロシンキナーゼ、Ron受容体チロシンキナーゼ、Met受容体チロシンキナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ−3、オーロラキナーゼ、p21−活性化キナーゼ−4、または3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1である。
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関し、ここで、プロテインキナーゼは、M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459KおよびF486Sからなる群より選択される変異を有するBcr−Ablキナーゼである
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関し、ここで、プロテインキナーゼは、T315I変異を有する。
別の態様において、本発明は、癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、CNS疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生、もしくは脈管形成に関する疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、癌の治療を必要とする被験体においてそのような治療をするための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される式の化合物を被験体に投与することを含み、ここで、癌は、白血病または骨髄増殖性疾患である。
別の態様において、本発明は、癌の治療を必要とする被験体においてそのような治療をするための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される式の化合物を被験体に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、癌の治療を必要とする被験体においてそのような治療をするための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される式の化合物を被験体に投与することを含み、癌は、白血病または骨髄増殖性疾患である。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤、および本明細書に記載される式の化合物を含む、医薬組成物に関する。
(例示的な合成)
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者に明らかであり、かつ、当業者に利用できる。
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者に明らかであり、かつ、当業者に利用できる。
以下の考察は、本発明の下で特許請求する化合物を原則としてどのように入手するかを例示し、本発明の化合物を製造するのに用いるために利用可能な特定の多様な方法の詳細を与えるために提供される。しかしながら、この考察は、本発明の化合物を調製する際に有用な反応または反応順序の範囲を規定または限定することを意図しない。本発明の化合物は、以下の実施例の項で開示される手順および技術により、ならびに公知の有機合成技術により製造されてもよい。
(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン類似体)
本発明の特定の化合物の合成は、以下の例示的なスキーム1に概説される。
本発明の特定の化合物の合成は、以下の例示的なスキーム1に概説される。
これらの化合物の多くは、商業的に利用可能な2−アミノ−ニコチン酸(1)から簡便に合成できる。例示的なスキーム1における化合物1から出発して、5位での臭素化により化合物2(X=Br)が与えられる。これは、例えば、臭素またはN−ブロモスクシンイミドを用いる反応(工程a)が挙げられるが、これらに限定されない化学文献における周知の種々の方法により容易に達成される。
一般式4(X=Br)を有する中間体ケトンの合成は、対応するワインレブアミド(Weinreb amide)3またはその塩酸塩を、適切な有機金属種と(例えば、有機マグネシウムまたは有機リチウム化合物を用いて)処理することによって達成できる(工程c)(ケトン合成におけるN−メトキシ−N−メチルアミド(ワインレブアミド)の使用の例について、S.Nam,S.M.Weinreb−Tetrahedron Lett.1981,22,3815を参照のこと)。ワインレブアミド3(X=Br)は、酸の予めの活性化、またはその場で、または直接縮合を介してのいずれかによるアミド形成についての標準的な方法を用いる、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンと親の酸2(X=Br、X2=CH)との縮合により入手できる。両方の変換のための方法および試薬は、化学文献に記載され、当業者に周知である(工程b)。例えば、アミド形成は、限定されないが、PyBOP、HBTUまたはHATUのような適切なカップリング試薬を用いる直接法により達成される。
例示的なスキーム1における4(X=Br)(工程c)におけるケトン残基RAの導入に必要な有機金属試薬は、市販されているか、あるいは、限定されないが、有機塩化物、臭化物またはヨウ化物のマグネシウムとのグリニャール反応(J.March−Advanced Organic Chemistry,第3版,John Wiley & Sons,1992を参照のこと)、限定されないが、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、または塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウムのような適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物を用いる有機臭化物またはヨウ化物の金属ハロゲン交換反応(例えば、J.Clayden−Organolithiums:Selectivity for Synthesis,Pergamon,2002;A.Boudier,L.O.Bromm,M.Lotz,P.Knochel−Angew.Chem.Int.Ed.(2000)39,4414)、または例えばリチウムN,N−ジイソプロピルアミドもしくはリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジドのような適切な塩基を用いる、例えばピリミジン、ピラジン、2−クロロ−もしくは2−フルオロピリジンのような十分に酸性の化合物の脱プロトン化(J.Clayden−Organolithiums:Selectivity for Synthesis,Pergamon,2002;A.Turck,N.Ple,F.Mongin,G.Queguiner−Tetrahedron(2001)57,4489;F.Mongin,G.Queguiner−Tetrahedron(2001)57,4059を参照のこと)のように文献に記載される種々の方法により合成されるかのいずれかで得られ得る。上述のRA基は、1つ以上の官能基で置換されてもよく、この官能基において、酸性プロトン(例えば窒素または酸素に結合した水素原子)は、必要に応じて、化学文献において周知の方法(T.W.Greene,P.G.M.Wuts−Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999を参照のこと)によって適切な保護基によって保護されてもよい。このような官能基は、一般的に周知の方法によって本発明の下で特許請求される種々の化合物に対してこのような様式で得られる生成物の修飾を可能にする。
例示的なスキーム1における得られたケトン4(X=Br)のオレフィン化(工程d)は、当業者に公知のいくつかの方法により達成できるが、市販のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと、適切な塩基、例えば、限定されないが、ビス(トリメチルシリル)アミンのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような限定されないが非求核性アミドのような有機金属強塩基とから得られるイリドを用いるウィッティヒ反応により最も簡便に行われる(B.E.Maryanoff,A.B.Reitz−Chem.Rev.(1989)89,863を参照のこと)。このようなオレフィン化はまた、ワインレブアミド3(X=Br)と上記の有機金属試薬との反応から得た原料を用いて、それぞれのケトン4(X=Br)を精製せずに簡便に行うことができる。
EもしくはZ形またはこれらの両方の形の混合物のいずれかで用いることができる例示的なスキーム1における得られたオレフィン5(X=Br)のその後の環化、(工程e)は、限定されないが、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタンもしくはクロロホルム、水、メタノールもしくはエタノールまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中で、限定されないが、硫酸、過塩素酸、塩酸、トリフルオロメタン−スルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸などの無機または有機の強酸を用いて、一般酸触媒条件下で達成できる。同様の環化は、Sakamotoら、Heterocycles(1992),34(12),2379−84により記載されている。その文献で著者らは、2−ニトロ−3−(2−エトキシビニル)ピリジンの、親のピロロ[2,3−b]ピリジンへの変換を記載している。ビニル基の形成は、3−ブロモ類似体とトリブチル−2−エトキシビニルスタンナンとのスティルカップリングにより達成される。
例示的なスキーム1における一般式8(X=Br)の化合物を得るための臭化物6の5位での芳香族、オレフィン、アルキン、または脂肪族の置換基の導入(工程f)は、標準的なハロゲンクロスカップリング方法(F.Diederich,P.J.Stang(編)−Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions,Wiley−VCH,1998;J.Tsuji−Palladium Reagents and Catalysts,John Wiley & Sons,1995を参照のこと)により達成できる。臭化物6(X=Br)と適切な試薬(例えば、限定されないが、ボロン酸およびボロネート、有機ボラン、トリフルオロホウ酸塩(例えば、G.A.Molander,G.−S.Yun,M.Ribagorda,B.Biolatto−J.Org.Chem.(2003)68,5534;G.A.Molander,B.Biolatto−J.Org.Chem.(2003)68,4302)、有機スタンナン、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン(購入されるか、または化学文献において周知の手順を介して得られる))とのカップリングは、適切な遷移金属触媒(例えば、限定されないが、適切なパラジウム化合物)の存在下で、配位子(例えば、限定されないが、ホスフィン、ジホスフィン、またはアルシン)またはそれらを含まず、および必要に応じて有機塩基または無機塩基(例えば、第三級アミンまたは第二級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩またはリン酸塩)、および必要に応じて、このような変換を補助または促進するために化学文献において公知である他の添加物(例えば、塩化リチウム、ハロゲン化銅または銀塩)のいずれかの存在下で実施される。これらのクロスカップリング反応は、適切な溶媒(例えば、限定されないが、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、DMF、N−メチルピロリドン、エタノール、または水あるいはこれらの混合物)中で、加熱しないか、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いて25℃〜200℃の範囲の温度で実施される。
この方法は、非炭素ベースの求核試薬(例えば、限定されないが、アルコール、チオール、第一級アミンまたは第二級アミン)、S.V.Ley,A.W.Thomas−Angew.Chem.(2003)115,5558;J.P.Wolfe,S.Wagaw,J.−F.Marcoux,S.L.Buchwald−Acc.Chem.Res.(1998)31,805およびJ.F.Hartwig−Acc.Chem.Res.(1998)31,852に記載されるものの例などの化学文献において周知の方法によってアルコール、チオールまたはアミンの適切な保護基であるように化学文献において公知である基(このような基の例は、T.W.Greene,P.G.M.Wuts−Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999に見出され得る)を含んでも含まなくてもよい窒素原子に結合した水素を含む複素環の組み込みまで広げてもよい。このような方法により得られる化合物は、化学文献において周知の方法によって、本発明の下で特許請求される他の化合物までさらに修飾できる。
本発明の一実施形態において、例示的なスキーム1におけるハロゲン化物6(X=Br)は、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いて、110℃〜200℃の間の温度で、水性溶媒混合物(例えば、アセトニトリル/水またはジメトキシエタン/水)中で、適切なパラジウム触媒(例えば、限定されないが、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)またはジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))、および適切な塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウム)の存在下で、ボロン酸で処理される。
いくつかの場合において、ハロゲン化物6を、有機金属誘導体7(例えば、ボロン酸またはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛、または有機スズ化合物)にまず変換することにより、全てのこれらの上記のような炭素または非炭素原子へのクロスカップリングを達成することが有利になる場合がある。このような化合物は、臭化物部分を適切な金属または半金属で置換することによって得ることができ、この場合において、誘導体6に存在するいずれかの官能基、特に、ピロロ[2,3−b]ピリジンの1位の環窒素は、適切な保護基によって保護されてもよい(このような基の例は、T.W.Greene,P.G.M.Wuts−Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999に見出され得る)。このような金属または半金属の導入は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはこのような金属(例えば、リチウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリド)の活性型などの金属を用いて還元的メタル化を介するか、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物(例えば、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、または塩化もしくは臭化イソ−プロピル−マグネシウム)を用いて金属−ハロゲン交換反応を介して、必要に応じて、適切な溶解性で反応性の金属化合物(例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化トリ−n−ブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、トリ−イソ−プロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛)を用いてその後の有機金属中間体のトランスメタル化反応などの多くの方法において達成できる。ボロン酸ピナコールエステルの導入は、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)および適切な塩基(例えば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム)の存在下で、DMSO、DMF、DMAまたはN−メチルピロリドンのような溶媒中で、80〜160℃の範囲の温度にて、誘導体6とビス(ピナコラート)ジボロンとを反応させることにより簡便に達成できる(類似の変換についての文献の前例は、T.Ishiyama,M.Murata,N.Miyaura−J.Org.Chem.(1995)60,7508に見出され得る)。この方法によって得られるボロン酸ピナコールエステルの他のボロン酸誘導体(例えば、ボロン酸、ボロネートまたはトリフルオロホウ酸塩)への変換についての方法は、化学文献において詳しく記載されている。
購入されるか、または化学文献において周知の手順を介して得られるかのいずれかである、芳香族、複素環式芳香族またはオレフィン性の塩化物、臭化物、トリフレートもしくはハロゲン化アシルなどの適切な試薬を用いる例示的なスキーム1におけるメタル化誘導体7のクロスカップリング反応は、適切な遷移金属触媒(例えば、配位子(例えば、ホスフィン、ジホスフィン、またはアルシン)またはそれらを含まず、および必要に応じて有機塩基または無機塩基(例えば、第三級アミンまたは第二級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩またはリン酸塩)および必要に応じて、このような変換を補助または促進するために化学文献において公知である他の添加物(例えば、ハロゲン化銅または銀塩)のいずれかの存在下での適切なパラジウム化合物)の存在下で実施される。これらのクロスカップリング反応は、加熱しないか、従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて、25℃〜200℃の範囲の温度で、適切な溶媒(例えば、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、DMF、N−メチルピロリドン、またはそれらの混合物)中で実施される。このような方法により得られる化合物、特に、適切な官能基(例えば、カルボン酸またはエステル、ニトリル、アミン、アルデヒドまたはオレフィン)を含むものは、化学文献において周知の方法によって、本発明の下で特許請求される他の化合物までさらに修飾できる。
アルカリ金属、またはアルカリ土類金属あるいは特定の遷移金属を含有する、例示的なスキーム1における有機金属化合物7(例えば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物)などの十分な反応性有機求核試薬はまた、活性化オレフィン(マイケル受容体)、アルデヒド、ニトリル、芳香族ニトロ化合物(例えば、I.Sapountzis,P.Knochel−J.Am.Chem.Soc.(2002)124,9390を参照のこと)、カルボン酸誘導体、二酸化炭素、有機ジスルフィドまたは有機ハロゲン化物などの種々の他の求電子性のカップリングパートナーにカップリングできる。このようなカップリングは、このような変換を補助または促進するために化学文献において公知である他の添加物(例えば、ハロゲン化リチウム、アミンもしくはジアミンまたはそれらの誘導体、あるいはそれらを含まない)のいずれかの存在下で、−100℃〜100℃の範囲の温度で、触媒を用いないか、または適切な遷移金属触媒(例えば、適切な溶媒(例えば、エーテル、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム、あるいはそれらの混合物)中の適切な銅、コバルトまたは鉄化合物)を用いるかのいずれかで達成できる。当業者には明らかなように、このような方法により得られる化合物、特に、適切な官能基(例えば、カルボン酸またはエステル、ニトリル、アミン、アルデヒドまたはオレフィン)を含有するような化合物は、化学文献において周知の方法によって、本発明の下で特許請求される他の化合物までさらに修飾できる。
3,5−二置換ピロロ[2,3−b]ピリジンはまた、スキーム2に概説される別の方法によっても得ることができる(国際公開第WO2004/032874号もまた参照のこと)。上記の例示的なスキーム2における2−アミノ−5−ブロモピリジン(9)のヨード化は、100〜200℃の高温で、DMF、DMAまたはN−メチルピロリドンなどの適切な溶媒中で、その2−アミノ−5−ブロモピリジン(9)と、ヨウ素および過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させることにより達成して、ヨード中間体10を得ることができる。例示的なスキーム2における中間体10は、25〜100℃で、ピリジンなどの適切な溶媒中でその中間体10と塩化アセチルとを反応させるなどの標準的な条件下でアシル化されて、N−アセチル化中間体11を得ることができる。アルキン12を得るための臭化物11とエチニルトリメチルシランとのカップリングは、25℃以上の温度で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ヨウ化第一銅などの銅(I)−塩の存在下で、触媒としてジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)またはジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)などの適切なパラジウム化合物を用いるなどの標準的なハロゲンクロスカップリング方法(F.Diederich,P.J.Stang(編),Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions,Wiley−VCH,1998;J.Tsuji,Palladium Reagents and Catalysts,John Wiley & Sons,1995を参照のこと)により達成できる。得られたアルキニルピリジン12の環化は、25〜110℃の温度で、THFまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの溶解性フッ化物への曝露により簡便に達成して、5−ブロモ−ピロロ[2,3−b]ピリジン(13)を得ることができる。
例示的なスキーム2におけるハロゲン化物13、14、15および17の合成(工程g、f、jおよびi)は、一般的に周知の方法により容易に達成できる。例えば、金属触媒によるクロスカップリング反応は、種々の公知の遷移金属化合物(例えば、パラジウム、鉄またはニッケルから誘導される化合物)を用いて利用できる。このような変換の例は、以下の参考文献:Diederich,F.,Stang,P.J.−Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions,Wiley−VCH,1998;Beller,M.,Transition Metals for Organic Synthesis,Wiley−VCH,1998;Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts,Wiley−VCH,第1版および第2版,1995,2004;Fuerstner,A.ら,J.Am.Chem.Soc.(2002)124,13856;およびBolm,C.ら,Chem.Rev.(2004)104,6217に見出され得る。他の有用な方法は、一般的に周知の方法(例えば、金属ハロゲン交換、および適切または必要であれば、その後の溶解性で反応性のホウ素、マグネシウム、亜鉛、スズ、ケイ素もしくは銅の化合物を用いるトランスメタル化;このような方法の代表的な例について、Schlosser,M.,Organometallics in Synthesis,第2版,Wiley−VCH,2002を参照のこと)を用いる、臭素またはヨウ素置換基の金属または半金属置換基(例えば、有機ホウ素、有機リチウム、有機スズ、有機ケイ素、有機亜鉛、有機銅または有機マグネシウム化合物)への変換を含む。このような様式で得られる有機金属誘導体は、芳香族またはオレフィン性のハロゲン化物またはトリフレートとの遷移金属触媒カップリング反応においてそれ自体で有用であり得るか、あるいは十分に反応性があれば、例えば特定の有機ハロゲン化物、マイケル受容体、オキシラン、アジリジン、アルデヒド、ハロゲン化アシル、またはニトリルのような適切な求電子体と直接反応してよい。
ピロロ[3,4−b]ピリジン環の3位または5位のいずれかでの選択的官能化は、いずれかの位置で官能基を導入するために用いる変換の性質、特にいずれかの位置での官能化の順序に応じて、異なるストラテジーを必要とし得る。従って、いくつかの場合において、5位での官能化の前に3位での官能化を達成することが有利または必要であり得るが、一方、他の場合において、導入される特定の基の性質、このような変換を達成するのに必要な方法、または用いられる方法の本来の選択性に応じて、逆のアプローチが必要とされる場合もあり得る。例えば、電子が欠乏しており(すなわち、1つ以上の電子吸引性置換基を含むか、または特定の複素環系の誘導体を示すもの)、および/または1つ以上の置換基をホウ素−炭素結合に対してオルトに含む、例えば、いくつかのボロン酸またはそれらのエステルのようないくつかの反応物は、高活性のパラジウム触媒(例えば、Vilar,R.,Christman,U.Angew.Chem.(2005)117,370;Littke,A.F.,Fu,G.−Angew.Chem.(2002)114,4350に記載されるもの)の使用、ならびに例えば、高温および/または長い反応時間のような、より促進的な条件を必要とし得る。このような条件は、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジンの反応においてかなりの選択性を期待できない。従って、このような場合、5−ブロモ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジンにおける臭素の逐次置換、3位でのヨウ素化、および上記の方法を用いるその後の3位での第二の置換基の導入により、選択性の問題を全て回避することが有利であろう。一般的に、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジンに存在する2つのハロゲン原子間の高レベルの選択性には一般的に好ましくない条件下で、いずれかの位置でのハロゲン原子の置換が高反応性の触媒または試薬を含む条件を必要とし得る場合はいつでも、この逐次アプローチを用いることが有利であろう。
適切な保護基でのRAおよび/またはRBならびにピロロ[3,4−b]ピリジン骨格内の反応性基(例えば1位のプロトン)の保護が有利または必要であり得ることも認識されるだろう。例えば、いくつかのクロスカップリング反応において、1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン骨格の1位の窒素を、例えば、4−トルオイルスルホニル(toluoylsulfonyl)、トリ−イソ−プロピルシリル、またはテトラヒドロ−1H−ピラニル基のその位置での導入により保護することが有利であることが見出された。これらの保護基の導入および除去は、化学文献において周知の方法により簡便に達成できる。当業者に明確であるように、上記のいずれかの方法により得られる化合物は、遊離または保護されるかのいずれかの官能基を有してよく、これを一般的に周知の方法によりさらに合成することができる。
本発明の下で特許請求される化合物の合成におけるクロスカップリング法の利用のより詳細な説明を、上記のスキーム3に示す:X1およびX2は、限定されないが、ハロゲン、ボロン酸もしくはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズから選択される。個別の残基であるL1R1またはL2R2の導入に関して、上記で概説したような変換は、標準的なハロゲンクロスカップリング法により達成できる。
対応する臭化物またはヨウ化物(XA、XB=Br,I)と、ボロン酸およびボロネート、有機ボラン、有機スタンナン、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン(購入されるか、または一般的に周知の手順を介して得られるかのいずれかである)のような適切な試薬とのカップリングは、適切な遷移金属触媒(例えばパラジウム化合物)の存在下で行うことができる。カップリングは、適宜、限定されないが、ホスフィン、ジホスフィン、アルデュエンゴ型の複素環カルベン(A.J.Arduengo IIIら−Organometallics(1998)17,3375;A.J.Arduengo IIIら−J.Am.Chem.Soc.(1994)116,4391を参照のこと)またはアルシンのような配位子の存在下で行ってもよい。有機もしくは無機の塩基(例えば、第三級もしくは第二級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩、フッ化物またはリン酸塩)および/または他の周知の添加物(例えば塩化リチウム、ハロゲン化銅または銀塩)を用いて、このような変換を補助または促進する効果をもたらしてもよい。
これらのクロスカップリング反応は、25℃〜200℃の範囲の温度を用いて、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、DMF、N−メチルピロリドン、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で実施できる。温度は、適宜、加熱、従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて維持してよい。3−ヨード−5−ブロモ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジンの場合、ブロモ置換基よりもヨード置換基の選択的または優先的な置換は、適切な遷移金属触媒を用いて、より低い温度およびより短い反応時間のような一般的により促進的でない条件下で可能である。遷移金属触媒変換によるジハロゲン化合物またはオリゴハロゲン化合物の選択的官能化は、化学文献に詳しく記載されている:例えば、Ji,J.ら−Org.Lett(2003)5,4611;Bach,T.ら−J.Org.Chem(2002)67,5789,Adamczyk,M.ら−Tetrahedron(2003)59,8129を参照のこと。
この方法は、適宜、アルコール、チオールまたはアミンの適切な保護基を含んでいてもよい非炭素ベースの求核試薬(例えば、アルコール、チオール、第一級または第二級アミン)の組み込みまで広げてもよい。このような基の例は、Greene,T.ら,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999に見出され得る。非炭素求核試薬に関連するクロスカップリング反応のこのような利用の例示的な方法は、Ley,S.ら,Angew.Chem.(2003) 115,5558;Wolfe,J.ら,Acc.Chem.Res.(1998)31,805;Hartwig,Acc.Chem.Res.(1998)31,852;Navarro,O.ら,J.Org.Chem.(2004)69,3173,Ji,J.ら,Org.Lett(2003)5,4611に見出され得る。このような方法により得られる化合物は、一般的に周知の方法によりさらに修飾して、本発明の他の化合物を得ることができることを当業者は認識するだろう。
いくつかの場合において、それぞれのハロゲン誘導体を、対応する有機金属誘導体(例えば、ボロン酸またはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズ化合物)にまず変換することにより、炭素または非炭素原子へのクロスカップリングを達成することが有利になり得る。このような化合物は、ハロゲン化物部分を適切な金属または半金属で置換することにより得ることができる。存在するいずれかの官能基(例えば、ピロロ[3,4−b]ピリジンの1位の環窒素)は、適切な保護基(「PG」Greene,T.ら,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999を参照のこと)により保護する必要があり得る。
このような金属または半金属の導入は、金属を用いるメタル化、または金属−ハロゲン交換反応のような一般的に周知の方法により達成できる。メタル化に有用な金属は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはこのような金属の活性形を含む。金属−ハロゲン交換反応における使用に適する試薬は、有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物(例えば、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムまたは塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウム)を含む。有機金属中間体のその後のトランスメタル化反応は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化トリ−n−ブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、トリ−イソ−プロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛のような適切な溶解性で反応性の金属化合物を用いて必要に応じて実施してよい。ボロン酸ピナコールエステルの導入は、80〜160℃の範囲の温度で、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)および適切な塩基(例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム)の存在下で、DMSO、DMF、DMAまたはN−メチルピロリドンのような溶媒中で、ハロゲン誘導体をビス(ピナコラート)ジボロンと直接反応させることにより簡便に達成できる。従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて、適切な温度を維持してよい(類似の変換の文献の前例については、Ishiyama,T.ら−J.Org.Chem.(1995)60,7508を参照のこと)。
この方法により得られたボロン酸ピナコールエステルの、ボロン酸、ボロネートまたはトリフルオロホウ酸塩のような他のボロン酸誘導体への変換の方法は、一般的に周知である。当業者には明らかなように、このような有機金属誘導体は、ピロロ[3,4−b]ピリジンのハロゲン含有誘導体の場合に上述したものと同様のクロスカップリング反応において用いてよい。このようなカップリングは、上記の方法と同一もしくは明らかに類似のおよび/または上記の方法に関連する条件下で、芳香族、ヘテロ芳香族ハロゲン化物またはオレフィン性試薬のような適切なカップリングパートナーを用いて行うことができる。
他の方法は、上記のいずれかの方法によりピロロ[3,4−b]ピリジンのハロゲン含有誘導体から作製した有機金属誘導体の反応性を利用してよい。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含有する誘導体(例えば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物)は、例えば、活性化オレフィン(マイケル受容体)、アルデヒド、ニトリル、芳香族ニトロ化合物、カルボン酸誘導体、オキシラン、アジリジン、有機ジスルフィドまたは有機ハロゲン化物のような種々の他の求電子性のカップリングパートナーへの直接のカップリングにおいて用いてよい。このような変換は、当該技術分野において一般的に周知であり(芳香族ニトロ化合物を用いる反応について、例えば、Sapountzis,I.ら,J.Am.Chem.Soc.(2002)124,9390を参照のこと)。
(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン)
3,5−二置換1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体の合成のための1つの中間体は、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよび5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンである。これらの構成単位に存在するsp2混成芳香族炭素原子上のヨウ素および/または臭素の置換基は、いずれかの位置での官能化のための多数の合成の可能性を提供する。多種のこのような合成方法が存在し、これらの方法は一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通しており、非限定的な例として、遷移金属触媒プロセス(最も著名なプロセスは、パラジウム、鉄、ニッケルまたは銅の触媒を用いる)、および金属−ハロゲン交換反応(最も著名なこのような方法は、リチウムまたはマグネシウムを導入する)、および直接または有機金属種の反応性を微調整するためにトランスメタル化を介するかのいずれかの、適切な反応性の求電子体との一過性または単離された有機金属誘導体のその後の反応を含む。
3,5−二置換1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体の合成のための1つの中間体は、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよび5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンである。これらの構成単位に存在するsp2混成芳香族炭素原子上のヨウ素および/または臭素の置換基は、いずれかの位置での官能化のための多数の合成の可能性を提供する。多種のこのような合成方法が存在し、これらの方法は一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通しており、非限定的な例として、遷移金属触媒プロセス(最も著名なプロセスは、パラジウム、鉄、ニッケルまたは銅の触媒を用いる)、および金属−ハロゲン交換反応(最も著名なこのような方法は、リチウムまたはマグネシウムを導入する)、および直接または有機金属種の反応性を微調整するためにトランスメタル化を介するかのいずれかの、適切な反応性の求電子体との一過性または単離された有機金属誘導体のその後の反応を含む。
このような方法を用いて、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンコアの3位および5位への異なる置換基の導入が、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンから出発して、選択した置換基の5位での導入、およびその後の1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンコアの3位でのハロゲン化、特にヨウ素化により達成でき、上記の方法を用いて、その位置に最適な別の置換基を導入することを可能にする。あるいは、上記で概説したいくつかの方法を用いて、臭化置換基よりヨウ化置換基と選択的に反応することにより、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを3位にて選択的に官能化してもよい。芳香族臭化置換基に比べて芳香族ヨード置換基とより高い反応速度を示す種々のパラジウム触媒が知られており、容易に利用可能であるかまたは入手可能であること、およびこのような触媒は選択的にヨウ素の置換をもたらす適切な条件下で用いてよいことは、一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通している。
5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンまたは適切な保護基を含有する誘導体はまた、フリーデル−クラフツアシル化(Friedel−Crafts acylation)のような一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通している種々の求電子性芳香族置換反応を介して、3位にて官能化してもよい。
このような様式でいずれかの位置に導入された置換基は、本発明の下で特許請求されるもののような完全に修飾された化合物であってもよいし、または非限定的な例として、アミン、カルボン酸もしくはエステル、ニトリル、オレフィンまたはハロゲンのような官能基を、遊離または適切な保護基を有してのいずれかで含有してもよく、これは次いで一般的に周知の合成変換における出発材料として用いて本発明の下で特許請求される化合物を修飾してもよい。
本発明の化合物を合成するのに有用な、適切に官能化されたピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体、特に5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよび5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンは、市販の5−ブロモ−2−フルオロピリジンからスキーム4に概説するようにして製造できる。5−ブロモ−2−フルオロピリジンは、Schlosser,M.,Organometallics in Synthesis,第2版,Wiley−VCH,2002;Clayden,J.,Organolithiums:Selectivity for Synthesis,Pergamon,2002;およびMonginら,Tetrahedron(2001)57,4059−4090に記載される一般的方法に類似する方法での2−フルオロピリジンの一般的に周知の選択的メタル化により3位にて選択的に官能化できる。従って、メタル化は、非プロトン性溶媒(例えばTHF、ヘキサン、エーテルまたはそれらの混合物)中で、低温、典型的には−78℃またはそれ未満にて、適切な非求核性の強塩基(例えば、リチウムジ−イソ−プロピルアミドまたはリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド)との処理により達成してよい。
未精製のメタル化された中間体は、DMF、N−ホルミル−N−メチルアニリン、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはギ酸エチルのようなホルミル化試薬との処理により、対応する3−カルボアルデヒド2に変換できる。直接または適切な保護基(例えばアセタール)を用いるアルデヒドを保護しながらのいずれかで、カルボアルデヒドとヒドラジンまたは適切なヒドラジン誘導体(例えば、カルバジン酸ヒドラジン−tert−ブチル、またはヒドラジン塩酸塩のようなヒドラジンから誘導される溶解性の有機もしくは無機の塩)との反応により、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンが得られる。さらなる修飾のための3位での適切な基の導入は、求電子的芳香族置換(例えば、臭素化またはヨウ素化)のような当該分野において一般的に周知の方法により達成できる。従って、ヨウ化物4は、このような変換を促進する条件下でのN−ヨードスクシンイミド、一塩化ヨウ素またはヨウ素のような適切な試薬との処理により、3から得られる。求電子的芳香族置換による官能化の他の例は、非限定的な例として、周囲温度またはそれ未満で、ジクロロメタン中の三塩化アルミニウムの存在下で、例えば、ブロモアセチルクロリド、アクリロイルクロリドまたはトリクロロアセチルクロリドのような官能化されたハロゲン化アシルを用いるフリーデル−クラフツアシル化である。当業者に認識されるように、このような反応の生成物は、特定の複素環式化合物の合成のための出発材料として用いてよい。
あるいは、5−ブロモ−2−フルオロピリジンの脱プロトン化から誘導されるメタル化中間体は、適切な条件下でトランスメタル化して、例示的なスキーム4で上記されるように有機銅酸塩試薬を形成することができる(Lipshutz,B.,Organometallics in Synthesis,第2版,Wiley−VCH,2002を参照のこと)。ハロゲン化アシルを用いてこのような様式で作製した銅酸塩の反応により、一般構造30のケトンを得て、これをヒドラジンまたはヒドラジンから誘導される溶解性の有機もしくは無機の塩(例えばヒドラジン塩酸塩)を用いる反応により環化して、一般構造31の対応する3−置換5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを得ることができる。
例示的なスキーム4におけるハロゲン化物28、29および30の修飾は、以下のスキーム5に概説するもののような一般的に周知の方法により容易に達成できる。例えば、金属触媒クロスカップリング反応は、種々の既知の遷移金属化合物(例えば、パラジウム、鉄またはニッケルから誘導される化合物)を用いて行ってよい。このような変換の例は、以下の参考文献で見出すことができる:Diederich,F.,Stang,P.J.−Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions,Wiley−VCH,1998;Beller,M.,Transition Metals for Organic Synthesis,Wiley−VCH,1998;Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts,Wiley−VCH,第1版および第2版,1995,2004;Fuerstner,A.ら,J.Am.Chem.Soc.(2002)124,13856;ならびにBolm,C.ら,Chem.Rev.(2004)104,6217。他の有用な方法は、一般的に周知の方法(例えば、金属ハロゲン交換、および適切または必要であれば、その後の溶解性で反応性のホウ素、マグネシウム、亜鉛、スズ、ケイ素もしくは銅の化合物を用いるトランスメタル化;このような方法の代表的な例について:Schlosser,M.,Organometallics in Synthesis,第2版,Wiley−VCH,2002を参照のこと)を用いる、臭素またはヨウ素置換基の金属または半金属置換基(例えば、有機ホウ素、有機リチウム、有機スズ、有機ケイ素、有機亜鉛、有機銅または有機マグネシウム化合物)への変換を含む。このような様式で得られる有機金属誘導体は、芳香族もしくはオレフィン性のハロゲン化物またはトリフレートとの遷移金属触媒カップリング反応においてそれ自体で有用であり得るか、あるいは十分に反応性があれば、例えば、特定の有機ハロゲン化物、マイケル受容体、オキシラン、アジリジン、アルデヒド、ハロゲン化アシル、またはニトリルのような適切な求電子試薬と直接反応してよい。
3位または5位のいずれかでの選択的官能化は、いずれかの位置で官能基を導入するために用いる変換の性質、特にいずれかの位置での官能化の順序に応じて、異なる手順を必要とし得る。つまり、導入される具体的な基の性質、このような変換を達成するために必要な方法、または用いる方法の本来の選択性に応じて、いくつかの場合において、5位での官能化の前に3位での官能化を達成することが有利または必要であり得、一方で、他の場合において逆のアプローチが必要とされる場合もあり得る。例えば、電子が欠乏しており(例えば、1つ以上の電子求引性置換基を含有するか、または特定の複素環系の誘導体を示すもの)、および/または1つ以上の置換基をホウ素−炭素結合に対してオルトに含む、例えばいくつかのボロン酸またはそれらのエステルのようないくつかの反応物は、高い活性のパラジウム触媒(例えば、Vilar,R.,Christman,U.−Angew.Chem.(2005)117,370;Littke,A.F.,Fu,G.−Angew.Chem.(2002)114,4350で言及されるもの)の使用、ならびに高温および/または長い反応時間のような、より促進的な条件を必要とし得る。このような条件は、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの反応においてかなりの選択性を期待することは可能ではないと考えられる。よって、このような場合、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンにおける臭素の逐次置換、3位でのヨウ素化、および上記の方法を利用するその後の3位での第二の置換基の導入により、選択性の問題を全て回避することが有利であろう。一般的に、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンに存在する2つのハロゲン原子間の高レベルの選択性には一般的に好ましくない条件下で、いずれかの位置でのハロゲン原子の置換が高反応性の触媒または試薬に関する条件を必要とする場合、この逐次アプローチを用いることが有利であり得る。
適切な保護基でのLA、LB、RAおよび/またはRBならびにピラゾロ[3,4−b]ピリジン骨格(例えば1位のプロトン)内の反応性基の保護が有利または必要であり得ることも認識される。例えば、いくつかのクロスカップリング反応において、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン骨格の1位の窒素を、(2−トリメチルシリルエトキシ)−メチルまたは(2−メトキシ−エトキシ)メチル基のその位置でのいずれかの導入により保護することが有利であることが見出された。これらの保護基の導入および除去は、化学文献において周知の方法により簡便に達成できる。上記のいずれかの方法により得られる化合物は、遊離または保護されるかのいずれかの官能基を含んでもよく、これを一般的に周知の方法によりさらに修飾することができる。
本発明の下で特許請求される化合物の合成におけるクロスカップリング手順の利用のより詳細な説明を、スキーム5に示す:X1およびX2は、限定されないが、ハロゲン、ボロン酸もしくはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズから選択される。個別の残基である−L1−R1または−L2−R2の導入について、上記で概説したような変換は、標準的なハロゲンクロスカップリング法により達成できる。
対応する臭化物またはヨウ化物(X1、X2=Br、I)の、ボロン酸およびボロネート、有機ボラン、有機スタンナン、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン(購入されるか、または一般的に周知の手順を介して得られるかのいずれかである)のような適切な試薬とのカップリングは、適切な遷移金属触媒(例えば、パラジウム化合物)の存在下で実施することができる。カップリングは、適宜、ホスフィン、ジホスフィン、アルデュエンゴ型の複素環カルベンまたはアルシンのような配位子の存在下で実施してもよい。有機または無機の塩基(例えば、第3級もしくは第2級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩またはリン酸塩)および/または他の周知の添加物(例えば、塩化リチウム、ハロゲン化銅または銀塩)を用いてこのような変換を補助または促進してよい。
これらのクロスカップリング反応は、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、DMF、N−メチルピロリドン、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で、25℃〜200℃の範囲の温度を用いて実施できる。温度は、適宜、加熱、従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて維持してよい。3−ヨード−5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの場合において、ブロモ置換基よりもヨード置換基の選択的または優先的な置換は、適切な遷移金属触媒を用いてより低い温度またはより短い反応時間のような一般的により促進的でない条件下で可能である。遷移金属触媒変換によるジハロゲン化合物またはオリゴハロゲン化合物の選択的官能化は、化学文献に詳しく記載されている:例えば、Ji,J.ら,Org.Lett(2003)5,4611;Bach,T.ら,J.Org.Chem(2002)67,5789,Adamczyk,M.ら,Tetrahedron(2003)59,8129を参照のこと。
この方法は、適宜、アルコール、チオールまたはアミンの適切な保護基を含んでもよい非炭素ベースの求核試薬(例えば、アルコール、チオール、第一級または第二級アミン)の組込みまで広げてもよい。このような基の例は、Greene,T.ら,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999に見出すことができる。保護の例示的な方法は、Ley,S.ら,Angew.Chem.(2003)115,5558;Wolfe,J.ら,Acc.Chem.Res.(1998)31,805;Hartwig,Acc.Chem.Res.(1998)31,852;Navarro,O.ら,J.Org.Chem.(2004)69,3173,Ji,J.ら,Org.Lett(2003)5,4611に記載されている。このような方法により得られる化合物は、周知の方法によりさらに修飾して、本発明の別の化合物を得ることができる。
いくつかの場合において、それぞれのハロゲン誘導体を、対応する有機金属誘導体(例えば、ボロン酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズ化合物)にまず変換することにより、炭素または非炭素原子へのクロスカップリングを達成することが有利になり得る。このような化合物は、ハロゲン化物部分を適切な金属または半金属で置換することにより得ることができる。存在するいずれかの官能基(例えば、ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの1位の環窒素)は、適切な保護基(「PG」)により保護する必要がある場合がある。Greeneら,1999を参照のこと。
このような金属または半金属の導入は、金属を用いるメタル化または金属−ハロゲン交換反応のような一般的に周知の方法により達成できる。メタル化に有用な金属は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはこのような金属の活性形を含む。金属ハロゲン交換反応における使用に適する試薬は、有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物(例えば、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムまたは塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウム)を含む。有機金属中間体のその後のトランスメタル化反応は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化トリ−n−ブチルスズ、塩化トリメチルスズ、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソ−プロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛のような適切な溶解性で反応性の金属化合物を用いて必要により実施してもよい。ボロン酸ピナコールエステルの導入は、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)および適切な塩基(例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム)の存在下で、DMSO、DMF、DMAまたはN−メチルピロリドンのような溶媒中で、80〜160℃の範囲の温度にて、ハロゲン誘導体をビス(ピナコラート)ジボロンと直接反応させることにより簡便に達成できる。従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて、適切な温度を維持してよい(類似の変換について記載した文献については、Ishiyama,T.ら,J.Org.Chem.(1995)60,7508を参照のこと)。
この方法により得られたボロン酸ピナコールエステルの、ボロン酸、ボロネートまたはトリフルオロボレート塩のような他のボロン酸誘導体への変換の方法は、一般的に周知である。当業者には明らかなように、このような有機金属誘導体は、ピラゾロ[3,4−b]ピリジンのハロゲン含有誘導体の場合に上述したものと同様のクロスカップリング反応において用いてよい。このようなカップリングは、上記の方法と同一もしくは明らかに類似のおよび/または上記の方法に関連する条件下で、芳香族、複素環式芳香族ハロゲン化物またはオレフィン性試薬のような適切なカップリングパートナーを用いて行うことができる。
他の方法は、上記のいずれかの方法によりピラゾロ[3,4−b]ピリジンのハロゲン含有誘導体から作製した有機金属誘導体の反応性を利用してよい。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含有する誘導体(例えば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物)は、例えば、活性化オレフィン(マイケル受容体)、アルデヒド、ニトリル、芳香族ニトロ化合物、カルボン酸誘導体、オキシラン、アジリジン、有機ジスルフィドまたは有機ハロゲン化物のような種々の他の求電子性のカップリングパートナーへの直接のカップリングにおいて用いてよい。このような変換は、当該技術分野において一般的に周知である(芳香族ニトロ化合物を用いる反応について、例えば、Sapountzis,I.ら,J.Am.Chem.Soc.(2002)124,9390を参照のこと)。
(α−ヒドロキシ−アリール酢酸誘導体)
α−ヒドロキシ−アリール酢酸誘導体の合成についての多数の方法が文献に存在し、そのうちの多くは、対応するα−ヒドロキシ−ヘテロアリール酢酸の合成にまで拡張されているか、または拡張され得ると考えられているかのいずれかである。本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用な中間体の合成に付随するより一般的な合成ストラテジーのいくつかを、スキーム6に概説する。適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−カルボアルデヒドの1つの炭素の伸長は、ストレッカー反応(ヒドロシアノ化(hydrocyanation))またはシリルシアノ化(silylcyanation)(a)、アミド加水分解(b)およびその後のアミド形成(c)(経路1);適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール酢酸誘導体から出発するエノラート形成(a)およびその後の酸化(b)(経路2)、あるいは適切に置換されたシアノメチルアミンから生成されたカルバニオンの求核付加による適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−カルボン酸エステルの1つの炭素の伸長(経路3)およびその後の得られたβ−ケトニトリルの酸化を介して達成される。
α−ヒドロキシ−アリール酢酸誘導体の合成についての多数の方法が文献に存在し、そのうちの多くは、対応するα−ヒドロキシ−ヘテロアリール酢酸の合成にまで拡張されているか、または拡張され得ると考えられているかのいずれかである。本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用な中間体の合成に付随するより一般的な合成ストラテジーのいくつかを、スキーム6に概説する。適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−カルボアルデヒドの1つの炭素の伸長は、ストレッカー反応(ヒドロシアノ化(hydrocyanation))またはシリルシアノ化(silylcyanation)(a)、アミド加水分解(b)およびその後のアミド形成(c)(経路1);適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール酢酸誘導体から出発するエノラート形成(a)およびその後の酸化(b)(経路2)、あるいは適切に置換されたシアノメチルアミンから生成されたカルバニオンの求核付加による適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−カルボン酸エステルの1つの炭素の伸長(経路3)およびその後の得られたβ−ケトニトリルの酸化を介して達成される。
適切に置換されたアリール酢酸もしくはヘテロアリール酢酸またはそれらの誘導体は、購入されてもよいし、あるいはそれらは化学文献において公知の方法により調製されてもよい。例えば、十分に反応する複素環式ハロゲン化物は、例えば、マロニトリル、マロネート、適切に置換されたアセテートまたはアセトアミドから誘導されるカルバニオンなどの適切な求核試薬を用いる芳香族求核置換反応を介して、対応するアリール−またはヘテロアリール−酢酸誘導体に直接変換できる。このような方法で得られた誘導体は、下記の方法で直接使用できるか、または当業者に公知かつ当業者が精通している方法(例えば、マロン酸誘導体の加水分解、エステル化、鹸化、アミド形成、および脱炭酸化)によってそのような化合物に簡便に変換できるかのいずれかである。
適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール酢酸誘導体を得る別の方法は、アリールハロゲン化物と、次いで上記の対応するアミドまたは酸に変換されるトリメチルシリルアセトニトリルなどのα−シリルニトリルとの間のパラジウム触媒反応である(Hartwigら−J,Am.Chem.Soc.,2005,15824)。
同様に、適切に置換されたアリール−もしくはヘテロアリール−カルボン酸またはそれらの誘導体あるいは適切に置換されたアリール−もしくはヘテロアリール−カルボアルデヒドは、購入されてもよいし、あるいはそれらは、化学文献に公知の方法によって調製されてもよいかのいずれかである。最も簡便には、このような化合物は、例えば、リチウムN,N−ジイソプロピルアミドまたはリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリドなどの適切な塩基を用いる、例えば、ピリミジンまたはピラジンの誘導体などの十分に酸性の複素環式化合物の直接的なメタル化を介して得ることができ(J.Clayden−Organolithiums:Selectivity for Synthesis,Pergamon,2002;A.Turck,N.Ple,F.Mongin,G.Queguiner−Tetrahedron(2001)57,4489;F.Mongin,G.Queguiner−Tetrahedron(2001)57,4059を参照のこと)、その後の二酸化炭素との反応により、対応するカルボン酸を得るか、あるいは、例えば、DMF、N−ホルミルモルホリン、ギ酸エチルまたはN−ホルミルピペリジンなどの適切なホルミル化試薬との反応により、対応するカルボアルデヒドを得るかのいずれかである。
あるいは、特に、置換フェニル誘導体などの非常に低い酸性度を有する出発物質に関して、限定されないが、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムまたは塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウムなどの適切な有機リチウムあるいは有機マグネシウム化合物を用いて適切に置換された臭化物またはヨウ化物の金属−ハロゲン交換反応(例えば、J.Clayden−Organolithiums:Selectivity for Synthesis,Pergamon,2002;A.Boudier,L.O.Bromm,M.Lotz,P.Knochel−Angew.Chem.Int.Ed(2000)39,4414)は、同じ様式で利用できるメタル化中間体を提供し、その後の二酸化炭素との反応により、対応するカルボン酸を得るか、または例えば、DMF、N−ホルミルモルホリン、ギ酸エチルまたはN−ホルミルピペリジンなどの適切なホルミル化試薬との反応により、対応するカルボアルデヒドを得る。
さらに、上記の方法で得たメタル化中間体はまた、限定されないが、ケトン、アルデヒド、ニトリル、イミン、活性化有機ハロゲン化物、トルエンスルホニルアジドまたは4−アセトアミドフェニルスルホニルアジドなどの有機アジド、またはジスルフィドなどの他の求電子試薬と反応して、直接的、またはさらなる修飾(例えば、本発明の下で特許請求される化合物の合成における還元または加水分解)の際のいずれかに有用な他の中間体を得ることができることは当業者に理解されるだろう。上記の方法に用いられる置換アリールまたはヘテロアリール化合物に含まれる、Peter G.M.Wutts,Theodora W.Greene−Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley−Interscience(2007)に記載されるもののいくつかのようなアミノおよびヒドロキシル基の特定の公知の保護基を含む、特定の官能基は、メタル化の位置を配向する際の有用性を提供でき(オルトメタル化を配向する、例えば、Snieckus−Chem.Rev.(1990)90,879.を参照のこと)、このような反応の選択性に有利に影響を与えるのに使用できることも当業者に理解されるだろう。
上記のものと類似または同一の方法によって得られた有機金属試薬の反応もまた、適切に置換されたまたは非置換のアリールもしくはヘテロアリールカルボアルデヒドと反応して、本発明の下で特許請求された化合物の合成に有用な中間体を得ることができることは容易に理解されるだろう。
適切に置換されたα−ヒドロキシ−アリール酢酸またはα−ヒドロキシ−ヘテロアリール酢酸あるいはいずれかの化合物の種類の誘導体は、本発明の下で特許請求される他の化合物の合成に有用な出発物質であることは、化学文献において周知であり、当業者に容易に明らかである。化学文献に記載され、かつ当業者が精通しているいくつかの方法は、α−ヒドロキシ酸またはその誘導体の活性化、そして、その後の反応原子が、例えば、硫黄、酸素または窒素である求核試薬などの適切な求核試薬との置換を可能にする。そのような求核試薬の例は、アミン、アルコールおよびチオールである。α−ヒドロキシ酸またはその誘導体におけるヒドロキシ基の活性化を可能にする方法の例は、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での、例えば、ピリジン、DMF、THF、1,4−ジオキサン、トルエンまたはアセトニトリルなどの適切な非プロトン性溶媒中での、例えば、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホニルクロリドまたは無水物との反応である。
本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用なこのような中間体の合成に有用な他の方法は、例えば、α−ハロゲン原子の導入、特に、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール酢酸あるいはその誘導体の1つから誘導されるエノラートと、例えば、テトラブロモメタン、テトラヨードメタン、1,2−ジヨードテトラフルオロエチレン、1,2−ジブロモテトラフルオロエチレン、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、またはヨウ素などの適切なハロゲン源との反応、あるいは、リンまたは三臭化リンの存在下で、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール酢酸と、臭素との反応に利用できるいくつかの方法のうちの1つなどの当業者が精通している他の反応である。このような変換に有用である適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール酢酸あるいはその誘導体の1つから誘導されるエノラートは、例えば、適切な塩基(例えば、リチウムN,N−ジイソプロピルアミドまたはリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジン)を用いる反応によるなどの化学文献における周知の方法によって得ることができる。当業者に明らかなように、このようなエノラートは、例えば、適切な有機アジド(例えば、4−アセトアミドフェニルスルホニルアジドまたは4−トルエンスルホニルアジド)との反応によるなどの本発明の下で特許請求される化合物の修飾に有用な他の中間体に容易に変換できる。
適切に置換されたα−ケトアリール酢酸またはα−ケトヘテロアリール酢酸あるいはいずれかの化合物の種類の誘導体が、本発明の下で特許請求される他の化合物の合成に有用な中間体の合成に有用であることもまた、当業者には容易に明らかであろう。例として、このような反応は、有機マグネシウムまたは有機リチウム反応剤などの有機金属反応剤の付加、例えば、トリフェニルホスホニウムイリドとの反応(ウィッティヒ反応)または適切なホスホン酸エステルから誘導されたカルバニオンとの反応(ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner−Wadsworth−Emmons reaction)などのオレフィン化反応、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下でのアミンとの反応(還元的アミノ化)を含む。上記のいずれかの方法によって得られた中間体は、それ自体、化学文献において周知かつ当業者が精通している他の方法によって、本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用な他の化合物の合成に有用な化合物にさらに修飾できる。
上記の方法はまた、本明細書に記載される適切に官能化されたピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体またはピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体を用いる本明細書に記載されるクロスカップリング法によって本発明の下で特許請求される化合物の合成に利用できるハロゲン含有構成成分の合成に使用できる。このようなクロスカップリングの順序および適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物の修飾は、前記芳香族ハロゲン化物の、本発明の下で特許請求される化合物まで修飾される前の適切に官能化されたピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体またはピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体とのクロスカップリングを意味する以下の直線経路、あるいは、スキーム7自体に概説するような修飾が、このような芳香族または複素環式芳香族ハロゲン化物の、適切に官能化されたピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体またはピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体とのクロスカップリングの前に達成できる以下の収束した経路のいずれかであり得る。この概念はスキーム8に記載される。上記したα−官能化アリール酢酸またはヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体の合成における任意の安定な中間体が、それ自体、このようなクロスカップリング反応に有用であり得て、本発明の下で特許請求される化合物、特に、α−ケト−アリール酢酸またはα−ケト−ヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体までさらに修飾できることを、当業者は理解するであろう。このような方法が、適切に置換され、必要に応じて、α−分枝置換基を含む、保護されたアリールまたはヘテロアリール誘導体(この合成は上記しており、本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用であり得る)のより一般的なセットまで容易に拡張できることは、明らかである。
本発明の下で特許請求される化合物のサブセットは、少なくとも1つのキラリティーの要素、例えば、α−ヒドロキシアリール酢酸またはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体に存在するキラル中心を含む。このような分子の分離または選択的合成に有用である手順を詳述している化学文献に多数の方法が存在し、かつ記載されている。それらは、例えば、物理的分離(例えば、結晶化またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー)に頼る方法、あるいは立体選択的変換に頼る方法を含む。多数の生体触媒による方法、つまり単離された酵素触媒またはその調製物のいずれかに頼る方法、あるいは全細胞インキュベーションを用いる方法は、α−ヒドロキシアリール酢酸またはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体の単一の鏡像異性体の調製物に関して記載されており、それによって、そのような方法は、2つの可能性のある鏡像異性体のうちの1つの優先的形成(エナンチオ選択的方法)、存在するいずれかの鏡像異性体のうちの1つの優先的形成(速度論的分割)、またはいずれかの鏡像異性体の他の鏡像異性体への相互変換と併用したいずれかの鏡像異性体のうちの1つの優先的形成(動的速度論的分割)をもたらす。いくつかの純粋な化学的変換は、2つの可能性のある鏡像異性体のうちの1つのいずれかの優先的形成をもたらすのと同様に化学文献に記載されている。このような方法は、限定されないが、キラル遷移金属または他の適切な触媒を用いるストレッカー反応のエナンチオ選択性異形、あるいは適切な遷移金属触媒またはキラル還元剤(例えば、イソピノカンフェイル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはクロロジ−イソ−ピノカンフェイルボランを含む、キラルボラン試薬)のいずれかによる、α−ケト−アリール酢酸もしくはα−ケト−ヘテロアリール酢酸またはそれらの誘導体のエナンチオ選択性還元を含む。キラルα−ヒドロキシアリール酢酸もしくはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸またはそれらの誘導体は、上記の方法によって得られる他のキラル化合物の合成に有用な中間体である。このようなエナンチオ選択的方法に加えて、ジアステレオ選択的方法は、存在する原子のキラリティーが、ジアステレオマー生成物の形成をもたらす反応(例えば、上記の方法と類似の様式でエノラートを介する前の変換におけるキラルアミンおよびキラルα−ヒドロキシアリール酢酸もしくはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸から誘導されたアミドの利用)における一方のエピマーに対する他方のエピマーの優先的形成の選択性を決定するところのジアステレオ置換的反応が公知である。このような変換はまた、ヒドロキシル基または酸素原子を介して結合されたもの以外のα置換基を含有する他のα−置換アリール酢酸もしくはヘテロアリール酢酸アミドのジアステレオ選択的合成に関して記載されている。
本発明の下で特許請求される化合物の合成における中間体の合成に有用な他の方法は、例えば、オレフィンのエポキシ化、ジヒドロキシ化、またはアミノヒドロキシ化を含み、そのオレフィンは、適切に官能化された芳香族または複素環式芳香族アルデヒドから出発する周知のオレフィン化反応を介して、あるいは対応する芳香族または複素環式ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸の遷移金属触媒変換を介して簡便に得ることができる。このような方法は、それらの立体選択的異形を含み、当業者が精通しており、かつ化学文献に記載されている。
上記のように、上述の方法による本発明の下で特許請求される化合物の合成は、直線的または収束的様式において進めることができる。簡潔化の理由で、限定されないが、上記の方法は、いずれかのストラテジーについては後で例示されるかも知れない。任意のそのような方法が、本発明全体を通して記載される方法により合成できる中間体を用いて、他のそれぞれのストラテジーにまで容易に拡張できることは、当業者には明らかであろう。
本発明におけるマンデル酸アミド類似体およびヘテロアリールα−ヒドロキシアミドの合成は、以下のスキームに記載する。スキーム8(Y1−Y4=CまたはN)において、適切に置換されたアルデヒドは、限定されないが、トリメチルシリルシアニド、tert−ブチルジメチルシリルシアニドまたはtert−ブチルジフェニルシリルシアニド、およびルイス酸(例えば、非プロトン性溶媒(例えば、18−クラウン−6またはジシクロヘキシル−18−クラウン−6などの添加物を含むか含まないDCM)中の例えば、ZnI2またはKCN)などの適切な触媒などの公知の条件を用いてシアノヒドリンに変換される(Bioorg,Med.Chem.Lett.,2004,979)(工程a)。このような様式で得られたニトリルは、例えば、濃塩酸などの酸を用いて、対応する酸に変換できる(工程b)。アミド形成は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンおよび所望のアミンなどの塩基の存在下で、DCM、DMF、THF、NMP、DMA、ACNまたはそれらの混合物などの非プトロン性溶媒中で、例えば、HATU、HBTU、DCC、CDIまたはEDCIとの反応などの化学文献において周知、かつ当業者が精通している条件を用いて達成される。あるいは、アミドは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下で、THFまたはDCM中で、酸と立体障害の大きい酸ハロゲン化物またはカルバモイルハロゲン化物(例えば、塩化ピバロイル、塩化イソプロピルカルボニルまたはクロロギ酸イソ−ブチル)との間の反応において形成される混合無水物のアミノ分解によって得ることができる(工程c)。最終化合物は、例えば、Peter G.M.Wutts,Theodora W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley−Interscience(2007)の記載に参照されるものなどの標準的な文献の手順に従って、最終工程において脱保護される。
あるいは、適切に官能化されたアルデヒドは、Denmarkら、J.Am.Chem.Soc.,2003,7825(ここで、イソニトリルは、キラルルイス塩基の存在下でアルデヒドと反応される(エナンチオ選択的パセリニ型(PASSERINI−type)反応))に記載される条件を用いて、直接的および立体選択的に対応するα−ヒドロキシアミドに変換できる。
所望のα−ヒドロキシアミドへのさらなる経路は、活性化メチレン(すなわち、シアノメチル、アセチル)のエノラートのαヒドロキシル化によるものである(例示的なスキーム9、以下の工程)。この変換は、限定されないが、分子酸素、モリブデンペルオキシド−ピリジン−ヘキサメチルホスホロアミド(MoOPH)、3−クロロ過安息香酸(ルボトム(RUBOTTOM)条件)、tert−ブチル過酸化水素、または2−スルホニルオキサジリジン(例えば、(R)−または(R)−カンファールスルホニルオキサジリジン(J.Org.Chem.,1984,3241))などの酸化剤、および例えば、適切な非プロトン性溶媒中でLiHMDS、NaH、KHMDS、NaHMDSまたはLDAなどの塩基を用いて実施できる(工程b)。あるいは、アセトアミドまたはエステルは、ジアゾ中間体に変換されて、Maら、Tetrahedron Letters,2005,3927に記載されるヒドロキシアミドまたはエステルに酸化され得る。多くのフェニルまたはヘテロアリール酢酸は購入されてもよいか、またはそれらは、ハロゲン化アリールと、次いで上記のアミドに変換されるα−シリルニトリルとの間のパラジウム(すなわち、Pd2(dba)3)触媒反応によって調製されてもよい(Hartwigら−J.Am.Chem.Soc.,2005,15824)。最終化合物は、例えば、Peter G.M.Wutts,Theodora W.Greene−Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley−Interscience(2007)の記載に参照されるものなどの標準的な文献の手順に従って、最終工程において脱保護される。
α−ヒドロキシアミドを調製するための別の代替的な方法は、適切に官能化されたα−ケトアミドの還元を利用する。このようなα−ケトアミドを得るのに有用な1つの方法は、ニトリルのパラジウム触媒α−アリール化に続くニトリルのケトンへの酸化である。例えば、ArX(X=ハロゲン化物)によるシアノ酢酸エチルのアリール化は、限定されないが、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2または[Pd(アリル)Cl]2、トリアミノホスフィン(triaminophoshine)、tert−ブトキシドおよびトルエンからその場で生成されるものなどの触媒を利用して、YouおよびVerkade,J.Org.Chem.,2003,8003に記載されるように達成できる(以下の例示的なスキーム10)。あるいは、ヘテロアリールα−シアノアミドは、限定されないが、シアノ酢酸エチルまたはシアノ酢酸アミドなどの活性メチレン基によって、適切に置換されたヘテロアリールハロゲン化物(X=ハロゲン化物)の求核芳香族置換から容易に調製される(Tetrahedron letters,2005,3587;J.Org.Chem.,2005,10186;J.Heterocyclic Chem.,1994,261)。シアノ酢酸エチルまたはシアノ酢酸アミドのアニオンは、限定されないが、THF、NMP、DMAまたはDMFなどの極性非プロトン性溶媒中で、例えば、NaH、KHMDS、またはLDAなどの塩基によるメチレンの脱プロトン化の際に生成される。限定されないが、過酢酸、3−クロロ過安息香酸、ペルオキソ硫酸カリウムまたは漂白剤などの酸化剤によるニトリルの酸化により、容易にケトンを得る(工程b)。ケトアミドへのさらに別の経路は、Yangら、Org.Lett.2002,1103−1105に記載されるように、ジアルキルアミノアセトニトリルのアニオンによるヘテロアリールエステルの置換(X=CO2R)に続く漂白剤による簡単な酸化を含む。ケトエステルもまた、アリールシアノヒドリン炭酸エステルを形成し、その後のLDAでの処理の際の転位によって、Thasanaら(Tetrahedron Letters,2003,1019−1021)に記載される方法(X=CHO)に従って合成できる。最終的に、LiおよびWuは、臭素化−酸化の順による末端アルキン(X=CCH)からのα−ケト酸の調製を記載している(Tetrahedron Letters,2002,2427−2430)。一旦得ると、ケトアミドは、限定されないが、NaBH4、LiAlH(OMe)3、またはキラルボラン試薬(例えば、イソピノカンフェイル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはクロロジ−イソ−ピノカンフェイルボランを含む)などの水素化物によってヒドロキシアミドに還元される(工程c)。最終化合物は、例えば、Peter G.M.Wutts,Theodora W.Greene−Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley−Interscience(2007)の記載に参照されるものなどの標準的な文献の手順に従って、最終工程において脱保護される。
(保護基)
用語「保護基」は、化合物のいくつかまたは全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでこのような部分が化学反応に参加することを妨げる化学的部分をいい、例えば、これらの部分は、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons(1999)に列挙され記載されている。異なる保護基を用いる場合、各(異なる)保護基が異なる手段により除去されることが有利であり得る。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の差動式の除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基および水素化分解により除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびtert−ブチルジメチルシリルのような基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能なCbz基および塩基不安定性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシおよびヒドロキシの反応性部分の保護に用いてよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、tert−ブチルカルバメートのような酸不安定性基または酸にも塩基にも安定性であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルのような塩基不安定性基でブロックしてよい。
用語「保護基」は、化合物のいくつかまたは全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでこのような部分が化学反応に参加することを妨げる化学的部分をいい、例えば、これらの部分は、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons(1999)に列挙され記載されている。異なる保護基を用いる場合、各(異なる)保護基が異なる手段により除去されることが有利であり得る。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の差動式の除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基および水素化分解により除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびtert−ブチルジメチルシリルのような基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能なCbz基および塩基不安定性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシおよびヒドロキシの反応性部分の保護に用いてよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、tert−ブチルカルバメートのような酸不安定性基または酸にも塩基にも安定性であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルのような塩基不安定性基でブロックしてよい。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基のような加水分解により除去可能な保護基でブロックしてもよく、一方、酸と水素結合可能なアミン基は、Fmocのような塩基不安定性基でブロックしてよい。カルボン酸反応性部分は、例えば、2,4−ジメトキシベンジルのような酸化により除去可能な保護基でブロックしてよく、一方、同時に存在するアミノ基はフッ素不安定性のシリルカルバメートでブロックしてよい。
アリルブロック基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定でありかつ金属またはpi酸触媒によりその後除去できるからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のt−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性のアセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム(0)触媒反応で脱保護できる。保護基のさらに別の形は、化合物または中間体が結合していてもよい樹脂である。樹脂に残基が結合している限り、官能基はブロックされ、反応できない。樹脂から一旦離れると、官能基は反応のために利用できる。
典型的なブロック/保護基は当該分野において公知であり、限定されないが、以下の部分を含む。
(キナーゼを阻害する方法)
別の観点において、本発明は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子を用いてプロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書で用いる場合、用語「キナーゼ活性を調節する」とは、プロテインキナーゼの活性が、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて増加または減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、キナーゼ活性を阻害する。本明細書で用いる場合、キナーゼ活性に関しての用語「阻害する」とは、キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ活性が減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法をさらに提供する。
別の観点において、本発明は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子を用いてプロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書で用いる場合、用語「キナーゼ活性を調節する」とは、プロテインキナーゼの活性が、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて増加または減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、キナーゼ活性を阻害する。本明細書で用いる場合、キナーゼ活性に関しての用語「阻害する」とは、キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ活性が減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法をさらに提供する。
特定の実施形態において、プロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。本明細書で用いる場合、プロテインチロシンキナーゼは、リン酸供与体(例えば、ATPのようなヌクレオチドリン酸供与体)を用いてタンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素をいう。プロテインチロシンキナーゼは、例えば、アベルソンチロシンキナーゼ(「Abl」)(例えば、c−Ablおよびv−Abl)、Ron受容体チロシンキナーゼ(「RON」)、Met受容体チロシンキナーゼ(「MET」)、Fms様チロシンキナーゼ(「FLT」)(例えば、FLT3)、srcファミリーチロシンキナーゼ(例えば、lyn、CSK)、ならびにp21−活性化キナーゼ−4(「PAK」)、FLT3、オーロラキナーゼ、Bリンパ球チロシンキナーゼ(「Blk」)、サイクリン依存性キナーゼ(「CDK」)(例えば、CDK1およびCDK5)、srcファミリー関連プロテインチロシンキナーゼ(例えば、Fynキナーゼ)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(「GSK」)(例えば、GSK3αおよびGSK3β)、リンパ球プロテインチロシンキナーゼ(「Lck」)、リボソームS6キナーゼ(例えば、Rsk1、Rsk2およびRsk3)、精子チロシンキナーゼ(例えば、Yes)、ならびにチロシンキナーゼ活性を示すサブタイプおよびその同族体を含む。特定の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、Abl、RON、MET、PAKまたはFLT3である。他の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、FLT3またはAblファミリーメンバーである。
別の実施形態において、キナーゼは、変異Bcr−Ablキナーゼ、FLT3キナーゼまたはオーロラキナーゼなどの変異キナーゼである。有用な変異Bcr−Ablキナーゼは、以下の臨床的に単離された変異:M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459KおよびF486Sのうちの少なくとも1つを有するものを含む。いくつかの実施形態において、変異Ablキナーゼは、T315I変異を有する。上記のアミノ酸変異の位置を示す番号付け方式は、ABLエクソンIaに従う周知の野生型ABL番号付けである。Deininger,M.ら,Blood 105(7),2640(2005)を参照のこと。番号付け方式は、図1に再現される。いくつかの実施形態において、変異Bcr−Ablキナーゼは、上記の変異のうちの少なくとも1つを含み、図1の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、変異Bcr−Ablキナーゼは、上記の変異のうちの少なくとも1つを含み、上で考察した図1との配列同一性を有し、少なくとも50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050または1100のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態において、キナーゼは、アベルソンチロシンキナーゼ、Ron受容体チロシンキナーゼ、Met受容体チロシンキナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ−3、オーロラキナーゼ、p21−活性化キナーゼ−4、および3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はキナーゼと接触される。
いくつかの実施形態において、キナーゼは、既知のキナーゼと相同である(本明細書において「相同キナーゼ」ともいう)。相同キナーゼの生物活性を阻害するのに有用な化合物および組成物は、例えば、結合アッセイにおいて初期にスクリーニングしてよい。相同酵素は、全長既知キナーゼのアミノ酸配列に少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、もしくは少なくとも90%同一である同じ長さのアミノ酸配列を含むか、または既知のキナーゼ活性ドメインに70%、80%または90%相同である。相同性は、例えば、限定されないが、Altschulら、Nuc.Acids Rec.25:3389〜3402(1997)に記載されるもののようなPSI BLASTサーチを用いて決定してよい。特定の実施形態において、配列の少なくとも50%、または少なくとも70%がこの分析において整列される。アラインメントを行うためのその他のツールは、アラインメントのPostScriptバージョンを作製するのに用いられ得る、例えば、DbClustalおよびESPriptを含む。Thompsonら、Nucleic Acids Research,28:2919〜26,2000;Gouetら、Bioinformatics,15:305〜08(1999)を参照のこと。同族体は、例えば、少なくとも100アミノ酸にわたってFLT3、Ablもしくは他の既知のキナーゼ、またはFLT3、Ablもしくは別の既知のキナーゼのいずれの機能的ドメインと1×10−6のBLAST Eの値を有し得る(Altschulら、Nucleic Acids Res.,25:3389〜402(1997))。
相同性は、酵素の活性部位結合ポケットを既知のキナーゼの活性部位結合ポケットと比較することにより決定してもよい。例えば、相同酵素において、分子または同族体のアミノ酸の少なくとも50%、60%、70%、80%または90%が、約1.5Å、約1.25Å、約1Å、約0.75Å、約0.5Åおよび/または約0.25Åまでのα炭素原子の標準偏差を有するキナーゼドメインとサイズにおいて匹敵するドメインのアミノ酸の構造的同調性を有する。
本発明の化合物および組成物は、キナーゼ活性の阻害およびまたATPに結合する他の酵素の阻害に有用である。従って、これらは、このようなATP結合酵素活性を阻害することにより緩和できる疾患および障害の治療のために有用である。このようなATP結合酵素を決定する方法は、当業者に知られるもの、相同酵素の選択に関して本明細書において説明するもの、およびタンパク質のファミリーもしくはドメインの特徴、配列パターン、モチーフまたはプロフィールを有する酵素を同定し得るデータベースPROSITEを用いることによるものを含む。
本発明の化合物およびそれらの誘導体は、キナーゼ結合剤としても用いてよい。結合剤としては、このような化合物および誘導体は、アフィニティークロマトグラフィーでの使用のためにテザー(tethered)基質として安定な樹脂に結合してよい。本発明の化合物およびそれらの誘導体はまた、それらを酵素もしくはポリペプチドの特徴付け、構造および/または機能の探索において用いるために、修飾(例えば、放射性標識またはアフィニティー標識など)してもよい。
例示的な実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、10ピコモル〜1マイクロモルのIC50または阻害定数(Ki)を有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、10〜500マイクロモルのIC50または阻害定数(Ki)を有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、1〜10マイクロモルのIC50またはKiを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、0.5〜1マイクロモルのIC50またはKiを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、10〜500ナノモルのIC50またはKiを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、1〜10ナノモルのIC50またはKiを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、50ピコモル〜1ナノモルのIC50またはKiを有する。
(治療方法)
別の態様において、本発明は、キナーゼ活性により媒介される疾患(キナーゼ媒介疾患または障害)の治療を必要とする被験体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)において、このような治療をする方法を提供する。「キナーゼ媒介」または「キナーゼ関連」疾患により、疾患または症状がキナーゼ活性の阻害により緩和できる疾患を意味する(例えば、キナーゼが疾患プロセスのシグナル伝達、仲介、調節または調整に関わる)。「疾患」により、疾患または疾患の症状を意味する。上記の方法は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子の有効量を被験体に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、キナーゼ活性により媒介される疾患(キナーゼ媒介疾患または障害)の治療を必要とする被験体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)において、このような治療をする方法を提供する。「キナーゼ媒介」または「キナーゼ関連」疾患により、疾患または症状がキナーゼ活性の阻害により緩和できる疾患を意味する(例えば、キナーゼが疾患プロセスのシグナル伝達、仲介、調節または調整に関わる)。「疾患」により、疾患または疾患の症状を意味する。上記の方法は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子の有効量を被験体に投与することを含む。
キナーゼ関連疾患の例は、癌(例えば、白血病、腫瘍および転移)、アレルギー、喘息、肥満、炎症(例えば、炎症性気道疾患などの炎症性疾患)、血液学的疾患、閉塞性気道疾患、喘息、自己免疫疾患、代謝疾患、感染(例えば、細菌、ウイルス、酵母、真菌)、CNS疾患、脳腫瘍、神経変性疾患、心血管疾患、ならびに血管新生、新血管新生および脈管形成を伴う疾患を含む。例示的な実施形態において、化合物は、白血病を含む癌、および脊髄増殖性疾患などの異常細胞増殖を伴う他の疾患または障害の治療のために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、被験体に投与される。
本発明の化合物で治療される癌のより具体的な例は、乳癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平細胞癌、神経膠芽細胞腫、膵臓癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、および白血病(例えば、骨髄性、慢性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ芽球性、ホジキンならびに他の白血病および血液の癌)を含む。
本発明の化合物または組成物による治療が治療もしくは予防のために有用である疾患または障害の他の具体的な例は、限定されないが、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、島細胞、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚の同種移植片または異種移植片および他の移植)、移植片対宿主疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の腸疾患)、腎臓疾患、悪液質、敗血症性ショック、狼瘡、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞の保護、自家もしくは同種間の骨髄移植のための体外での選択または体外での除去、眼の疾患、網膜症(例えば、黄斑変性、糖尿病性網膜症および他の網膜症)、角膜の疾患、緑内障、感染(例えば、細菌、ウイルスまたは真菌)、限定されないが再狭窄を含む心臓疾患を含む。
(アッセイ)
本発明の化合物は、プロテインキナーゼを調節し、プロテインキナーゼに結合し、および/または細胞成長もしくは増殖を妨げるそれらの能力を決定するために容易にアッセイできる。有用なアッセイのいくつかの例を、以下に示す。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼを調節し、プロテインキナーゼに結合し、および/または細胞成長もしくは増殖を妨げるそれらの能力を決定するために容易にアッセイできる。有用なアッセイのいくつかの例を、以下に示す。
(キナーゼ阻害および結合アッセイ)
種々のキナーゼの阻害は、本明細書に示す種々の方法およびUpstate KinaseProfiler Assay Protocols 2003年の出版物で説明されるもののような当業者に公知の方法により測定される。
種々のキナーゼの阻害は、本明細書に示す種々の方法およびUpstate KinaseProfiler Assay Protocols 2003年の出版物で説明されるもののような当業者に公知の方法により測定される。
例えば、体外でのアッセイが行われる場合、キナーゼは、典型的には、適切な濃度に希釈されてキナーゼ溶液を形成する。キナーゼの基質およびATPなどのリン酸供与体は、キナーゼ溶液に加えられる。キナーゼは、リン酸をキナーゼ基質に移動してリン酸化基質を形成することを可能にする。リン酸化基質の形成は、放射活性(例えば、[γ−32P−ATP])または検出可能な二次抗体の使用(例えば、ELISA)のような任意の適切な手段により直接検出してよい。あるいは、リン酸化基質の形成は、ATP濃度(例えば、Kinase−Glo(登録商標)アッセイ系(Promega))の検出のような任意の適切な方法を用いて検出してよい。キナーゼ阻害剤は、試験化合物の存否におけるリン酸化基質の形成の検出により同定される(以下の実施例の項を参照のこと)。
化合物がキナーゼを細胞内で阻害する能力はまた、当該分野において周知の方法を用いてアッセイしてもよい。例えば、キナーゼを含有する細胞を、キナーゼを活性化する活性化剤(例えば、成長因子)と接触させてよい。試験化合物の存否において形成される細胞内のリン酸化基質の量は、細胞を溶解し、任意の適切な方法(例えば、ELISA)によりリン酸化基質の存在を検出することにより決定してよい。試験化合物の存在下で産生されたリン酸化基質の量が、試験化合物の非存在下で産生された量に比べて減少する場合は、キナーゼ阻害が示される。より詳細な細胞性キナーゼアッセイは、以下の実施例の項において説明する。
化合物のキナーゼへの結合を測定するために、当業者に公知の任意の方法を用いてよい。例えば、Discoverx(Fremont,CA)により製造される試験キットであるED−Staurosporine NSIP(商標)Enzyme Binding Assay Kit(米国特許第5,643,734号を参照のこと)を用いてよい。キナーゼ活性はまた、2003年7月8日に発行された米国特許第6,589,950号のようにアッセイしてもよい。
適切なキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物から、例えば、その全体が全ての目的のために参照として本明細書に援用されるAntonysamyら、PCT公報WO03087816A1号に開示されるように、タンパク質結晶学的スクリーニングにより選択してよい。
本発明の化合物は、種々のキナーゼに結合し、および/または阻害するそれらの能力をアッセイし、かつ視覚化するために、計算的にスクリーニングしてよい。構造は、本発明の複数の化合物を用いて計算的にスクリーニングして、種々の部位でキナーゼに結合するそれらの能力を決定してよい。このような化合物は、例えば、可能性のある治療上の重要物の阻害剤を同定するための医薬品化学の成果における標的または導入として用いることができる(Travis,Science,262:1374,1993)。このような化合物の三次元構造は、キナーゼまたはその活性部位もしくは結合ポケットの三次元表示に重ね合わせて、化合物が該表示に、つまりタンパク質に空間的に適合するかを評価してよい。このスクリーニングにおいて、このような物体または化合物が結合ポケットに適合する質は、形状相補性または推定相互作用エネルギーのいずれかにより判断してよい(Mengら、J.Comp.Chem.13:505〜24,1992)。
キナーゼに結合し、および/または調節する(例えば、キナーゼを阻害または活性化する)本発明の化合物の本発明によるスクリーニングは、一般的に2つの因子を考慮することを含む。まず、化合物は、物理的にかつ構造的に、共有的または非共有的のいずれかでキナーゼと結合できなければならない。例えば、共有的相互作用は、タンパク質の不可逆的または自己不活化阻害剤を設計するために重要であり得る。キナーゼの化合物との結合に重要な非共有的分子相互作用は、水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールス、および疎水性相互作用を含む。第二に、化合物は、結合ポケットとの関係においてその化合物のキナーゼとの結合を可能にする立体配置および配向を想定できなければならない。化合物の特定の部分はキナーゼとのこの結合に直接参加しないが、これらの部分は、さらに分子の全体の立体配置に影響することができ、効力に対して重要な影響を有し得る。立体配置の要件は、結合ポケットの全てまたは一部分に関係する化学基または化合物の全体の三次元構造および配向、あるいはキナーゼと直接相互作用するいくつかの化学基を含む化合物の官能基同士の間隔を含む。
例えば、DOCKまたはGOLDなどの本明細書に記載されるドッキングプログラムは、活性部位および/または結合ポケットに結合する化合物を同定するのに用いられる。化合物は、タンパク質構造の1つより多い結合ポケット、または同じタンパク質について1組より多い配位に対して、タンパク質の異なる分子動力学的立体配置を考慮してスクリーニングしてよい。次いで、コンセンサススコアリングを用いて、タンパク質に最も適合する化合物を同定してよい(Charifson,P.S.ら、J.Med.Chem.42:5100〜9(1999))。1つより多いタンパク質分子構造から得られるデータは、Klinglerら、2002年5月3日に出願された“Computer Systems and Methods for Virtual Screening of Compounds”の表題の米国特許出願に記載される方法により評点してもよい。次いで、最も適合する化合物は、化学ライブラリの製造者から得られるか、または合成されて、結合アッセイおよびバイオアッセイにおいて用いられる。
コンピュータモデル法は、化合物のキナーゼへの可能性のある調節または結合の効果を評価するのに用いてよい。コンピュータモデルが強い相互作用を示す場合、次いで分子を合成して、キナーゼに結合し、その活性に(阻害または活性化により)影響するその能力を試験してよい。
キナーゼの調節化合物または他の結合化合物は、キナーゼの個別の結合ポケットまたは他の領域と結合するそれらの能力について化学基またはフラグメントがスクリーニングされ、選択される一連の工程により、計算的に評価してよい。このプロセスは、例えば、キナーゼの配位に基づいて、コンピュータスクリーン上での活性部位の視覚的探索により開始してよい。選択されたフラグメントまたは化学基は、次いで、キナーゼの個別の結合ポケット内で種々の配向で配置するか、またはドッキングしてよい(Blaney,J.M.およびDixon,J.S.,Perspectives in Drug Discovery and Design,1:301,1993)。手作業のドッキングは、Insight II(Accelrys、サンディエゴ、カリフォルニア州)MOE(Chemical Computing Group,Inc.、モントリオール、ケベック州、カナダ)およびSYBYL(Tripos,Inc.、セントルイス、ミズーリ州、1992)などのソフトウェアを用い、続いてCHARMM(Brooksら、J.Comp.Chem.4:187〜217,1983)、AMBER(Weiner,ら、J.Am.Chem.Soc.106:765〜84,1984)およびC2MMFF(Merck Molecular Force Field;Accelrys、サンディエゴ、カリフォルニア州)などのエネルギー最小化および/または標準的分子力学力場を用いる分子動力学により達成してよい。より自動化されたドッキングは、DOCK(Kuntzら、J.Mol.Biol.,161:269〜88,1982;DOCKは、University of California、サンフランシスコ、カリフォルニア州から入手可能である);AUTODOCK(GoodsellおよびOlsen,Proteins:Structure,Function,and Genetics 8:195〜202,1990;AUTODOCKはScripps Research Institute、ラホーヤ、カリフォルニア州から入手可能である);GOLD(Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC);Jonesら、J.Mol.Biol.245:43〜53,1995);およびFLEXX(Tripos、セントルイス、ミズーリ州;Rarey,M.,ら、J.Mol.Biol.261:470〜89,1996)などのプログラムを用いることにより達成してよい。他の適切なプログラムは、例えば、Halperinらに記載される。
上記の方法による化合物の選択の間に、その化合物がキナーゼに結合することができる効力を試験し、計算的評価により最適化してよい。例えば、キナーゼ阻害剤として機能するように設計されたか、または選択された化合物は、本来の基質が結合する場合、活性部位残基により占められる嵩と重複しない嵩を占めてよい。しかし、当業者は、主鎖および側鎖の再編成を可能にする、ある程度の柔軟性が存在することを認識するであろう。さらに、当業者は、例えば、適合が誘導されるような、結合の際にタンパク質再編成を利用し得る化合物を設計してよい。効果的なキナーゼ阻害剤は、その結合状態と遊離状態との間で比較的小さいエネルギーの差を示す場合がある(すなわち、結合の変形エネルギーが小さく、かつ/または結合の際に立体配置的のゆがみが低いはずである)。従って、最も有効なキナーゼ阻害剤は、例えば、10kcal/mol以下、7kcal/mol以下、5kcal/mol以下、または2kcal/mol以下の結合の変形エネルギーを有するように設計するべきである。キナーゼ阻害剤は、全体の結合エネルギーが同様の1つより多い立体配置でタンパク質と相互作用してよい。これらの場合、結合の変形エネルギーは、遊離化合物のエネルギーと、阻害剤が酵素に結合する場合、観察される立体配置の平均エネルギーとの間の差である。
化合物の変形エネルギーおよび静電的相互作用を評価するための具体的なコンピュータソフトウェアは、当該分野において利用可能である。このような使用のために設計されたプログラムの例は:Gaussian 94、改訂版C(Frisch,Gaussian,Inc.,Pittsburgh,PA.(C)1995);AMBER、バージョン7.(Kollman,University of California at San Francisco,(C)2002);QUANTA/CHARMM(Accelrys,Inc.、サンディエゴ、カルフォルニア州、(C)1995);Insight II/Discover(Accelrys,Inc.、サンディエゴ、カリフルニア州、(C)1995);DelPhi(Accelrys,Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア州(C)1995);およびAMSOL(University of Minnesota)(Quantum Chemistry Program Exchange,Indiana University)を含む。これらのプログラムは、例えば、LINUX、SGIまたはSunワークステーションなどの当該分野において周知のコンピュータワークステーションを用いて実行してよい。他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージは、当業者に公知である。
当業者は、当該分野において公知の方法および本明細書に開示される方法を用いてキナーゼタンパク質を発現してよい。本明細書に記載される天然および変異のキナーゼポリペプチドは、当該分野において周知の技術を用いて全体または部分的に化学合成してよい(例えば、Creighton,Proteins:Structures and Molecular Principles,W.H.Freeman & Co.,NY,1983を参照のこと)。
遺伝子発現系は、天然および変異のポリペプチドの合成のために用いてよい。天然または変異のポリペプチドコード配列と、当業者に公知である適切な転写/翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターを構築してよい。これらの方法は、生体外での組換えDNA技術、合成技術および生体内での組換え/遺伝子組み換えを含む。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,NY,2001およびAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates and Wiley Interscience,NY,1989に記載される技術を参照のこと。
宿主−発現ベクター系は、キナーゼの発現に用いてよい。これらは、限定されないが、コード配列を含有する組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNAまたはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物;コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母;コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)で感染させた昆虫細胞系;コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)で感染させたか、または組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換した植物細胞系;あるいは動物細胞系を含む。タンパク質はまた、例えば、個体においてタンパク質の量を増大させるか、または操作された治療上のタンパク質を発現するために、タンパク質を発現することを含む、ヒト遺伝子治療系において発現させてもよい。これらの系の発現要素は、それらの強度および特異性が異なっている。
具体的に設計されたベクターは、細菌−酵母または細菌−動物細胞などの宿主間のDNAのシャトリングを可能にする。適切に構築された発現ベクターは、宿主細胞内での自己複製のための複製起点、1つまたは複数の選択マーカー、限定数の有用な制限酵素部位、高コピー数のための能力、および活性プロモーターを含んでよい。プロモーターは、RNAポリメラーゼがDNAに結合し、RNA合成を開始することを支配するDNA配列として規定される。強いプロモーターは、mRNAを高い頻度で開始させるものである。
発現ベクターはまた、例えば、構成性および誘導性プロモーターを含む、転写および翻訳に影響する種々の要素も含んでよい。これらの要素は、しばしば宿主および/またはベクター依存性である。例えば、細菌系でクローニングする場合、T7プロモーター、バクテリオファージλのpL、plac、ptrp、ptac(ptrp−lacハイブリッドプロモーター)などの誘導性プロモーターなどを用いてよい。昆虫細胞系でクローニングする場合、バキュロウイルスポリヘドリンプロモーターなどのプロモーターを用いてよい。植物細胞系にクローニングする場合、植物細胞のゲノムに由来する(例えば、熱ショックプロモーター;RUBISCOの小サブユニットのプロモーター;クロロフィルa/b結合タンパク質のプロモーター)か、または植物ウイルスから(例えば、CaMVの35S RNAプロモーター;TMVのコートタンパク質プロモーター)のプロモーターを用いてよい。哺乳動物細胞系においてクローニングする場合、哺乳動物プロモーター(例えば、メタロチオネインプロモーター)または哺乳動物ウイルスプロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロモーター;ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター;SV40プロモーター;ウシ乳頭腫ウイルスプロモーター;およびエプスタイン−バーウイスルプロモーター)を用いてよい。
ベクターを宿主細胞に導入するために、種々の方法、例えば形質転換、トランスフェクション、感染、プロトプラスト融合およびエレクトロポレーションを用いてよい。発現ベクター含有細胞はクローンとして増殖し、それらは適切なポリペプチドを産生するかを決定するために個別に分析される。例えば、抗生物質耐性を含む、種々の選択法を用いて、形質転換された宿主細胞を同定してよい。ポリペプチド発現宿主細胞クローンの同定は、限定されないが、抗キナーゼ抗体との免疫学的反応性および宿主細胞関連活性の存在を含む、いくつかの方法により行ってよい。
cDNAの発現はまた、生体外で産生された合成mRNAを用いて行ってもよい。合成mRNAは、限定されないが、コムギ胚芽抽出物および網状赤血球抽出物を含む、種々の無細胞系において効果的に翻訳できると共に、限定されないが、カエル卵母細胞へのマイクロインジェクションを含む細胞に基づく系で効果的に翻訳できる。
最適なレベルの活性および/またはタンパク質を産生するcDNA配列を決定するために、修飾cDNA分子を構築する。修飾cDNAの限定されない例は、cDNAが発現される宿主細胞にcDNAのコドン使用を最適化したものである。宿主細胞は、cDNA分子で形質転換され、キナーゼRNAおよび/またはタンパク質のレベルを測定する。
宿主細胞でのキナーゼタンパク質のレベルは、イムノアフィニティーおよび/またはリガンドアフィニティー法などの種々の方法を用いて定量され、キナーゼ特異的アフィニティービーズまたは特異的抗体を用いて35S−メチオニン標識または未標識のタンパク質を単離する。標識または未標識のタンパク質は、SDS−PAGEにより分析される。未標識のタンパク質は、特異的抗体を用いるウェスタンブロッティング、ELISAまたはRIAにより検出される。
組換え宿主細胞でのキナーゼの発現に続いて、ポリペプチドを回収してタンパク質を活性形にする。いくつかの精製法が利用可能であり、使用するのに適する。組換えキナーゼは、細胞溶解物から、または馴化培地から、当該分野において公知である分画またはクロマトグラフィー工程の種々の組合せまたは単独での適用により精製してよい。
さらに、組換えキナーゼは、全長の新生タンパク質またはそのポリペプチドフラグメントに特異的なモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いて作製したイムノアフィニティーカラムを用いることにより、他の細胞性タンパク質から分離できる。当該分野において公知の他のアフィニティーに基づく精製法も用いてよい。
あるいは、ポリペプチドは、折り畳まれていない不活性の形で宿主細胞から、例えば、細菌の封入体から回収してよい。この形で回収されるタンパク質は、変性剤、例えば、塩酸グアニジンを用いて可溶化し、次いで、透析などの当業者に公知の方法を用いて活性形に再び折り畳んでよい。
(細胞成長アッセイ)
種々の細胞成長アッセイが当該分野において公知であり、細胞成長および/または増殖を阻害(例えば、減少)できる化合物(すなわち「試験化合物」)を同定するのに有用である。
種々の細胞成長アッセイが当該分野において公知であり、細胞成長および/または増殖を阻害(例えば、減少)できる化合物(すなわち「試験化合物」)を同定するのに有用である。
例えば、種々の細胞は、成長および/または増殖のために特定のキナーゼを必要とすることが知られている。このような細胞が試験化合物の存在下で成長する能力を評価し、試験化合物の非存在下での成長と比較することにより、試験化合物の抗増殖特性が同定される。この種類のある一般的な方法は、分裂細胞のDNAへのトリチウム化チミジンなどの標識の取り込みの程度を測定することである。あるいは、細胞増殖の阻害は、細胞数に対応する代用マーカーを用いて細胞の全代謝活性を決定することによりアッセイしてもよい。細胞は、試験化合物の存否において代謝の指標と処理してよい。生細胞は代謝の指標を代謝し、それにより検出可能な代謝産物を形成する。検出可能な代謝産物のレベルが、試験化合物の非存在下に比べて試験化合物の存在下で減少する場合、細胞の成長および/または増殖の阻害を表す。例示的な代謝の指標は、例えば、テトラゾリウム塩およびAlamorBlue(登録商標)を含む(以下の実施例の項を参照のこと)。
(医薬組成物および投与)
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤を混合した本明細書に記載されるキナーゼ調節因子を含む医薬組成物を提供する。当業者は、その医薬組成物が、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子の薬学的に許容できる塩を含むことを認識する。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤を混合した本明細書に記載されるキナーゼ調節因子を含む医薬組成物を提供する。当業者は、その医薬組成物が、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子の薬学的に許容できる塩を含むことを認識する。
治療上および/または診断上の適用において、本発明の化合物は、全身および局所を含む投与または局部投与の種々の形態のために処方できる。方法および処方は、一般的に、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出され得る。
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形体、互変異性体もしくは異性体を含む医薬組成物である。種々の実施形態において、その医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む。
一実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる多形体を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できるエステルを提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる互変異性体を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できるプロドラッグを提供する。
(塩)
薬学的に許容できる塩は、当業者に一般的に周知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート(carnsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩を含んでよい。他の薬学的に許容できる塩は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出され得る。好ましい薬学的に許容できる塩は、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート(エンボネート)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩を含む。
薬学的に許容できる塩は、当業者に一般的に周知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート(carnsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩を含んでよい。他の薬学的に許容できる塩は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出され得る。好ましい薬学的に許容できる塩は、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート(エンボネート)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、それらの薬学的に許容できる塩として存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる塩は、医薬組成物として投与される。
従って、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン)と置換される場合;あるいは、有機塩基に調整される場合のいずれかに形成される薬学的に許容できる塩として調製される。他の実施形態において、塩基付加塩もまた、本明細書に記載される化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容できる無機塩基または有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基、および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない)と反応させることにより調製される。さらに、さらなる実施形態において、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて調製される。
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容できる無機酸または有機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない)と反応させることにより形成される薬学的に許容できる塩として調製される。
(溶媒和物)
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、種々の溶媒和形態において存在し、それは、さらなる実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物である。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、種々の溶媒和形態において存在し、それは、さらなる実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物である。
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、さらなる実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒での結晶化の工程の間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程の間に簡便に調製されるか、または形成される。例のみとして、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む、有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物からの再結晶により簡便に調製される。さらに、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態において存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と同等とみなされる。
(多形体)
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、種々の多形状態において存在し、それらのうちの全てが本明細書に企図され、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の多形体を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、種々の多形体は、医薬組成物として投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、種々の多形状態において存在し、それらのうちの全てが本明細書に企図され、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の多形体を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、種々の多形体は、医薬組成物として投与される。
従って、本明細書に記載される化合物は、多形体として公知である全てのそれらの結晶形態を含む。多形体は、その化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。いくつかの実施形態において、多形体は、異なるx線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性、溶媒和物および溶解性を有する。他の実施形態において、再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの種々の要因により、単結晶形態が特徴付けられる。
(プロドラッグ)
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、そのプロドラッグは、医薬組成物として投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、そのプロドラッグは、医薬組成物として投与される。
プロドラッグは、一般に、被験体への投与およびその後の吸収後に、代謝経路による変換などのいくつかのプロセスを介して、活性種、またはより活性種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、ほとんど活性化させない、および/または溶解性もしくはいくつかの他の特性を薬物に与えるプロドラッグに存在する化学基を有する。一旦、化学基がプロドラッグから開裂および/または修飾されると、活性薬物が生成される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物より投与しやすいため、多くの場合、有用である。さらなる実施形態において、それらは、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうではない。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物より医薬組成物において改良された溶解性を有する。限定されないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動性に有害である細胞膜を通る送達を促進するために、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、一旦、水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸である活性存在に、代謝的に加水分解されるれる本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ペプチドが代謝されて、活性部分を曝露する酸基に結合された短いペプチド(ポリアミノ酸)である。
他の実施形態において、プロドラッグは、部位特異的組織に薬物輸送を高めるための修飾因子として使用するための可逆的薬物誘導体として設計される。今まで、プロドラッグの設計は、水が主要な溶媒である領域を標的とするために、治療化合物の効果的な水溶性を高めてきた。例えば、Fedorakら、Am.J.Physiol.,269:g210−218(1995);McLoedら、Gastroenterol,106:405−413(1994);Hochhausら、Biomed.Chrom.,6:283−286(1992);J.LarsenおよびH.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsenら、Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkulaら、J.Pharm.Sci.,64:181−210(1975);T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,the A.C.S.Symposium Seriesの第14巻;ならびにEdward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(それらの全体を全て本明細書に援用する)を参照のこと。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグとしては、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの種々の形態は公知である。例えば、プロドラッグの設計、Bundgaard,A.編、Elseview,1985およびMethod in Enzymology,Widder,K.Etら編;Academic,1985、第42巻、p.309−396;Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編、1991、第5章、p.113−191;ならびにBundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1−38(これらの各々を参照により本明細書に援用する)を参照のこと。本明細書に記載されるプロドラッグとしては、以下の群、およびそれらの群の組み合わせ;アミン誘導プロドラッグ:
が挙げられるが、これらに限定されない。
が挙げられるが、これらに限定されない。
ヒドロキシプロドラッグとしては、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびジスルフィド含有エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または2つ以上(例えば、2、3または4)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、一般に、3文字記号で指定される20の天然に存在するアミノ酸、および4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン(cirtulline)、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。別のタイプのプロドラッグも包含される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法により調製できる(例えば、さらなる詳細について、Saulnierら、(1994),Bioorganic and Medical Chemistry Letters、第4巻、p.1985を参照のこと)。例のみとして、いくつかの実施形態において、適切なプロドラッグは、本明細書に記載される非誘導体化化合物を、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなどの適切なカルバミル化剤(carbamylating agent)と反応させることにより調製される。本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態(ここで、プロドラッグは、生体内で代謝されて本明細書に記載される誘導体を生成する)は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。実際に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物についてのプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸を有する本明細書に記載される化合物は、プロドラッグに変換される。例えば、いくつかの実施形態において、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシナート(hemisuccinate)、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化される。ヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、カルボネートプロドラッグと同様に、ヒドロキシル基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルを含む。
アシル基がアルキルエステルであり、必要に応じて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基と置換されてもよいか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエステルと同様にヒドロキシル基の誘導体化もまた、包含される。このタイプのプロドラッグはJ.Med.Chem.1996,39,10に記載されている。いくつかの実施形態において、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化される。いくつかの実施形態において、これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込む。他の実施形態において、リン酸エステルは、プロドラッグ部分として使用される。
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の芳香族環部分上の部位は、種々の代謝反応を受けやすく、それにより、芳香族環構造上の適切な置換基の導入は、この代謝経路を減少、最小化または除去する。
(医薬組成物および投与)
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によりもたらされる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または輸液を含む)、局所的、肺内、直腸投与、インプラントによる、化合物で含浸された血管ステントによる、および一般的に当該分野において公知である他の適切な方法が挙げられる。例えば、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療を必要とする領域に局所的に投与される。いくつかの他の実施形態において、これは、例えば、限定されないが、手術の間の局所注入、局所適用、例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント(該インプラントは、例えば、シアラスティック(sialastic)膜、もしくは繊維などの膜を含む、多孔質、無孔質、またはゲル状物質を作り出す)により達成される。いくつかの実施形態において、投与は、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前組織の部位(または元の部位)への直接注入による。当業者は、例えば、GoodmanおよびGilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics、現行版;Pergamon;およびRemington’s,Pharmaceutical Sciences(現行版),Mack publishing co.、イーストン、ペンシルバニア州に説明されるように本開示の化合物および方法で利用できる製剤および投与技術に精通している。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によりもたらされる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または輸液を含む)、局所的、肺内、直腸投与、インプラントによる、化合物で含浸された血管ステントによる、および一般的に当該分野において公知である他の適切な方法が挙げられる。例えば、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療を必要とする領域に局所的に投与される。いくつかの他の実施形態において、これは、例えば、限定されないが、手術の間の局所注入、局所適用、例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント(該インプラントは、例えば、シアラスティック(sialastic)膜、もしくは繊維などの膜を含む、多孔質、無孔質、またはゲル状物質を作り出す)により達成される。いくつかの実施形態において、投与は、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前組織の部位(または元の部位)への直接注入による。当業者は、例えば、GoodmanおよびGilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics、現行版;Pergamon;およびRemington’s,Pharmaceutical Sciences(現行版),Mack publishing co.、イーストン、ペンシルバニア州に説明されるように本開示の化合物および方法で利用できる製剤および投与技術に精通している。
いくつかの実施形態において、製剤は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、髄内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内(intrastemal)を含む)、腹腔内、経粘膜的、経皮的、直腸および局所(皮膚、頬側、舌下、鼻腔内、眼内、および膣内を含む)投与に適切なものを含むが、他の実施形態において、最も適切な経路は、例えば、受容者の状態および障害に依存する。さらに他の実施形態において、製剤は、単位用量形態において都合よく存在し、薬学分野において公知である任意に方法によって製造できる。全ての方法は、1つ以上の補助成分を構成する担体を含む本開示の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物(“活性成分”)を会合する工程を含む。一般的に、製造は、均一に、および密接に活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と会合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
いくつかの実施形態において、治療および/または診断用途において、本開示の化合物は、全身および局所または局部投与を含む、種々の投与方法で処方される。さらなる実施形態において、技術および製剤は、一般に、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出される。
別の局面によれば、本開示は、本明細書に記載される式の化合物、および薬学的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。本開示の組成物における化合物の量は、生体サンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼを検出可能に阻害するのに効果的であるような量である。
薬学的に許容できる塩は、一般に公知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート(carnsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酸性塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩が挙げられる。他の薬学的に許容できる塩は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート(エンボネート)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩が挙げられる。
治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体または固体の形態に処方され、全身または局部的に投与されてよい。薬剤は、例えば、当業者に公知であるような持続性または徐放性の形態で送達されてよい。処方および投与についての技術は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出され得る。適切な経路は、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻、または腸管の投与;筋肉内、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、心室内直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む、非経口送達、あるいは他の送達方法を含んでよい。
注入のために、本発明の薬剤は、ハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合した緩衝液などの水溶液中に処方して希釈してよい。このような経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適する浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において公知である。
本発明の実施のために、本明細書に開示される化合物を全身投与用に適する形態に処方するために薬学的に許容できる不活性担体を用いることは、本発明の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造の実施により、本発明の組成物、特に、溶液として処方されるものは、静脈内注射などにより非経口投与してよい。化合物は、当該分野において周知である薬学的に許容できる担体を用いて、経口投与用に適する用量に容易に処方できる。このような担体は、本発明の化合物を、治療される被験体(例えば、患者)による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに処方することを可能にする。
経鼻または吸入送達のために、本発明の薬剤は、当業者に公知の方法により処方してもよく、例えば、限定されないが、食塩水などの可溶化物質、希釈物質または分散物質、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含んでよい。
本発明における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図する目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分範囲内である。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬学的に用いることができる製剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および添加剤を含む適切な薬学的に許容できる担体を含んでよい。経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤または液剤の形であってよい。
経口用の医薬製剤は、活性化合物を、固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、適切な添加剤を加えた後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)などのセルロース調製物である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてよい。
糖衣剤の核には、適切なコーティングを施す。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、それは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有してよい。活性化合物の異なる混合用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素を加えてよい。
いくつかの実施形態において、治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され、全身または局部的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は、例えば、当業者に知られるような持続性または徐放性の形で送達してよい。さらなる実施形態において、処方および投与についての技術は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams & Wilkins(2000)に見出される。他の実施形態において、適切な経路は、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻、または腸管の投与;筋肉内、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、心室内直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む非経口送達、あるいは送達の他の形態を含んでよい。
他の実施形態において、注入のために、本開示の薬剤は、ハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合した緩衝液などの水溶液中に処方して希釈してよい。このような経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適する浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において公知である。
本開示の実施のために、本明細書に開示される化合物を全身投与用に適する用量に処方するために薬学的に許容できる不活性担体を用いることは、本開示の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造の実施により、他の実施形態において、本開示の組成物、特に、溶液として処方されるものは、静脈内注射などにより非経口投与してよい。さらに他の実施形態において、化合物は、当該分野において周知である薬学的に許容できる担体を用いて、経口投与用に適する用量に容易に処方される。このような担体は、本開示の化合物を、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方することを可能にする。
他の実施形態において、経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤は、当業者に公知の方法により処方してもよく、例えば、限定されないが、食塩水などの可溶化物質、希釈物質または分散物質、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含む。
本開示における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図する目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分範囲内である。
活性成分に加えて、他の実施形態において、これらの医薬組成物は、薬学的に用いる製剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および添加剤を含む適切な薬学的に許容できる担体を含む。いくつかの実施形態において、経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤または液剤の形であってよい。
他の実施形態において、経口用の医薬製剤は、活性化合物を、固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、適切な添加剤を加えた後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)などのセルロース調製物である。所望の場合、いくつかの他の実施形態において、架橋ポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてよい。
糖衣剤の核には、適切なコーティングを施す。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、それは、いくつかの実施形態において、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(peg)および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有する。さらなる実施形態において、活性化合物の異なる混合用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素を加えてよい。
経口使用できる医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフトシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール(PEG)などの適切な液体に溶解または懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてよい。
さらに他の実施形態において、経口使用される医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフトシールカプセルを含む。いくつかの他の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合した活性成分を含有する。他の実施形態において、ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール(PEG)などの適切な液体に溶解または懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてよい。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、持続性製剤として処方される。他の実施形態において、このような長時間作用型の製剤は、注入(例えば、皮下または筋肉内)あるいは筋肉注射により投与される。従って、例えば、さらなる実施形態において、化合物は、適切な高分子または疎水性物質を用いて(例えば、受容可溶な油中の乳剤またはイオン交換樹脂、あるいは難溶性誘導体(例えば、難溶性塩)として)処方される。
いくつかの他の実施形態において、頬側または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、トローチ剤、芳香錠(pastille)またはゲル状の形態をとる。さらなる実施形態において、このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤に活性成分を含む。
さらに他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬の基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方される。
いくつかの他の実施形態において、医薬製剤は、局所的に投与、つまり、非全身的に投与される。このことは、表皮または口腔への外部からの本開示の化合物の適用、ならびに耳、眼および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、その化合物は、血流に顕著に入るわけではない。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
局所投与に適切な医薬製剤は、炎症部位への皮膚を介する浸透に適切な液体または半液体製剤(例えば、眼、耳または鼻への投与に適切なゲル状、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、懸濁剤、粉末剤、液剤、噴霧剤、エアロゾル、油、およびドロップ)を含む。あるいは、製剤は、活性成分および必要に応じて1つ以上の賦形剤または希釈剤で含浸された包帯もしくはばんそうこうなどのパッチまたは包帯剤を含んでもよい。局所的製剤に存在する活性成分の量は、広範囲に変えてよい。局所投与のために、活性成分は、製剤の約0.001%〜約10%w/w、例えば、約1重量%〜約2重量%を含んでよい。しかしながら、それは、約10%w/wほどの量を含んでよいが、他の実施形態において、製剤の約5%w/w未満、さらに他の実施形態において、約0.1%〜約1%w/wを含む。
口内の局所投与に適切な製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性成分を含むトローチ剤;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に活性成分を含む芳香錠;ならびに適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬を含む。
眼への局所投与に適切な製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒において溶解または懸濁される点眼薬を含む。
吸入による投与のための医薬製剤は、吸入器、噴霧器加圧パックまたは他の従来の送達手段であるエアゾールスプレーから簡便に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素などの適切な高圧ガス、または他の適切なガスを含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、一定量を送達する弁を提供することにより決定してよい。あるいは、吸入または注入による投与のために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の混合粉体およびラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤の形態をとってよい。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック(それから粉末が、吸入器(inhalator)または吸入器(insufflator)を用いて投与されてよい)の単位用量形態で存在してよい。
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療薬が、他の実施形態において、本開示の阻害剤と一緒に投与される。
本開示は、本開示の単一の態様の例として意図される例示的な実施形態による範囲に限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本開示の種々の修飾が、上記の記載から当業者には明らかになる。このような修飾は、本開示の範囲内であることを意図する。さらに、本開示の任意の実施形態の任意の1つ以上の特徴は、本開示の範囲から逸脱せずに、本開示の任意の他の実施形態の任意の1つ以上の他の特徴と組み合わせてよい。本出願を通して引用される参考文献は、当該分野のレベルの例であり、以前に具体的に組み込まれているか否かによらず、全ての目的のためにその全体が本明細書に参照として援用される。
(投薬)
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、1日あたり0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg、および1日あたり5〜40mgの用量が、使用され得る用量の例である。最も好ましい用量は、1日あたり10〜30mgである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される被験体、治療される被験体の体重、ならびに担当医の優先度および経験に依存する。
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、1日あたり0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg、および1日あたり5〜40mgの用量が、使用され得る用量の例である。最も好ましい用量は、1日あたり10〜30mgである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される被験体、治療される被験体の体重、ならびに担当医の優先度および経験に依存する。
いくつかの実施形態において、例えば、治療サイクルまたは治療過程あたり、1回、2回、もしくはそれより多い回数、連続または不連続用量が投与され、他の実施形態において、例えば、7、14、21または28日ごとに繰り返される。
他の実施形態において、本開示の化合物は、全身的、例えば、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内、または非経口で被験体に連続または不連続投与される。他の実施形態において、本開示の化合物は、局所的に被験体に連続または不連続投与される。局所送達系の非限定的な例は、血管内薬物送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステントおよび腔内ペービング(endoluminal paving)を含む腔内医療装置の使用を含む。
他の実施形態において、本開示の化合物は、さらに、標的部位における化合物の高い局所濃度を達成する標的薬剤と組み合わせて被験体に連続または不連続投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、数時間から数週間に及ぶ期間、標的組織と接触する薬物または薬剤を維持する目的で高速放出または持続放出で処方される。
他の実施形態において、連続または不連続用量あるいは連続または不連続投与は、ならびに投薬量および投薬計画の最適な方法およびは順序は、従来の方法を用いて、および本明細書に記載される情報を考慮して、容易に決定される。
種々の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、連続または不連続投与される。
一実施形態において、化合物は、28日の間、1日に1回または2回投与され、次いで、患者は治療の継続について評価される。別の実施形態において、化合物は、21日ごとのサイクルで、14日間、1日に1回または2回投与され、7日間治療計画を休む。種々の実施形態において、治療は、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、または少なくとも11ヶ月の間続く。
いくつかの実施形態において、化合物は、約1mg/kg/日〜約120mg/kg/日、例えば、約10〜約100mg/kg/日の用量、他の実施形態において、約60mg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約2〜約10mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約5mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約10mg/kgの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約20mg/kgの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約30mg/kgの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約40mg/kgの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約50mg/kgの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約60mg/kgの量で投与される。種々の実施形態において、化合物は、毎日または1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、約1mg/kg/日〜約120mg/kg/日、例えば、約10〜約100mg/kg/日の用量で不連続投与される。いくつかの実施形態において、投与用量は、約60mg/kg/日である。種々の実施形態において、化合物は、1日に1回または2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、約1mg/kg/日〜約120mg/kg/日、例えば、約10〜約100mg/kg/日の用量で連続投与される。いくつかの実施形態において、投与用量は、約60mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、投与用量は、約120mg/kg/日である。種々の実施形態において、化合物は、1日に1回または2回投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、1日に2回、約10〜約100mg/kgの用量で経口投与される。別の実施形態において、化合物は、約60mg/kgの用量で1日に1回、投与される。種々の実施形態において、処置は、14日間連続して続けられる。
いくつかの実施形態において、化合物は、約1〜約30mg/kgの用量で有利に投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約1、約3、約10、または約30mg/kgで投与される。種々の実施形態において、化合物は、1日に1回または2回、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、13日間連続して投与される。
種々の実施形態において、本明細書に開示される化合物での治療は、13〜28日間続けられる。種々の実施形態において、化合物は、連続または不連続投与される。種々の実施形態において、化合物は、1日に1回または2回、投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の10日の間、約10%未満に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の10日の間、約8%未満に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の10日の間、約6%未満に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、10日間にわたって連続投与される。他の実施形態において、化合物は、10日間にわたって不連続投与される。
種々の実施形態において、化合物は、投与の最初の10日の間、約0.5%〜約10%に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の10日の間、約5%〜約10%に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の10日の間、約2%〜約6%に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、10日間にわたって連続投与される。他の実施形態において、化合物は、10日間にわたって不連続投与される。
種々の実施形態において、化合物は、投与の最初の20日の間、約0.01%〜約10%に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の20日の間、約0.01%〜約5%に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の20日の間、約0.01%〜約2%に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、20日間にわたって連続投与される。他の実施形態において、化合物は、20日間にわたって不連続投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の10日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の15日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の20日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の25日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の30日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の10日後に約0.1%〜約10%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の15日後に約0.1%〜約10%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の20日後に約0.1%〜約10%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の25日後に約0.1%〜約10%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の30日後に約0.1%〜約10%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の10日後に約0.5%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の15日後に約0.5%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の20日後に約0.5%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の25日後に約0.5%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の30日後に約0.5%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の10日後に約1%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の15日後に約1%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の20日後に約1%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の25日後に約1%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の30日後に約1%〜約5%まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
用量、サイクルおよびサイクルの計画の上述の例および実施形態に加えて、化合物と、第2の化学療法化合物、放射線治療、または手術との同時投与の上述の用量、サイクルおよびサイクルの計画の多数の置換が本明細書に企図され、いくつかの実施形態において、患者、癌の種類、および/または資格のある医療専門家により決定される適切な治療計画に従って投与される。
本開示による化合物は、幅広い用量範囲にわたって効果的である。例えば、成人の治療において、1日あたり、約0.01〜約10,000mg、約0.5〜約1000mg、約1〜約500mg、および1日あたり、約5〜約100mgの用量が、いくつかの実施形態において使用される用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに担当医の優先度および経験に依存する。
特に上述の要因に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤の種類に関して、当該分野における従来の他の薬剤を含んでもよいことは理解されるべきである。例えば、経口投与に適切なものは、矯味矯臭剤を含んでよい。
(併用療法)
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の阻害剤と一緒に投与されてよい。例えば、化学療法剤または他の増殖抑制剤が、本発明の阻害剤と組み合わされて、増殖性疾患および癌を治療してよい。公知の化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の阻害剤と一緒に投与されてよい。例えば、化学療法剤または他の増殖抑制剤が、本発明の阻害剤と組み合わされて、増殖性疾患および癌を治療してよい。公知の化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の阻害剤である薬剤の他の例はまた、限定されないが、コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤ならびに免疫抑制剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤などの神経向性因子;βブロッカー、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチンなどの心血管疾患の治療薬;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患の治療剤;コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液学的疾患の治療剤;インスリン、インスリン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイドおよびインスリン増感剤などの糖尿病の治療剤;ならびにγグロブリンなどの免疫不全症の治療剤を含んで組み合わせてもよい。
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として、阻害剤含有組成物とは別に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物における阻害剤と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってもよい。本発明は、本発明の単一の態様の例として意図される例示的な実施形態による範囲に限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の種々の改変は、上述の詳細から当業者に明らかであろう。このような改変は、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の1つ以上の特徴は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の任意の他の実施形態の任意の1つ以上の他の特徴と組み合わされてもよい。例えば、キナーゼ調節因子の項と同様に、縮合環複素環に記載されるキナーゼ調節因子は、本明細書に記載される治療方法およびキナーゼの阻害方法に等しく適用できる。本出願を通して引用される参考文献は、当該分野のレベルの例であり、以前に具体的に組み込まれているか否かによらず、全ての目的のためにその全体が本明細書に参照として援用される。
別の態様において、本開示は、被験体における細胞増殖性障害またはキナーゼシグナル伝達に関連する障害の発症を治療または阻害するための併用療法を提供する。併用療法は、連続または不連続投薬あるいは治療的または予防的に本明細書に記載される式の有効量の化合物を被験体に投与することを含み、1つ以上の他の抗細胞増殖治療は、化学療法、放射線療法、遺伝子治療および免疫療法を含む。
別の態様において、本開示の化合物は、化学療法と組み合わせて連続または不連続投与される。本明細書で使用する場合、化学療法とは、化学療法剤を含む治療をいう。いくつかの実施形態において、種々の化学療法剤は、本明細書に開示される併用治療法に使用される。例として企図される化学療法剤としては、白金化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン);タキサン化合物(例えば、パクリタキセル、ドセタキソル);カンポトテシン(campotothecin)化合物(イリノテカン、トポテカン);ビニカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン);抗腫瘍ヌクレオシド誘導体(例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ);エピポドフィロトキシン/ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド);アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン);抗エストロゲン化合物(例えば、タモキシフェン、フルベストラント)、抗葉酸剤(例えば、プレメトレクストジナトリウム(premetrexed disodium));低メチル化剤(hypomethylating agent)(例えば、アザシチジン);生物剤(biologic)(例えば、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ);抗生物質/アントラサイクリン(例えば、イダルビシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン);代謝拮抗物質(例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート);チューブリン−結合剤(例えば、コンブレタスタチン、コルチシン、ノコダゾール);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カンプトテシン);分化誘導剤(例えば、レチノイド、ビタミンDおよびレチノイン酸);レチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)(例えば、アキュテン);キナーゼ阻害剤(例えば、フラボペリドール、イマチニブメシレート、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフィニブ、テムシロリムス、ダサチニブ);ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、チピファルニブ);ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、ヨンデリス)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに有用な薬剤には、受容されている化学療法剤に抵抗性である腫瘍細胞において化学的感受性を確立するため、および薬物−感受性悪性疾患においてこのような化合物の有効性を増すために、抗悪性腫瘍薬との組み合わせにおいて有用であることが見出されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Simpson W.G.,The Calcium Channel Blocker Verapamil and Cancer Chemotherapy.Cell Calcium.1985年 12月;6(6):449−67を参照のこと。さらに、まだ出現していない化学療法剤は、本開示の化合物との組み合わせにおいて有用であると企図される。
さらなる実施形態において、併用療法の特定の非限定的な例は、以下に示すような以下の薬物療法による分類に見出される薬剤と本開示の化合物との使用を含む。これらの記載は、限定されると解釈されるべきではないが、代わりに、現在のところ、関連する治療分野に共通している実例として役立つはずである。さらに、他の実施形態において、併用投薬計画は種々の投与経路を含み、経口、静脈内、眼内、皮下、皮膚、および局所吸入を含むべきである。
いくつかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤(限定されないが、抗癌剤、アルキル化剤、細胞毒性剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤)を含む。
抗腫瘍物質の例は、例えば、分裂抑制剤(例えば、ビンブラスチン);アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル、シトシンアラビンシド(cytosine arabinside)およびヒドロキシウレア)、あるいはN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イネチル)−n−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入抗生物質(例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン);酵素(例えば、インターフェロン);ならびに抗ホルモン(例えば、ノルバデックス(商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲン、または例えば、カソデックス(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオナニリドなどの抗アンドロゲン)などの欧州特許出願第239362に開示される好ましい代謝拮抗剤のうちの1つから選択されたものである。
アルキル化剤は、アルキル基を水素イオンと置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン(ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード)、アジリジン(例えば、チオテパ)、アルキルアルコンスルホン酸塩(alkyl alkone sulfonate)(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的アルキル化剤(アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン)、白金化合物(カルボプラスチンおよびシスプラチン)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィドリル基、カルボキシル基およびイミダゾール基と反応する。生理的条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性のある核酸およびタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞周期停止および/または細胞死を導く。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子およびアルキル化剤を含む併用治療は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
細胞毒性剤は、天然産物の修飾のように抗生物質と類似の方法で生成する一群の薬物である。細胞毒性剤の例としては、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセネジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの細胞毒性剤は、異なる細胞成分を標的化することにより細胞成長を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、一般に、DNA鎖切断を導く転写活性のあるDNAの領域においてDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨げると考えられている。ブレオマイシンは、一般に、鉄をキレートし、後でDNAの塩基に結合する活性複合体を形成し、鎖切断および細胞死を引き起こすと考えられている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および細胞毒性剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
代謝拮抗剤は、生理的に不可欠な代謝プロセスおよび癌細胞の増殖を妨げる一群の薬物である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および不可欠な他の細胞成分の連続合成を必要とする。代謝拮抗剤の多くは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、あるいはDNA複製の酵素を阻害する。いくつかの代謝拮抗剤はまた、リボヌクレオシドおよびRNAの合成ならびに/またはアミノ酸代謝および同様にタンパク質合成を妨げる。不可欠な細胞成分の合成を妨げることにより、代謝拮抗剤は、癌細胞の成長を遅延または停止できる。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル(5−FU)、フロクスウリジン(5−FUDR)、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン(6−TG)、メルカプトプリン(6−MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CDA)、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および代謝拮抗剤を含む併用療法は、癌に対する治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
ホルモン剤は、それらの標的器官の成長および発達を減少させる一群の薬物である。ホルモン剤のほとんどは、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチンなどの性ステロイドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドについての受容体の拮抗剤として役立ち、不可欠な遺伝子の発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール(Diethylstibestrol))、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール(fluoxymesterol)およびラロキシフェン)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびレトラゾール)、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。他の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子およびホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
植物由来薬剤は、植物から抽出されるか、または薬剤の分子構造に基づいて修飾される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビニカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド(vp−16)およびテニポシド(vm−26))、タキサン(例えば、パクリタキセルおよびドセタキシル)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIと相互作用することによりDNA合成を妨げ、DNA鎖切断を導くと考えられている。他の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
生物剤は、単独または化学療法および/もしくは放射線療法と組み合わせて使用した場合、癌/腫瘍退行を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および生物剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、腫瘍形成シグナルに対する患者の免疫反応を高めて、この化学療法剤に付随する潜在的副作用を減少させる。
腫瘍疾患、増殖性疾患、および癌の治療に関して、本開示による化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリン作動薬、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金含有化合物、脂質またはプロテインキナーゼ標的化剤、イミド(imid)、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生剤、AKT阻害剤、IFG−I阻害剤、FGF3調節因子、mTOR阻害剤、smac模倣剤、hdac阻害剤、細胞分化を誘導する薬剤、ブラジキニン1受容体拮抗薬、アンジオテンシンII拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、IKK阻害剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤、hsp90阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作動薬、PPAR作動薬、rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ダカルバジン(dtic)、アクチノマイシンC2、C3、DおよびF1、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンA、A2およびB、カンプトテシン、イリノテカン(登録商標)、トポテカン(登録商標)、9−アミノカンプトテシン、10,11−メチレンジオキシカンプトテシン、9−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロミド、TAS103、NPI0052、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンA−2、コンブレタスタチンA−4、カリチアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンA、BまたはC、および半合成(semi−synthetic)変異、ハーセプチン(登録商標)、リツキサン(登録商標)、cd40抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロリド、およびペガスパルガーゼ、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、フトラフール(ptorafur)、5’−デオキシフルオロウリジン、uft、mitc、s−1カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トミュデックス、チミタック(thymitaq)、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステライド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、酢酸リュープロレリン(leuproelin acetate)、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンA、BおよびC、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−dach、オルマプラチン、サリドマイド、レナリドマイド、CI−973、テロメスタチン、CHIR258、rad001、saha、チューバシン(tubacin)、17−aag、ソラフェニブ、JM−216、ポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タルセバ(登録商標)、イレッサ(登録商標)、イマチニブ(登録商標)、ミルテフォシン(登録商標)、ペリホシン(登録商標)、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、6−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン(azattuoprine)、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、2−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、5−アザシトシン、ゲンシタビン、5−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン(leurosine)、ロイロシジン(leurosidine)、およびビンデシン、パクリタキセル、タキソテールおよびドセタキセルからなる群より選択される薬剤とともに投与されてもよい。
サイトカインは、重要な免疫調節活性を有する。インターロイキン−2(IL−2、アルデスロイキン)およびインターフェロンなどのいくつかのサイトカインは、実証された抗腫瘍活性を有し、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫を罹患する患者の治療に承認されている。IL−2は、T細胞媒介性免疫反応の中心となるT細胞成長因子である。同じ患者に対するIL−2の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞媒介性免疫反応の結果であると考えられている。いくつかの実施形態において、RON受容体チロシンキナーゼまたはablチロシンキナーゼ調節因子とともに使用されるインターロイキンの例としては、インターロイキン2(IL−2)、およびインターロイキン4(IL−4)、インターロイキン12(IL−12)が挙げられるが、これらに限定されない。
インターフェロンは、重複した活性を有する23より多い関連サブタイプを含み、IFNサブタイプの全ては、本開示の範囲内である。IFNは、多くの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に対する実証された活性を有し、後者は特に感受性があるようである。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用される他のサイトカインは、造血および免疫機能に対して重要な影響を与えるそれらのサイトカインを含む。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−csf(フィルグラスチン(filgrastin))、および顆粒球、マクロファージ−csf(サルグラモスチン(sargramostim))が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、これらのサイトカインは、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用されて、化学療法誘発性骨髄造血毒性を減少させる。
さらに他の実施形態において、サイトカイン以外の他の免疫調節剤は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用されて、異常な細胞成長を阻害する。このような免疫調節剤の例としては、カルメットゲラン菌(bacillus calmette−guerin)、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンのソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用するオクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異的抗原に対して生じる抗体である。例えば、モノクローナル抗体のハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ(trastruzumab))は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房腫瘍で過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体−2(her2)に対して産生される。her2タンパク質の過剰発現は、より進行性の疾患およびクリニックでの不十分な治療後経過予想と関係している。転移性乳癌(その腫瘍がher2タンパク質を過剰発現する)の患者の治療用の単一薬剤としてハーセプチン(登録商標)が使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とハーセプチン(登録商標)を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性癌に対して治療上の相乗効果を有する。
腫瘍抗原に対するモノクロナール抗体の別の例は、リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)であり、リンパ腫細胞上のcd20に対して産生され、かつ選択的に正常および悪性のcd20+プレ−bおよび成熟B細胞を枯渇する。リツキサン(登録商標)は、再発した、あるいは不応性の低グレードまたは濾胞性のcd20+、b細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療のための単一薬剤として使用される。別の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とリツキサン(登録商標)とを含む併用療法は、リンパ腫のみならず、他の形態または種類の悪性腫瘍に対する治療上の相乗効果を有する。
腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長と分裂周期を阻害することによって腫瘍の新生を妨げるように作用する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、細胞に阻害シグナルネットワークの1つ以上の構成要素を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服して高速の制御された細胞成長、すなわち癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例としては、dpc−4、nf−1、nf−2、rb、p53、wt1、brca1およびbrca2が挙げられるが、これらに限定されない。
dpc−4は膵臓癌に関係があり、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。Nf−1は、ras、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。Nf−1は神経線維腫や神経系の褐色芽細胞種および骨髄性白血病に関与する。Nf−2は髄膜腫、シュワン細胞腫、および神経系の上衣細胞腫に関与する核タンパク質をコードする。Rbは、細胞周期の主要阻害剤である核タンパク質、prbタンパク質をコードする。Rbは網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与する。P53は、細胞分裂を調節してアポトーシスを誘発し得るp53タンパク質をコードする。p53の突然変異および/または休止が広範囲の癌で見られる。Wt1は腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。Brca1は乳癌および卵巣癌に関与し、brca2は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子を腫瘍細胞内に伝達してその腫瘍抑制機能を発揮させることができる。別の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と腫瘍抑制遺伝子とを含む併用療法は、種々の型の癌に苦しむ患者に対して治療上の相乗効果を有する。
癌ワクチンは、腫瘍に対する体の特異的免疫反応を誘発する一群の薬剤である。研究および開発ならびに臨床試験中のほとんどの癌ワクチンは腫瘍関連抗原(TAA)である。TAAは腫瘍細胞上に存在し、相対的に正常細胞上には不在または少ない構造(すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物)である。taaは、腫瘍細胞にかなり独特なため、認識して破壊する標的を免疫系に与える。TAAの例としては、ガングリオシド(gm2)、前立腺特異性抗原(psa)、α−胎児タンパク質(afp)、癌胎児抗原(cea)(大腸癌および他の腺癌、例えば乳癌、肺癌、胃癌および膵臓癌から生じる)、黒色腫関連抗原(mart−1、gp100、mage 1,3チロシナーゼ)、パピローマウイルスe6およびe7フラグメント、自己由来腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部分/溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、さらなる成分が、TAAに対する免疫反応を増強させるために組み合わせて使用される。アジュバントの例としては、カルメットゲラン菌(bacillus calmette−guerin)(bcg)、内毒素性リポ多糖、鍵穴カサガイヘモシアニン(gklh)、インターロイキン−2(IL−2)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(gm−csf)およびシトキサン(cytoxan)、低用量で与えると腫瘍誘発抑制を減らすと考えられている化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、本開示は、放射線療法と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本明細書に使用する場合、「放射線療法」とは、それを必要とする被験体に放射線を曝露することを含む治療をいう。このような治療は、当該分野において公知である。他の実施形態において、放射線療法の適切なスキームは、臨床治療にすでに使用されているものと同様であり、ここで放射線療法は、単独または他の化学療法剤と組み合わせて使用される。
別の態様において、本開示は、遺伝子治療と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「遺伝子治療」とは、腫瘍発生に関与する特定の遺伝子を標的とする治療をいう。可能な遺伝子治療ストラテレジーは、欠陥癌抑制性遺伝子の修復、成長因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスDNAでの細胞形質導入またはトランスフェクション、リボザイム、RNAデコイ、アンチセンスメッセンジャーRNAおよび低分子干渉RNA(siRNA)などのRNAベースのストラテジー、ならびにいわゆる「自殺遺伝子」を含む。
他の態様において、本開示は、免疫療法と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「免疫療法」とは、タンパク質に特異的な抗体を介して腫瘍発生に関与する特定のこのようなタンパク質を標的とする治療をいう。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体は、癌を処置する際に使用されている。
他の実施形態において、第2の薬剤が本開示の化合物に加えて使用される場合、2つの薬剤が同時に(例えば、別または単一の組成物で)いずれかの順序で続けて(ほぼ同時に)、あるいは別の用量計画で、連続または不連続投与される。さらなる実施形態において、2つの化合物は、利点または相乗効果の達成を確実にするのに十分な期間内、量および方法で連続または不連続投与される。いくつかの実施形態において、投与方法および順序ならびに各成分の組み合わせについてのそれぞれの用量および投薬計画が、本開示の化合物とともに投与される特定の化学療法剤、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、および治療される特定の宿主に依存することは理解されるだろう。
特定の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、単独または他の化合物と組み合わされる。一実施形態において、2つ以上のキナーゼ調節化合物の混合物が、それを必要とする被験体に投与される。
さらに別の実施形態において、本明細書に記載される1つ以上のキナーゼ調節因子は、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、老化、ストレスなどを含む、種々の疾患の治療または予防用の1つ以上の治療剤とともに投与される。種々の実施形態において、キナーゼ調節化合物を含む併用療法は、(1)1つ以上の治療剤(例えば、本明細書に記載される1つ以上の治療剤)と組み合わせて1つ以上のキナーゼ調節化合物を含む医薬組成物;(2)ならびに1つ以上のキナーゼ調節化合物と1つ以上の治療剤との同時投与を指し、ここで、キナーゼ調節化合物および治療剤は、同じ組成物中に処方されていない(しかし、いくつかの実施形態において、それらは、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバパッケージなどの同じキットまたはパッケージ内に存在し;さらなる実施形態において、使用者により分離される別々にシールされた容器(例えば、ホイルポーチ(foil pouch))に接続され;あるいはキナーゼ調節化合物および他の治療剤が別の容器に存在するキットである)。さらなる実施形態において、別の製剤を用いる場合、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、別の治療剤の投与と同時に、断続的に、交互に、前に、後に、またはそれらの組み合わせで投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、それらの薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形体、互変異性体、または異性体は、別の癌治療または療法と組み合わせて投与される。他の実施形態において、これらのさらなる癌治療は、例えば、手術、および本明細書に記載される方法、ならびにこれらの方法の任意または全ての組み合わせである。さらなる実施形態において、併用治療は連続または同時に存在し、併用療法はネオアジュバント療法またはアジュバント療法である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる治療剤とともに投与される。これらの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる治療剤とともに固定して組み合わされるか、またはさらなる治療剤とともに固定せずに組み合わされる。
例のみとして、本明細書に記載される化合物の1つを受容する際に、患者が受ける副作用の1つが高血圧である場合、いくつかの実施形態において、化合物と組み合わせて抗高血圧剤を投与することが適切である。あるいは、例のみとして、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、別の治療剤の投与によって高められ、患者に対する全体の治療的有用性が高められる。あるいは、例のみとして、他の実施形態において、患者が受ける利点は、治療的有用性も有する別の治療剤(治療計画も含む)とともに本明細書に記載される化合物の1つを投与することにより増大する。とにかく、いくつかの実施形態において、治療される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が受ける全体の利点は、単純に2つの治療剤の合計であるか、またはさらなる実施形態において、患者は相乗的な利点を受ける。
いくつかの実施形態において、化学療法剤の適切な用量は、一般に、臨床治療においてすでに使用されているものと同等であるか、またはそれらより少なく、ここで、化学療法剤は、単独または他の化学療法剤と組み合わせて投与される。
例のみとして、白金化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約1〜約500mg、例えば、約50〜約400mg/m2の用量、特にシスプラチンに関して約75mg/m2、およびカルボプラチンに関して約300mg/m2の用量で有利に投与される。シスプラチンは経口吸収されず、従って、静脈内、皮下、腫瘍内(intratumorally)または腹腔内注射を介して送達されなければならない。
例のみとして、タキサン化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約50〜約400mg、例えば、約75〜約250mg/m2の用量、特にパクリタキセルに関して約175〜約250mg/m2およびドセタキセルに関して約75〜約150mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、カンプトテシン化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約0.1〜約400mg、例えば、約1〜約300mg/m2の用量、特にイリノテカンに関して約100〜約350mg/m2およびトポテカンに関して約1〜約2mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、いくつかの実施形態において、ビニカアルカロイドは、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約2〜約30mgの用量、特にビンブラスチンに関して約3〜約12mg/m2の用量、ビンクリスチンに関して約1〜約2mg/m2の用量、およびビノレルビンに関して約10〜約30mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、さらなる実施形態において、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約200〜約2500mg、例えば、約700〜約1500mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。5−フルオロウラシル(5−FU)は、一般に、約200〜約500mg/m2(いくつかの実施形態において、約3〜約15mg/kg/日)の範囲の用量で静脈内投与を介して使用される。ゲムシタビンは、治療過程につき、約800〜約1200mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与され、カペシタビンは、約1000〜約2500mg/m2で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、他の実施形態において、アルキル化剤は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約100〜約500mg、例えば、約120〜約200mg/m2の用量、他の実施形態において、シクロホスファミドに関して約100〜約500mg/m2の用量、クロラムブシルに関して体重の約0.1〜約0.2mg/kgの用量、カルムスチンに関して約150〜約200mg/m2の用量、およびロムスチンに関して約100〜約150mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、さらなる実施形態において、ポドフィロトキシン誘導体は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約30〜約300mg、例えば、約50〜約250mg/m2の用量、特にエトポシドに関して約35〜約100mg/m2の用量、テニポシドに関して約50〜約250mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、他の実施形態において、アントラサイクリン誘導体は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約10〜約75mg、例えば、約15〜約60mg/m2の用量、特にドキソルビシンに関して約40〜約75mg/m2の用量、ダウノルビシンに関して約25〜約45mg/m2の用量、およびイダルビシンに関して約10〜約15mg/m2の用量で有利に連続または不連続投与される。
例のみとして、さらなる実施形態において、抗エストロゲン化合物は、治療される特定の年齢および状態に応じて、毎日約1〜100mgの用量で有利に連続または不連続投与される。タモキシフェンは、1日に2回、約5〜約50mg、約10〜約20mg、有利に経口投与され、治療効果を達成および維持するのに十分な時間、治療を継続する。トレミフェンは、1日に1回、約60mgの用量で有利に連続または不連続で経口投与され、治療効果を達成および維持するのに十分な時間、治療を継続する。アナストロゾールは、1日に1回、約1mgの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。ドロロキシフェンは、1日に1回、約20〜100mgの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。ラロキシフェンは、1日に1回、約60mgの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。エキセメスタンは、1日に1回、約25mgの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。
例のみとして、さらなる実施形態において、生物剤は、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、約1〜約5mgの用量で、または異なる場合、当該分野において公知のように、有利に連続または不連続投与される。例えば、トラスツズマブは、治療過程につき、1〜約5mg/m2、他の実施形態において、約2〜約4mg/m2の用量で有利に投与される。
他の実施形態において、化合物が、放射線療法などのさらなる治療とともに投与される場合、放射線療法は、化合物の少なくとも1サイクルの投与後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、または28日に処置される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、化合物の少なくとも1サイクルの投与前、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、または28日に処置される。さらなる実施形態において、放射線療法は、化合物についての上述のサイクルの任意のバリエーションとともに任意のバリエーションの時間で処置される。他の実施形態において、化合物のサイクルと一緒の放射線療法の同時処置についてのさらなる計画は、適切な試験、臨床試験によりさらに決定されるか、またはいくつかの実施形態において、資格のある医療専門家により決定される。
化合物が、手術などのさらなる治療とともに投与される場合、その化合物は、手術の1、2、3、4、5、6、7、14、21または28日前に投与される。さらなる実施形態において、化合物の少なくとも1つのサイクルは、手術の1、2、3、4、5、6、7、14、21または28日後に投与される。なおさらなる実施形態において、手術を見込んで、または手術の実施後における化合物の投与サイクルのさらなるバリエーションは、適切な試験および/または臨床試験によりさらに決定されか、あるいはいくつかの実施形態において、資格のある医療専門家の評価により決定される。
他の治療は、限定されないが、他の治療剤の投与、または放射線療法あるいはその両方を含む。本明細書に記載される化合物が、他の治療剤とともに投与される場合、本明細書に記載される化合物は、他の治療剤のような同じ医薬組成物において投与される必要はなく、異なる物理的および化学的性質のために、異なる経路で投与されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、化合物/組成物は経口投与されて、その良好な血中濃度を発生および維持し、一方、他の治療剤は静脈内投与される。投与方法の決定および投与の妥当性は、可能な場合、同じ医薬組成物において、本明細書に記載される教示とともに熟練した臨床医の知見の範囲内である。いくつかの実施形態において、初回投与は、確立された手順により行われ、次いで、観察された効果、用量、投与方法、および投与時間に基づき、他の実施形態において、熟練した臨床医により変更される。化合物(ならびに適切な場合、他の治療剤および/または放射線)の具体的な選択は、担当医の診断、および患者の状態の彼らの判断および適切な治療手順に依存する。
他の実施形態において、本明細書に記載される組成物および化合物(ならびに適切な場合、化学療法剤および/または放射線)は、疾患の性質、患者の状態、ならびに化合物/組成物ともに(すなわち、単一の治療手順内で)投与される化学療法剤および/または放射線の実際の選択に応じて、同時に(例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療手順内で)あるいは連続して投与される。
併用適用および使用において、化合物/組成物ならびに化学療法剤および/または放射線は、同時または本質的に同時に投与される必要はなく、化合物/組成物、ならびに他の実施形態において、化学療法剤および/または放射線の投与の最初の順序は、重要ではない。従って、いくつかの実施形態において、本開示の化合物/組成物が最初に投与され、続いて化学療法剤および/または放射線が投与されるか;または化学療法剤および/または放射線が最初に投与され、続いて本明細書に記載される化合物/組成物が投与される。さらなる実施形態において、この代替の投与は、単一の治療手順の間、繰り返される。本明細書に記載される教示により、治療手順の間の各治療剤の投与の順序、投与の反復の数の決定は、治療される疾患および患者の状態の評価後の熟練した医師の知見の範囲内である。例えば、いくつかの実施形態において、化学療法剤および/または放射線が最初に投与され、特に、それが細胞毒性剤である場合、治療が本開示の化合物/組成物の投与とともに継続され、有利であると決定されている場合、続いて、治療手順が完了するまで、化学療法剤および/または放射線の投与が継続されるなどである。従って、他の実施形態において、ならびに経験および知識に従って、医師は、治療の進行のような個々の患者の必要性により、治療するための化合物/組成物の投与についての各手順を変更する。投与される用量で治療が効果的であるかを判断する際に、担当医は、患者の一般的な健康問題、および疾患に関連する症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害などの十分な明確な兆候を考慮するだろう。放射線学的研究などの標準的な方法(例えば、CATまたはMRIスキャン)により測定され得る腫瘍のサイズ、および一連の測定は、腫瘍の成長が遅れているか、またはさらに退行しているか否かを判断するために使用され得る。さらなる実施形態において、疼痛などの疾患に関連する症状の軽減、および全体の状態の改善は、治療の効果の判断を助けるために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、1つ以上の化学療法剤の投与の前に投与される。この実施形態の非限定的な例として、化学療法剤は、本明細書に記載される組成物の投与後、数時間(例えば、1時間、5時間、10時間など)または数日(例えば、1日、2日、3日など)に投与される。いくつかの実施形態において、その後の投与は、本明細書に記載される化合物の投与後短時間(例えば、1時間以内)である。
抗嘔吐剤は、吐き気および嘔吐(emesis)(嘔吐(vomiting))の治療に効果的な一群の薬物である。癌治療は頻繁に、嘔吐および/または吐き気が促される。多くの抗嘔吐剤は、吐き気の感覚についてのシグナルを伝達する際に関与する5−HT3セラトニン受容体を標的とする。これらの5−HT3拮抗剤としては、ドラセトロン(アンゼメット(登録商標))、グラニセトロン(カイトリル(登録商標))、オンダンセトロン(ゾフラン(登録商標))、パロノセトロン、およびトロピセトロンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗嘔吐剤としては、クロルプロマジン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、メタクロプラミド、プロメタジン、およびプロクロルペラジンなどのドーパミン受容体拮抗薬;シクリジン、ジフェニルドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、およびヒドロキシジンなどの抗ヒスタミン剤;ロラゼプラム(lorazepram)、スコポラミン、デキサメタゾン、エメトロール(emetrol)(登録商標)、プロポフォール、およびトリメトベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用療法に加えて、これらの抗嘔吐剤の投与は、併用療法により引き起こされる潜在的な吐き気および嘔吐の副作用を管理するだろう。
免疫回復剤は、多くの癌療法の免疫抑制作用を無効にする一群の薬物である。この治療は、しばしば、骨髄抑制、白血球(leukocyte)(白血球(white blood cell))の産生の実質的な減少を引き起こす。この減少は、患者を感染のより高い危険性にさらす。好中球減少症は、好中球、主用な白血球の濃度が非常に減少する状態である。免疫回復剤は、ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子(g−csf)の合成類似化合物であり、骨髄における好中球産生を刺激することにより作用する。それらは、フィルグラスチム(ニューポジェン(登録商標))、peg−フィルグラスチム(ニューラスタ(登録商標))およびレノグラスチムを含むが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの免疫回復剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な骨髄抑制の作用を管理するだろう。
抗生物質剤は、抗細菌性、抗真菌性、および抗寄生虫性を有する一群の薬物である。抗生物質は、細胞壁生成を阻害すること、DNA複製を防止すること、または細胞増殖を抑止することなどの種々の機構により、感染性微生物の成長を阻害するか、または死を引き起こす。潜在的に致命的な感染は、癌治療に起因する骨髄抑制の副作用から生じる。感染症は、発熱、広範囲の炎症、および臓器機能不全を生じる敗血症を引き起こし得る。感染症および敗血症を管理ならびに無効にする抗生物質としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ロラカルベフ、エルタペニム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム、セフィキシム(cefixime)、セフジニル(cefdinir)、セフジトレン(cefditoren)、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム(cefpodoxime)、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(dirithromycin)、エリスロマイシン(erthromycin)、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ベンゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、ジクロフェナミド、エトキシゾラミド、インダパミド、マフェニド、メフルシド、メトラゾン、プロベネシド、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スパトリプタン、キシパミド、デモクロサイクリン(democlocycline)、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニカル(chloramphenical)、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド(linezolid)、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテシマイシン(platesimycin)、ピラジナミド、ダルホプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシン、およびテリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの抗生物質剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な感染症および敗血症の副作用を管理する。
貧血症治療剤は、低い赤血球および血小板の産生の治療に向けられる化合物である。骨髄抑制に加えて、多くの癌治療はまた、貧血症、赤血球および関連因子の濃度および産生の欠乏を引き起こす。貧血症治療剤は、糖タンパク質、エリスロポエチンの組み換え類似体であり、赤血球新生、赤血球の形成を刺激するために機能する。貧血症治療剤としては、組み換えエリスロポエチン(エポジェン(epogen)(登録商標)、ジノプロ(dynopro)(登録商標))およびダルベポエチンα(アラネスプ(aranesp)(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの貧血症治療剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な貧血症の副作用を管理するだろう。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用治療から生じる疼痛および炎症の副作用は、コルチコステロイド、非ステロイド系の抗炎症薬、筋弛緩剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、麻酔剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、去痰薬および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、抗欝剤、抗痙攣剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ;降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、ならびにカプサイシンなどの他の薬剤からなる群より選択される化合物で治療される。
いくつかの実施形態において、疼痛および炎症の副作用の治療のために、本開示による化合物は、ジプロピオン酸ベタメタゾン(増大および非増大)、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキサメタゾン、デキソシメタゾン(dexosimethasone)、フルオシノロンアセトノニド(fluocinolone acetononide)、フルオシノニド、ハロシノニド(halocinonide)、クルコルトロンピバレート(clocortalone pivalate)、デキソシメタゾン(dexosimetasone)、フルランドレナリド(flurandrenalide)、サリチレート、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザプリン/リドカイン、バクロフェン/シクロベンザプリン、シクロベンザプリン/リドカイン/ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン/デオキシ−d−グルコース、プリロカイン、エムラクリーム(局所麻酔薬の共融混合物(リドカイン2.5%およびプリロカイン2.5%)、グアイフェネシン、グアイフェネシン/ケトプロフェン/シクロベンザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン(mirtazepine)、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラメート(topiramate)、チアガビン、オキシカルバゼピン、カルバメジピン(carbamezipine)、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン/クロニジン、ガバペンチン/カルバマゼピン、カルバマゼピン/シクロベンザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、冬緑油、ユーカリ油、テレビン油を含む降圧剤;CB1/CB2リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ)、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に誘導性一酸化窒素シンターゼ;ならびにカプサイシンなどの他の薬剤からなる群より選択される薬剤とともに投与される。上記の併用治療に加えて、これらの疼痛および炎症鎮痛剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な疼痛および炎症の副作用を管理するだろう。
(実施例1:化合物の合成)
(工程1:N−(5−ブロモ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成)
2−アミノ−5−ブロモピリジン(12.7g、73.4mmol)のDMF溶液(150ml)にヨウ素(14.9g、58.7mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(6.3g、29.4mmol)を加えた。反応混合物を、20時間90℃で攪拌し、次いで水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、16.5gの褐色固体を得た。その固体をTHF(150ml)中に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(6.7ml、71.7mmol)を加え、続いて塩化アセチル(5.1ml、71.1mmol)を滴下した。反応混合物を、20時間室温で、次いで4時間60℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(200ml)とジクロロメタン(250ml)とに分配した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体(7.76g、41%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ10.17(s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),2.01(s,3H);HPLC/MS m/z:340.8,342.8[MH]+。ジアセチル化物質もまた、淡い橙色固体(7.0g、33%収率)として単離した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),2.17(s,6H);HPLC/MS m/z:402.8,404.8[MNa]+。
2−アミノ−5−ブロモピリジン(12.7g、73.4mmol)のDMF溶液(150ml)にヨウ素(14.9g、58.7mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(6.3g、29.4mmol)を加えた。反応混合物を、20時間90℃で攪拌し、次いで水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、16.5gの褐色固体を得た。その固体をTHF(150ml)中に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(6.7ml、71.7mmol)を加え、続いて塩化アセチル(5.1ml、71.1mmol)を滴下した。反応混合物を、20時間室温で、次いで4時間60℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(200ml)とジクロロメタン(250ml)とに分配した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体(7.76g、41%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ10.17(s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),2.01(s,3H);HPLC/MS m/z:340.8,342.8[MH]+。ジアセチル化物質もまた、淡い橙色固体(7.0g、33%収率)として単離した。1H NMR(DMSO−d6):δ8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),2.17(s,6H);HPLC/MS m/z:402.8,404.8[MNa]+。
ジアセチル化物質(7g、18.27mmol)をジクロロメタン(180ml)中に溶解し、17時間、PS−トリサミン(trisamine)(26g、3.53mmol/g負荷、Argonaut Technologies)で処理した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、5.95gの表題化合物を得て、10%の2−アミノ−3−ヨード−5−ブロモピリジンを混入した。
(工程2:N−(5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドの合成)
N−(5−ブロモ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(6.42g、18.83mmol)のジクロロメタン(90ml)懸濁液に、トリエチルアミン(3.15mmol、22.6mmol)を加え、次いでその混合物を0℃に冷却し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(66mg、0.094mmol)およびヨウ化銅(I)(36mg、0.188mmol)を連続して加えた。最後に、トリメチルシリルアセチレン(2.93ml、20.71mmol)を滴下し、氷浴を除去した。17時間室温で攪拌後、粗混合物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡い黄色固体(4.75g、81%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ9.99(s,1H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),7.95(d,J=2.5Hz,1H),1.82(s,3H),0.00(s,9H);HPLC/MS m/z:311,313[MH]+。
N−(5−ブロモ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(6.42g、18.83mmol)のジクロロメタン(90ml)懸濁液に、トリエチルアミン(3.15mmol、22.6mmol)を加え、次いでその混合物を0℃に冷却し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(66mg、0.094mmol)およびヨウ化銅(I)(36mg、0.188mmol)を連続して加えた。最後に、トリメチルシリルアセチレン(2.93ml、20.71mmol)を滴下し、氷浴を除去した。17時間室温で攪拌後、粗混合物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡い黄色固体(4.75g、81%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ9.99(s,1H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),7.95(d,J=2.5Hz,1H),1.82(s,3H),0.00(s,9H);HPLC/MS m/z:311,313[MH]+。
(工程3:5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
N−(5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(4.75g、15.26mmol)のTHF溶液(90ml)に、1Mのフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのTHF溶液(30.5ml、30.5mmol)を滴下した。還流にて15時間攪拌した後に、反応混合物を真空濃縮し、水を加えた。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、2.29gのベージュ色固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化により、淡いベージュ色の薄片(1.33g)として表題化合物を得た。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上の濾液のさらなる精製により、結晶性粉末(675mg)としてより多くの表題化合物を得て、合わせた収量は2.01g(67%)であった。1H NMR(DMSO−d6):δ11.89(s,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),7.53(t,J=3.0Hz,1H),6.42(dd,J=1.0,3.0Hz,1H);HPLC/MS m/z:197[MH]+。
N−(5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(4.75g、15.26mmol)のTHF溶液(90ml)に、1Mのフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのTHF溶液(30.5ml、30.5mmol)を滴下した。還流にて15時間攪拌した後に、反応混合物を真空濃縮し、水を加えた。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、2.29gのベージュ色固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化により、淡いベージュ色の薄片(1.33g)として表題化合物を得た。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上の濾液のさらなる精製により、結晶性粉末(675mg)としてより多くの表題化合物を得て、合わせた収量は2.01g(67%)であった。1H NMR(DMSO−d6):δ11.89(s,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),7.53(t,J=3.0Hz,1H),6.42(dd,J=1.0,3.0Hz,1H);HPLC/MS m/z:197[MH]+。
(工程1:5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
500mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.11g、51.3mmol)および250mlのアセトンを加えた。N−ヨードスクシンイミド(NIS、12.7g、56.4mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で攪拌した。沈殿物を回収し、冷アセトンで洗浄して、黄褐色の粉末として12.2g(74%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ=12.35(br.s,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz 1H),7.79(s,1H);MS:m/z 322.8/324.8[MH+]。
500mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.11g、51.3mmol)および250mlのアセトンを加えた。N−ヨードスクシンイミド(NIS、12.7g、56.4mmol)を加え、反応混合物を1時間室温で攪拌した。沈殿物を回収し、冷アセトンで洗浄して、黄褐色の粉末として12.2g(74%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ=12.35(br.s,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz 1H),7.79(s,1H);MS:m/z 322.8/324.8[MH+]。
(工程2:5−ブロモ−3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.00g、40.6mmol)および120mLの乾燥THFを加えた。溶液を0℃で氷浴中に冷却し、NaH(2.40g、60.0mmol)を3回に分けて加えた。20分後、p−トルエンスルホニルクロリド(8.70g、45.63mmol)を加えて、反応混合物を、30分にわたって室温まで加温させた。反応混合物を濃縮し、ヘキサンを加え、沈殿物を得て、これを回収し、氷冷した2MのNaOHで洗浄した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、淡い黄褐色の粉末として17.8g(92%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.49(d,J=2.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),2.32(s,3H);MS:m/z476.8/478.8[MH+]。
250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.00g、40.6mmol)および120mLの乾燥THFを加えた。溶液を0℃で氷浴中に冷却し、NaH(2.40g、60.0mmol)を3回に分けて加えた。20分後、p−トルエンスルホニルクロリド(8.70g、45.63mmol)を加えて、反応混合物を、30分にわたって室温まで加温させた。反応混合物を濃縮し、ヘキサンを加え、沈殿物を得て、これを回収し、氷冷した2MのNaOHで洗浄した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、淡い黄褐色の粉末として17.8g(92%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.49(d,J=2.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),2.32(s,3H);MS:m/z476.8/478.8[MH+]。
(工程3:5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
500mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11.80g、20.96mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(3.76g、24.74mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.756g、1.08mmol)、アセトニトリル(100mL)および100mLの2M Na2CO3(水溶液)を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、8時間、N2の下で急速に攪拌しながら60℃に加熱した。反応混合物を濾過し、灰色がかった黄褐色の沈殿物を得て、これをEtOAc中で溶解し、水、続いてブラインで洗浄した。この溶液の濃縮により、黄褐色の粉末として7.70g(80%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.54(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.39(m,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),7.05(t,J=7.0Hz,1H),3.80(s.3H),2.34(s,3H);MS:m/z 456.9/458.9[MH+]。
500mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11.80g、20.96mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(3.76g、24.74mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.756g、1.08mmol)、アセトニトリル(100mL)および100mLの2M Na2CO3(水溶液)を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、8時間、N2の下で急速に攪拌しながら60℃に加熱した。反応混合物を濾過し、灰色がかった黄褐色の沈殿物を得て、これをEtOAc中で溶解し、水、続いてブラインで洗浄した。この溶液の濃縮により、黄褐色の粉末として7.70g(80%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.54(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.39(m,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),7.05(t,J=7.0Hz,1H),3.80(s.3H),2.34(s,3H);MS:m/z 456.9/458.9[MH+]。
(工程4:3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
5mLのパーソナルケミストリー(Personal Chemistry)マイクロ波反応バイアルに、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.102g、0.220mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.123g、0.483mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(9.1mg、0.01mmol)ならびに無水酢酸ナトリウム(55mg、0.67mmol)および無水DMF(1mL)を加えた。得た混合物を、60分間140℃にて、パーソナルケミストリーオプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で放射線照射し、次いでEtOAcで希釈して、水で4回抽出した。有機相をブラインで処理し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として90.9mg(81%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.32(d,J=1.0Hz,1H),8.11(d,J=5.5Hz,2H),7.94(d,J=3.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.35(s,3H),1.31(s,12H);MS:m/z 505.1[MH+]。
5mLのパーソナルケミストリー(Personal Chemistry)マイクロ波反応バイアルに、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.102g、0.220mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.123g、0.483mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(9.1mg、0.01mmol)ならびに無水酢酸ナトリウム(55mg、0.67mmol)および無水DMF(1mL)を加えた。得た混合物を、60分間140℃にて、パーソナルケミストリーオプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で放射線照射し、次いでEtOAcで希釈して、水で4回抽出した。有機相をブラインで処理し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として90.9mg(81%)の表題化合物を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.32(d,J=1.0Hz,1H),8.11(d,J=5.5Hz,2H),7.94(d,J=3.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.35(s,3H),1.31(s,12H);MS:m/z 505.1[MH+]。
方法2により調製した他の化合物を表1に示す。
(工程1:5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒドの合成)
リチウムジ−イソ−プロピルアミン(5mL、35mmol)の無水THF溶液(40mL)を、窒素下で−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12mL、30mmol)を加えた。次いで、15分間−78℃で攪拌して、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(5g、28mmol)を加えた。次いで、得た混合物を、90分間−78℃で攪拌した。N−ホルミルピペリジン(4mL、36mmol)を、−78℃にて懸濁液に非常に迅速に加えて、混合物を60秒間、激しく攪拌した。混合物を、10%(w/v)のクエン酸水溶液を加えることにより、即座にクエンチした。混合物を室温まで加温し、水とジクロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シクロヘキサンからの粗生成物の結晶化により、淡いベージュ色のフレーク状の結晶として5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(2.993g、52%収率)を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ10.07(s,1H),8.70(dd,1H),8.55(dd,1H)。MS:m/z 236,238[MNa+],204,206[MH+],176,178[MH−CO+]。
リチウムジ−イソ−プロピルアミン(5mL、35mmol)の無水THF溶液(40mL)を、窒素下で−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12mL、30mmol)を加えた。次いで、15分間−78℃で攪拌して、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(5g、28mmol)を加えた。次いで、得た混合物を、90分間−78℃で攪拌した。N−ホルミルピペリジン(4mL、36mmol)を、−78℃にて懸濁液に非常に迅速に加えて、混合物を60秒間、激しく攪拌した。混合物を、10%(w/v)のクエン酸水溶液を加えることにより、即座にクエンチした。混合物を室温まで加温し、水とジクロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シクロヘキサンからの粗生成物の結晶化により、淡いベージュ色のフレーク状の結晶として5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(2.993g、52%収率)を得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ10.07(s,1H),8.70(dd,1H),8.55(dd,1H)。MS:m/z 236,238[MNa+],204,206[MH+],176,178[MH−CO+]。
(工程2および3:5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(13.66g、66.96mmol)、ピナコール(8.75g、74.0mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(1.50g、7.89mmol)を、ディーンスターク(DEAN STARK)冷却器を備えたフラスコに入れて、無水ベンゼン(400mL)中に溶解した。混合物を還流まで加熱し、留出物が透明なままになるまで溶媒を留去したところ、残存容量は約200mlであった。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得た残渣を、エタノール(400mL)とジ−イソ−プロピル−エチル−アミン(25mL)との混合物中に溶解した。次いで、無水ヒドラジン(15ml、0.48mol)を加え、得た混合物を還流条件下で4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥し、得た残渣を水とトルエンとに分配した。有機相をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を無水エーテル(700mL)に溶解し、無水エーテル(2M、70mL)中の塩化水素を、激しく攪拌した溶液に徐々に加えた。沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥した。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ10.31(s,br,1H),8.86(s,1H),8.37(d,1H),7.88(d,1H),6.08(s,1H),3.56(s,br),1.27(s,6H),1.19(s,6H)。MS:m/z 198,200[MH+]。
5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(13.66g、66.96mmol)、ピナコール(8.75g、74.0mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(1.50g、7.89mmol)を、ディーンスターク(DEAN STARK)冷却器を備えたフラスコに入れて、無水ベンゼン(400mL)中に溶解した。混合物を還流まで加熱し、留出物が透明なままになるまで溶媒を留去したところ、残存容量は約200mlであった。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得た残渣を、エタノール(400mL)とジ−イソ−プロピル−エチル−アミン(25mL)との混合物中に溶解した。次いで、無水ヒドラジン(15ml、0.48mol)を加え、得た混合物を還流条件下で4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥し、得た残渣を水とトルエンとに分配した。有機相をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を無水エーテル(700mL)に溶解し、無水エーテル(2M、70mL)中の塩化水素を、激しく攪拌した溶液に徐々に加えた。沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥した。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ10.31(s,br,1H),8.86(s,1H),8.37(d,1H),7.88(d,1H),6.08(s,1H),3.56(s,br),1.27(s,6H),1.19(s,6H)。MS:m/z 198,200[MH+]。
上記の固体を、水(500mL)、エタノール(200mL)および濃塩酸水溶液(50mL)の混合物に50〜65℃にて溶解した。次いで、混合物を室温にて16時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムでpH=8に中和した。得た沈殿物を濾過し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得た残渣および得た沈殿物をエタノールから結晶化して、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(6.615g、50%収率)を、ベージュ色から淡いオリーブがかった緑色の結晶固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.91(s,1H),8.60(d,1H),8.54(d,1H),8.16(s,br,1H)。MS:m/z 198,200[MH+]。
(工程4:5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3.00g、15.2mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(3.60g、16.0mmol)を、無水ジクロロエタン(100mL)に溶解した。得た混合物を還流条件下で6時間撹拌し、室温まで冷却し、THF(300mL)で希釈した。得た溶液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの1:1混液、次いでエーテルで粉砕した後に真空乾燥して、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3.795g、77%収率)を、ベージュがかった茶色の固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ14.31(s,1H),8.65(d,1H),8.20(d,1H)。MS:m/z 323,325[MH+]。
5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3.00g、15.2mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(3.60g、16.0mmol)を、無水ジクロロエタン(100mL)に溶解した。得た混合物を還流条件下で6時間撹拌し、室温まで冷却し、THF(300mL)で希釈した。得た溶液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの1:1混液、次いでエーテルで粉砕した後に真空乾燥して、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3.795g、77%収率)を、ベージュがかった茶色の固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ14.31(s,1H),8.65(d,1H),8.20(d,1H)。MS:m/z 323,325[MH+]。
(工程5:5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
窒素の下で、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.68g、8.27mmol)を無水DMF(40mL)に溶解した。溶液を0〜5℃に冷却し、過剰の乾燥水素化ナトリウムを、さらなる添加により水素が形成されなくなるまで加えた。得た懸濁物に、2−トリメチルシラニル−エトキシメチルクロリド(2.5ml、14mmol)を0〜5℃にて滴下した。得た混合物を0℃にて1時間撹拌し、その後、メタノールおよび続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。次いで、混合物を50℃にて減圧下に濃縮乾燥した。得た残渣を水、ブラインおよびジクロロメタンに分配した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.929g、78%収率)を、ベージュから茶色の固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.85(d,1H),8.40(d,1H),5.85(s,2H),3.69(t,2H),0.92(t,2H),0.11(s, 9H)。
窒素の下で、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.68g、8.27mmol)を無水DMF(40mL)に溶解した。溶液を0〜5℃に冷却し、過剰の乾燥水素化ナトリウムを、さらなる添加により水素が形成されなくなるまで加えた。得た懸濁物に、2−トリメチルシラニル−エトキシメチルクロリド(2.5ml、14mmol)を0〜5℃にて滴下した。得た混合物を0℃にて1時間撹拌し、その後、メタノールおよび続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。次いで、混合物を50℃にて減圧下に濃縮乾燥した。得た残渣を水、ブラインおよびジクロロメタンに分配した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.929g、78%収率)を、ベージュから茶色の固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.85(d,1H),8.40(d,1H),5.85(s,2H),3.69(t,2H),0.92(t,2H),0.11(s, 9H)。
(工程6:5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
アセトニトリル(8mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.606g、3.537mmol)、2−メトキシ−フェニル−ボロン酸(575mg、3.78mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(145mg、0.178mmol)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、8mL)との混合物を、密閉バイアル中で85℃にて100分間撹拌した。次いで、得た混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.002g、65%収率)を、灰色がかった油として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.70(d,1H),8.40(d,1H),7.61(d,1H),7.50(ddd,1H),7.23(dd,1H),7.10(ddd,1H),5.81(s,2H),3.85(s,3H),3.66(t,2H),0.84(t,2H),-0.10(s,9H)。MS:m/z 456,458[MNa+]。
アセトニトリル(8mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.606g、3.537mmol)、2−メトキシ−フェニル−ボロン酸(575mg、3.78mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(145mg、0.178mmol)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、8mL)との混合物を、密閉バイアル中で85℃にて100分間撹拌した。次いで、得た混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.002g、65%収率)を、灰色がかった油として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.70(d,1H),8.40(d,1H),7.61(d,1H),7.50(ddd,1H),7.23(dd,1H),7.10(ddd,1H),5.81(s,2H),3.85(s,3H),3.66(t,2H),0.84(t,2H),-0.10(s,9H)。MS:m/z 456,458[MNa+]。
(工程7:3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
ビス(ピナコラート)ジボロン(1.20g、4.73mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(100mg、0.122mmol)および無水酢酸ナトリウム(625mg、7.62mmol)を、窒素を通気したバイアルに入れた。ここに、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.002g、2.307mmol)の無水DMF(15mL)溶液を加えた。得た混合物に、パーソナルケミストリーオプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で130℃にて60分間放射線照射し、次いで、50℃にて減圧下に濃縮した。得た残渣をエーテルとブラインに分配し、水相をエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗成生物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.370g、123%収率)を、淡いオリーブがかった緑色の固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.76(d,1H),8.40(d,1H),7.59(dd,1H),7.51(ddd,1H),7.25(m,1H),7.12(ddd,1H),5.84(s,2H),3.82(s,3H),3.67(t,2H),1.33(s,12H),0.84(t,2H),−0.10(s,9H)。
ビス(ピナコラート)ジボロン(1.20g、4.73mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(100mg、0.122mmol)および無水酢酸ナトリウム(625mg、7.62mmol)を、窒素を通気したバイアルに入れた。ここに、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.002g、2.307mmol)の無水DMF(15mL)溶液を加えた。得た混合物に、パーソナルケミストリーオプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で130℃にて60分間放射線照射し、次いで、50℃にて減圧下に濃縮した。得た残渣をエーテルとブラインに分配し、水相をエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗成生物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.370g、123%収率)を、淡いオリーブがかった緑色の固体として得た。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.76(d,1H),8.40(d,1H),7.59(dd,1H),7.51(ddd,1H),7.25(m,1H),7.12(ddd,1H),5.84(s,2H),3.82(s,3H),3.67(t,2H),1.33(s,12H),0.84(t,2H),−0.10(s,9H)。
((3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
25mLの無水THFを、窒素下に置いて−78℃まで冷却した。2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液2.2ml(5.5mol)を加えた。得た溶液に、0.7mL(1.4g、5.8mmol)の1,3−ジブロモベンゼンを徐々に加えた。完全に加えて、得た溶液を90分間、−78℃で攪拌した。1.00g(5.71mmol)の3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボアルデヒドを迅速に加えた。暗溶液を−20℃まで加温し、その温度で20分間攪拌した。得た混合物を10%クエン酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。相を分離して、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として1.053g(3.171mmol、58%)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.84(m,1H),8.18(dd,1H),7.63(m,1H),7.53(dd,1H),7.42(m,1H),7.26−7.24(m,2H),6.31(d,1H),6.02(d,1H),;MS:m/z 332.0+334.0(M+H+)。
25mLの無水THFを、窒素下に置いて−78℃まで冷却した。2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液2.2ml(5.5mol)を加えた。得た溶液に、0.7mL(1.4g、5.8mmol)の1,3−ジブロモベンゼンを徐々に加えた。完全に加えて、得た溶液を90分間、−78℃で攪拌した。1.00g(5.71mmol)の3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボアルデヒドを迅速に加えた。暗溶液を−20℃まで加温し、その温度で20分間攪拌した。得た混合物を10%クエン酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。相を分離して、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として1.053g(3.171mmol、58%)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.84(m,1H),8.18(dd,1H),7.63(m,1H),7.53(dd,1H),7.42(m,1H),7.26−7.24(m,2H),6.31(d,1H),6.02(d,1H),;MS:m/z 332.0+334.0(M+H+)。
方法4により調製した他の中間体を表2に示す。
((3−ブロモ−フェニル)−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
窒素下で、4.27g(38.1mmol)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを、室温で100mLの無水ジエチルエーテルに分散させた。得た懸濁液を−78℃まで冷却し、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液15mL(37.5mmol)を加えた。−78℃で15分間攪拌しながら、3.36g(34.6mmol)の3−フルオロピリジンを、その温度で滴下した。得た反応混合物を1時間、−78℃で攪拌した。得た黄色の懸濁液に、5mL(8g、43mmol)の3−ブロモ−ベンゾアルデヒドを加え、得た溶液を2時間、−78℃〜−20℃で攪拌した。次いで、反応物を10%クエン酸水溶液の添加によりクエンチして、ジクロロメタンと水とに分配した。水層は約3のpHを示し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の油として3.775(13.38mmol、39%)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.40(dt,1H),7.69(ddd,1H),7.63(m,br.,1H),7.44(dm,1H),7.42(dd,1H),7.35(d(m),1H),7.23(t,1H),6.25(d,1H),6.01(d,1H);MS:m/z 282.0+284.0(M+H+)。
窒素下で、4.27g(38.1mmol)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを、室温で100mLの無水ジエチルエーテルに分散させた。得た懸濁液を−78℃まで冷却し、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液15mL(37.5mmol)を加えた。−78℃で15分間攪拌しながら、3.36g(34.6mmol)の3−フルオロピリジンを、その温度で滴下した。得た反応混合物を1時間、−78℃で攪拌した。得た黄色の懸濁液に、5mL(8g、43mmol)の3−ブロモ−ベンゾアルデヒドを加え、得た溶液を2時間、−78℃〜−20℃で攪拌した。次いで、反応物を10%クエン酸水溶液の添加によりクエンチして、ジクロロメタンと水とに分配した。水層は約3のpHを示し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の油として3.775(13.38mmol、39%)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.40(dt,1H),7.69(ddd,1H),7.63(m,br.,1H),7.44(dm,1H),7.42(dd,1H),7.35(d(m),1H),7.23(t,1H),6.25(d,1H),6.01(d,1H);MS:m/z 282.0+284.0(M+H+)。
((3−ブロモ−フェニル)−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
窒素下で、0.5mL(794mg、4.3mmol)の3−ブロモベンゾアルデヒドを、室温で0.25Mの3−メチル−2−ピリジルマグネシウムブロミドのTHF溶液(Rieke Metals,Incから商業的に得た)30mL(7.5mmol)に加えた。得た混合物を18時間、還流まで加熱した。得た混合物を、10%クエン酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。相を分離して、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を臭化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、完全に蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として244mg(0.88mmol、12%)の3−ブロモ−フェニル)−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.39(dd,1H),7.57(d(m),1H),7.52(d(m),1H),7.41(m,1H),7.30(m,1H),7.27(t,1H),7.24(dd,1H),6.07(d,1H),5.91(d,1H),2.24(s,3H);MS:m/z 278.0+280.0(M+H+)。
窒素下で、0.5mL(794mg、4.3mmol)の3−ブロモベンゾアルデヒドを、室温で0.25Mの3−メチル−2−ピリジルマグネシウムブロミドのTHF溶液(Rieke Metals,Incから商業的に得た)30mL(7.5mmol)に加えた。得た混合物を18時間、還流まで加熱した。得た混合物を、10%クエン酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。相を分離して、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を臭化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、完全に蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として244mg(0.88mmol、12%)の3−ブロモ−フェニル)−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.39(dd,1H),7.57(d(m),1H),7.52(d(m),1H),7.41(m,1H),7.30(m,1H),7.27(t,1H),7.24(dd,1H),6.07(d,1H),5.91(d,1H),2.24(s,3H);MS:m/z 278.0+280.0(M+H+)。
((5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロプロピル−メタノール中間体の合成)
3,5−ジブロモ−ピリジン(1g、4.22mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解して0℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドの溶液(テトラヒドロフラン中に15%、5.07mL、5.06mmol)を滴下し、その溶液を0℃で15分間、攪拌した。得た溶液に、0℃で、2mLのテトラヒドロフラン中のシクロプロピルアルデヒド(0.31mL、4.22mmol)の溶液を加え、混合物を0℃でさらに30分間攪拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)および水(10mL)でクエンチした。粗混合物に、バリアンケメルト(Varian Chemelut)カートリッジ(溶離液として酢酸エチル)を通し、濃縮して、油として623mgの(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロプロピル−メタノールを得た(2.73mmol、65%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.57(m,2H),7.99(t,J=2Hz,1H),5.49(d,J=5Hz,1H),4.02(m,1H),1.04(m,1H),0.47(m,1H),0.4(m,3H)。MS:m/z 228.0/230.0(M+H+)。
3,5−ジブロモ−ピリジン(1g、4.22mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解して0℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドの溶液(テトラヒドロフラン中に15%、5.07mL、5.06mmol)を滴下し、その溶液を0℃で15分間、攪拌した。得た溶液に、0℃で、2mLのテトラヒドロフラン中のシクロプロピルアルデヒド(0.31mL、4.22mmol)の溶液を加え、混合物を0℃でさらに30分間攪拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)および水(10mL)でクエンチした。粗混合物に、バリアンケメルト(Varian Chemelut)カートリッジ(溶離液として酢酸エチル)を通し、濃縮して、油として623mgの(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロプロピル−メタノールを得た(2.73mmol、65%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.57(m,2H),7.99(t,J=2Hz,1H),5.49(d,J=5Hz,1H),4.02(m,1H),1.04(m,1H),0.47(m,1H),0.4(m,3H)。MS:m/z 228.0/230.0(M+H+)。
以下の中間体を、上記の(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロプロピル−メタノールの合成と類似の方法で合成した。
({3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
504mg(1.00mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、50mg(61μmol)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、および337mg(1.01mmol)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。8mLのアセトニトリル、3mLのトルエンおよび8mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、20分間125℃までパーソナルケミストリー(登録商標)オプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で放射線照射した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、象牙色の固体として397mg(0.63mmol、63%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.45(d,1H),8.65(d,1H),8.19(dd,1H),8.09(d,2H),8.07(d,1H),8.06(s,1H),7.75(s,br.,1H),7.61−7.58(m,2H),7.53(dd,1H),7.45(d,2H),7.43−7.40(m,2H),7.35(d(m),1H),7.21(d,1H),7.09(dd(d),1H),6.24(d,1H),6.09(d,1H),3.83(s,3H),2.36(s,3H);MS: m/z 630.1(M+H+)。
504mg(1.00mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、50mg(61μmol)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、および337mg(1.01mmol)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。8mLのアセトニトリル、3mLのトルエンおよび8mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、20分間125℃までパーソナルケミストリー(登録商標)オプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で放射線照射した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、象牙色の固体として397mg(0.63mmol、63%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.45(d,1H),8.65(d,1H),8.19(dd,1H),8.09(d,2H),8.07(d,1H),8.06(s,1H),7.75(s,br.,1H),7.61−7.58(m,2H),7.53(dd,1H),7.45(d,2H),7.43−7.40(m,2H),7.35(d(m),1H),7.21(d,1H),7.09(dd(d),1H),6.24(d,1H),6.09(d,1H),3.83(s,3H),2.36(s,3H);MS: m/z 630.1(M+H+)。
方法7により調製した他の中間体を表3に示す。
({3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
390mg(0.62mmol)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、穏やかに加温しながらエタノール中に溶解した。得た溶液を2Mの水酸化ナトリウム水溶液(16〜30%v/v)で希釈し、得た混合物を16時間、室温に置いておいた。濃塩酸の添加によりpHを8に調整し、得た溶液をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の固体として144mg(0.30mmol、49%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.93(d,1H),8.86(d,1H),8.49(d,1H),8.20(dd,1H),8.11(d,1H),7.75(s,br.,1H),7.73(d,1H),7.58(d(m),1H),7.56(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(t,1H),7.32−7.29(m,2H),7.15(dd,1H),7.05(dd,1H),6.23(d, 1H),6.09(d,1H),3.82(s,3H);MS:m/z 476.1(M+H+)。
390mg(0.62mmol)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、穏やかに加温しながらエタノール中に溶解した。得た溶液を2Mの水酸化ナトリウム水溶液(16〜30%v/v)で希釈し、得た混合物を16時間、室温に置いておいた。濃塩酸の添加によりpHを8に調整し、得た溶液をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の固体として144mg(0.30mmol、49%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.93(d,1H),8.86(d,1H),8.49(d,1H),8.20(dd,1H),8.11(d,1H),7.75(s,br.,1H),7.73(d,1H),7.58(d(m),1H),7.56(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(t,1H),7.32−7.29(m,2H),7.15(dd,1H),7.05(dd,1H),6.23(d, 1H),6.09(d,1H),3.82(s,3H);MS:m/z 476.1(M+H+)。
方法8により調製した他の化合物を表4Aおよび4Bに示す。
(2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:2−シアノ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、2.0mmol)、2−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(Tetrahedron Letters(2005)46,3587−3589に公開された方法に従って調製した)(670mg、3.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(2M水溶液、4.9mmol)、アセトニトリル(13.2mL)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(97mg、0.12mmol)の混合物を、45分間120℃で、マイクロ波リアクター中で加熱した。粗混合物を濃縮乾燥し、水(50mL)に懸濁し、30分間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、酢酸エチル(15mL)に懸濁し、15時間攪拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルでリンス(3×5mL)し、空気乾燥した。エチルアセテート/メタノールからの再結晶により、明るい黄色の固体として2−シアノ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(762mg、68%収率)を得た。MS:m/z 567.1(M+H+)。
(工程1:2−シアノ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、2.0mmol)、2−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(Tetrahedron Letters(2005)46,3587−3589に公開された方法に従って調製した)(670mg、3.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(2M水溶液、4.9mmol)、アセトニトリル(13.2mL)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(97mg、0.12mmol)の混合物を、45分間120℃で、マイクロ波リアクター中で加熱した。粗混合物を濃縮乾燥し、水(50mL)に懸濁し、30分間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、酢酸エチル(15mL)に懸濁し、15時間攪拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルでリンス(3×5mL)し、空気乾燥した。エチルアセテート/メタノールからの再結晶により、明るい黄色の固体として2−シアノ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(762mg、68%収率)を得た。MS:m/z 567.1(M+H+)。
(工程2:2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
2−シアノ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(500mg、0.88mmol)を、テトラヒドロフラン(11mL)に懸濁し、氷浴中に0℃まで冷却した。ペルオキシ酢酸(酢酸中32%、174mg、2.29mmol)を加え、10分後、不均一溶液を氷浴から除去し、6時間周囲温度で維持した。水(10mL)中の亜硫酸水素ナトリウム(918mg、8.83mmol)続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、透明な残渣として2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(315mg、89%収率)を得た。MS:m/z 402.2(M+H+)。
2−シアノ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(500mg、0.88mmol)を、テトラヒドロフラン(11mL)に懸濁し、氷浴中に0℃まで冷却した。ペルオキシ酢酸(酢酸中32%、174mg、2.29mmol)を加え、10分後、不均一溶液を氷浴から除去し、6時間周囲温度で維持した。水(10mL)中の亜硫酸水素ナトリウム(918mg、8.83mmol)続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、透明な残渣として2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(315mg、89%収率)を得た。MS:m/z 402.2(M+H+)。
(工程3:2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
メタノール(3.6mL)中の2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,Nジメチル−2−オキソ−アセトアミド(100mg、0.179mmol)を、氷浴中で0℃まで冷却した。水酸化カリウム(50%w/v水溶液、0.06mL)を加え、氷浴から溶液を除去し、15時間周囲温度に維持し、酢酸(0.06mL)でクエンチした。得た溶液を濃縮して、全ての揮発性有機物を除去し、酢酸エチル(10mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(5mL)、次いで水(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮乾燥して、黄色の固体として2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(63mg、72%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS:m/z 402.2(M+H+)。
メタノール(3.6mL)中の2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,Nジメチル−2−オキソ−アセトアミド(100mg、0.179mmol)を、氷浴中で0℃まで冷却した。水酸化カリウム(50%w/v水溶液、0.06mL)を加え、氷浴から溶液を除去し、15時間周囲温度に維持し、酢酸(0.06mL)でクエンチした。得た溶液を濃縮して、全ての揮発性有機物を除去し、酢酸エチル(10mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(5mL)、次いで水(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮乾燥して、黄色の固体として2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(63mg、72%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS:m/z 402.2(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(25mg、0.062mmol)のエタノール溶液(0.4mL)を、氷浴中で0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.186mmol)を一部分ずつ加えた。溶液を冷却している浴から除去し、15分間周囲温度に維持し、50℃まで加熱し、さらに15分間維持した。周囲温度まで冷却後、水(0.2mL)、続いて飽和塩化アンモニウム(0.2mL)を加えた。反応混合物を濃縮して、エタノールのほとんどを除去し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDMSOに溶解し、質量誘発逆相HPLCで精製して、白色固体として純粋な2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(2.3mg、9.2%)。MS:m/z 404.2(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.87(s,3H),3.13(s,3H),3.83(s,3H),5.57(d,J = 8.0Hz,1H),6.08(s,J=8.5Hz,1H),7.09(t,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.34(t,1H),7.58(d,J=7.5Hz.1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.74(s,1H),9.08(s,1H),9.12(s,1H),12.17(s, 1H)。
2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(25mg、0.062mmol)のエタノール溶液(0.4mL)を、氷浴中で0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.186mmol)を一部分ずつ加えた。溶液を冷却している浴から除去し、15分間周囲温度に維持し、50℃まで加熱し、さらに15分間維持した。周囲温度まで冷却後、水(0.2mL)、続いて飽和塩化アンモニウム(0.2mL)を加えた。反応混合物を濃縮して、エタノールのほとんどを除去し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をDMSOに溶解し、質量誘発逆相HPLCで精製して、白色固体として純粋な2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(2.3mg、9.2%)。MS:m/z 404.2(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.87(s,3H),3.13(s,3H),3.83(s,3H),5.57(d,J = 8.0Hz,1H),6.08(s,J=8.5Hz,1H),7.09(t,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.34(t,1H),7.58(d,J=7.5Hz.1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.74(s,1H),9.08(s,1H),9.12(s,1H),12.17(s, 1H)。
方法9により調製した他の化合物を表5に示す。
(工程1:(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの合成)
6−ブロモ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(1.00g、5.38mmol)のジクロロメタン溶液(50ml)に、トリメチルシリルシアニド(1.58ml、11.83mmol)およびヨウ化亜鉛(II)(1.72g、5.38mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、メタノール/硫酸を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を4Nの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー1により精製し、白色固体として(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを得た(0.96g、72%)。MS:m/z 246.1(M+H+)。
6−ブロモ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(1.00g、5.38mmol)のジクロロメタン溶液(50ml)に、トリメチルシリルシアニド(1.58ml、11.83mmol)およびヨウ化亜鉛(II)(1.72g、5.38mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、メタノール/硫酸を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を4Nの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー1により精製し、白色固体として(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを得た(0.96g、72%)。MS:m/z 246.1(M+H+)。
(工程2:5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステルの合成)
マイクロ波バイアルにおいて、テトラヒドロフラン/アセトニトリル/1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル(430.9mg、1.75mmol)、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.00g、1.75mmol)を窒素で脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(143.0mg、0.18mmol)を加えて、バイアルを密閉した。この反応混合物を、マイクロ波リアクターにおいて30分間、80℃まで加熱した。100mlの水を加え、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステルを得た(312mg、32%収率)。MS:m/z 544.5(M+H+)。
マイクロ波バイアルにおいて、テトラヒドロフラン/アセトニトリル/1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル(430.9mg、1.75mmol)、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.00g、1.75mmol)を窒素で脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(143.0mg、0.18mmol)を加えて、バイアルを密閉した。この反応混合物を、マイクロ波リアクターにおいて30分間、80℃まで加熱した。100mlの水を加え、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステルを得た(312mg、32%収率)。MS:m/z 544.5(M+H+)。
(工程3:ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸の合成)
4Nの水酸化リチウム(17μl、0.66mmol)を、水/メタノール(3:1)(5ml)中の5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチル−イソフラルアミド酸メチルエステル(300mg、0.55mmol)に加え、3日間室温で攪拌し、水を加え、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった粉末としてヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(156mg、54%収率)を得た。MS:m/z 530.5(M+H+)。
4Nの水酸化リチウム(17μl、0.66mmol)を、水/メタノール(3:1)(5ml)中の5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチル−イソフラルアミド酸メチルエステル(300mg、0.55mmol)に加え、3日間室温で攪拌し、水を加え、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった粉末としてヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(156mg、54%収率)を得た。MS:m/z 530.5(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
マイクロ波バイアルにおいて、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(53.9mg、0.14mmol)を、ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(75mg、0.14mmol)、ジメチルアミン(2MのTHF溶液、65μl、0.14mmol)、およびジ−イソ−プロピルエチルアミン(75μl、0.43mmol)のテトラヒドロウラン溶液(1ml)に加えた。バイアルを密閉し、溶液を、マイクロ波リアクターにおいて10分間70℃で、放射線照射した。次いで、メタノール(2ml)、続いて50%w/vの水酸化ナトリウム水溶液(200μl)を加え、2時間室温で攪拌した。次いで、反応物を酢酸で中和し、分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(9.2mg、16%収率)を得た。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.86(s,3H)3.32(s,3H);3.82(s,3H));5.61(m,2H);7.06(t,J=8Hz 1H);7.15(d,J=8Hz 1H)7.31(t,J=8Hz,1H);7.44(d,J=7.5Hz 1H);7.58(d,J=8Hz 1H);7.73(s,1H);7.58(t,J=7.5Hz 1H);7.95(d,J=7.5Hz 1H);7.94(s,1H);8.60(s,1H);8.95(s,1H);11.98(s,br,1H)MS:m/z 403.4(M+H+)。
マイクロ波バイアルにおいて、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(53.9mg、0.14mmol)を、ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(75mg、0.14mmol)、ジメチルアミン(2MのTHF溶液、65μl、0.14mmol)、およびジ−イソ−プロピルエチルアミン(75μl、0.43mmol)のテトラヒドロウラン溶液(1ml)に加えた。バイアルを密閉し、溶液を、マイクロ波リアクターにおいて10分間70℃で、放射線照射した。次いで、メタノール(2ml)、続いて50%w/vの水酸化ナトリウム水溶液(200μl)を加え、2時間室温で攪拌した。次いで、反応物を酢酸で中和し、分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(9.2mg、16%収率)を得た。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.86(s,3H)3.32(s,3H);3.82(s,3H));5.61(m,2H);7.06(t,J=8Hz 1H);7.15(d,J=8Hz 1H)7.31(t,J=8Hz,1H);7.44(d,J=7.5Hz 1H);7.58(d,J=8Hz 1H);7.73(s,1H);7.58(t,J=7.5Hz 1H);7.95(d,J=7.5Hz 1H);7.94(s,1H);8.60(s,1H);8.95(s,1H);11.98(s,br,1H)MS:m/z 403.4(M+H+)。
方法10により調製した他の化合物を表6に示す。
(工程1:tert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg、0.99mmol)と、3−(3−ブロモ−フェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(344mg、1.0mmol)との混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)および炭酸ナトリウム(3mL、1Nの水溶液、3mmol)を加えた。混合物を1分間、N2で泡立てた。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(82mg、0.1mmol)を加え、もうしばらくの間、泡立ちを継続させた。フラスコを密閉し、20分間120℃で、エムリーズオプティマイザー(Emrys Optimizer)中でマイクロ波を用いて放射線照射した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加え、HCl(1N)を用いてpHを5に調整した。反応混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体としてtert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(370mg、58%収率)。MS:m/z 628(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg、0.99mmol)と、3−(3−ブロモ−フェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(344mg、1.0mmol)との混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)および炭酸ナトリウム(3mL、1Nの水溶液、3mmol)を加えた。混合物を1分間、N2で泡立てた。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(82mg、0.1mmol)を加え、もうしばらくの間、泡立ちを継続させた。フラスコを密閉し、20分間120℃で、エムリーズオプティマイザー(Emrys Optimizer)中でマイクロ波を用いて放射線照射した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加え、HCl(1N)を用いてpHを5に調整した。反応混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体としてtert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(370mg、58%収率)。MS:m/z 628(M+H+)。
(工程2:2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
tert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.16mmol)、ジメチルアミン(THF中の2N溶液、0.16mL、0.32mmol)、ジイソプロピルアミン(24mg、0.19mmol)のDMF溶液(1mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg、0.19mmol)を加えた。得た溶液を1時間室温で攪拌した。メタノール(1mL)および水酸化カリウム(水中50%、0.2mL)を加え、得た混合物を30分間攪拌した。混合物を2時間60℃で、GeneVac中で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、残渣が完全に溶解するまで、得た混合物を超音波処理した。溶液を濃縮し、残渣をDMSO(2mL)中に取って、逆相分取LCMSで精製して、淡い黄色の固体として2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(23mg、35%)。MS:m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),2.93(s,3H),3.84(s,3H),5.14(s,1H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.31(dt,1H),7.35(d,1H),7.48(t,1H),7.58(dd,1H),7.68(d,1H),7.73(s,1H),7.74(s,1H),8.16(d,1H),8.54(d,1H),11.95(s,1H)。
tert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.16mmol)、ジメチルアミン(THF中の2N溶液、0.16mL、0.32mmol)、ジイソプロピルアミン(24mg、0.19mmol)のDMF溶液(1mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg、0.19mmol)を加えた。得た溶液を1時間室温で攪拌した。メタノール(1mL)および水酸化カリウム(水中50%、0.2mL)を加え、得た混合物を30分間攪拌した。混合物を2時間60℃で、GeneVac中で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、残渣が完全に溶解するまで、得た混合物を超音波処理した。溶液を濃縮し、残渣をDMSO(2mL)中に取って、逆相分取LCMSで精製して、淡い黄色の固体として2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(23mg、35%)。MS:m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),2.93(s,3H),3.84(s,3H),5.14(s,1H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.31(dt,1H),7.35(d,1H),7.48(t,1H),7.58(dd,1H),7.68(d,1H),7.73(s,1H),7.74(s,1H),8.16(d,1H),8.54(d,1H),11.95(s,1H)。
方法11により調製した他の化合物を表7に示す。
(工程1:3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(504mg,1mmol)と、3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−プロピオン酸(362mg、1.0mmol)との混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)および炭酸ナトリウム(3mL、1N水溶液、3mmol)を加えた。混合物を1分間、窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(82mg、0.1mol)を加えて、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、20分間135℃までマイクロ波リアクター中で放射線照射した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加えて、塩酸(1N)を用いてpHを5に調整した。得た混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た(353mg、53%収率)。MS:m/z 660(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(504mg,1mmol)と、3−(3−ブロモ−フェニル)−3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−プロピオン酸(362mg、1.0mmol)との混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)および炭酸ナトリウム(3mL、1N水溶液、3mmol)を加えた。混合物を1分間、窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(82mg、0.1mol)を加えて、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、20分間135℃までマイクロ波リアクター中で放射線照射した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加えて、塩酸(1N)を用いてpHを5に調整した。得た混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た(353mg、53%収率)。MS:m/z 660(M+H+)。
(工程2:3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸(100mg、0.15mmol)、ジメチルアミン(2NのTHF溶液、0.15mL、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(23mg、0.18mmol)のDMF溶液(1ml)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(68mg、0.18mmol)を加えた。得た溶液を1時間室温で攪拌した。メタノール(1mL)および水酸化カリウム(水中50%w/v、0.2mL)を加え、得た混合物を30分間攪拌した。混合物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドを得た(31mg、39%)。MS:m/z 533(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.75(s,3H),2.82(br,2H),2.88(dd,1H),2.96(br,2H),3.02(s,3H),3.07(br,4H),3.105(dd,1H),3.83(s,3H),4.41(br,1H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.30(t,1H),7.30(dt,1H),7.31(d,1H),7.44(t,1H),7.61(d,1H),7.65(s,1H),7.74(d,1H),8.18(d,1H),8.57(d,1H),11.93(s,1H)。
3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸(100mg、0.15mmol)、ジメチルアミン(2NのTHF溶液、0.15mL、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(23mg、0.18mmol)のDMF溶液(1ml)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(68mg、0.18mmol)を加えた。得た溶液を1時間室温で攪拌した。メタノール(1mL)および水酸化カリウム(水中50%w/v、0.2mL)を加え、得た混合物を30分間攪拌した。混合物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として3−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−3−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドを得た(31mg、39%)。MS:m/z 533(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.75(s,3H),2.82(br,2H),2.88(dd,1H),2.96(br,2H),3.02(s,3H),3.07(br,4H),3.105(dd,1H),3.83(s,3H),4.41(br,1H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.30(t,1H),7.30(dt,1H),7.31(d,1H),7.44(t,1H),7.61(d,1H),7.65(s,1H),7.74(d,1H),8.18(d,1H),8.57(d,1H),11.93(s,1H)。
方法12により調製した他の化合物を表8に示す。
(工程1:5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンの合成)
5mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.2mmol)と、5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾール−2,4−ジオン(54mg、0.2mmol)の混合物に、THF(1mL)、アセトニトリル(1mL)および炭酸ナトリウム(1mL、1Nの水溶液、1mmol)を加えた。混合物を30秒間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(16mg、0.02mol)を加えて、さらに30秒間パージを継続した。フラスコを密閉して、40分間150℃までマイクロ波リアクター中で放射線照射した。飽和塩化ナトリウム(5mL)を加え、塩酸(1N)を用いてpHを7に調整した。得た混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄色の固体として5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾール−2,4−ジオンを得た(57mg、50%収率)。MS:m/z 567(M+H+)。
5mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.2mmol)と、5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾール−2,4−ジオン(54mg、0.2mmol)の混合物に、THF(1mL)、アセトニトリル(1mL)および炭酸ナトリウム(1mL、1Nの水溶液、1mmol)を加えた。混合物を30秒間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(16mg、0.02mol)を加えて、さらに30秒間パージを継続した。フラスコを密閉して、40分間150℃までマイクロ波リアクター中で放射線照射した。飽和塩化ナトリウム(5mL)を加え、塩酸(1N)を用いてpHを7に調整した。得た混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄色の固体として5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾール−2,4−ジオンを得た(57mg、50%収率)。MS:m/z 567(M+H+)。
(工程2:5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンの合成)
5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(57mg、0.1mmol)のメタノール溶液(2mL)に、水酸化カリウム(水中50%w/v、0.4mL)を加え、得た混合物を1時間室温で攪拌した。反応溶液を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色粉末として5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンを得た(21mg、51%)。MS:m/z 413(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.72(s,3H),3.85(s,3H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.31(dt,1H),7.49(d,1H),7.51(t,1H),7.57(dd,1H),7.70(d,1H),7.73(d,1H)7.76(s,1H),8.14(d,1H),8.53(d,1H),8.73(s,1H),10.82(s,1H),11.95(s,1H)。
5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(57mg、0.1mmol)のメタノール溶液(2mL)に、水酸化カリウム(水中50%w/v、0.4mL)を加え、得た混合物を1時間室温で攪拌した。反応溶液を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色粉末として5−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンを得た(21mg、51%)。MS:m/z 413(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.72(s,3H),3.85(s,3H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.31(dt,1H),7.49(d,1H),7.51(t,1H),7.57(dd,1H),7.70(d,1H),7.73(d,1H)7.76(s,1H),8.14(d,1H),8.53(d,1H),8.73(s,1H),10.82(s,1H),11.95(s,1H)。
方法13により調製した他の化合物を表9に示す。
(2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:{6−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−酢酸エチルエステルの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(938mg、3.02mmol)、(6−クロロ−ピラジン−2−イル)酢酸エチルエステル(605mg、3.02mmol)、酢酸パラジウム(20.8mg、0.093mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(76.3mg、0.186mmol)を、窒素下で合わせた。アセトニトリル(10mL)および1Mの炭酸カリウム(5.5mL、5.5mmol)を加え、バイアルを窒素で通気し、蓋をして、15時間80℃で加熱した。層を分離した。有機物を酢酸エチルで希釈し、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{6−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−酢酸エチルエステルを得た(1.05g、64%)。MS:m/z 453(M+H+)。
(工程1:{6−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−酢酸エチルエステルの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(938mg、3.02mmol)、(6−クロロ−ピラジン−2−イル)酢酸エチルエステル(605mg、3.02mmol)、酢酸パラジウム(20.8mg、0.093mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)(76.3mg、0.186mmol)を、窒素下で合わせた。アセトニトリル(10mL)および1Mの炭酸カリウム(5.5mL、5.5mmol)を加え、バイアルを窒素で通気し、蓋をして、15時間80℃で加熱した。層を分離した。有機物を酢酸エチルで希釈し、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{6−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−酢酸エチルエステルを得た(1.05g、64%)。MS:m/z 453(M+H+)。
(工程2:{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−酢酸の合成)
テトラヒドロフラン(1.5mL)中に{6−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5イル−酢酸エチルエステル(300mg、0.55mmol)を溶解し、9時間、4Nの水酸化リチウム(138μL)で処理した。反応物を、6Nの塩酸(91.6μL)の添加によりクエンチし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物を得た。粗物質を次の工程に直接用いた。
テトラヒドロフラン(1.5mL)中に{6−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5イル−酢酸エチルエステル(300mg、0.55mmol)を溶解し、9時間、4Nの水酸化リチウム(138μL)で処理した。反応物を、6Nの塩酸(91.6μL)の添加によりクエンチし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物を得た。粗物質を次の工程に直接用いた。
(工程3:2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
粗{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−酢酸(0.55mol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(251mg、0.66mmol)、およびジ−イソ−プロピルアミン(114.9μL、0.66mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、2Mのジメチルアミン(412μL、0.825mmol)を加えた。混合物を30分間、蓋付きのバイアル中で60℃まで加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)、飽和塩化アンモニウム(1×)、およびブライン(1×)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物を得た(305mg、100%より多い)。粗物質を、さらに精製せずに次の工程に用いた。MS:m/z 542(M+H+)。
粗{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−酢酸(0.55mol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(251mg、0.66mmol)、およびジ−イソ−プロピルアミン(114.9μL、0.66mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、2Mのジメチルアミン(412μL、0.825mmol)を加えた。混合物を30分間、蓋付きのバイアル中で60℃まで加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)、飽和塩化アンモニウム(1×)、およびブライン(1×)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物を得た(305mg、100%より多い)。粗物質を、さらに精製せずに次の工程に用いた。MS:m/z 542(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
粗2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.271mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、ジメチルホルムアミド(1mL)および50%w/v水酸化カリウム水溶液(0.5mL)を加えた。30分後、反応物を酢酸(0.5mL)の添加によりクエンチした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで乾燥し、この残渣を分取HPLCにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(25mg、22.8%、3工程)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.32(s,3H),2.78(s,3H),3.79(s,3H),5.37(m,1H),5.61(m,1H),7.03(dt,J=7.0Hz,1H),7.12(br d,J=8.5Hz,1H),7.29(br dt,J=7.5Hz,1H),7.57(dd,J=7.5Hz,1H),7.79(br t,1H),8.47(d,1H),8.61(d,1H),8.65(d,1H),8.75(d,1H)。MS:m/z 404(M+H+)。
粗2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.271mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、ジメチルホルムアミド(1mL)および50%w/v水酸化カリウム水溶液(0.5mL)を加えた。30分後、反応物を酢酸(0.5mL)の添加によりクエンチした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで乾燥し、この残渣を分取HPLCにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピラジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(25mg、22.8%、3工程)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.32(s,3H),2.78(s,3H),3.79(s,3H),5.37(m,1H),5.61(m,1H),7.03(dt,J=7.0Hz,1H),7.12(br d,J=8.5Hz,1H),7.29(br dt,J=7.5Hz,1H),7.57(dd,J=7.5Hz,1H),7.79(br t,1H),8.47(d,1H),8.61(d,1H),8.65(d,1H),8.75(d,1H)。MS:m/z 404(M+H+)。
(2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−カルボアルデヒドの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、9.91mmol)、市販の5−ブロモ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(1.84g、9.91mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(405mg、0.495mmol)を、窒素下でバイアル中に合わせて、アセトニトリル(25mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)を加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物に蓋をして、80℃で15時間加熱した。冷却混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−カルボアルデヒドを得た(2.66g、55.7%)。MS:m/z 484(M+H+)。
(工程1:5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−カルボアルデヒドの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、9.91mmol)、市販の5−ブロモ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(1.84g、9.91mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(405mg、0.495mmol)を、窒素下でバイアル中に合わせて、アセトニトリル(25mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)を加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物に蓋をして、80℃で15時間加熱した。冷却混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−カルボアルデヒドを得た(2.66g、55.7%)。MS:m/z 484(M+H+)。
(工程2:ヒドロキシ−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸の合成)
ヒドロキシ−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸を、Schenckら(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004),979)に記載されるように調製した。
ヒドロキシ−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸を、Schenckら(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004),979)に記載されるように調製した。
(工程3:2,2−ジメチル−プロピオン酸ジメチルカルバモイル−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−メチルエステルの合成)
ヒドロキシ−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸(208mg、0.393mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。ジ−イソ−プロピルエチルアミン(137μL、0.786mmol)および塩化ピバロイル(48.3μL、0.393mmol)を加えた。10分後、ジメチルアミン溶液(2Mのテトラヒドロフラン)を加え(393μL、0.786mmol)、混合物を15時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、泡状物まで濃縮した(定量的)。物質をそのまま次の工程に使用した。MS:m/z 641(M+H+)。
ヒドロキシ−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸(208mg、0.393mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。ジ−イソ−プロピルエチルアミン(137μL、0.786mmol)および塩化ピバロイル(48.3μL、0.393mmol)を加えた。10分後、ジメチルアミン溶液(2Mのテトラヒドロフラン)を加え(393μL、0.786mmol)、混合物を15時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、泡状物まで濃縮した(定量的)。物質をそのまま次の工程に使用した。MS:m/z 641(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.189mmol)を、メタノール(0.5mL)およびジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、50%w/vの水酸化カリウム水溶液(0.2mL)を加えた。60分後、反応物を酢酸(0.2mL)の添加によりクエンチした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで乾燥し、この残渣を分取HPLCにより精製した(5.5mg、7.2%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.79(s,3H),2.91(s,3H),3.76(s,3H),5.12(d,J=7Hz,1H),5.76(d,J=7Hz,1H),6.98(dt,J=7.0,J=1.0Hz,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),7.23(dt,J=2.0,J=7.0Hz,1H),7.52(dd,J=1.0,J=7.0Hz 1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),8.00(t,J=2.5Hz,1H),8.14(d,J =2.0Hz,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H)。MS:m/z 403(M+H+)。
2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.189mmol)を、メタノール(0.5mL)およびジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、50%w/vの水酸化カリウム水溶液(0.2mL)を加えた。60分後、反応物を酢酸(0.2mL)の添加によりクエンチした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで乾燥し、この残渣を分取HPLCにより精製した(5.5mg、7.2%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.79(s,3H),2.91(s,3H),3.76(s,3H),5.12(d,J=7Hz,1H),5.76(d,J=7Hz,1H),6.98(dt,J=7.0,J=1.0Hz,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),7.23(dt,J=2.0,J=7.0Hz,1H),7.52(dd,J=1.0,J=7.0Hz 1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),8.00(t,J=2.5Hz,1H),8.14(d,J =2.0Hz,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H)。MS:m/z 403(M+H+)。
工程5からのラセミ物質を、溶離液としてヘキサン/エタノール(76/24)を用いて、CHIRALCEL ODカラムで分離した。異性体の絶対配置を、Ablタンパク質との共結晶化により決定した。
(工程1:2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミドの合成)
イソプロリルマグネシウムクロリド・LiCl(2.0L、THF中1M(2.5×800mL、THF中14%)、2mol、+/−30分氷浴中で予め冷却した)を、不活性窒素雰囲気下で、磁気撹拌バーで撹拌しながら、大きな氷浴(T<20℃)で冷却しながら、30分にわたって滴下漏斗(1L)を介して、5Lの3つ口丸底フラスコ中のTHF(1.1L)中の3,5−ジブロモピリジン1(437g、1.84mol)の懸濁液に加えた。添加が完了した(溶液が暗/黒になった)後、撹拌および冷却を30分間継続した。
イソプロリルマグネシウムクロリド・LiCl(2.0L、THF中1M(2.5×800mL、THF中14%)、2mol、+/−30分氷浴中で予め冷却した)を、不活性窒素雰囲気下で、磁気撹拌バーで撹拌しながら、大きな氷浴(T<20℃)で冷却しながら、30分にわたって滴下漏斗(1L)を介して、5Lの3つ口丸底フラスコ中のTHF(1.1L)中の3,5−ジブロモピリジン1(437g、1.84mol)の懸濁液に加えた。添加が完了した(溶液が暗/黒になった)後、撹拌および冷却を30分間継続した。
第2の5Lの3つ口丸底フラスコに、THF中のエチルN,N−ジメチルオキサメート(ethyl N,N−dimethyloxamate)(290g、2mol)(合わせた合計(オキサメート+THF)375mL)を満たし、磁気撹拌バーで撹拌しながら約0℃まで氷浴で冷却した。
第1の5LのフラスコからTHF中の1のグリニャール溶液を、テフロン(登録商標)チューブ(直径4mm)を用いることにより、THF中の冷却したオキサメートを含む第2の容器(T<20℃)に30分で移し、第2の容器の撹拌および冷却を継続しながら、第2のフラスコの圧力を減少させた。添加後、反応混合物を、0℃でさらに30分間撹拌した。氷浴を除去し、溶液を撹拌し、1時間、室温まで加温させた。
溶液を、氷浴を用いて約5℃まで冷却した後、2MのHCl(水溶液)(1.25L)を徐々に加えた(T<20℃、添加の開始時に急速にTが増加する)。このEtOAc(625mL)を加えた後、撹拌を10分間継続した。層を分離して、水層をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、続いて濾過した。次いで、溶媒を真空濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル(1L)を残渣に加え、懸濁液を、氷浴(T=0℃)で冷却しながら磁気撹拌バーで撹拌した。沈殿物を、ガラスフィルター(P2)を用いて濾過して、真空乾燥し、53%の単離収率で明るい黄色の固体として2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド(249.4g、970mmol)を得た。
(工程2:N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド)
アセトアミド(340g、1.32mol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(336g、1.32mol)を、20Lの反応フラスコ中で1,4−ジオキサン(6.8L)に溶解した。溶液を撹拌して、30分間N2でパージした。その後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(34g、0.41mol)および酢酸カリウム(400g、2.45mol)を加えた。撹拌およびN2によるパージを30分間継続した。その後。溶液を80℃まで加熱し、一晩、N2下で撹拌した。NMRにより変換が完了するのを確認した後(試料の溶媒を除去して、CDCl3中の残渣をとった)、加熱を止め、反応混合物をセライト(商標登録)パッドで濾過した。セライト(登録商標)パッドを、2000mlのアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、そのままSuzuki反応に使用した。
アセトアミド(340g、1.32mol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(336g、1.32mol)を、20Lの反応フラスコ中で1,4−ジオキサン(6.8L)に溶解した。溶液を撹拌して、30分間N2でパージした。その後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(34g、0.41mol)および酢酸カリウム(400g、2.45mol)を加えた。撹拌およびN2によるパージを30分間継続した。その後。溶液を80℃まで加熱し、一晩、N2下で撹拌した。NMRにより変換が完了するのを確認した後(試料の溶媒を除去して、CDCl3中の残渣をとった)、加熱を止め、反応混合物をセライト(商標登録)パッドで濾過した。セライト(登録商標)パッドを、2000mlのアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、そのままSuzuki反応に使用した。
(工程3:2−(5−(3−(2−メトキシフェノキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド)
ボロン酸エステル合成からの粗N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(592g、1.32mol)および5−ブロモ−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7(398.5g、1.32mol)を、10Lの反応容器において、アセトニトリル(5L)中で撹拌した。溶液を撹拌して、30分間N2でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(34g、40.8mmol)およびNa2CO3(水溶液)(312.8g、1.36LのH2Oに溶解した)を加えた。撹拌およびN2によるパージを30分間継続した。その後、溶液を75℃まで加熱し、2日間N2下で撹拌した。NMRにより変換が完了するのを確認した後、H2O(1700ml)を加えて、撹拌を10分間継続した。次いで、加熱を止め、反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過した。セライト(登録商標)パッドを、1:1のアセトニトリル/H2Oの混合物(3×1000ml)で洗浄した。ほとんどのアセトニトリルが蒸発して、茶色がかった沈殿物が形成されるまで、濾液を濃縮した。次いで、濃縮した混合物を、CH2Cl2(1×3.6L、2×1000ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、その後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を1800mlのMeOHで処理して、15分間超音波処理した。黄色がかった固体を濾過して、真空下で乾燥した。この固体をCH2Cl2中の10%のMeOHに溶解し、SiO2プラグで濾過して、CH2Cl2中10%のMeOH(+/−15L)を用いて洗浄した。真空下で溶媒の蒸発後、ケトアミドを得た(380g、0.95mol、72%、2工程にわたる)。
ボロン酸エステル合成からの粗N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド(592g、1.32mol)および5−ブロモ−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7(398.5g、1.32mol)を、10Lの反応容器において、アセトニトリル(5L)中で撹拌した。溶液を撹拌して、30分間N2でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(34g、40.8mmol)およびNa2CO3(水溶液)(312.8g、1.36LのH2Oに溶解した)を加えた。撹拌およびN2によるパージを30分間継続した。その後、溶液を75℃まで加熱し、2日間N2下で撹拌した。NMRにより変換が完了するのを確認した後、H2O(1700ml)を加えて、撹拌を10分間継続した。次いで、加熱を止め、反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過した。セライト(登録商標)パッドを、1:1のアセトニトリル/H2Oの混合物(3×1000ml)で洗浄した。ほとんどのアセトニトリルが蒸発して、茶色がかった沈殿物が形成されるまで、濾液を濃縮した。次いで、濃縮した混合物を、CH2Cl2(1×3.6L、2×1000ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、その後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を1800mlのMeOHで処理して、15分間超音波処理した。黄色がかった固体を濾過して、真空下で乾燥した。この固体をCH2Cl2中の10%のMeOHに溶解し、SiO2プラグで濾過して、CH2Cl2中10%のMeOH(+/−15L)を用いて洗浄した。真空下で溶媒の蒸発後、ケトアミドを得た(380g、0.95mol、72%、2工程にわたる)。
(工程4:(2S)−2−ヒドロキシ−2−(5−(3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド)
HCOOH/Et3N(=5/2、モル比)溶液の調製:トリエチルアミン(2.22L、1.6mol)を、氷浴を用いて0℃まで冷却し、ギ酸(1.51L、4.00mol)を滴下した。混合物を0℃で15分間、さらに室温で15分間、撹拌した。溶液をそのまま使用した。
HCOOH/Et3N(=5/2、モル比)溶液の調製:トリエチルアミン(2.22L、1.6mol)を、氷浴を用いて0℃まで冷却し、ギ酸(1.51L、4.00mol)を滴下した。混合物を0℃で15分間、さらに室温で15分間、撹拌した。溶液をそのまま使用した。
ルテニウム触媒の調製:ジ−μ−クロロビス[(p−シメン)クロロルテニウム(II)](12.2g、20.0mmol)および(1S,2S)−(+)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(15.4g、42mmol)を、イソプロパノール(500mL)に懸濁した。さらに、トリエチルアミン(8.01g、80mmol)を加え、混合物を1時間、75℃まで加熱し(ロータバップ(rotavap)および75℃で水槽を用いて、減圧せずに)、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、明るい茶色の固体を得て、それをさらに精製せずに使用した。
水素化転移:ケトアミド(424g、1.06mol)をDMSO(3L、新しく開封したボトル)に溶解した。全ての化合物5を溶解するために、(40℃の水槽を用いるロータバップを使用して)いくらかの加熱が必要であった。以前に調製したHCOOH/Et3N(=5/2)溶液(2.9L)を加え、混合物を窒素で(15分)パージして、混合物を−5℃まで冷却した。乾燥DMSO(170mL)に溶解したルテニウム触媒(00551)を加え、混合物を減圧下(p=200mbar)で−5℃で3日間撹拌した。混合物をNMRによりモニターした(試料をNaHCO3(水溶液)を用いて中和し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた、DMSO−d6におけるNMR)。反応の完了後、反応混合物を等しい2つの部に分けた。反応混合物を中和するために、各部を、撹拌したNaHCO3(水)溶液(17L、(8.5LのH2Oで希釈した8.5Lの濃縮NaHCO3(水溶液)))に徐々に注いだ(溶液は塩基性のままでなければならず、必要な場合、固体NaHCO3を注意深く加えた)。濾過(P2フィルター)して沈殿した橙褐色の固体を水で洗浄した。固体を、CH2Cl2(3.5L)中の10%のMeOHの混合物に溶解し、5%のNaHCO3(水溶液)(1.75L)で洗浄した。洗浄した水層をCH2Cl2(3×750mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、黒の泡状物を得た。黒の泡状物をEtOAc(3.5L)に溶解し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の固体を得た。固体をMeOH(2.7L)で超音波処理し、濾過して、乾燥した。生成物を、Quadrapure MPA(これは、メルカプトフェニルアミノブト−2−エノエートで被覆したビーズである)を用いてルテニウムスカベンジング実験に供し、この状態の生成物を、IPA/CH2Cl2(4L)に溶解し、quadrapure MPA(50g)で一晩還流し、セライトで濾過し(2回のスカベンジング実施)、(2S)−2−ヒドロキシ−2−(5−(3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(263g、0.654mol、61.7%、e.e.=98.3%、純度>98%).%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.79(s,3H),2.91(s,3H),3.76(s,3H),5.12(d,J=7Hz,1H),5.76(d,J=7Hz,1H),6.98(dt,J=7.0,J=1.0Hz,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),7.23(dt,J=2.0,J=7.0Hz,1H),7.52(dd,J=1.0,J=7.0Hz 1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),8.00(t,J=2.5Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.13(d,J =2.0Hz,1H)。MS:m/z 403(M+H+)。
方法15により調製した他の化合物を表10に示す。
(2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
(工程1:2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
水素化ナトリウム(186.2mg、4.65mmol、油中60%分散)を、0℃で、ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(373.7mg、3.33mol)の溶液に加えた。混合物を20分間氷浴から除去し、ジメチルホルムアミド(3mL)中の2,4−ジブロモピリジン(300mg、1.33mmol)の溶液を素早く加えた。混合物を16時間60℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、200μLの飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、残渣まで濃縮した。化合物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た。MS:m/z 268(M+H+)。
(工程1:2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
水素化ナトリウム(186.2mg、4.65mmol、油中60%分散)を、0℃で、ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(373.7mg、3.33mol)の溶液に加えた。混合物を20分間氷浴から除去し、ジメチルホルムアミド(3mL)中の2,4−ジブロモピリジン(300mg、1.33mmol)の溶液を素早く加えた。混合物を16時間60℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、200μLの飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、残渣まで濃縮した。化合物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た。MS:m/z 268(M+H+)。
(工程2:2−シアノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(493mg、0.977mmol)、2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(80%、391mg、1.46mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(39.8mg、0.048mmol)を窒素下でバイアル中に合わせて、アセトニトリル(2.5mL)およびトルエン(2.5mL)に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物に蓋をして、80℃で15時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−シアノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た。MS:m/z 566(M+H+)。
2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(493mg、0.977mmol)、2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(80%、391mg、1.46mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(39.8mg、0.048mmol)を窒素下でバイアル中に合わせて、アセトニトリル(2.5mL)およびトルエン(2.5mL)に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物に蓋をして、80℃で15時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−シアノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た。MS:m/z 566(M+H+)。
(工程3:2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
粗2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(0.977mmol)を、ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。過酢酸(226μL、1.07mmol、32%の酢酸溶液)を滴下した。反応液を室温まで加温させ、16時間後、それを50mLの水に注いだ。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して、粗2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアイドを得た(481mg、87.8%、2工程)。MS:m/z 555(M+H+)。
粗2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(0.977mmol)を、ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。過酢酸(226μL、1.07mmol、32%の酢酸溶液)を滴下した。反応液を室温まで加温させ、16時間後、それを50mLの水に注いだ。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して、粗2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアイドを得た(481mg、87.8%、2工程)。MS:m/z 555(M+H+)。
(工程4:2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−ヒドロキシ−アセトアミドの合成)
2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(100mg、0.18mmol)をエタノール(2.0mL)に溶解し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(49.6μL、0.198mmol)で処理した。4時間後、追加の22.5μL(0.09mmol)の4Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。19時間後、水素化ホウ素ナトリウム(7.5mg、0.198mmol)を0℃で混合物に加えた。55分後、混合物を真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド(10.2mg、14.1%)を得た。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.85(s,3H),3.00(s,3H),3.82(s,3H),5.53(d,J=7.5Hz,1H),5.95(d,J=7.5Hz ,1H),7.06(dt,J=7.0,J=1.0Hz,1H),7.15(br d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=1.0,J=5.0Hz,1H),7.32(dt,J=2.0,J=7.0Hz,1H),7.56(dd,J=1.0,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=3.0Hz,1H),7.99(br s,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),11.99(s,1H)。MS:m/z 403(M+H+)。
2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(100mg、0.18mmol)をエタノール(2.0mL)に溶解し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(49.6μL、0.198mmol)で処理した。4時間後、追加の22.5μL(0.09mmol)の4Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。19時間後、水素化ホウ素ナトリウム(7.5mg、0.198mmol)を0℃で混合物に加えた。55分後、混合物を真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、2−{4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド(10.2mg、14.1%)を得た。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.85(s,3H),3.00(s,3H),3.82(s,3H),5.53(d,J=7.5Hz,1H),5.95(d,J=7.5Hz ,1H),7.06(dt,J=7.0,J=1.0Hz,1H),7.15(br d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=1.0,J=5.0Hz,1H),7.32(dt,J=2.0,J=7.0Hz,1H),7.56(dd,J=1.0,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=3.0Hz,1H),7.99(br s,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),11.99(s,1H)。MS:m/z 403(M+H+)。
(2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−ヒドロキシ−アセトアミドの合成)
上で得た2−(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−シアノ−N,N−ジメチル−アセトアミドを、上記の手順に従って、2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−4−イル}−N,N−ジメチル−2−ヒドロキシ−アセトアミドに処理した。
(工程1:ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(35ml/35ml/70ml)中の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(ボロン酸エステル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g、19.8mmol)、3−ブロモマンデル酸(4.6g、19.8mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.7g、1mmol)の混合物を4時間、100℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルとヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}酢酸を得た(7.1g、67%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.35(s,3H),3.82(s,3H),4.87(2,1H),7.14(m,1H),7.20(d,1H),7.48(m,5H),7.60(m,1H),7.76(s,1H),8.08(m,4H),8.68(s,1H)。MS:m/z 529.2(M+H+)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(35ml/35ml/70ml)中の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(ボロン酸エステル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g、19.8mmol)、3−ブロモマンデル酸(4.6g、19.8mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.7g、1mmol)の混合物を4時間、100℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルとヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}酢酸を得た(7.1g、67%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.35(s,3H),3.82(s,3H),4.87(2,1H),7.14(m,1H),7.20(d,1H),7.48(m,5H),7.60(m,1H),7.76(s,1H),8.08(m,4H),8.68(s,1H)。MS:m/z 529.2(M+H+)。
(工程2:2−ヒドロキシ−2{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アセトアミドの合成)
THF(5ml)のヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(0.2g、0.38mmol)、メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン(0.7g、0.57mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、200μl、1.14mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、216mg、0.57mmol)の混合物を、固体が残らなくなるまで60℃で撹拌した。反応混合物を10mlの酢酸エチル中に取り、その後、1NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た物質を3mlのメタノールに溶解し、NaOH水溶液(1ml、H2O中に2N)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を500μlの1NのHClで中和した。得た粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、灰色がかった粉末として2−ヒドロキシ−2{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アセトアミドを得た(51mg、28%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.35−1.45(m,1H),1.61−1.79(m,3H),2.89−2.92(d,3H),3.14−3.68(m,4H),3.84(s,3H),3.92−3.98(m,1H),5.47(d,1H),7.05(m,1H),7.15(d,1H),7.31(m,1H),7.36(m,1H),7.45−7.48(m,1H),7.56−7.59(m,1H),7.63−7.70(m,2H),7.73(m,1H),8.14(m,1H),8.52(m,1H)。MS:m/z 472.2(M+H+)。
THF(5ml)のヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(0.2g、0.38mmol)、メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン(0.7g、0.57mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、200μl、1.14mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、216mg、0.57mmol)の混合物を、固体が残らなくなるまで60℃で撹拌した。反応混合物を10mlの酢酸エチル中に取り、その後、1NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た物質を3mlのメタノールに溶解し、NaOH水溶液(1ml、H2O中に2N)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を500μlの1NのHClで中和した。得た粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、灰色がかった粉末として2−ヒドロキシ−2{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アセトアミドを得た(51mg、28%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.35−1.45(m,1H),1.61−1.79(m,3H),2.89−2.92(d,3H),3.14−3.68(m,4H),3.84(s,3H),3.92−3.98(m,1H),5.47(d,1H),7.05(m,1H),7.15(d,1H),7.31(m,1H),7.36(m,1H),7.45−7.48(m,1H),7.56−7.59(m,1H),7.63−7.70(m,2H),7.73(m,1H),8.14(m,1H),8.52(m,1H)。MS:m/z 472.2(M+H+)。
方法17により調製した他の化合物を表11に示す。
(2,2−ジメチル−プロピオン酸5−{3−[ヒドロキシ−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メチル]−フェニル}−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルの合成)
465mg(1.00mmol)の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステル、50mg(61μmol)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および340mg(1.02mmol)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。8mLのアセトニトリル、3mLのトルエンおよび8mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、得た混合物を、22時間、65℃まで油浴中で加熱した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体として388mg(0.66mmol、66%)の2,2−ジメチル−プロピオン酸5−{3−[ヒドロキシ−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メチル]−フェニル}−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.90(d,1H),8.86(d,1H),8.34(d,1H),8.20(d(d),1H),7.81(s,1H),7.67−7.64(m,2H),7.56−7.50(m,2H),7.45(t,1H),7.39(d,1H),7.27(d,1H),7.13(t,1H),6.51(s,2H),6.26(d,1H),6.11(d,1H),3.86(s,3H),1.12(s,9H);MS:m/z 591.1(M+H+),613.1(M+Na+)。
465mg(1.00mmol)の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステル、50mg(61μmol)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および340mg(1.02mmol)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。8mLのアセトニトリル、3mLのトルエンおよび8mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、得た混合物を、22時間、65℃まで油浴中で加熱した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体として388mg(0.66mmol、66%)の2,2−ジメチル−プロピオン酸5−{3−[ヒドロキシ−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メチル]−フェニル}−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.90(d,1H),8.86(d,1H),8.34(d,1H),8.20(d(d),1H),7.81(s,1H),7.67−7.64(m,2H),7.56−7.50(m,2H),7.45(t,1H),7.39(d,1H),7.27(d,1H),7.13(t,1H),6.51(s,2H),6.26(d,1H),6.11(d,1H),3.86(s,3H),1.12(s,9H);MS:m/z 591.1(M+H+),613.1(M+Na+)。
方法18により調製した他の中間体を表12に示す。
({3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イル−メタノールの合成)
200mg(0.38mmol)の2,2−ジメチル−プロピオン酸5−[3−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを10mLのエタノールに溶解した。10mLの2Mの水酸化ナトリウム水溶液を加え、得た混合物を5時間室温に置いておいた。濃塩酸の添加により、pHを8に調整し、得た溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、質量誘発逆相HPLCにより精製して、灰色がかった固体として67mg(0.16mmol、43%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イル−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.84(s,br.,1H),8.80(d,1H),8.46(ddd,1H),8.28(d,1H),7.80(ddd,1H),7.77(m,1H),7.67(dd,1),7.64(d,1H),7.61(m,1H),7.47(ddd,1H),7.43−7.42(m,2H),7.24(d,1H),7.23(dd(d),1H),7.10(ddd,1H),6.19(s,br.,1H),5.82(s,br.,1H)3.86(s,3H);MS:m/z 409.1(M+H+)。
200mg(0.38mmol)の2,2−ジメチル−プロピオン酸5−[3−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを10mLのエタノールに溶解した。10mLの2Mの水酸化ナトリウム水溶液を加え、得た混合物を5時間室温に置いておいた。濃塩酸の添加により、pHを8に調整し、得た溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、質量誘発逆相HPLCにより精製して、灰色がかった固体として67mg(0.16mmol、43%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イル−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.84(s,br.,1H),8.80(d,1H),8.46(ddd,1H),8.28(d,1H),7.80(ddd,1H),7.77(m,1H),7.67(dd,1),7.64(d,1H),7.61(m,1H),7.47(ddd,1H),7.43−7.42(m,2H),7.24(d,1H),7.23(dd(d),1H),7.10(ddd,1H),6.19(s,br.,1H),5.82(s,br.,1H)3.86(s,3H);MS:m/z 409.1(M+H+)。
方法19により調製した他の中間体を表13に示す。
({3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
380mg(0.64mmol)の2,2−ジメチル−プロピオン酸5−{3−[ヒドロキシ−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メチル]−フェニル}−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを温エタノールに溶解した。0.5ml(450mg、7.5mmol)のエチレンジアミンを加え、混合物を2Mの水酸化ナトリウム水溶液(30%v/v)で希釈した。全ての物質が溶解するまで、得た混合物を穏やかに加熱し、溶液を16時間室温に置いておいた。濃塩酸の添加によりpHを8に調整し、得た溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量誘発逆相HPLCで精製して、黄色の固体として12mg(25μmol、4%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.83(s,1H),8.86(d,1H),8.79(s,1H),8.28(d,1H),7.79(s,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.54(dd,1H),7.47(t,1H),7.43(t,1H),7.35(d,1H),7.24(d,1H),7.10(t,1H),6.23(d,1H),6.10(d,1H),3.85(s,3H);MS:m/z 477.1(M+H+)。
380mg(0.64mmol)の2,2−ジメチル−プロピオン酸5−{3−[ヒドロキシ−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メチル]−フェニル}−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを温エタノールに溶解した。0.5ml(450mg、7.5mmol)のエチレンジアミンを加え、混合物を2Mの水酸化ナトリウム水溶液(30%v/v)で希釈した。全ての物質が溶解するまで、得た混合物を穏やかに加熱し、溶液を16時間室温に置いておいた。濃塩酸の添加によりpHを8に調整し、得た溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量誘発逆相HPLCで精製して、黄色の固体として12mg(25μmol、4%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.83(s,1H),8.86(d,1H),8.79(s,1H),8.28(d,1H),7.79(s,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.54(dd,1H),7.47(t,1H),7.43(t,1H),7.35(d,1H),7.24(d,1H),7.10(t,1H),6.23(d,1H),6.10(d,1H),3.85(s,3H);MS:m/z 477.1(M+H+)。
方法20により調製した他の中間体を表14に示す。
({3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
(工程1:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
451mg(0.87mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、40mg(49μmol)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および240mg(0.86mmol)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。6mLのアセトニトリル、2mLのトルエンおよび6mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、30分間145℃で、パーソナルケミストリー(登録商標)オプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で放射線照射した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油を得た。MS:m/z 553.0(M+H+)。
(工程1:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
451mg(0.87mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、40mg(49μmol)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および240mg(0.86mmol)の(3−ブロモ−フェニル)−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。6mLのアセトニトリル、2mLのトルエンおよび6mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、30分間145℃で、パーソナルケミストリー(登録商標)オプティマイザー(Personal Chemistry Optimizer)中で放射線照射した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油を得た。MS:m/z 553.0(M+H+)。
(工程2:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールの合成)
工程1からの物質をジクロロメタンに溶解し、1mLのトリフルオロ酢酸を加えた。得た混合物を6時間、室温に置いておいた。次いで、溶媒を完全に蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解した。0.5mL(450mg、7.5mmol)のエチレンジアミンを加えた。室温で2時間後、混合物を蒸発させ、粗生成物を質量誘発逆相HPLCにより精製して、灰色がかった固体として52mg(0.12mmol、14%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.80(d,1H),8.42(d(d),1H),8.27(d,1H),7.71((t),br.1H),7.68(dd,1H),7.62(d(m),1H),7.57(d(m),1H),7.47(dd(d),1H),7.43(t,1H),7.34(d(m),1H),7.26−7.23(m,2H),7.10(ddd,1H),5.99(s,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H)(交換性プロトンは1H−NMRに見られない);MS:m/z 423.2(M+H+)。
工程1からの物質をジクロロメタンに溶解し、1mLのトリフルオロ酢酸を加えた。得た混合物を6時間、室温に置いておいた。次いで、溶媒を完全に蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解した。0.5mL(450mg、7.5mmol)のエチレンジアミンを加えた。室温で2時間後、混合物を蒸発させ、粗生成物を質量誘発逆相HPLCにより精製して、灰色がかった固体として52mg(0.12mmol、14%)の{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノールを得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.80(d,1H),8.42(d(d),1H),8.27(d,1H),7.71((t),br.1H),7.68(dd,1H),7.62(d(m),1H),7.57(d(m),1H),7.47(dd(d),1H),7.43(t,1H),7.34(d(m),1H),7.26−7.23(m,2H),7.10(ddd,1H),5.99(s,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H)(交換性プロトンは1H−NMRに見られない);MS:m/z 423.2(M+H+)。
方法21(工程1のみ)により調製した他の中間体を表15に示す。
(2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの合成)
ジクロロメタン(50ml)中の6−ブロモ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(1.00g、5.38mmol)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(1.58ml、11.83mmol)およびヨウ化亜鉛(II)(1.72g、5.38mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、メタノール/硫酸(3:1)(20ml)を加え、混合物を16時間50℃に撹拌した。次いで、反応物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを得た(0.96g、72%)。MS:m/z 246.1(M+H+)。
(工程1:(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの合成)
ジクロロメタン(50ml)中の6−ブロモ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(1.00g、5.38mmol)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(1.58ml、11.83mmol)およびヨウ化亜鉛(II)(1.72g、5.38mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、メタノール/硫酸(3:1)(20ml)を加え、混合物を16時間50℃に撹拌した。次いで、反応物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを得た(0.96g、72%)。MS:m/z 246.1(M+H+)。
(工程2:5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステルの合成)
マイクロ波バイアルにおいて、テトラヒドロフラン/アセトニトリル/1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル(430.9mg、1.75mmol)、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(842.3mg、1.75mmol)を窒素で脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(143.0mg、0.18mmol)を加えて、バイアルを密閉した。この反応混合物を、マイクロ波リアクターにおいて30分間、80℃まで放射線照射した。100mlの水を加え、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステルを得た(319mg、35%収率)。MS:m/z 521.6(M+H+)。
マイクロ波バイアルにおいて、テトラヒドロフラン/アセトニトリル/1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル(430.9mg、1.75mmol)、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(842.3mg、1.75mmol)を窒素で脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(143.0mg、0.18mmol)を加えて、バイアルを密閉した。この反応混合物を、マイクロ波リアクターにおいて30分間、80℃まで放射線照射した。100mlの水を加え、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステルを得た(319mg、35%収率)。MS:m/z 521.6(M+H+)。
(工程3:5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸の合成)
4Nの水酸化リチウム水溶液(17μl、0.66mmol)を、水/メタノール(3:1)(5ml)中のヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステル(286mg、0.55mmol)に加え、3日間室温で撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった粉末として5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(174mg、61%収率)を得た。MS:m/z 507.6(M+H+)。
4Nの水酸化リチウム水溶液(17μl、0.66mmol)を、水/メタノール(3:1)(5ml)中のヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸メチルエステル(286mg、0.55mmol)に加え、3日間室温で撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった粉末として5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(174mg、61%収率)を得た。MS:m/z 507.6(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
マイクロ波バイアルにおいて、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(53.9mg、0.14mmol)を、テトラヒドロフラン(1ml)中の5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(71mg、0.14mmol)、ジメチルアミン(THF中に2M、65μl、0.14mmol)およびジ−イソ−プロピルエチルアミン(75μl、0.43mmol)の溶液に加えた。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクターにおいて、溶液を10分間70℃まで放射線照射した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、1mlのトリフルオロ酢酸を加え、この反応物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、分取質量誘発逆相HPLCにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(13.6mg、24%収率)を得た。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.85(s,3H)3.30(s,3H);3.85(s,3H));5.63(m,2H);7.10(t,J=8Hz 1H);7.4(d,J=8Hz 1H);7.44(m,2H);7.63(d,J=8Hz 1H);7.87(m,2H)8.88(s,1H);9.22(s,1H);13.84(s,br,1H)MS:m/z 404.3(M+H+)。
マイクロ波バイアルにおいて、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(53.9mg、0.14mmol)を、テトラヒドロフラン(1ml)中の5−ヒドロキシ−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−酢酸(71mg、0.14mmol)、ジメチルアミン(THF中に2M、65μl、0.14mmol)およびジ−イソ−プロピルエチルアミン(75μl、0.43mmol)の溶液に加えた。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクターにおいて、溶液を10分間70℃まで放射線照射した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、1mlのトリフルオロ酢酸を加え、この反応物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、分取質量誘発逆相HPLCにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(13.6mg、24%収率)を得た。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.85(s,3H)3.30(s,3H);3.85(s,3H));5.63(m,2H);7.10(t,J=8Hz 1H);7.4(d,J=8Hz 1H);7.44(m,2H);7.63(d,J=8Hz 1H);7.87(m,2H)8.88(s,1H);9.22(s,1H);13.84(s,br,1H)MS:m/z 404.3(M+H+)。
方法22により調製した他の化合物を表16に示す。
(2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(500mg、1.04mmol)および3−ブロモマンデル酸(288mg、1.25mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)および炭酸ナトリウム(3mL、1Nの水溶液、3mmol)を加えた。混合物を1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(73mg、89μmol)を加え、パージをもうしばらく継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で20分間120℃まで放射線照射した。反応混合物を、飽和塩化ナトリウムと酢酸エチル(15mL:15mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(370mg、67%収率)。MS:m/z 506(M+H+)。
(工程1:ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(500mg、1.04mmol)および3−ブロモマンデル酸(288mg、1.25mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)および炭酸ナトリウム(3mL、1Nの水溶液、3mmol)を加えた。混合物を1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(73mg、89μmol)を加え、パージをもうしばらく継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で20分間120℃まで放射線照射した。反応混合物を、飽和塩化ナトリウムと酢酸エチル(15mL:15mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(370mg、67%収率)。MS:m/z 506(M+H+)。
(工程2:2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
THF中のヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.19mmol)、ジメチルアミン(THF中2Nの溶液、0.19mL、0.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(49mg、0.38mmol)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで、撹拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、さらに精製せずに次の工程の反応に使用した。MS:m/z 533(M+H+)。
THF中のヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.19mmol)、ジメチルアミン(THF中2Nの溶液、0.19mL、0.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(49mg、0.38mmol)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで、撹拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、さらに精製せずに次の工程の反応に使用した。MS:m/z 533(M+H+)。
(工程3:2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
最後の工程で得た粗2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドに、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をエチレンジアミン(0.2mL)で処理した。得た混合物を、質量誘発逆相HPLCにより精製して、白色固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(25mg、2工程にわたって33%)。MS:m/z 403(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.89(d,6H),3.87(s,3H),5.48(d,1H),5.57(d,1H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.38(d,1H),7.47(dt,1H),7.48(t,1H),7.67(dd,1H),7.70(d,1H),7.75(s,1H),8.32(d,1H),8.84(d,1H),13.84(s,1H)。
最後の工程で得た粗2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドに、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をエチレンジアミン(0.2mL)で処理した。得た混合物を、質量誘発逆相HPLCにより精製して、白色固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(25mg、2工程にわたって33%)。MS:m/z 403(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.89(d,6H),3.87(s,3H),5.48(d,1H),5.57(d,1H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.38(d,1H),7.47(dt,1H),7.48(t,1H),7.67(dd,1H),7.70(d,1H),7.75(s,1H),8.32(d,1H),8.84(d,1H),13.84(s,1H)。
方法23により調製した他の化合物を表17に示す。
(2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
(工程1:2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルの合成)
0℃で、(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(2.5g、9.8mmol)のエーテル溶液(20mL)に、メチルマグネシウムブロミド(10.8mmol、エーテル中3M、3.6mL)を撹拌しながら加えた。反応物を0℃で15分間撹拌した。水を加えて、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを得た(1.87g、70%収率)。MS:m/z 273(M+H+)。
(工程1:2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルの合成)
0℃で、(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(2.5g、9.8mmol)のエーテル溶液(20mL)に、メチルマグネシウムブロミド(10.8mmol、エーテル中3M、3.6mL)を撹拌しながら加えた。反応物を0℃で15分間撹拌した。水を加えて、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを得た(1.87g、70%収率)。MS:m/z 273(M+H+)。
(工程2:2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸の合成)
2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(1.87g、6.7mmol)のメタノール溶液(10mL)に、水酸化カリウム(水中に50%、2mL)を加え、溶液を15分間室温で撹拌した。塩酸(1N)を加えてpHを4に調整した。得た混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体としてを粗2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た(1.6g、97%)。MS:m/z 245(M+H+)。
2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(1.87g、6.7mmol)のメタノール溶液(10mL)に、水酸化カリウム(水中に50%、2mL)を加え、溶液を15分間室温で撹拌した。塩酸(1N)を加えてpHを4に調整した。得た混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体としてを粗2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た(1.6g、97%)。MS:m/z 245(M+H+)。
(工程3:2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.0g、2.0mmol)および最後の工程で得た粗2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(0.49g、2.0mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(73mg、89μmol)を加え、パージをもうしばらく継続した。フラスコを密閉し、マイクロ波リアクター中で10分間100℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて反応混合物をpH4に中和し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た(469mg、45%)。MS:m/z 520(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.0g、2.0mmol)および最後の工程で得た粗2−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(0.49g、2.0mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(73mg、89μmol)を加え、パージをもうしばらく継続した。フラスコを密閉し、マイクロ波リアクター中で10分間100℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて反応混合物をpH4に中和し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た(469mg、45%)。MS:m/z 520(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸(100mg、0.19mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)およびジイロプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで撹拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 547(M+H+)。
2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸(100mg、0.19mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)およびジイロプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで撹拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 547(M+H+)。
(工程5:2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をエチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドを得た(23mg、2回の工程にわたって29%)。MS:m/z517(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.59(s,3H),2.80(d,6H),3.89(s,3H),6.24(s,1H),7.10(t,1H),7.25(d,1H),7.35(d,1H),7.47(m,2H),7.65(s,1H),7.66(d,1H),7.69(d,1H),8.30(s,1H),8.82(s,1H),13.83(s,br 1H)。
最後の工程から得た粗生成物にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をエチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドを得た(23mg、2回の工程にわたって29%)。MS:m/z517(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.59(s,3H),2.80(d,6H),3.89(s,3H),6.24(s,1H),7.10(t,1H),7.25(d,1H),7.35(d,1H),7.47(m,2H),7.65(s,1H),7.66(d,1H),7.69(d,1H),8.30(s,1H),8.82(s,1H),13.83(s,br 1H)。
方法24により調製した他の化合物を表18に示す。
(2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸の合成)
(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(1g、3.9mmol)のメタノール溶液(10mL)に、水酸化カリウム(2mL、水中に50%w/v)を加え、得た混合物を30分間室温で撹拌した。塩酸(1N)を加え、pH4に調整した。混合物を酢酸エチル(5mL×4)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに次の工程に使用した(0.8g、89%収率)。MS:m/z 230(M−H+)。
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸の合成)
(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(1g、3.9mmol)のメタノール溶液(10mL)に、水酸化カリウム(2mL、水中に50%w/v)を加え、得た混合物を30分間室温で撹拌した。塩酸(1N)を加え、pH4に調整した。混合物を酢酸エチル(5mL×4)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに次の工程に使用した(0.8g、89%収率)。MS:m/z 230(M−H+)。
(工程2:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキソ−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.0g、2.1mmol)および最後の工程で得た粗(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸(0.49g、2.1mmol)に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(73mg、89μm)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸の添加により、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固定として{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−オキソ−酢酸を得た(490mg、46%)。MS/m/z 504(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.0g、2.1mmol)および最後の工程で得た粗(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸(0.49g、2.1mmol)に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(73mg、89μm)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸の添加により、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固定として{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−オキソ−酢酸を得た(490mg、46%)。MS/m/z 504(M+H+)。
(工程3:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキソ−酢酸(100mg、0.20mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF中溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで、撹拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 531(M+H+)。
{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキソ−酢酸(100mg、0.20mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF中溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで、撹拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 531(M+H+)。
(工程4:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣をエチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより精製して、白色固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドを得た(20mg、2回の工程にわたって25%)。MS:m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.93(s,3H),3.03(s,3H),3.89(s,3H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.48(t,1H),7.68(d,1H),7.75(t,1H),7.89(d,1H),8.16(s,1H),8.165(d,1H),8.40(d,1H),8.89(d,1H),13.86(s,br 1H)。
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣をエチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより精製して、白色固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドを得た(20mg、2回の工程にわたって25%)。MS:m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.93(s,3H),3.03(s,3H),3.89(s,3H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.48(t,1H),7.68(d,1H),7.75(t,1H),7.89(d,1H),8.16(s,1H),8.165(d,1H),8.40(d,1H),8.89(d,1H),13.86(s,br 1H)。
方法25により調製した他の化合物を表19に示す。
(2−メトキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−メトキシ−酢酸の合成)
0℃で、3−ブロモマンデル酸エチルエステル(0.5g、2.2mol)のTHF溶液(5mL)に、水酸化ナトリウム(352g、鉱油中に60%、8.8mmol)を加え、得た混合物を15分間、0℃で攪拌した。ヨウ化メチル(1.9g、13.2mmol)を加え、得た混合物を10分間、0℃で攪拌し、15分間、室温まで加温した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加え、1Nの塩酸を加えて、pHを4に調整した。得た混合物を酢酸エチル(5mL×4)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(0.43g、80%)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 245(M+H+)。
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−メトキシ−酢酸の合成)
0℃で、3−ブロモマンデル酸エチルエステル(0.5g、2.2mol)のTHF溶液(5mL)に、水酸化ナトリウム(352g、鉱油中に60%、8.8mmol)を加え、得た混合物を15分間、0℃で攪拌した。ヨウ化メチル(1.9g、13.2mmol)を加え、得た混合物を10分間、0℃で攪拌し、15分間、室温まで加温した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加え、1Nの塩酸を加えて、pHを4に調整した。得た混合物を酢酸エチル(5mL×4)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(0.43g、80%)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 245(M+H+)。
(工程2:メトキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.84g、1.7mmol)および最後の工程で得た粗(3−ブロモ−フェニル)−メトキシ−酢酸(0.43g、1.7mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を1分間、窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、76μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間、90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体としてメトキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(300mg、34%)。MS:m/z 520(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.84g、1.7mmol)および最後の工程で得た粗(3−ブロモ−フェニル)−メトキシ−酢酸(0.43g、1.7mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を1分間、窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、76μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間、90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体としてメトキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(300mg、34%)。MS:m/z 520(M+H+)。
(工程3:2−メトキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
メトキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.19mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃でまで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 547(M+H+)。
メトキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.19mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃でまで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 547(M+H+)。
(工程4:2−メトキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−メトキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(19mg、2回の工程にわたって24%)。MS:m/z 417(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.84(s,3H),2.98(s,3H),3.31(s,3H),3.87(s,3H),5.28(s,1H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.40(d,1H),7.47(dt,1H),7.50(t,1H),7.68(dd,1H),7.73(d,1H),7.75(s,1H),8.31(d,1H),8.83(d,1H),13.83(s,br 1H)。
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−メトキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(19mg、2回の工程にわたって24%)。MS:m/z 417(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.84(s,3H),2.98(s,3H),3.31(s,3H),3.87(s,3H),5.28(s,1H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.40(d,1H),7.47(dt,1H),7.50(t,1H),7.68(dd,1H),7.73(d,1H),7.75(s,1H),8.31(d,1H),8.83(d,1H),13.83(s,br 1H)。
方法26により調製した他の化合物を表20に示す。
(2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸の合成)
アミノ−(3−ブロモ−フェニル)−酢酸塩酸塩(2g、7.6mmol)および炭酸カリウム(1.58g、11.4mmol)の水溶液(40mL)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.82g、8.4mmol)のTHF(40mL)溶液を加えた。得た混合物を、16時間室温で攪拌した。塩酸(16N)の添加によりpHを4に調整し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(2.4g、96%)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 330(M+H+)。
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸の合成)
アミノ−(3−ブロモ−フェニル)−酢酸塩酸塩(2g、7.6mmol)および炭酸カリウム(1.58g、11.4mmol)の水溶液(40mL)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.82g、8.4mmol)のTHF(40mL)溶液を加えた。得た混合物を、16時間室温で攪拌した。塩酸(16N)の添加によりpHを4に調整し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣(2.4g、96%)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 330(M+H+)。
(工程2:tert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.9g、0.19mmol)および粗(3−ブロモ−フェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(0.69g、2.1mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、76μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整して、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体としてtert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(520mg、50%)。MS:m/z 605(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.9g、0.19mmol)および粗(3−ブロモ−フェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(0.69g、2.1mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、76μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整して、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体としてtert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(520mg、50%)。MS:m/z 605(M+H+)。
(工程3:(ジメチルカルバモイル−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成)
tert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチル−シラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.17mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.13mL、0.26mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.26mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(99mg、0.26mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 632(M+H+)。
tert−ブトキシカルボニルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチル−シラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.17mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.13mL、0.26mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.26mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(99mg、0.26mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 632(M+H+)。
(工程4:2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(19mg、2回の工程にわたって24%)。MS:m/z 402(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),2.94(s,3H),3.87(s,3H),5.09(s,1H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.38(d,1H),7.48(dt,1H),7.49(t,1H),7.67(dd,1H),7.71(d,1H),7.77(s,1H),8.34(d,1H),8.85(d,1H),13.83(s,br 1H)。
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−アミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(19mg、2回の工程にわたって24%)。MS:m/z 402(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),2.94(s,3H),3.87(s,3H),5.09(s,1H),7.10(t,1H),7.24(d,1H),7.38(d,1H),7.48(dt,1H),7.49(t,1H),7.67(dd,1H),7.71(d,1H),7.77(s,1H),8.34(d,1H),8.85(d,1H),13.83(s,br 1H)。
方法27により調製した他の化合物を表21に示す。
(2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
(工程1:2−(3−ブロモ−フェニル)プロピオン酸の合成)
室温で、ジイソプロピルアミン(0.97g、9.6mmol)のTHF溶液(20mL)に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5N、4mL、10mmol)を加え、得た溶液を、15分間室温で攪拌した。室温で、上記の溶液に、3−ブロモフェニル酢酸(1.0g、4.6mmol)のTHF溶液(10mL)を滴下し、さらに15分間、攪拌を継続した。ヨウ化メチル(1.49g、10.5mmol)を加え、得た混合物を、15分間室温で攪拌した。飽和塩化ナトリウム(30mL)を加え、塩酸(1N)の添加により、水相をpH5に調整した。得た混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のギ酸およびメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(890mg、84%)を得た。MS:m/z 229(M+H+)。
(工程1:2−(3−ブロモ−フェニル)プロピオン酸の合成)
室温で、ジイソプロピルアミン(0.97g、9.6mmol)のTHF溶液(20mL)に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5N、4mL、10mmol)を加え、得た溶液を、15分間室温で攪拌した。室温で、上記の溶液に、3−ブロモフェニル酢酸(1.0g、4.6mmol)のTHF溶液(10mL)を滴下し、さらに15分間、攪拌を継続した。ヨウ化メチル(1.49g、10.5mmol)を加え、得た混合物を、15分間室温で攪拌した。飽和塩化ナトリウム(30mL)を加え、塩酸(1N)の添加により、水相をpH5に調整した。得た混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のギ酸およびメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(890mg、84%)を得た。MS:m/z 229(M+H+)。
(工程2:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ(nethoxy)−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.84g、1.7mmol)および2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(0.39g、1.7mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、76μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た(497mg、58%)。MS:m/z 504(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ(nethoxy)−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.84g、1.7mmol)および2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(0.39g、1.7mmol)の混合物に、THF(6mL)、アセトニトリル(6mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、6mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(62mg、76μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た(497mg、58%)。MS:m/z 504(M+H+)。
(工程3:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸(100mg、0.20mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 547(M+H+)。
2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−プロピオン酸(100mg、0.20mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.143mL、0.29mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110mg、0.29mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 547(M+H+)。
(工程4:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドを得た(28mg、2回の工程にわたって35%)。MS:m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3OD−d4)δ1.41(s,3H),2.93(s,3H),2.98(s,3H),3.89(s,3H),4.16(q,1H),7.08(t,1H),7.18(d,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.45(t,1H),7.53(d,1H),7.56(s,1H),7.64(d,1H),8.32(d,1H),8.75(d,1H)。
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミドを得た(28mg、2回の工程にわたって35%)。MS:m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3OD−d4)δ1.41(s,3H),2.93(s,3H),2.98(s,3H),3.89(s,3H),4.16(q,1H),7.08(t,1H),7.18(d,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.45(t,1H),7.53(d,1H),7.56(s,1H),7.64(d,1H),8.32(d,1H),8.75(d,1H)。
方法28により調製した他の化合物を表22に示す。
(2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−メチルアミノ−アセトアミドの合成)
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸の合成)
室温で、(3−ブロモ−フェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(490mg、1.49mml)のTHF溶液(10mL)に、水素化ナトリウム(125mg、鉱油中に60%、3.1mmol)を加え、得た淡黄色の懸濁液を、3時間室温で攪拌した。ヨウ化メチル(528g、3.7mmol)を加え、得た混合物を一晩攪拌した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加え、1Nの塩酸の添加により、水相のpHを5に調整した。得た混合物を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いて精製して、油として(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ)−酢酸を得た(390mg、76%)。MS:m/z 344(M+H+)。
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸の合成)
室温で、(3−ブロモ−フェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(490mg、1.49mml)のTHF溶液(10mL)に、水素化ナトリウム(125mg、鉱油中に60%、3.1mmol)を加え、得た淡黄色の懸濁液を、3時間室温で攪拌した。ヨウ化メチル(528g、3.7mmol)を加え、得た混合物を一晩攪拌した。飽和塩化ナトリウム(10mL)を加え、1Nの塩酸の添加により、水相のpHを5に調整した。得た混合物を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いて精製して、油として(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ)−酢酸を得た(390mg、76%)。MS:m/z 344(M+H+)。
(工程2:(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.545g、1.1mmol)および(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸(0.39g、1.1mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、3mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(39mg、48μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸の添加により、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(490mg、72%)。MS:m/z 619(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.545g、1.1mmol)および(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸(0.39g、1.1mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、3mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(39mg、48μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸の添加により、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(490mg、72%)。MS:m/z 619(M+H+)。
(工程3:(ジメチルカルバモイル−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−メチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成)
(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.16mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.12mL、0.24mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(31mg、0.24mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(91mg、0.24mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 646(M+H+)。
(工程4:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−メチルアミノ−アセトアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、黄色の固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−メチルアミノ−アセトアミドを得た(23mg、2回の工程にわたって35%)。MS:m/z 416(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3OD−d4)δ2.56(s,3H),2.97(s,3H),3.01(s,3H),3.91(s,3H),5.24(s,1H),7.13(t,1H),7.23(d,1H),7.50(dt,1H),7.53(d,1H),7.64(t,1H),7.68(dd,1H),7.82(s,1H),7.83(d,1H),8.41(d,1H),8.84(d,1H)。
(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(100mg、0.16mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.12mL、0.24mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(31mg、0.24mmol)のTHF溶液(2mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(91mg、0.24mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 646(M+H+)。
(工程4:2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−メチルアミノ−アセトアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、黄色の固体として2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−2−メチルアミノ−アセトアミドを得た(23mg、2回の工程にわたって35%)。MS:m/z 416(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3OD−d4)δ2.56(s,3H),2.97(s,3H),3.01(s,3H),3.91(s,3H),5.24(s,1H),7.13(t,1H),7.23(d,1H),7.50(dt,1H),7.53(d,1H),7.64(t,1H),7.68(dd,1H),7.82(s,1H),7.83(d,1H),8.41(d,1H),8.84(d,1H)。
方法29により調製した他の化合物を表23に示す。
(2−ジメチルアミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステルの合成)
1,2−ジクロロメタン(40mL)中の(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(2.0g、7.8mmol)、ジメチルアミン(19.5mL、THF中に2N、39mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.95g、23.4mmol)の懸濁液を、36時間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を加え、得た混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油として(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステルを得た(350mg、16%)。MS:m/z 286(M+H+)。
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステルの合成)
1,2−ジクロロメタン(40mL)中の(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(2.0g、7.8mmol)、ジメチルアミン(19.5mL、THF中に2N、39mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.95g、23.4mmol)の懸濁液を、36時間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を加え、得た混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油として(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステルを得た(350mg、16%)。MS:m/z 286(M+H+)。
(工程2:(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸の合成)
(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステル(350mg、1.2mmol)のDMF溶液に、水酸化カリウム(4mL、水中に50%)および水(50mL)を加えた。得た混合物を、25時間還流した。混合物を、濃塩酸でpH7に中和し、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸(290mg、94%)を得た。MS:m/z 258(M+H+)。
(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステル(350mg、1.2mmol)のDMF溶液に、水酸化カリウム(4mL、水中に50%)および水(50mL)を加えた。得た混合物を、25時間還流した。混合物を、濃塩酸でpH7に中和し、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、(3−ブロモ−フェニル)−ジメチルアミノ−酢酸(290mg、94%)を得た。MS:m/z 258(M+H+)。
(工程3:ジメチルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸の合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.545g、1.1mmol)および(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸(0.29g、1.1mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、3mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(39mg、48μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体としてジメチルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(280mg、48%)。MS:m/z 533(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.545g、1.1mmol)および(3−ブロモ−フェニル)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸(0.29g、1.1mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、3mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(39mg、48μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体としてジメチルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(280mg、48%)。MS:m/z 533(M+H+)。
(工程4:2−ジメチルアミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
ジメチルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(56mg、0.11mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.08mL、0.16mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(21mg、0.16mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(61mg、0.16mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 560(M+H+)。
ジメチルアミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(56mg、0.11mmol)、ジメチルアミン(THF中に2N、0.08mL、0.16mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(21mg、0.16mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(61mg、0.16mmol)を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら60℃まで加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 560(M+H+)。
(工程5:2−ジメチルアミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.15mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、黄色の固体として2−ジメチルアミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(23mg、2回の工程にわたって35%)。MS:m/z 430(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3OD−d4)δ2.31(s,6H),2.94(s,3H),3.08(s,3H),3.91(s,3H),4.61(s,1H),7.12(t,1H),7.22(d,1H),7.49(t,1H),7.51(d,1H),7.54(t,1H),7.67(d,1H),7.72(d,1H),7.87(s,1H),8.41(d,1H),8.84(d,1H)。
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.15mL)で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、黄色の固体として2−ジメチルアミノ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(23mg、2回の工程にわたって35%)。MS:m/z 430(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3OD−d4)δ2.31(s,6H),2.94(s,3H),3.08(s,3H),3.91(s,3H),4.61(s,1H),7.12(t,1H),7.22(d,1H),7.49(t,1H),7.51(d,1H),7.54(t,1H),7.67(d,1H),7.72(d,1H),7.87(s,1H),8.41(d,1H),8.84(d,1H)。
方法30により調製した他の化合物を表24に示す。
(1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−(1S)、(2S)−ジオールおよび5−[3−(5S)−エチル−[1,3]ジオキソラン−(4S)−イル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
(工程1:(3−ブロモ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの合成)
3−ブロモベンジルクロリド(20g、97mmol)およびトリフェニルホスフィノ(25.5g、97mmol)のo−キシレン溶液(200mL)を、48時間攪拌しながら140℃まで加熱した。白色の沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して、白色の結晶性固体として(3−ブロモ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリドを得た(36.8g、95%)。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 431(M+H+)。
(工程1:(3−ブロモ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの合成)
3−ブロモベンジルクロリド(20g、97mmol)およびトリフェニルホスフィノ(25.5g、97mmol)のo−キシレン溶液(200mL)を、48時間攪拌しながら140℃まで加熱した。白色の沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して、白色の結晶性固体として(3−ブロモ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリドを得た(36.8g、95%)。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS:m/z 431(M+H+)。
(工程2:1−ブロモ−3−ブト−1−エニル−ベンゼンの合成)
0℃で、THF(100mL)中の(3−ブロモ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリド(10g、23.2mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(10.2mL、ヘキサン中に2.5N、25.5mmol)を滴下した。得た橙色の懸濁液を、30分間攪拌した。プロパナール(1.61g、28mmol)を加え、得た混合物を、2時間室温で攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、冷ヘキサン(500mL)を加えた。白色の沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、3:1の(E):(Z)の異性体の混合物として1−ブロモ−3−ブト−1−エニル−ベンゼンを得た(4.4g、90%)。MS:m/z 211(M+H+)。混合物を真空下で希釈して、(E)異性体(1g、95%より多いE)および(Z)異性体(200mg、75%のZ)を得た。
0℃で、THF(100mL)中の(3−ブロモ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリド(10g、23.2mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(10.2mL、ヘキサン中に2.5N、25.5mmol)を滴下した。得た橙色の懸濁液を、30分間攪拌した。プロパナール(1.61g、28mmol)を加え、得た混合物を、2時間室温で攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、冷ヘキサン(500mL)を加えた。白色の沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、3:1の(E):(Z)の異性体の混合物として1−ブロモ−3−ブト−1−エニル−ベンゼンを得た(4.4g、90%)。MS:m/z 211(M+H+)。混合物を真空下で希釈して、(E)異性体(1g、95%より多いE)および(Z)異性体(200mg、75%のZ)を得た。
(工程3:1−(3−ブロモ−フェニル)−ブタン−(1S),(2S)−ジオールの合成)
磁気攪拌器を備える40mLの背の高いバイアルに、t−ブタノール(5mL)、水(5mL)およびAD−mix−α(1.4g、0.2mol%のオスミウム酸(VI)カリウム、および1mol%の(DHQ)2−PHALを含有する)を入れた。得た混合物を、全て溶解するまで室温で攪拌した。メタンスルホンアミド(95mg、1mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。(E)−1−ブロモ−3−ブト−1−エニル−ベンゼン(211mg、1mmol)を一部加え、不均一のスラリーを、0℃で一晩激しく攪拌した。さらにAD−mix−α(1.4g)およびメタンスルホンアミド(95mg)を加え、反応物を、8時間室温で攪拌したままにした。固体の亜硫酸ナトリウム(1.5g、12mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。混合物を、水と酢酸エチル(各々10mL)とに分配した。水相を酢酸エチル(10ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水酸化カリウム(2N、50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として1−(3−ブロモ−フェニル)−ブテン−(1S),(2S)−ジオールを得た(152mg、62%)。MS:m/z 245(M+H+)。
磁気攪拌器を備える40mLの背の高いバイアルに、t−ブタノール(5mL)、水(5mL)およびAD−mix−α(1.4g、0.2mol%のオスミウム酸(VI)カリウム、および1mol%の(DHQ)2−PHALを含有する)を入れた。得た混合物を、全て溶解するまで室温で攪拌した。メタンスルホンアミド(95mg、1mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。(E)−1−ブロモ−3−ブト−1−エニル−ベンゼン(211mg、1mmol)を一部加え、不均一のスラリーを、0℃で一晩激しく攪拌した。さらにAD−mix−α(1.4g)およびメタンスルホンアミド(95mg)を加え、反応物を、8時間室温で攪拌したままにした。固体の亜硫酸ナトリウム(1.5g、12mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。混合物を、水と酢酸エチル(各々10mL)とに分配した。水相を酢酸エチル(10ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水酸化カリウム(2N、50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として1−(3−ブロモ−フェニル)−ブテン−(1S),(2S)−ジオールを得た(152mg、62%)。MS:m/z 245(M+H+)。
(工程4:1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1(S),2(S)−ジオールの合成)
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.3g、0.62mmol)および1−(3−ブロモ−フェニル)−ブタン−1(S),2(S)−ジオール(0.152g、0.62mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、3mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(22mg、27μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH7に中和し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1,2−ジオールを得た(171mg、53%)。MS:m/z 520(M+H+)。
20mLのマイクロ波反応フラスコにおいて、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.3g、0.62mmol)および1−(3−ブロモ−フェニル)−ブタン−1(S),2(S)−ジオール(0.152g、0.62mmol)の混合物に、THF(3mL)、アセトニトリル(3mL)、および炭酸ナトリウム(水中に1N、3mL、6mmol)を加えた。得た懸濁液を、1分間窒素でパージした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(22mg、27μmol)を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、10分間90℃まで放射線照射した。1Nの塩酸を用いて、反応混合物をpH7に中和し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1,2−ジオールを得た(171mg、53%)。MS:m/z 520(M+H+)。
(工程5:1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−(1S),(2S)−ジオールおよび5−[3−(5S)−エチル−[1,3]−ジオキソラン−(4S)−イル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1(S),2(S)−ジオール(171mg、0.33mmol)に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、得た溶液を濃縮した。エチレンジアミン(0.3mL)を加えた。得た粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1(S),2(S)−ジオールを得た(32mg、25%)。生成物のキラリティーは、WangおよびSharpless,J.Am.Chem.Soc.,1992,114,7568に記載されるように割り当て、選択された化合物の共結晶構造により実証した。MS:m/z 390(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3CN−d3)δ0.95(t,3H),1.38(m,1H),1.44(m,1H),3.26(s,br,1H),3.59(m,1H),3.62(s,br,1H),3.93(s,3H),7.14(t,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.50(t,1H),7.52(t,1H),7.65(d,1H),7.71(s,1H),7.74(dd,1H),8.41(d,1H),8.86(d,1H)。
1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1(S),2(S)−ジオール(171mg、0.33mmol)に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、得た溶液を濃縮した。エチレンジアミン(0.3mL)を加えた。得た粗生成物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ブタン−1(S),2(S)−ジオールを得た(32mg、25%)。生成物のキラリティーは、WangおよびSharpless,J.Am.Chem.Soc.,1992,114,7568に記載されるように割り当て、選択された化合物の共結晶構造により実証した。MS:m/z 390(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3CN−d3)δ0.95(t,3H),1.38(m,1H),1.44(m,1H),3.26(s,br,1H),3.59(m,1H),3.62(s,br,1H),3.93(s,3H),7.14(t,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.50(t,1H),7.52(t,1H),7.65(d,1H),7.71(s,1H),7.74(dd,1H),8.41(d,1H),8.86(d,1H)。
5−[3−((5S)−エチル−[1,3]ジオキソラン−(4S)−イル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを、生成物により単離した(19mg、14%)。MS:m/z 402(M+H+)。1H NMR(500MHz,CD3CN−d3)δ0.95(t,3H),1.67(m,2H),3.73(m,1H),3.86(s,3H),4.62(d,1H),5.15(s,1H),5.22(s,1H),7.10(t,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.47(dt,1H),7.51(t,1H),7.66(dd,1H),7.71(d,1H),7.74(s,1H),8.35(d,1H),8.86(d,1H),13.82(s,br,1H)。
方法31により調製した他の化合物を表25に示す。
(2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−アセトアミドの合成)
ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(92mg、0.19mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、塩化オキサリル(145mg、1.14mmol)およびDMF(10μL)を加えた。得た溶液を、一晩攪拌しながら60℃まで加熱した。混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム(水中に30%w/v、1mL)を加え、攪拌を15分間継続した。混合物をpH7に中和し、酢酸エチル(5mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。揮発物を蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。得た混合物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−アセトアミドを得た(32mg、45%)。MS:m/z 374(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.86(s,3H),4.95(s,1H),6.09(s,1H),7.11(t,1H),7.21(s,br,1H),7.23(d,1H),7.47(m,4H),7.67(d,2H),7.81(s,1H),8.31(d,1H),8.83(d,1H),8.73(s,1H),13.82(s,1H)。
ヒドロキシ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(92mg、0.19mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、塩化オキサリル(145mg、1.14mmol)およびDMF(10μL)を加えた。得た溶液を、一晩攪拌しながら60℃まで加熱した。混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム(水中に30%w/v、1mL)を加え、攪拌を15分間継続した。混合物をpH7に中和し、酢酸エチル(5mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。揮発物を蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン(0.2mL)で処理した。得た混合物を、質量誘発逆相HPLCにより直接精製して、白色固体として2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−アセトアミドを得た(32mg、45%)。MS:m/z 374(M+H+)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.86(s,3H),4.95(s,1H),6.09(s,1H),7.11(t,1H),7.21(s,br,1H),7.23(d,1H),7.47(m,4H),7.67(d,2H),7.81(s,1H),8.31(d,1H),8.83(d,1H),8.73(s,1H),13.82(s,1H)。
(2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの合成)
(工程1:2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドの合成)
(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸(500mg、2.31mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、ジ−イソ−プロピルアミン(402.4μL、2.31mmol)で処理し、氷水浴中で冷却した。ピバロイルクロリド(284.7μL、2.31mmol)を加え、混合物を25分間攪拌した。2Mのジメチルアミン(1.73mL、3.46mmol)を加え、反応物を15時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(1×)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、茶色の油として2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(445mg、79%)。MS:m/z 562(M+H+)。
(工程1:2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドの合成)
(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸(500mg、2.31mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、ジ−イソ−プロピルアミン(402.4μL、2.31mmol)で処理し、氷水浴中で冷却した。ピバロイルクロリド(284.7μL、2.31mmol)を加え、混合物を25分間攪拌した。2Mのジメチルアミン(1.73mL、3.46mmol)を加え、反応物を15時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(1×)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、茶色の油として2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(445mg、79%)。MS:m/z 562(M+H+)。
(工程2:2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミドの合成)
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(198.8mg、0.366mmol)を、Davisら、(J.Org.Chem.,1984,3241)に報告されている条件を用いて酸化させて、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(152.9g、74.9%)。MS:m/z 559(M+H+)。
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(198.8mg、0.366mmol)を、Davisら、(J.Org.Chem.,1984,3241)に報告されている条件を用いて酸化させて、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(152.9g、74.9%)。MS:m/z 559(M+H+)。
(工程3:2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの合成)
3−(2−メトキシフェニル)−5−(4,4,5,5,−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチル−シラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(520.5mg、1.08mmol)および2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミド(280mg、1.08mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(44.1mg、0.054mmol)を、窒素下でスミス(Smith)マイクロ波バイアル中に合わせて、ジメチルホルムアミド(3.5mL)に溶解した。飽和炭酸ナトリウムを加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物を、マイクロ波リアクター中で、165℃で900秒間、放射線照射した。冷却した混合物を、25mLの脱イオン水に注ぎ、酢酸エチル(3×)中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適度に純粋な物質を次の工程に使用した(433mg、75.2%)。MS:m/z 534(M+H+)。
3−(2−メトキシフェニル)−5−(4,4,5,5,−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチル−シラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(520.5mg、1.08mmol)および2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミド(280mg、1.08mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(44.1mg、0.054mmol)を、窒素下でスミス(Smith)マイクロ波バイアル中に合わせて、ジメチルホルムアミド(3.5mL)に溶解した。飽和炭酸ナトリウムを加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物を、マイクロ波リアクター中で、165℃で900秒間、放射線照射した。冷却した混合物を、25mLの脱イオン水に注ぎ、酢酸エチル(3×)中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適度に純粋な物質を次の工程に使用した(433mg、75.2%)。MS:m/z 534(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの合成)
2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド(374mg、0.702mmol)を、2時間、氷酢酸(5mL)中の5%v/vの70%過塩素酸で処理した。固体を濾過により回収し、飽和炭酸水素ナトリウムと振りながら酢酸エチルに溶解した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。物質をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2.5時間、N,N−ジメチルエチレンジアミン(154μL)で処理した。混合物を濃縮し、残渣を、ジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLCにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(10mg、0.025mmol)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.79(s,3H),2.92(s,3H),3.79(s,3H),5.52(m,1H),5.78(m,1H),7.03(t,J=7.0Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.40(dt,J=1,J=6.5Hz,1H),7.59(dd,J=1.5,J=7.5Hz,1H),8.04(t,J=2.5Hz,1H),8.33(d,J=2.5Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.5Hz,1H)。MS:m/z 404(M+H+)。
2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド(374mg、0.702mmol)を、2時間、氷酢酸(5mL)中の5%v/vの70%過塩素酸で処理した。固体を濾過により回収し、飽和炭酸水素ナトリウムと振りながら酢酸エチルに溶解した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。物質をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2.5時間、N,N−ジメチルエチレンジアミン(154μL)で処理した。混合物を濃縮し、残渣を、ジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLCにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドを得た(10mg、0.025mmol)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ2.79(s,3H),2.92(s,3H),3.79(s,3H),5.52(m,1H),5.78(m,1H),7.03(t,J=7.0Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.40(dt,J=1,J=6.5Hz,1H),7.59(dd,J=1.5,J=7.5Hz,1H),8.04(t,J=2.5Hz,1H),8.33(d,J=2.5Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.5Hz,1H)。MS:m/z 404(M+H+)。
方法33により調製した他の化合物を表26に示す。
({3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノールの合成)
(工程1:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノールの合成)
{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノン(100mg、0.189mol)を、メタノール(10mL)に溶解し、氷浴中に冷却した。混合物を水素化ホウ素ナトリウム(7.2mg、0.189mmol)で処理した。15分後、反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチして、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノールを得た(65mg、65%)。MS:m/z 530(M+H+)。
(工程1:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノールの合成)
{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノン(100mg、0.189mol)を、メタノール(10mL)に溶解し、氷浴中に冷却した。混合物を水素化ホウ素ナトリウム(7.2mg、0.189mmol)で処理した。15分後、反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチして、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノールを得た(65mg、65%)。MS:m/z 530(M+H+)。
(工程2:{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノールの合成)
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノール(64.2mg、0.121mol)を、5時間、2mLのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を濃縮し、テトラヒドロフラン(2×)と同時に蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空下で濃縮し、次いで、アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、13.7mgを得た。次いで、物質を、15時間50℃で、テトラヒドロフラン中の100mgのPS−トリサミン(trisamine)(Argonaut Technologies,Inc.)で処理し、濾過し、樹脂をテトラヒドロフラン/メタノールで洗浄し、濃縮して、{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノール(9.9mg、20.5%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ3.79(s,3H),5.85(d,J=5.5Hz,1H),6.42(d,J=5.5Hz,1H),7.03(t,J=6.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.40(m,3H),7.61(m,2H),7.72(br s,1H),7.99(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H)。MS:m/z 399(M+H+)。
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノール(64.2mg、0.121mol)を、5時間、2mLのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を濃縮し、テトラヒドロフラン(2×)と同時に蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空下で濃縮し、次いで、アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、13.7mgを得た。次いで、物質を、15時間50℃で、テトラヒドロフラン中の100mgのPS−トリサミン(trisamine)(Argonaut Technologies,Inc.)で処理し、濾過し、樹脂をテトラヒドロフラン/メタノールで洗浄し、濃縮して、{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−オキサゾール−2−イル−メタノール(9.9mg、20.5%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ3.79(s,3H),5.85(d,J=5.5Hz,1H),6.42(d,J=5.5Hz,1H),7.03(t,J=6.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.40(m,3H),7.61(m,2H),7.72(br s,1H),7.99(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H)。MS:m/z 399(M+H+)。
(1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオールの合成)
(工程1:1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオールの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5−(3−ビニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.5g、3.28mmol)を、Sharplessら、(J.Org.Chem.1992,57,2768)に記載される手順の後にジヒドロキシル化して、1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオール(513mg、31.8%)。MS:m/z 492(M+H+)。
(工程1:1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオールの合成)
3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5−(3−ビニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.5g、3.28mmol)を、Sharplessら、(J.Org.Chem.1992,57,2768)に記載される手順の後にジヒドロキシル化して、1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオール(513mg、31.8%)。MS:m/z 492(M+H+)。
(工程2:1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオールの合成)
1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオール(114mg、0.232mol)を、5時間、2mLのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を濃縮して、テトラヒドロフラン(2×)で同時に蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を分取HPLCにより精製して、生成物(28mg)に結合したヒドロキシメチルを含むことを示した。従って、物質を、15時間50℃で、テトラヒドロフラン中の100mgのPS−トリアサミン(triasamine)(Argonaut Technologies,Inc.)で処理し、濾過して、樹脂をテトラヒドロフラン/メタノールで洗浄し、濃縮して、1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオールを得た(10.5mg、12.5%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ3.45(t,J=6.0Hz,2H),3.79(s,3H),4.56(q,J=5Hz,1H),4.67(t,J=6Hz,1H),5.23(d,J=4Hz,1H),7.03(t,J=7.0Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.37(t,J= 7.5Hz,1H),7.40(t,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(dd,J=7.5Hz,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.75(d,J=2.5Hz,1H)。MS:m/z 362(M+H+)。
1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオール(114mg、0.232mol)を、5時間、2mLのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を濃縮して、テトラヒドロフラン(2×)で同時に蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を分取HPLCにより精製して、生成物(28mg)に結合したヒドロキシメチルを含むことを示した。従って、物質を、15時間50℃で、テトラヒドロフラン中の100mgのPS−トリアサミン(triasamine)(Argonaut Technologies,Inc.)で処理し、濾過して、樹脂をテトラヒドロフラン/メタノールで洗浄し、濃縮して、1−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオールを得た(10.5mg、12.5%)。1H−NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ3.45(t,J=6.0Hz,2H),3.79(s,3H),4.56(q,J=5Hz,1H),4.67(t,J=6Hz,1H),5.23(d,J=4Hz,1H),7.03(t,J=7.0Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.37(t,J= 7.5Hz,1H),7.40(t,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(dd,J=7.5Hz,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.75(d,J=2.5Hz,1H)。MS:m/z 362(M+H+)。
(N−シアノメチル−2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−アセトアミドの合成)
(工程1:(5−ブロモ2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの合成)
丸底フラスコに、ジ−イソ−プロピルアミン(5ml、35mmol)、および無水THF(40ml)を加えた。溶液を窒素下で5分間、−78℃で攪拌した。次いで、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(12ml、30mmol)を徐々に加え、得た溶液をさらに30分間、−78℃で攪拌させた。このときに、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(5g、28mmol)を滴下し、溶液を2時間、−40℃で攪拌させた。次いで、THF(10ml)中の2,N−ジメトキシ−N−メチル−ベンズアミド(7.2g、37mmol)を加え、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌した。次いで、反応物を10%のクエン酸(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンを得た(1.9g、21%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.64(s,3H),7.14(m,1H),7.18(d,1H),7.65(m,2H),8.38(d,1H),8.58(s,1H).)。MS:m/z 310+312(M+H+)。
(工程1:(5−ブロモ2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの合成)
丸底フラスコに、ジ−イソ−プロピルアミン(5ml、35mmol)、および無水THF(40ml)を加えた。溶液を窒素下で5分間、−78℃で攪拌した。次いで、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(12ml、30mmol)を徐々に加え、得た溶液をさらに30分間、−78℃で攪拌させた。このときに、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(5g、28mmol)を滴下し、溶液を2時間、−40℃で攪拌させた。次いで、THF(10ml)中の2,N−ジメトキシ−N−メチル−ベンズアミド(7.2g、37mmol)を加え、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌した。次いで、反応物を10%のクエン酸(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンを得た(1.9g、21%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.64(s,3H),7.14(m,1H),7.18(d,1H),7.65(m,2H),8.38(d,1H),8.58(s,1H).)。MS:m/z 310+312(M+H+)。
(工程2:5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成)
(5−ブロモ2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(1.9g、6.1mmol)のエタノール溶液(125ml)に、ヒドラジン一水和物(691μl、12.2mmol)を加え、得た溶液を一晩、室温で攪拌させた。溶液を減圧下で除去し、生成物を水の添加により沈殿させて、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを得た(1.1g、58%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.84(s,3H),7.07(m,1H),7.20(d,1H),7.45(m,1H),7.629d,1H),8.34(s,1H),8.60(s,1H)。MS:m/z 304+306(M+H+)。
(5−ブロモ2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(1.9g、6.1mmol)のエタノール溶液(125ml)に、ヒドラジン一水和物(691μl、12.2mmol)を加え、得た溶液を一晩、室温で攪拌させた。溶液を減圧下で除去し、生成物を水の添加により沈殿させて、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを得た(1.1g、58%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.84(s,3H),7.07(m,1H),7.20(d,1H),7.45(m,1H),7.629d,1H),8.34(s,1H),8.60(s,1H)。MS:m/z 304+306(M+H+)。
(工程3:2,2−ジメチル−プロピオン酸5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルの合成)
窒素下で−40℃で、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(4.8g、15.8mmol)のDMF溶液(60ml)に、水素化ナトリウム(1.1g、47.3mmol)を加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。次いで、DMF(20ml)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステル(6.9ml、47.3mmol;クロロメチルピバレート)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを得た(4.1g、62%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.11(s,9H),3.85(s,3H),6.46(s,2H),7.09(m,1H),7.24(d,1H),7.51(m,1H),7.60(d,1H),8.43(s,1H),8.74(s,1H)。
窒素下で−40℃で、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(4.8g、15.8mmol)のDMF溶液(60ml)に、水素化ナトリウム(1.1g、47.3mmol)を加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。次いで、DMF(20ml)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステル(6.9ml、47.3mmol;クロロメチルピバレート)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを得た(4.1g、62%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.11(s,9H),3.85(s,3H),6.46(s,2H),7.09(m,1H),7.24(d,1H),7.51(m,1H),7.60(d,1H),8.43(s,1H),8.74(s,1H)。
(工程4:2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルの合成)
DMF(20ml)中の22,2−ジメチル−プロピオン酸5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステル(4.1g、9.8mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.0g、19.7mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(360mg、0.5mmol)、および酢酸ナトリウム(2.4g、29.5mmol)の混合物を一晩、100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを得た(4.5g、98%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.11(m,12H),1.31(s,9H),3.83(s,3H),6.51(s,2H),7.12(m,1H),7.25(d,1H),7.52(m,1H),7.56(d,1H),8.40(s,1H),8.79(s,1H)。MS:m/z 466.3(M+H+)。
DMF(20ml)中の22,2−ジメチル−プロピオン酸5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステル(4.1g、9.8mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.0g、19.7mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(360mg、0.5mmol)、および酢酸ナトリウム(2.4g、29.5mmol)の混合物を一晩、100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステルを得た(4.5g、98%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.11(m,12H),1.31(s,9H),3.83(s,3H),6.51(s,2H),7.12(m,1H),7.25(d,1H),7.52(m,1H),7.56(d,1H),8.40(s,1H),8.79(s,1H)。MS:m/z 466.3(M+H+)。
(工程5:ヒドロキシ−{3−[1−ヒドロキシメチル−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]フェニル}−酢酸の合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(20ml/20ml/50ml)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステル(4.5g、9.7mmol)、(±)−(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸(2.7g、11.6mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(355mg、0.5mmol)の混合物を、4時間100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、ヒドロキシ−{3−[1−ヒドロキシメチル−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(1.7g、35%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.86(s,3H),5.05(s,1H),5.14(s,2H),7.10(m,1H),7.21(d,1H),7.40−7.50(m,3H),7.67(d,1H),7.79(s,1H)。MS:m/z 406.1(M+H+)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(20ml/20ml/50ml)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオサボロラン−2−イル)−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチルエステル(4.5g、9.7mmol)、(±)−(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸(2.7g、11.6mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(355mg、0.5mmol)の混合物を、4時間100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、ヒドロキシ−{3−[1−ヒドロキシメチル−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸を得た(1.7g、35%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.86(s,3H),5.05(s,1H),5.14(s,2H),7.10(m,1H),7.21(d,1H),7.40−7.50(m,3H),7.67(d,1H),7.79(s,1H)。MS:m/z 406.1(M+H+)。
(工程6:N−シアノメチル−2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−アセトアミドの合成)
DMF(3ml)中のヒドロキシ−{3−[1−ヒドロキシメチル−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(0.1g、0.25mmol)、メチルアミノアセトニトリル(20μl、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、87μl、0.48mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、101mg、0.27mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応混合物を10mlの酢酸エチルに溶解し、続いて、1NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た物質を3mlのメタノールに溶解し、NaOH水溶液を加え(1ml、H2O中に2N)、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を500μlの1NのHClで中和し、質量誘発逆相HPLCにより精製して、黄色の粉末としてN−シアノメチル−2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−アセトアミドを得た(56mg、53%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.02(s,3H),3.87(s,3H),4.14(s,2H),5.55(s,1H),7.10(m,1H),7.23(d,1H),7.40(d,1H),7.45−7.52(m,2H),7.66(d,1H),7.72(m,2H),8.32(s,1H),8.33(s,1H)。MS:m/z 427.5(M+H+)。
DMF(3ml)中のヒドロキシ−{3−[1−ヒドロキシメチル−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−酢酸(0.1g、0.25mmol)、メチルアミノアセトニトリル(20μl、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、87μl、0.48mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、101mg、0.27mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応混合物を10mlの酢酸エチルに溶解し、続いて、1NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た物質を3mlのメタノールに溶解し、NaOH水溶液を加え(1ml、H2O中に2N)、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を500μlの1NのHClで中和し、質量誘発逆相HPLCにより精製して、黄色の粉末としてN−シアノメチル−2−ヒドロキシ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N−メチル−アセトアミドを得た(56mg、53%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.02(s,3H),3.87(s,3H),4.14(s,2H),5.55(s,1H),7.10(m,1H),7.23(d,1H),7.40(d,1H),7.45−7.52(m,2H),7.66(d,1H),7.72(m,2H),8.32(s,1H),8.33(s,1H)。MS:m/z 427.5(M+H+)。
方法36により調製した他の化合物を表27に示す。
(工程1:5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
250mlの3つ口フラスコに、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g、50.5mmol)およびDMF(80ml)を加えた。溶液を窒素下で−40℃まで冷却し、水素化ナトリウム(1.5g、60.6mmol)を2つのバッチに加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。次いで、DMF(20ml)中のSEM−Cl(10.7ml、60.6mmol)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(14.4g、87%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.92(m,2H),3.59(m,2H),5.72(s,2H),6.65(s,1H),7.84(s,1H),8.37(2,1H),8.45(s,1H)。MS:m/z 327.0(M+H+)。
250mlの3つ口フラスコに、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g、50.5mmol)およびDMF(80ml)を加えた。溶液を窒素下で−40℃まで冷却し、水素化ナトリウム(1.5g、60.6mmol)を2つのバッチに加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。次いで、DMF(20ml)中のSEM−Cl(10.7ml、60.6mmol)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(14.4g、87%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.92(m,2H),3.59(m,2H),5.72(s,2H),6.65(s,1H),7.84(s,1H),8.37(2,1H),8.45(s,1H)。MS:m/z 327.0(M+H+)。
(工程2:5−(4,4,5,5)−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
DMF(20ml)中の(5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、15.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.8g、30.6mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(559mg、0.8mmol)、および酢酸ナトリウム(3.8、45.8mmol)の混合物を、一晩95℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−(4,4,5,5)−テトラメチル[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(5.0g、88%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.95(m,2H),1.45(s,12H),3.65(m,2H),5.75(s,2H),6.70(s,1H),7.75(s,1H),8.40(s,1H),8.60(s,1H)。MS:m/z 375.2(M+H+)。
DMF(20ml)中の(5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、15.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.8g、30.6mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(559mg、0.8mmol)、および酢酸ナトリウム(3.8、45.8mmol)の混合物を、一晩95℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−(4,4,5,5)−テトラメチル[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(5.0g、88%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.95(m,2H),1.45(s,12H),3.65(m,2H),5.75(s,2H),6.70(s,1H),7.75(s,1H),8.40(s,1H),8.60(s,1H)。MS:m/z 375.2(M+H+)。
(工程3:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中の5−(4,4,5,5)−テトラメチル[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.6g、4.3mmol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.1g、4.3mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(156mg、0.2mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(361mg、20%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.05(s,9H),0.92(m,2H),3.63(m,2H),5.75(s,2H),6.73(s,1H),7.82(s,1H),8.17(s,1H),8.41(s,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H),8.97(s,1H)。MS:m/z 427.2(M+H+)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中の5−(4,4,5,5)−テトラメチル[1,3,2]ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.6g、4.3mmol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.1g、4.3mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(156mg、0.2mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(361mg、20%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.05(s,9H),0.92(m,2H),3.63(m,2H),5.75(s,2H),6.73(s,1H),7.82(s,1H),8.17(s,1H),8.41(s,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H),8.97(s,1H)。MS:m/z 427.2(M+H+)。
(工程4:2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
ジクロロメタン(10ml)中の2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(795mg、1.86mmol)、N−ヨードスクシンイミド(461mg、2.05mmol)の混合物を、20分間、マクロ波中で100℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、飽和NaS2O3(5ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(752mg、73%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.05(s,9H),0.9(m,2H),3.62(m,2H),5.74(s,2H),8.05(s,1H),8.10(s,1H),8.22(s,1H),8.67(s,1H),8.75(s,1H),9.01(s,1H)。MS:m/z 553.1(M+H+)。
ジクロロメタン(10ml)中の2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(795mg、1.86mmol)、N−ヨードスクシンイミド(461mg、2.05mmol)の混合物を、20分間、マクロ波中で100℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、飽和NaS2O3(5ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(752mg、73%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.05(s,9H),0.9(m,2H),3.62(m,2H),5.74(s,2H),8.05(s,1H),8.10(s,1H),8.22(s,1H),8.67(s,1H),8.75(s,1H),9.01(s,1H)。MS:m/z 553.1(M+H+)。
(工程5:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミドの合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(2ml/2ml/30ml)中の2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(150mg、0.3mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(34mg、0.3mmol)、ジクロロ[1,1’ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(10mg、0.02mmol)の混合物を、20分間、120℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミドを得た(100mg、73%収率)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(2ml/2ml/30ml)中の2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(150mg、0.3mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(34mg、0.3mmol)、ジクロロ[1,1’ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(10mg、0.02mmol)の混合物を、20分間、120℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミドを得た(100mg、73%収率)。
(工程6:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミドの合成)
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミド(100mg、0.2mmol)を、2時間、室温でジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミン(1ml/1ml)中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3, b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミドを得た(32mg、41%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),2.99(s,3H),5.60(s,1H),7.48(m,1H),8.12,(s,1H),8.15(m,1H),8.22(m,1H),8.48(m,1H),8.55−8.57(m,2H),8.62(m,1H),8.96(m,1H),9.06(m,1H),12.25(s,1H)。MS:m/z 374.2(M+H+)。
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミド(100mg、0.2mmol)を、2時間、室温でジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミン(1ml/1ml)中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3, b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル−アセトアミドを得た(32mg、41%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),2.99(s,3H),5.60(s,1H),7.48(m,1H),8.12,(s,1H),8.15(m,1H),8.22(m,1H),8.48(m,1H),8.55−8.57(m,2H),8.62(m,1H),8.96(m,1H),9.06(m,1H),12.25(s,1H)。MS:m/z 374.2(M+H+)。
方法37により調製した他の化合物を表28に示す。
(工程1:5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
ジクロロメタン(200ml)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50g、252.5mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(13.6g、60.6mmol)の混合物を、一晩、95℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、飽和Na2H2SO4(200ml)を加えた。次いで、混合物を酢酸エチル(400ml×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(62.8g、77%収率)。
ジクロロメタン(200ml)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50g、252.5mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(13.6g、60.6mmol)の混合物を、一晩、95℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、飽和Na2H2SO4(200ml)を加えた。次いで、混合物を酢酸エチル(400ml×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(62.8g、77%収率)。
(工程2:5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
500mlの3つ口フラスコに、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(32g、99.1mmol)およびDMF(300ml)を加えた。溶液を窒素下で−40℃まで冷却し、水素化ナトリウム(2.8g、118.9mmol)を2つのバッチに加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。次いで、DMF(50ml)中のSEM−Cl(21ml、118.9mmol)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(32.8g、73%収率)。NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.06(s,9H),0.91(m,2H),3.62(m,2H),5.70(s,2H),8.04(m,1H),8.11(s,1H),8.51(m,1H)。MS:m/z 455.9(M+H+)。
500mlの3つ口フラスコに、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(32g、99.1mmol)およびDMF(300ml)を加えた。溶液を窒素下で−40℃まで冷却し、水素化ナトリウム(2.8g、118.9mmol)を2つのバッチに加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。次いで、DMF(50ml)中のSEM−Cl(21ml、118.9mmol)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(32.8g、73%収率)。NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.06(s,9H),0.91(m,2H),3.62(m,2H),5.70(s,2H),8.04(m,1H),8.11(s,1H),8.51(m,1H)。MS:m/z 455.9(M+H+)。
(工程3:5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(50ml/50ml/50ml)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.0g、17.6mmol)、メトキシフェニルボロン酸(2.9g、19.4mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(646mg、0.9mmol)の混合物を、窒素下で一晩、50℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(2.2g、29%収率)。NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.11(s,9H),1.05(m,2H),3.76(m,2H),3.01(s,3H),5.87(s,2H),7.26(m,1H),7.35(m,1H),7.54(m,1H),7.72(m,1H),8.17(s,1H),8.38(m,1H),8.59(m,1H)。MS:m/z 434.1(M+H+)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(50ml/50ml/50ml)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.0g、17.6mmol)、メトキシフェニルボロン酸(2.9g、19.4mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(646mg、0.9mmol)の混合物を、窒素下で一晩、50℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(2.2g、29%収率)。NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.11(s,9H),1.05(m,2H),3.76(m,2H),3.01(s,3H),5.87(s,2H),7.26(m,1H),7.35(m,1H),7.54(m,1H),7.72(m,1H),8.17(s,1H),8.38(m,1H),8.59(m,1H)。MS:m/z 434.1(M+H+)。
(工程4:3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成)
DMF(20ml)中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.2g、5.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.6g、10.4mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(190mg、0.3mmol)、および酢酸ナトリウム(1.3、15.6mmol)の混合物を、95℃で一晩、攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(1.6g、63%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.92(m,2H),1.40(s,12H),3.65(m,2H),3.90(s,3H),5.78(s,2H),7.18(m,1H),7.24(m,1H),7.42(m,1H),7.60(m,1H),7.98(s,1H),8.34(m,1H),8.62(m,1H)。MS:m/z 481.2(M+H+)。
DMF(20ml)中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.2g、5.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.6g、10.4mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(190mg、0.3mmol)、および酢酸ナトリウム(1.3、15.6mmol)の混合物を、95℃で一晩、攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た(1.6g、63%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.92(m,2H),1.40(s,12H),3.65(m,2H),3.90(s,3H),5.78(s,2H),7.18(m,1H),7.24(m,1H),7.42(m,1H),7.60(m,1H),7.98(s,1H),8.34(m,1H),8.62(m,1H)。MS:m/z 481.2(M+H+)。
(工程1:2−アミノ−5−[3−(2−フルオロフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチル−ニコチンアミドの合成)
3−(2−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(289g、0.617mmol)、2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(168.5g、0.617mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(25mg、0.031mmol)を、窒素下で1:1のアセトニトリル/テトラヒドロフラン(4mL)に合わせた。飽和炭酸水素ナトリウムも窒素下で加え(4mL)、混合物に蓋をし、80℃で18時間、加熱した。冷却後、水層を除去し、有機層を、溶離液としてDCMおよびMeoHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−{2−アミノ−5−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(130mg、39.3%)。MS:m/z 536(M+H+)。
3−(2−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(289g、0.617mmol)、2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(168.5g、0.617mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(25mg、0.031mmol)を、窒素下で1:1のアセトニトリル/テトラヒドロフラン(4mL)に合わせた。飽和炭酸水素ナトリウムも窒素下で加え(4mL)、混合物に蓋をし、80℃で18時間、加熱した。冷却後、水層を除去し、有機層を、溶離液としてDCMおよびMeoHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−{2−アミノ−5−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(130mg、39.3%)。MS:m/z 536(M+H+)。
(工程2:2−{2−アミノ−5−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
2−{2−アミノ−5−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを、上記のように調製した(19.9%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.81(d,3H),2.82(s,3H),5.38(s,1H),5.99(s,2H),7.22−7.29(m,3H),7.65(d,1H),7.73(dt,1H),7.74(br t,1H),8.04(t,1H),8.20(d,1H),8.392(d,1H)。MS:m/z 406(M+H+)。
2−{2−アミノ−5−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを、上記のように調製した(19.9%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.81(d,3H),2.82(s,3H),5.38(s,1H),5.99(s,2H),7.22−7.29(m,3H),7.65(d,1H),7.73(dt,1H),7.74(br t,1H),8.04(t,1H),8.20(d,1H),8.392(d,1H)。MS:m/z 406(M+H+)。
方法39により調製した他の化合物を表29に示す。
(工程1:2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドN−オキシドの合成)
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(100mg、0.387mmol)のDCM(3.0mL)溶液を、氷水浴中で冷却し、mCPBA(100.3mg、0.581mmol)で処理した。4時間、室温で攪拌後、混合物を冷却し、さらにmCPBAを加えた(66.7mg、1当量)。室温で18時間、攪拌後、さらに0.3当量のmCPBAを加えた(13.3mg)。最後に4時間後、反応物を、38%の亜硫酸水素ナトリウム(100μL)の添加によりクエンチして、Na2SO4で乾燥した。濾過後、MP−CO3(1.74mmol)を加えて、安息香酸副産物をスカベンジした。5d後(3時間が十分である)、混合物を濾過し、樹脂を、DCM中の10%のMeOHでリンスした。生成物を真空下で濃縮して、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドN−オキシドを得た(97.0mg、91.7%)。MS:m/z 275(M+H+)。
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(100mg、0.387mmol)のDCM(3.0mL)溶液を、氷水浴中で冷却し、mCPBA(100.3mg、0.581mmol)で処理した。4時間、室温で攪拌後、混合物を冷却し、さらにmCPBAを加えた(66.7mg、1当量)。室温で18時間、攪拌後、さらに0.3当量のmCPBAを加えた(13.3mg)。最後に4時間後、反応物を、38%の亜硫酸水素ナトリウム(100μL)の添加によりクエンチして、Na2SO4で乾燥した。濾過後、MP−CO3(1.74mmol)を加えて、安息香酸副産物をスカベンジした。5d後(3時間が十分である)、混合物を濾過し、樹脂を、DCM中の10%のMeOHでリンスした。生成物を真空下で濃縮して、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドN−オキシドを得た(97.0mg、91.7%)。MS:m/z 275(M+H+)。
(工程1:2−(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
THF(1mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(1g、5.68mmol)を滴下して、−78℃で、リチウムN,N−ジイソプロピルアミド(6.81mmol)のTHF溶液を新たに調製した。混合物を−78℃で2時間攪拌した。橙色の懸濁液を、カニューレを介して、N,N−ジメチル−オキサミド酸エチルエステル(925.6μL 6.81mmol)の冷(−78℃)溶液に迅速に加えた。−78℃で1.5時間後、反応物を、飽和NH4Cl溶液の添加によりクエンチし、室温まで加温させた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、生成物をヘキサンおよび酢酸エチル(0〜100%の勾配)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドを得た(1.10g、65.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.0(d,6H),8.6(dd,1H),8.78(dd,1H)MS:m/z 275(M+H+)。
THF(1mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(1g、5.68mmol)を滴下して、−78℃で、リチウムN,N−ジイソプロピルアミド(6.81mmol)のTHF溶液を新たに調製した。混合物を−78℃で2時間攪拌した。橙色の懸濁液を、カニューレを介して、N,N−ジメチル−オキサミド酸エチルエステル(925.6μL 6.81mmol)の冷(−78℃)溶液に迅速に加えた。−78℃で1.5時間後、反応物を、飽和NH4Cl溶液の添加によりクエンチし、室温まで加温させた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、生成物をヘキサンおよび酢酸エチル(0〜100%の勾配)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドを得た(1.10g、65.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.0(d,6H),8.6(dd,1H),8.78(dd,1H)MS:m/z 275(M+H+)。
(工程2:2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成)
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(948mg、3.45mmol)を、1時間50℃で、密閉したバイアルにおいて、エチルアルコール(10mL)中の飽和塩化アンモニウムで処理した。反応を完了し、混合物を真空下で乾燥し、粗生成物を次の工程に使用した。MS:m/z 272(M+H+)。
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(948mg、3.45mmol)を、1時間50℃で、密閉したバイアルにおいて、エチルアルコール(10mL)中の飽和塩化アンモニウムで処理した。反応を完了し、混合物を真空下で乾燥し、粗生成物を次の工程に使用した。MS:m/z 272(M+H+)。
(工程3:2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
水素化ホウ素ナトリウム(85.5mg、2.25mmol)を、0℃でメタノール(5mL)に加えた。5分後、MeOH(15mL)中の2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(408mg、1.50mmol)を加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Clの添加によりクエンチして、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、DCMおよびMeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油状固形物として2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(234g、57.1%)を得た(234g、57.1%)。物質を次の工程に使用した。MS:m/z 274(M+H+)。
水素化ホウ素ナトリウム(85.5mg、2.25mmol)を、0℃でメタノール(5mL)に加えた。5分後、MeOH(15mL)中の2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミド(408mg、1.50mmol)を加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Clの添加によりクエンチして、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、DCMおよびMeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油状固形物として2−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(234g、57.1%)を得た(234g、57.1%)。物質を次の工程に使用した。MS:m/z 274(M+H+)。
(工程1:N−ベンズヒドリル−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセトアミドの合成)
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−酢酸HCl塩(1.19g、4.47mmol)、C,C−ジフェニル−メチレンアミン(1.3g、5.36mmol)、HOAT(2.0g、5.36mmol)およびDIEA(1.94mL、11.17mmol)を、THF(43.0mL)中に全て合わせ、60℃で20分間、閉じたバイアル中で加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。物質を、ヘキサンおよび酢酸エチル(0〜100%)の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ろう状の白色固体としてN−ベンズヒドリル−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセトアミドを得た(1.5g、73.5%)。MS:m/z 397(M+H+)。
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−酢酸HCl塩(1.19g、4.47mmol)、C,C−ジフェニル−メチレンアミン(1.3g、5.36mmol)、HOAT(2.0g、5.36mmol)およびDIEA(1.94mL、11.17mmol)を、THF(43.0mL)中に全て合わせ、60℃で20分間、閉じたバイアル中で加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。物質を、ヘキサンおよび酢酸エチル(0〜100%)の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ろう状の白色固体としてN−ベンズヒドリル−2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセトアミドを得た(1.5g、73.5%)。MS:m/z 397(M+H+)。
(工程2:N−ベンズヒドリル−2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
物質を上記のように結合した。
物質を上記のように結合した。
(工程3:2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(74.5mg、0.102mmol)を、TFA(1mL)およびアニソール(8.8μL、0.081mmol)で処理した。数時間後、さらにアニソール(8.8μL、0.081mmol)およびTFA(0.5mL)を加え、混合物を18時間攪拌させた。混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕した。残渣を30分間、THF(1.0mL)およびエチレンジアミン(0.5mL)で処理し、分取LCMSにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(12.1mg、31.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.8(s,3H),5.05(s,1H),7.05(m,1H),7.14(d,1H),7.29−7.32(m,2H),7.59−7.61(m,2H),7.76(s,1H),8.11(t,1H),8.20(d,1H),8.56(d,1H),8.59(d,1H),8.85(d,1H)。MS:m/z 375(M+H+)。
2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(74.5mg、0.102mmol)を、TFA(1mL)およびアニソール(8.8μL、0.081mmol)で処理した。数時間後、さらにアニソール(8.8μL、0.081mmol)およびTFA(0.5mL)を加え、混合物を18時間攪拌させた。混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕した。残渣を30分間、THF(1.0mL)およびエチレンジアミン(0.5mL)で処理し、分取LCMSにより精製して、2−ヒドロキシ−2−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(12.1mg、31.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.8(s,3H),5.05(s,1H),7.05(m,1H),7.14(d,1H),7.29−7.32(m,2H),7.59−7.61(m,2H),7.76(s,1H),8.11(t,1H),8.20(d,1H),8.56(d,1H),8.59(d,1H),8.85(d,1H)。MS:m/z 375(M+H+)。
Tetrahedron 1968,24,53−58およびJ.Org.Chem.,2002,1093に記載されるように調製した。
(工程1:1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンの合成)
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5g、25.2mol)を、窒素下で、ジクロロメタン(200ml)中の塩化アルミニウム(16.8g、126.2mmol)に加えた。混合物を1時間、室温で攪拌させた。ジクロロメタン中の塩化アセチル(9ml、126.2mmol)を滴下し、反応物を一晩、室温で進行させた。次の日、反応物を0℃まで冷却し、反応物が透明になるまで、メタノール(約500ml)でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水(300ml)中で再懸濁した。7Nの水酸化ナトリウムでpHを4に調整し、次いで、酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウムおよびブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを得た(5.2g、87%収率)。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ2.48(s,3H),8.41(s,1H),8.57(s,1H),8.58(s,1H)。MS:m/z 241.0(M+H+)。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5g、25.2mol)を、窒素下で、ジクロロメタン(200ml)中の塩化アルミニウム(16.8g、126.2mmol)に加えた。混合物を1時間、室温で攪拌させた。ジクロロメタン中の塩化アセチル(9ml、126.2mmol)を滴下し、反応物を一晩、室温で進行させた。次の日、反応物を0℃まで冷却し、反応物が透明になるまで、メタノール(約500ml)でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水(300ml)中で再懸濁した。7Nの水酸化ナトリウムでpHを4に調整し、次いで、酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウムおよびブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを得た(5.2g、87%収率)。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ2.48(s,3H),8.41(s,1H),8.57(s,1H),8.58(s,1H)。MS:m/z 241.0(M+H+)。
(工程2:1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1−2(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンの合成)
250mlの3つ口フラスコに、1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(2.2g、9.3mmol)およびDMF(50ml)を加えた。溶液を窒素下で−40℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.3g、11.2mmol)を2つのバッチに加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。SEM−Cl(2ml、11.2mmol)のDMF溶液(10ml)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。DMF(20ml)中の粗中間体、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.8g、18.6mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(341mg、0.5mmol)、および酢酸ナトリウム(2.3g、28mmol)を、一晩、100℃で攪拌した。混合物を室温で冷却させて、次いで、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1−2(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを得た(3.6g、92%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.03(s,9H),0.92(m,2H),1.28(s,3H),1.43(s,12H),3.67(m,2H),5.78(s,2H),8.68,(m,1H),8.82(s,1H),8.89(m,1H)。MS:m/z 417.2(M+H+)。
250mlの3つ口フラスコに、1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(2.2g、9.3mmol)およびDMF(50ml)を加えた。溶液を窒素下で−40℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.3g、11.2mmol)を2つのバッチに加えた。混合物を1時間、−40℃で攪拌した。SEM−Cl(2ml、11.2mmol)のDMF溶液(10ml)を滴下し、得た混合物をさらに2時間、−40℃で攪拌させた。反応物を飽和NH4Cl(40ml)でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。DMF(20ml)中の粗中間体、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.8g、18.6mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(341mg、0.5mmol)、および酢酸ナトリウム(2.3g、28mmol)を、一晩、100℃で攪拌した。混合物を室温で冷却させて、次いで、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1−2(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを得た(3.6g、92%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.03(s,9H),0.92(m,2H),1.28(s,3H),1.43(s,12H),3.67(m,2H),5.78(s,2H),8.68,(m,1H),8.82(s,1H),8.89(m,1H)。MS:m/z 417.2(M+H+)。
(工程3:2−{5−[3−アセチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中の1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1−2(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(2.0g、4,8mmol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.2g、4.8mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(176mg、0.2mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−{5−[3−アセチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(1.4g、63%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.0(s,9H),0.9(m,2H),2.58(s,3H),2.94(s,3H),3.08(s,3H),3.67(m,2H),5.70(s,1H),5.79(s,2H),6.02(s,1H),8.16(s,1H),8.68(m,1H),8.78(m,1H),8.82(m,1H),8.86(s,1H),8.89(m,1H)。MS:m/z 469.2 (M+H+)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中の1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1−2(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(2.0g、4,8mmol)、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.2g、4.8mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(176mg、0.2mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−{5−[3−アセチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(1.4g、63%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.0(s,9H),0.9(m,2H),2.58(s,3H),2.94(s,3H),3.08(s,3H),3.67(m,2H),5.70(s,1H),5.79(s,2H),6.02(s,1H),8.16(s,1H),8.68(m,1H),8.78(m,1H),8.82(m,1H),8.86(s,1H),8.89(m,1H)。MS:m/z 469.2 (M+H+)。
(工程4:2−{5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブト−2−エノイル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
2−{5−[3−アセチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.4g、3.0mmol)、t−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.9ml、9.1mmol−Bredereckの試薬)の混合物を、7時間、100℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、生成物を、エーテルで粉砕して、2−{5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブト−2−エノイル)−1−(2トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(1.3g、80%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.92(m,2H),2.58(s,6H),2.94(s,3H),3.08(s,3H),3.67(m,2H),5.70(m,1H),5.79(s,2H),5.91(m,1H),6.02(m,1H),7.70(m,1H),8.15(m,1H),8.68(m,1H),8.75(m,1H),8.90(m,1H),8.95(m,1H)。MS:m/z 524.3(M+H+)。
2−{5−[3−アセチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.4g、3.0mmol)、t−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.9ml、9.1mmol−Bredereckの試薬)の混合物を、7時間、100℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、生成物を、エーテルで粉砕して、2−{5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブト−2−エノイル)−1−(2トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(1.3g、80%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.02(s,9H),0.92(m,2H),2.58(s,6H),2.94(s,3H),3.08(s,3H),3.67(m,2H),5.70(m,1H),5.79(s,2H),5.91(m,1H),6.02(m,1H),7.70(m,1H),8.15(m,1H),8.68(m,1H),8.75(m,1H),8.90(m,1H),8.95(m,1H)。MS:m/z 524.3(M+H+)。
(工程5:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
エタノール(10ml)中の2−{5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブト−2−エノイル)−1−(2トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(100mg、0.2mmol)、メチルヒドラジン(12μl、0.2mmol)の混合物を、3時間、80℃で攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(71mg、73%収率)。
エタノール(10ml)中の2−{5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブト−2−エノイル)−1−(2トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミド(100mg、0.2mmol)、メチルヒドラジン(12μl、0.2mmol)の混合物を、3時間、80℃で攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(71mg、73%収率)。
(工程6:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メトキシ−2H−ピラゾール−3−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(71mg、0.1mmol)を、2時間室温で、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミン(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(33mg、61%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.87(s,3H),3.00(s,3H),3.93(s,3H),7.53(m,1H),7.94(s,1H),8.12(m,1H),8.25(m,1H),8.56(m,1H),8.65(m,1H),8.92(m,1H),12.38(s,1H)。MS:m/z 377.2(M+H+)。
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メトキシ−2H−ピラゾール−3−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(71mg、0.1mmol)を、2時間室温で、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミン(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(33mg、61%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.87(s,3H),3.00(s,3H),3.93(s,3H),7.53(m,1H),7.94(s,1H),8.12(m,1H),8.25(m,1H),8.56(m,1H),8.65(m,1H),8.92(m,1H),12.38(s,1H)。MS:m/z 377.2(M+H+)。
上記の方法44により調製した他の化合物を表30に示す。
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−アセトアミドの合成を、Yang.ら、Organic Letters,2002,1103に従って実施した。次いで、この中間体を方法44と同様の手順で使用して、以下の化合物:
を得た。
を得た。
(工程1:(3−ブロモ−フェニル)−フルオロ酢酸の合成)
3−ブロモフェニル酢酸(1g、4.6mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(1.6g、10.7mmol)およびTHF(15ml)の混合物を、窒素下で0℃で攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド(5ml−ヘプタン中の2M溶液)を混合物に滴下し、反応物をまず、0℃で進行させ、次いで、一晩室温で進行させた。溶媒を真空下で除去し、粗物質をアセトニトリル(20ml)に溶解した。アセトニトリル(40ml)中のセレクトフルオル(Selectfluor)(2.1g、6.0mmol)を滴下し、反応物を一晩、室温で攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルに再び溶解し、1NのHClで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、(3−ブロモ−フェニル)−フルオロ酢酸を得た(436mg、40%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.0−6.1(d,1H),7.44(m,2H),7.62(m,2H)。
3−ブロモフェニル酢酸(1g、4.6mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(1.6g、10.7mmol)およびTHF(15ml)の混合物を、窒素下で0℃で攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド(5ml−ヘプタン中の2M溶液)を混合物に滴下し、反応物をまず、0℃で進行させ、次いで、一晩室温で進行させた。溶媒を真空下で除去し、粗物質をアセトニトリル(20ml)に溶解した。アセトニトリル(40ml)中のセレクトフルオル(Selectfluor)(2.1g、6.0mmol)を滴下し、反応物を一晩、室温で攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルに再び溶解し、1NのHClで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、(3−ブロモ−フェニル)−フルオロ酢酸を得た(436mg、40%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.0−6.1(d,1H),7.44(m,2H),7.62(m,2H)。
(工程2:2−(3−ブロモ−フェニル)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
DMF中の(3−ブロモ−フェニル)−フルオロ酢酸(436mg、1.9mmol)、ジメチルアミン(1.9ml、3.7mmol−THF中の2Mの溶液)、HATU(1.1g、2.8mmol)、DIEA(0.7ml、3.7mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、飽和Na2HCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−(3−ブロモ−フェニル)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(212mg、44%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(d,6H),6.40−6.44(d,1H),7.41(m,1H),7.45(d,1H),7.642(m,2H)。MS:m/z 261.1(M+H+)。
DMF中の(3−ブロモ−フェニル)−フルオロ酢酸(436mg、1.9mmol)、ジメチルアミン(1.9ml、3.7mmol−THF中の2Mの溶液)、HATU(1.1g、2.8mmol)、DIEA(0.7ml、3.7mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、飽和Na2HCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−(3−ブロモ−フェニル)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(212mg、44%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.86(d,6H),6.40−6.44(d,1H),7.41(m,1H),7.45(d,1H),7.642(m,2H)。MS:m/z 261.1(M+H+)。
(工程3:2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中の(3−ブロモ−フェニル)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−アセトアミド(103mg、0.4mmol)、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.4mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(15mg、0.02mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(119mg、54%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.38(s,3H),2.84(d,6H),3.82(s,3H),6.4−6.5(d,1H),7.08(t,1H),7.20(d,1H),7.4−7.5(m,4H),7.56(t,1H),7.62(d,1H),7.81(m,2H),8.09(t,2H),8.12(d,1H),8.69(d,1H)。MS:m/z 558.1(M+H+)。
THF/アセトニトリル/飽和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中の(3−ブロモ−フェニル)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−アセトアミド(103mg、0.4mmol)、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.4mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(15mg、0.02mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(119mg、54%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.38(s,3H),2.84(d,6H),3.82(s,3H),6.4−6.5(d,1H),7.08(t,1H),7.20(d,1H),7.4−7.5(m,4H),7.56(t,1H),7.62(d,1H),7.81(m,2H),8.09(t,2H),8.12(d,1H),8.69(d,1H)。MS:m/z 558.1(M+H+)。
(工程4:2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(119mg、0.2mmol)のトシル基を、以前の実験に記載のように除去した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(30mg、35%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.85(d,6H),3.82(s,3H),6.42−6.74(d,1H),7.06(t,1H),7.16(d,1H),7.32(t,1H),7.46(d,1H),7.56(t,1H),7.59(d,1H),7.75(s,1H),7.82(t,2H),8.17(d,1H),8.55(d,1H),12.0(s,1H)。MS:m/z 404.1(M+H+)。
2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(119mg、0.2mmol)のトシル基を、以前の実験に記載のように除去した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−フルオロ−2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(30mg、35%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.85(d,6H),3.82(s,3H),6.42−6.74(d,1H),7.06(t,1H),7.16(d,1H),7.32(t,1H),7.46(d,1H),7.56(t,1H),7.59(d,1H),7.75(s,1H),7.82(t,2H),8.17(d,1H),8.55(d,1H),12.0(s,1H)。MS:m/z 404.1(M+H+)。
(工程1:2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンの合成)
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5g、25.2mmol)を、窒素下で、ジクロロメタン(200ml)中の塩化アルミニウム(16.8g、126.2mmol)に加えた。混合物を1時間室温で攪拌させた。次いで、ジクロロメタン中のブロモアセチルクロリド(11ml、126.2mmol)を滴下し、反応物を一晩、室温で進行させた。次の日、反応物を0℃まで冷却し、反応物が透明に変わるまで、メタノール(約30ml)でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水(300ml)に再懸濁した。7Nの水酸化ナトリウム水溶液でpHを7に調整し、次いで酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウム、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを得た(7.4g、92%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.76(s,2H),8.45(s,1H),8.61(s,1H),8.75(s,1H),12.98(s,1H)。MS:m/z 318.8(M+H+)。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5g、25.2mmol)を、窒素下で、ジクロロメタン(200ml)中の塩化アルミニウム(16.8g、126.2mmol)に加えた。混合物を1時間室温で攪拌させた。次いで、ジクロロメタン中のブロモアセチルクロリド(11ml、126.2mmol)を滴下し、反応物を一晩、室温で進行させた。次の日、反応物を0℃まで冷却し、反応物が透明に変わるまで、メタノール(約30ml)でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水(300ml)に再懸濁した。7Nの水酸化ナトリウム水溶液でpHを7に調整し、次いで酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウム、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを得た(7.4g、92%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.76(s,2H),8.45(s,1H),8.61(s,1H),8.75(s,1H),12.98(s,1H)。MS:m/z 318.8(M+H+)。
(工程2:5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミンの合成)
エタノール(15ml)中の2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(0.5g、1.6mmol)、チオ尿素(180mg、2.4mmol)の混合物を、一晩窒素下で100℃で攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をDCMで粉砕して、濾過し、さらにDCMで洗浄し、5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミンを得た(114mg、24%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.21(s,1H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),8.58(s,1H),8.98(s,2H),12.42(s,1H)。MS:m/z 295.0(M+H+)。
エタノール(15ml)中の2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(0.5g、1.6mmol)、チオ尿素(180mg、2.4mmol)の混合物を、一晩窒素下で100℃で攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をDCMで粉砕して、濾過し、さらにDCMで洗浄し、5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミンを得た(114mg、24%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.21(s,1H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),8.58(s,1H),8.98(s,2H),12.42(s,1H)。MS:m/z 295.0(M+H+)。
(工程3:2−{5−[3−(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドの合成)
アセトニトリル(2ml)中の5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミン(114mg、0.4mmol)、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド−5−ボロン酸(173mg、0.8mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(28mg、0.04mmol)、Na2CO3(1.2mlの2M溶液)の混合物を、30分間、マイクロ波中で120℃で攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をDMSOに再懸濁し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−{5−[3−(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(6mg、4%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.84(s,3H),3.01(s,3H),5.60(s,1H),6.60(s,1H),7.01(s,2H),7.80(s,1H),8.12(t,1H),8.56(m,2H),8.65(d,1H),8.92(d,1H)。MS:m/z 395.0(M+H+)。
アセトニトリル(2ml)中の5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミン(114mg、0.4mmol)、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド−5−ボロン酸(173mg、0.8mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(28mg、0.04mmol)、Na2CO3(1.2mlの2M溶液)の混合物を、30分間、マイクロ波中で120℃で攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をDMSOに再懸濁し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−{5−[3−(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た(6mg、4%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.84(s,3H),3.01(s,3H),5.60(s,1H),6.60(s,1H),7.01(s,2H),7.80(s,1H),8.12(t,1H),8.56(m,2H),8.65(d,1H),8.92(d,1H)。MS:m/z 395.0(M+H+)。
(工程1:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
DMA(1ml)中の2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg、0.09mmol)、2−トリ−n−ブチルスタンニルオキサゾール(28μl、0.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、0.004mmol)、CuI(2mg、0.009mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で120℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(10mg、22%収率)。
DMA(1ml)中の2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg、0.09mmol)、2−トリ−n−ブチルスタンニルオキサゾール(28μl、0.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、0.004mmol)、CuI(2mg、0.009mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波中で120℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(10mg、22%収率)。
(工程2:2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(10mg、0.02mmol)を、2時間室温で、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミン(1ml/1ml)中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(2mg、31%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.81(s,3H),2.96(s,3H),5.58(s,1H),6.22(s,1H),7.28(s,1H),8.04(t,1H),8.76(s,1H),8.22(s,1H),8.52(d,1H),8.62(s,2H0,8.83(d,1H)。MS:m/z 364.0(M+H+)。
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド(10mg、0.02mmol)を、2時間室温で、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミン(1ml/1ml)中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−オキサゾール−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(2mg、31%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.81(s,3H),2.96(s,3H),5.58(s,1H),6.22(s,1H),7.28(s,1H),8.04(t,1H),8.76(s,1H),8.22(s,1H),8.52(d,1H),8.62(s,2H0,8.83(d,1H)。MS:m/z 364.0(M+H+)。
(2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドの合成)
ヘキサン(10μl、0.04mmol)およびDMF中の2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(194mg、0.4mmol)、1−メチル−5(トリブチルスタンニル)3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(186mg、0.4mmol)、CuI(7mg、0.04mmol)、CsF(107mg、0.7mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(7mg、0.02mmol)、トリ−t−ブチルホスフィン10%w/vの混合物を、一晩窒素下で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させて、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。物質を、シリカゲルクロマトフラフィーならびに酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いて精製した。精製した生成物を、2時間室温で、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)で処理した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミド(1ml/1ml)中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(13.2mg、8%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.80(s,3H),2.94(s,3H),5.56(s,1H),5.80(s,1H),7.08(s,1H),7.98(s,1H),8.04(t,1H),8.26(d,1H),8.50(d,1H),8.58(d,1H),8.88(d,1H),12.40(s,1H)。MS:m/z 445.0(M+H+)。
ヘキサン(10μl、0.04mmol)およびDMF中の2−ヒドロキシ−2−{5−[3−ヨード−1(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(194mg、0.4mmol)、1−メチル−5(トリブチルスタンニル)3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(186mg、0.4mmol)、CuI(7mg、0.04mmol)、CsF(107mg、0.7mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(7mg、0.02mmol)、トリ−t−ブチルホスフィン10%w/vの混合物を、一晩窒素下で100℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させて、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。物質を、シリカゲルクロマトフラフィーならびに酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いて精製した。精製した生成物を、2時間室温で、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1ml/1ml)で処理した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を室温で2時間、ジクロロメタン/エチレンジアミド(1ml/1ml)中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−{5−[3−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミドを得た(13.2mg、8%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.80(s,3H),2.94(s,3H),5.56(s,1H),5.80(s,1H),7.08(s,1H),7.98(s,1H),8.04(t,1H),8.26(d,1H),8.50(d,1H),8.58(d,1H),8.88(d,1H),12.40(s,1H)。MS:m/z 445.0(M+H+)。
(実施例2:バイオアッセイ)
当業者に知られるキナーゼアッセイを、本発明の化合物および組成物の阻害活性をアッセイするのに用いてよい。キナーゼアッセイは、限定されないが、次の例を含む。
当業者に知られるキナーゼアッセイを、本発明の化合物および組成物の阻害活性をアッセイするのに用いてよい。キナーゼアッセイは、限定されないが、次の例を含む。
これらの例の最初のものは、Abl T315Iの変異形のキナーゼドメイン(「Abl T315I KD」)を用いるが、キナーゼアッセイは、例えばタンパク質全体、キナーゼドメインまたはそれらの一部分(例えばAbl Y393F)を含む変異および野生型酵素の種々の形を用いてよい。アッセイにおいて用いられるキナーゼは、リン酸化状態も多様であってよい。c−Ablの例において、ゼロリン酸化状態の変異キナーゼが用いられた。
(c−Ablピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ連結酵素アッセイ)
c−Ablピルビン酸キナーゼ(PK)/乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)連結アッセイにおいて、基質ペプチドのプロテインキナーゼ依存性リン酸化を、NADHの酸化と連結した。NADHからNAD+への酸化は、340nmでの吸光度の減少を監視することにより検出した。
c−Ablピルビン酸キナーゼ(PK)/乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)連結アッセイにおいて、基質ペプチドのプロテインキナーゼ依存性リン酸化を、NADHの酸化と連結した。NADHからNAD+への酸化は、340nmでの吸光度の減少を監視することにより検出した。
材料:Abl基質ペプチド=EAIYAAPFAKKK−OH (Biopeptide,San Diego,CA);βNADH(Sigmaカタログ番号N−8129, FW=709.4);2M MgCl2;1M HEPES緩衝液、pH7.5;ホスホエノールピルベート(PEP)(Sigmaカタログ番号P−7002,FW=234);乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)(Worthington Biochemicalカタログ番号2756);ピルビン酸キナーゼ(PK)(Sigmaカタログ番号P−9136);ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551);Greiner 384ウェルUVstarプレート;および精製されリン酸化されていないT315I Ablキナーゼドメイン。
ストック溶液:1日毎に新たに作製する10mM NADH(miliQH2O中に7.09 mg/ml);−20℃にて保存した10mMのAbl基質ペプチド(miliQH2O中に13.4mg/ml);100mM HEPES緩衝液、pH7.5(5mlの1Mストック+45mlのmiliQH2O);100mM MgCl2(5mlの2M MgCl2+95ml dH2O);−20℃にて保存した100mM PEP(dH2O中に23.4mg/ml);−20℃にて保存した10mM ATP(dH2O中の5.51mg/ml)(50μlを合計10mlのmiliQH2Oに1日毎に希釈=50μMのATP作業ストック);液体N2で急速冷凍され−80℃にて保存された1000U/ml PK(U/mgはロットにより変動する);および液体N2で急速冷凍され−80℃にて保存された1000U/ml LDH(U/mgはロットにより変動する)。
384ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ(反応物50μl):300μM NADH;10mM MgCl2;2mM PEP;45U/ml PK;60U/ml LDH;200μM Abl基質ペプチド;2.5μl試験化合物(DMSO中);2μg/ml Ablキナーゼドメイン;10μM ATP;100mM HEPES緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないDMSOを含んでいた。陰性対照は、5μlの0.5M EDTA(アッセイ中で50mM)を含んでいた。c−Abl T315I変異の脱リン酸化された形は、生化学的スクリーニングアッセイにおいて用いた。キナーゼ反応は、時間t=0に、ATPの添加により開始した。
活性は、340nmでの吸光分光によりNADHの時間依存的な損失を追跡することにより測定した。次いで、得られた経過曲線の直線部分を直線回帰により分析して、吸光度単位/時間の活性を得て、その最適近似直線の傾きとして報告した(モル数/単位時間は、340nmでのNADHのモル吸光係数である6250M−1cm−1を用いて計算できる)。
データは、等式:Z’=1−[3*(σ++σ−)/│μ+−μ−│](Zhangら,1999 J Biomol Screening 4(2)67〜73)(式中、μは平均を表し、σは標準偏差を表す)を用いて評価した。下付き文字は、陽性または陰性対照を表す。耐性のあるスクリーニングアッセイについてのZ’スコアは、≧0.50であるはずである。典型的な閾値=μ+−3*σ+。閾値未満のいずれの値も、「ヒット」と表した。
用量応答は、等式:y=min+{(max−min)/(1+10[化合物]−logIC50)}(式中、yは観察された初期傾きであり、max=阻害剤の非存在下での傾き、min=無限の阻害剤での傾き、IC50は観察された全振幅の1/2に相当する[化合物]である(振幅=max−min))を用いて分析した。
Abl KDの調節、活性化または阻害を測定するために、試験化合物を一連の濃度でアッセイに加えた。阻害剤は、マイクロモルの範囲、ナノモルの範囲または例えばナノモル以下の範囲のIC50にてAbl KD活性を阻害し得る。
(付加的なキナーゼアッセイ)
c−Abl PK/LDH連結アッセイ(上記)に加えて、同種の発光ベースの阻害剤スクリーニングアッセイを、c−Abl、MET、AurAおよびPDK1のキナーゼ(なかでも)について開発した。これらのアッセイのそれぞれは、ATP喪失アッセイ(Kinase−Glo(商標),Promega Corporation,Madison,WI)を用いてキナーゼ活性を定量した。Kinase−Glo(商標)のフォーマットは、熱安定性のルシフェラーゼを用いて、キナーゼ反応の後の溶液中に残存しているATPからの発光シグナルを発生させる。発光シグナルは、キナーゼ活性の量と反比例の関係にある。
c−Abl PK/LDH連結アッセイ(上記)に加えて、同種の発光ベースの阻害剤スクリーニングアッセイを、c−Abl、MET、AurAおよびPDK1のキナーゼ(なかでも)について開発した。これらのアッセイのそれぞれは、ATP喪失アッセイ(Kinase−Glo(商標),Promega Corporation,Madison,WI)を用いてキナーゼ活性を定量した。Kinase−Glo(商標)のフォーマットは、熱安定性のルシフェラーゼを用いて、キナーゼ反応の後の溶液中に残存しているATPからの発光シグナルを発生させる。発光シグナルは、キナーゼ活性の量と反比例の関係にある。
(cAbl発光ベースの酵素アッセイ)
材料:Abl基質ペプチド=EAIYAAPFAKKK−OH(Biopeptide,San Diego,CA)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、Ablキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:Abl基質ペプチド=EAIYAAPFAKKK−OH(Biopeptide,San Diego,CA)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、Ablキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
ストック溶液:−20℃にて保存した10mM Abl基質ペプチド(miliQH2O中に13.4mg/ml);100mM HEPES緩衝液、pH7.5(5mlの1Mストック+45mlのmiliQH2O);−20℃にて保存した10mM ATP(dH2O中に5.51mg/ml)(50μlを合計10mlのmiliQH2Oに1日毎に希釈=50μMのATP作業ストック);1%BSA(100mlの0.1M HEPES、pH7.5中に1gのBSA、−20℃にて保存)、100mM MgCl2;200μMスタウロスポリン、2×Kinase−Glo(商標)試薬(新たに作製するかまたは−20℃にて保存する)。
384ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ(20μlキナーゼ反応、40μl検出反応):10mM MgCl2;100μM Abl基質ペプチド;0.1% BSA;1μl試験化合物(DMSO中);0.4μg/ml Ablキナーゼドメイン;10μM ATP;100mM HEPES緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないDMSOを含んでいた。陰性対照は、10μMのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間t=0に、ATPの添加により開始した。キナーゼ反応は、21℃にて30分間インキュベートし、20μlのKinase−Glo(商標)試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。21℃での20分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
(MET発光ベースの酵素アッセイ)
材料:ポリGlu−Tyr(4:1)基質(Sigmaカタログ番号P−0275)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)。METキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:ポリGlu−Tyr(4:1)基質(Sigmaカタログ番号P−0275)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)。METキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
ストック溶液:−20℃にて保存した10mg/mlのポリGlu−Tyr水溶液;100mM HEPES緩衝液、pH7.5(5mlの1Mストック+45mlのmiliQH2O);−20℃にて保存した10mM ATP(dH2O中に5.51mg/ml)(50μlを合計10mlのmiliQH2Oに1日毎に希釈=50μMのATP作業ストック);1% BSA(100mlの0.1M HEPES、pH7.5中に1gのBSA、−20℃にて保存)、100mM MgCl2;200μMスタウロスポリン、2×Kinase−Glo(商標)試薬(新たに作製するかまたは−20℃にて保存する)。
384ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ(20μlキナーゼ反応、40μl検出反応):10mM MgCl2;0.3mg/mlのポリGlu−Tyr;0.1% BSA;1μl試験化合物(DMSO中);0.4μg/ml METキナーゼ;10μM ATP;100mM HEPES緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないDMSOを含んでいた。陰性対照は、10μMのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間t=0に、ATPの添加により開始した。キナーゼ反応は、21℃にて60分間インキュベートし、次いで20μlのKinase−Glo(商標)試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。21℃での20分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
(AurA発光ベースの酵素アッセイ)
材料:Kemptideペプチド基質=LRRASLG(Biopeptide,San Diego,CA)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10% Brij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、自己リン酸化されたAurAキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:Kemptideペプチド基質=LRRASLG(Biopeptide,San Diego,CA)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10% Brij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、自己リン酸化されたAurAキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
ストック溶液:−20℃にて保存した10mM Kemptideペプチド(水中に7.72mg/ml);100mM HEPES緩衝液+0.015% Brij35、pH7.5(5mlの1M HEPESストック+75μLの10% Brij35+45mlのmiliQH2O);−20℃にて保存した10mM ATP(dH2O中に5.51mg/ml)(50μlを合計10mlのmiliQH2Oに1日毎に希釈=50μMのATP作業ストック);100mM MgCl2;200μMスタウロスポリン、2×Kinase−Glo(商標)試薬(新たに作製するかまたは−20℃にて保存する)。
AurA自己リン酸化反応:ATPおよびMgCl2を、それぞれ10mMおよび100mMの最終濃度で、1〜5mg/mlのAurAに加えた。自己リン酸化反応は、21℃にて2〜3時間インキュベートした。反応を、EDTAを最終濃度50mMまで加えて停止し、試料を液体N2で急速冷凍し、−80℃にて保存した。
384ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ(20μlキナーゼ反応、40μl検出反応):10mM MgCl2;0.2mM Kemptideペプチド;1μl試験化合物(DMSO中);0.3μg/ml自己リン酸化されたAurA kinase;10μM ATP;100mM HEPES+0.015% Brij緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないDMSOを含んでいた。陰性対照は、5μMのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間t=0に、ATPの添加により開始した。キナーゼ反応は、21℃にて45分間インキュベートし、次いで20μlのKinase−Glo(商標)試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。21℃での20分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
(PDK1発光ベースの酵素アッセイ)
材料:PDKtideペプチド基質=KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(Upstateカタログ番号12−401)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10% Brij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、PDK1キナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:PDKtideペプチド基質=KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(Upstateカタログ番号12−401)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10% Brij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、PDK1キナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
ストック溶液:−20℃にて保存した1mM PDKtide基質(200μl中に1mg、Upstateにより供給されたまま);100mM HEPES緩衝液、pH7.5(5mlの1M HEPESストック+45mlのmiliQH2O);−20℃にて保存した10mM ATP(dH2O中に5.51mg/ml)(25μlを合計10mlのmiliQH2Oに1日毎に希釈=25μMのATP作業ストック);100mM MgCl2;2〜8℃にて保存した10% Brij35;200μMスタウロスポリン、2×Kinase−Glo(商標)試薬(新たに作製するかまたは−20℃にて保存する)。
384ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ(20μlキナーゼ反応、40μl検出反応):10mM MgCl2;0.01mM PDKtide;1μl試験化合物(DMSO中);0.1μg/ml PDK1キナーゼ;5μM ATP;10mM MgCl2;100mM HEPES+0.01% Brij緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないDMSOを含んでいた。陰性対照は、10μMのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間t=0に、ATPの添加により開始した。キナーゼ反応は、21℃にて40分間インキュベートし、次いで20μlのKinase−Glo(商標)試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。21℃での20分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
(同時発現プラスミドの調製)
λホスファターゼ同時発現プラスミドを、次のようにして構築した。
λホスファターゼ同時発現プラスミドを、次のようにして構築した。
オーロラキナーゼについてのオープンリーディングフレームを、ホモ・サピエンス(ヒト)HepG2 cDNAライブラリー(ATCC HB−8065)から、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により、次のプライマー:
フォワードプライマー:TCAAAAAAGAGGCAGTGGGCTTTG
リバースプライマー:CTGAATTTGCTGTGATCCAGG
を用いて増幅した。
フォワードプライマー:TCAAAAAAGAGGCAGTGGGCTTTG
リバースプライマー:CTGAATTTGCTGTGATCCAGG
を用いて増幅した。
PCR産物(795塩基対が予想された)を、次のようにしてゲル精製した。PCR産物を、1%アガロースゲルでのTAE緩衝液中の電気泳動により精製し、適切なサイズのバンドをゲルから切り出し、標準的なゲル抽出キットを用いて溶出した。溶出したDNAを、トポイソメラーゼを用いてpSB2−TOPOに室温にて5分間連結した。ベクターpSB2−TOPOは、トポイソメラーゼにより活性化されたpET26b(Novagen,Madison,WI)の修飾型であり、次の配列:
CATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGT GGTCATATGTCCCTT
がNdeI部位に、かつ次の配列:
AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
がBamHI部位にそれぞれ挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から「元来の」NdeI部位、停止部位および「元来の」BamHI部位までの配列は、次のとおりである:
AAGGAGGAGATATACATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGTGGTCATATGTCCCTT [ORF] AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
このベクターを用いて発現させたオーロラキナーゼは、N末端に14アミノ酸(MetGlyHisHisHisHisHisHisGlyGlyHisMetSerLeu)およびC末端に4アミノ酸(GluGlyGlySer)が付加されている。
CATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGT GGTCATATGTCCCTT
がNdeI部位に、かつ次の配列:
AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
がBamHI部位にそれぞれ挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から「元来の」NdeI部位、停止部位および「元来の」BamHI部位までの配列は、次のとおりである:
AAGGAGGAGATATACATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGTGGTCATATGTCCCTT [ORF] AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
このベクターを用いて発現させたオーロラキナーゼは、N末端に14アミノ酸(MetGlyHisHisHisHisHisHisGlyGlyHisMetSerLeu)およびC末端に4アミノ酸(GluGlyGlySer)が付加されている。
次いで、ホスファターゼ同時発現プラスミドを、λバクテリオファージからのホスファターゼ遺伝子を、上記のプラスミドに挿入することにより作製した(Matsui Tら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2001,284:798〜807)。ホスファターゼ遺伝子を、PCRを用いて、鋳型であるλバクテリオファージDNA(HinDIII消化、New England Biolabs)から、次のオリゴヌクレオチドプライマー:
フォワードプライマー(PPfor):GCAGAGATCCGAATTCGAGCTC CGTCGACGGATGGAGTGAAAGAGATGCGC
リバースプライマー(PPrev):GGTGGTGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAA GCTTTCATCATGCGCCTTCTCCCTGTAC
を用いて増幅した。
フォワードプライマー(PPfor):GCAGAGATCCGAATTCGAGCTC CGTCGACGGATGGAGTGAAAGAGATGCGC
リバースプライマー(PPrev):GGTGGTGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAA GCTTTCATCATGCGCCTTCTCCCTGTAC
を用いて増幅した。
PCR産物(744塩基対が予想された)を、ゲル精製した。次いで、精製DNAおよび非同時発現プラスミドDNAを、SacIおよびXhoIの制限酵素で消化した。次いで、消化したプラスミドおよびPCR産物の両方を、ゲル精製し、T4 DNAリガーゼを用いて16℃にて8時間連結し、標準的な手法を用いてTop10細胞を形質転換した。同時発現プラスミド中のホスファターゼ遺伝子の存在は、配列決定により確認した。ここで行った標準的な分子生物学の手順については、例えば、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,NY,2001およびAusubelら,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates and Wiley Interscience,NY,1989に記載される技術も参照のこと。
この同時発現プラスミドは、オーロラキナーゼとλホスファターゼの両方の遺伝子を、lacプロモーターの制御下に含み、それぞれがそれ自体のリボソーム結合部位を有している。マルチクローニングサイトの真中で標的遺伝子の下流にホスファターゼをクローニングすることにより、ホスファターゼを他のプラスミドへサブクローニングするための便利な制限部位が利用可能である。これらの部位は、SacI、SalIおよびEcoRIをキナーゼとホスファターゼの間に含み、HinDIII、NotIおよびXhoIをホスファターゼの下流に含む。
(プロテインキナーゼの発現)
c−Ablについてのオープンリーディングフレームを、新しく採取したマウスの肝臓から調製したムス・ムスクルス(マウス)のcDNAライブラリーから、市販のキット(Invitrogen)を用いて、次のプライマーを用いるPCRにより増幅した:
フォワードプライマー:GACAAGTGGGAAATGGAGC
リバースプライマー:CGCCTCGTTTCCCCAGCTC
c−Ablについてのオープンリーディングフレームを、新しく採取したマウスの肝臓から調製したムス・ムスクルス(マウス)のcDNAライブラリーから、市販のキット(Invitrogen)を用いて、次のプライマーを用いるPCRにより増幅した:
フォワードプライマー:GACAAGTGGGAAATGGAGC
リバースプライマー:CGCCTCGTTTCCCCAGCTC
PCR産物(846塩基対が予想された)を、PCR反応混合物から、PCRクリーンアップキット(Qiagen)を用いて精製した。精製DNAを、トポイソメラーゼを用いてpSGX3−TOPOに室温にて5分間連結した。ベクターpSGX3−TOPOは、トポイソメラーゼにより活性化されたpET26b(Novagen,Madison,Wisconsin)の修飾型であり、次の配列:CATATGTCCCTTがNdeI部位に、かつ次の配列:AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC
がBamHI部位に挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から停止部位およびBamHI部位までの配列は、次のとおりである:
AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT[ORF]AAGGGCATCAT CACCATCACCACTGATCC
このベクターを用いて発現させたc−Ablは、そのN末端に3アミノ酸(MetSerLeu)およびそのC末端に8アミノ酸(GluGlyHisHisHisHisHisHis)が付加されていた。
がBamHI部位に挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から停止部位およびBamHI部位までの配列は、次のとおりである:
AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT[ORF]AAGGGCATCAT CACCATCACCACTGATCC
このベクターを用いて発現させたc−Ablは、そのN末端に3アミノ酸(MetSerLeu)およびそのC末端に8アミノ酸(GluGlyHisHisHisHisHisHis)が付加されていた。
次いで、c−Abl/ホスファターゼ同時発現プラスミドを、実施例1のオーロラ同時発現プラスミドからホスファターゼを上記のプラスミドにサブクローニングすることにより作製した。オーロラ同時発現プラスミドおよびAbl非同時発現プラスミドの両方を、制限酵素EcoRIおよびNotIで3時間消化した。DNA断片をゲル精製し、オーロラプラスミドからのホスファターゼ遺伝子を、消化したc−Ablプラスミドと16℃にて8時間連結し、Top10細胞を形質転換した。得られた構築物中のホスファターゼ遺伝子の存在は、制限消化分析により確認した。
このプラスミドは、c−Ablおよびλホスファターゼの同時発現をコードする。これは、標的遺伝子の上流に2つのユニークな制限部位であるXbaIおよびNdeIを有するというさらなる利点を有し、これは、その他の標的タンパク質をこのホスファターゼ同時発現プラスミドにサブクローニングするのに用いることができる。
Abl T315Iを、Quick Change突然変異誘発キット(Stratagene)を製造業者の推奨手順に従って用い、以下のオリゴヌクレオチド:
Mm05582dS4 5’−CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG−3’
Mm05582dA4 5’−CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG−3’
を用いてAblプラスミドを修飾することにより調製した。
Mm05582dS4 5’−CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG−3’
Mm05582dA4 5’−CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG−3’
を用いてAblプラスミドを修飾することにより調製した。
ホスファターゼ同時発現プラスミドからのタンパク質は、次のようにして精製した。非同時発現プラスミドを、化学的にコンピテントなBL21(DE3)Codon+RIL(Stratagene)細胞に形質転換し、同時発現プラスミドを、BL21(DE3)pSA0145(λファージの溶菌遺伝子を発現し、凍結融解により溶菌する株(Crabtree S,Cronan JE Jr.J Bacteriol 1984 Apr;158(1):354〜6))に形質転換し、カナマイシン含有LBアガーを含むペトリ皿に培養した。単離したシングルコロニーを対数中期まで増殖させ、15%グリセロール含有LB中で−80℃にて貯蔵した。このグリセロールストックを、カナマイシン含有LBアガープレートに画線し、シングルコロニーを、カナマイシンおよびクロラムフェニコール含有LBの10ml培養に植菌するのに用い、これを振とうしながら30℃にて一晩インキュベートした。この培養を、カナマイシンおよびクロラムフェニコール含有LBの500mlを含む2Lフラスコに植菌するのに用い、これを37℃にて対数中期まで増殖させ、IPTGを0.5mMの最終濃度まで添加することにより誘導した。誘導の後に、フラスコを振とうしながら21℃にて18時間インキュベートした。
c−Abl T315I KD(キナーゼドメイン)は、次のようにして精製した。細胞を遠心分離により回収し、希釈した分解緩衝液(50mM Tris HCl、pH7.5、500mM KCl、0.1% Tween 20、20mMイミダゾール)中で超音波処理を用いて溶解し、遠心分離して細胞破片を除去した。可溶性画分は、ニッケルを充填したIMACカラム(Pharmacia,Uppsala,Sweden)にかけて精製し、50mM Tris、pH7.8、500mM NaCl、10mMメチオニン、10%グリセロール中にイミダゾールの20mM〜500mMの勾配を用いて、未変性条件下で溶出した。次いでタンパク質を、GF5緩衝液(10mM HEPES、pH7.5、10mMメチオニン、500mM NaCl、5mM DTTおよび10%グリセロール)で平衡化したSuperdex75調製グレードのカラムを用いるゲルろ過によりさらに精製した。精製c−Abl T315I KDキナーゼドメインを含む画分をプールした。得られたタンパク質は、SDSポリアクリルアミドゲルでの電気泳動から判断して、98%の純度であった。精製タンパク質の質量分光分析は、これは主に一リン酸化されていることを示した。次いで、タンパク質を、シュリンプアルカリホスファターゼ(MBI Fermentas,Burlington,Canada)を、次の条件下で用いて、脱リン酸化した:1mgのc−Abl T315I KD当たり100Uのシュリンプアルカリホスファターゼ、100mM MgCl2および250mMのさらなるNaCl。反応は、23℃にて一晩行った。タンパク質は、質量分光分析により、リン酸化されていないことが決定された。いずれの沈殿物をスピンにより除去し、GF4緩衝液(10mM HEPES,pH7.5,10mMメチオニン、150mM NaCl、5mM DTTおよび10%グリセロール)で平衡化したSuperdex 75調製グレードカラムを用いるゲルろ過により、可溶性画分を反応物から分離した。
(Metの精製)
ヒトMetのキナーゼドメインを発現する12LのSf9昆虫細胞培養の半分から得た細胞ペレットを、元の培養物1L当たり約40mlの容量の、50mM Tris−HCl pH7.7および250mM NaClを含有する緩衝液に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠を、元の培養物1L当たり加えた。懸濁物を4℃にて1時間撹拌した。39,800×gで4℃にて30分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を500mlビーカーにデカントし、50mM Tris−HCl pH7.8、50mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで予め平衡化した10mlのQiagen Ni−NTA Agarose(カタログ番号30250)の50%スラリーを加え、4℃にて30分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに4℃にて注ぎ、10カラム容量の50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで洗浄した。50mM、200mMおよび500mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ2カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。6×ヒスチジンタグは、タンパク質1mg当たり40ユニットのTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を一晩用いて、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン中で4℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで平衡化したPharmacia 5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に試料を通すことにより、6×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、ニッケルカラムに低い親和性で結合し、段階勾配を用いて溶出された。段階勾配は、15%、次いで80%のB−side(A−side=50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン;B−side=50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、500mMイミダゾールおよび10mMメチオニン)をそれぞれ4カラム容量用いて行った。Metタンパク質は第一段階(15%)で溶出されたが、非切断Metおよび切断されたヒスチジンタグは、80%画分に溶出された。15%の画分は、SDS−PAGEゲル分析により切断されたMetの存在を確認した後にプールし、50mM Tris−HCl pH8.5、150mM NaCl、10%グリセロールおよび5mM DTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)でのゲルろ過クロマトグラフィーによりさらに精製した。最もきれいなフラクションを合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)中での遠心分離により、約10.4mg/mlまで濃縮した。
ヒトMetのキナーゼドメインを発現する12LのSf9昆虫細胞培養の半分から得た細胞ペレットを、元の培養物1L当たり約40mlの容量の、50mM Tris−HCl pH7.7および250mM NaClを含有する緩衝液に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠を、元の培養物1L当たり加えた。懸濁物を4℃にて1時間撹拌した。39,800×gで4℃にて30分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を500mlビーカーにデカントし、50mM Tris−HCl pH7.8、50mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで予め平衡化した10mlのQiagen Ni−NTA Agarose(カタログ番号30250)の50%スラリーを加え、4℃にて30分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに4℃にて注ぎ、10カラム容量の50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで洗浄した。50mM、200mMおよび500mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ2カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。6×ヒスチジンタグは、タンパク質1mg当たり40ユニットのTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を一晩用いて、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン中で4℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで平衡化したPharmacia 5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に試料を通すことにより、6×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、ニッケルカラムに低い親和性で結合し、段階勾配を用いて溶出された。段階勾配は、15%、次いで80%のB−side(A−side=50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン;B−side=50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、500mMイミダゾールおよび10mMメチオニン)をそれぞれ4カラム容量用いて行った。Metタンパク質は第一段階(15%)で溶出されたが、非切断Metおよび切断されたヒスチジンタグは、80%画分に溶出された。15%の画分は、SDS−PAGEゲル分析により切断されたMetの存在を確認した後にプールし、50mM Tris−HCl pH8.5、150mM NaCl、10%グリセロールおよび5mM DTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)でのゲルろ過クロマトグラフィーによりさらに精製した。最もきれいなフラクションを合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)中での遠心分離により、約10.4mg/mlまで濃縮した。
(AurAの精製)
ヒトオーロラ−2を発現する培養細胞6Lから得たSf9昆虫細胞ペレット(約18g)を、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、0.2%n−オクチル−β−D−グルコピラノシド(BOG)および3mM β−メルカプトエタノール(BME)中に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠および85ユニットのベンゾナーゼ(Novagenカタログ番号70746−3)を、元の培養物1L当たり加えた。ペレットを、元の培養物1L当たり約50ml中に再懸濁し、次いで、氷上で2回の30〜45秒のバーストを用いて超音波処理した(100%デューティーサイクル)。破片を遠心分離により除去し、上清を0.8μmのシリンジフィルターを通した後に、5mlのNi2+ HiTrapカラム(Pharmacia)にロードした。カラムを、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、3mM BMEの6カラム容量で洗浄した。500mMイミダゾールを含有する同じ緩衝液の直線勾配を用いて、タンパク質を溶出した。溶出液(24ml)を、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、3mM BMEおよび10,000ユニットのTEV(Invitrogenカタログ番号10127−017)を含有する緩衝液中で4℃にて一晩切断した。タンパク質を、上記のような二番目のニッケル親和性カラムに通した。フロースルーを回収した。切断されたタンパク質画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、50mMリン酸Na(pH8.0)、250mM NaCl、1mM EDTA、0.1mM AMP−PNPまたはATP緩衝液、および5mM DTT中でのS75分級カラムでのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、約8〜11mg/mlに濃縮し、120μlの一定量で液体窒素中で急速冷凍し、−80℃にて貯蔵するか、または4℃にて貯蔵した。
ヒトオーロラ−2を発現する培養細胞6Lから得たSf9昆虫細胞ペレット(約18g)を、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、0.2%n−オクチル−β−D−グルコピラノシド(BOG)および3mM β−メルカプトエタノール(BME)中に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠および85ユニットのベンゾナーゼ(Novagenカタログ番号70746−3)を、元の培養物1L当たり加えた。ペレットを、元の培養物1L当たり約50ml中に再懸濁し、次いで、氷上で2回の30〜45秒のバーストを用いて超音波処理した(100%デューティーサイクル)。破片を遠心分離により除去し、上清を0.8μmのシリンジフィルターを通した後に、5mlのNi2+ HiTrapカラム(Pharmacia)にロードした。カラムを、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、3mM BMEの6カラム容量で洗浄した。500mMイミダゾールを含有する同じ緩衝液の直線勾配を用いて、タンパク質を溶出した。溶出液(24ml)を、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、3mM BMEおよび10,000ユニットのTEV(Invitrogenカタログ番号10127−017)を含有する緩衝液中で4℃にて一晩切断した。タンパク質を、上記のような二番目のニッケル親和性カラムに通した。フロースルーを回収した。切断されたタンパク質画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、50mMリン酸Na(pH8.0)、250mM NaCl、1mM EDTA、0.1mM AMP−PNPまたはATP緩衝液、および5mM DTT中でのS75分級カラムでのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、約8〜11mg/mlに濃縮し、120μlの一定量で液体窒素中で急速冷凍し、−80℃にて貯蔵するか、または4℃にて貯蔵した。
(PDK1の精製)
ヒトPDK1を発現する6LのSf9昆虫細胞から得た細胞ペレットを、元の培養物1L当たり約40mLの容量で50mM Tris−HCl pH7.7および250mM NaClを含有する緩衝液に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠および85ユニットのベンゾナーゼ(Novagenカタログ番号70746−3)を、元の培養物1L当たり加えた。懸濁物を4℃にて1時間撹拌した。39,800×gで4℃にて30分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を500mlビーカーにデカントし、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで予め平衡化した10mlのQiagen Ni−NTA Agarose(カタログ番号30250)の50%スラリーを加え、4℃にて30分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに4℃にて注ぎ、10カラム容量の50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで洗浄した。50mMおよび500mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ2カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。6×ヒスチジンタグは、タンパク質1mg当たり40ユニットのTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を一晩用いて、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン中で4℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで平衡化したPharmacia 5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に試料を通すことにより、6×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、フロースルー中に溶出されたが、切断されていないタンパク質およびHisタグは、Niカラムに結合したままであった。切断したタンパク質の画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、25mM Tris−HCl pH 7.5、150mM NaClおよび5mM DTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)でのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心分離フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)での遠心分離により、約15mg/mlまで濃縮した。
ヒトPDK1を発現する6LのSf9昆虫細胞から得た細胞ペレットを、元の培養物1L当たり約40mLの容量で50mM Tris−HCl pH7.7および250mM NaClを含有する緩衝液に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠および85ユニットのベンゾナーゼ(Novagenカタログ番号70746−3)を、元の培養物1L当たり加えた。懸濁物を4℃にて1時間撹拌した。39,800×gで4℃にて30分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を500mlビーカーにデカントし、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで予め平衡化した10mlのQiagen Ni−NTA Agarose(カタログ番号30250)の50%スラリーを加え、4℃にて30分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに4℃にて注ぎ、10カラム容量の50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで洗浄した。50mMおよび500mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ2カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。6×ヒスチジンタグは、タンパク質1mg当たり40ユニットのTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を一晩用いて、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン中で4℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで平衡化したPharmacia 5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に試料を通すことにより、6×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、フロースルー中に溶出されたが、切断されていないタンパク質およびHisタグは、Niカラムに結合したままであった。切断したタンパク質の画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、25mM Tris−HCl pH 7.5、150mM NaClおよび5mM DTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)でのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心分離フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)での遠心分離により、約15mg/mlまで濃縮した。
(実施例3:細胞アッセイ)
MV4−11およびTHP細胞を、10%胎児ウシ血清(FBS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったイスコブ改変ダルベッコ培地中で維持し、Ba/F3細胞を、10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5ng/mlの組換えマウスIL−3を補ったRPMI1640で維持した。
MV4−11およびTHP細胞を、10%胎児ウシ血清(FBS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったイスコブ改変ダルベッコ培地中で維持し、Ba/F3細胞を、10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5ng/mlの組換えマウスIL−3を補ったRPMI1640で維持した。
(細胞生存アッセイ)
化合物を、以下のアッセイにおいて二重に試験した。
化合物を、以下のアッセイにおいて二重に試験した。
96ウェルXTTアッセイ:細胞(例えば、BaF3 315I、M351I、またはE255K細胞)を、種々の濃度の化合物(二重)を含有する増殖培地中で96ウェルプレートにおいて、37℃にて72時間増殖させた。最初の細胞数は、ウェル当たり5000〜8000細胞であり、容量は120μlであった。72時間のインキュベーションの後に、40μlのXTT標識混合物(3’−[1−(フェニルアミノ−カルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物と電気的共役試薬:PMS(N−メチルジベンゾピラジンメチルサルフェート)の50:1溶液)を、プレートの各ウェルに加えた。37℃にてさらに2〜6時間インキュベーションした後に、650nmでのバックグラウンドを補正した405nmでの吸光度の読みを、分光光度計で測定した。
(384ウェルアラマーブルーアッセイ)
90μlの細胞懸濁物を、0.5μlのDMSO中の化合物またはDMSOのみを予め入れた384ウェルプレートの各ウェルに入れた。最初の細胞数は、ウェル当たり4000細胞であった。72時間のインキュベーションの後に、10μlのアラマーブルー溶液(440μMラザズリンのPBS溶液)を、プレートの各ウェルに加えた。37℃にてさらに2時間インキュベーションした後に、励起535nmおよび発光591nmを用いるTECANプレート読み取り蛍光光度計を用いて蛍光を測定した。
90μlの細胞懸濁物を、0.5μlのDMSO中の化合物またはDMSOのみを予め入れた384ウェルプレートの各ウェルに入れた。最初の細胞数は、ウェル当たり4000細胞であった。72時間のインキュベーションの後に、10μlのアラマーブルー溶液(440μMラザズリンのPBS溶液)を、プレートの各ウェルに加えた。37℃にてさらに2時間インキュベーションした後に、励起535nmおよび発光591nmを用いるTECANプレート読み取り蛍光光度計を用いて蛍光を測定した。
(BCR−ABLホスホ−ELISAアッセイ)
以下の表は、BCR−ABLホスホ−ELISA(「P−ELISA」)アッセイにおいて典型的に用いた試薬を示す。
以下の表は、BCR−ABLホスホ−ELISA(「P−ELISA」)アッセイにおいて典型的に用いた試薬を示す。
細胞(WT BCR−ABL、その他のキナーゼ、またはBCR−ABLのT315I、Y253F、M351T、E255Kもしくはその他の変異形でトランスフェクションしたBa/F3細胞)を、IL−3の非存在下で、アッセイ前に少なくとも1/2週間増殖させた。アッセイの前日に、細胞に新鮮な培地を供給することにより、アッセイ時に細胞を対数期にした。IL−3の非存在下で少なくとも1/2週間増殖したBa/F3細胞を、RPMI1640に再懸濁して、96ウェルプレートの各ウェルが約200,000細胞を含むようにした。細胞を、試験化合物を一連の希釈濃度で含有する96ウェルプレートに分配した。細胞を、試験化合物の存否で、5%CO2、37℃にて60〜120分間典型的にインキュベートした。インキュベーションは、10% FCSまたは50%ヒト血漿のようなその他の添加物の存否で行った。化合物のインキュベーションの後に、溶解緩衝液を加え、10〜15分間インキュベーションした。溶解物は、遠心分離により清明にした。
ELISAプレートを作製するために、市販の抗ABL抗体(例えば(Ab−3,Calbiochem OP20)を、コーティング緩衝液(0.1M炭酸Na、pH9.5)中に0.125μg/mlの濃度で調製し、プレート当たり10mlを入れた(12.5μl 100μg/ml Ab/10ml)。高結合マルチウェルプレートにおいて、コーティング緩衝液中の100μlのAbを各ウェルに加え、各プレートをプレートシールで覆い、4℃にて一晩インキュベートした。
過剰の抗体を除去し、ELISAプレートを、200μlの洗浄緩衝液(PBS中に0.05%Tween、pH7.4)で3〜4回洗浄した。150μlの溶解物(上記を参照)を、ELISAプレートに移した。プレートをシールし、室温にて2時間インキュベートした。検出抗体(例えばHRP複合抗pTyrまたは未複合のα−p−Y 4G10,Upstate)を、アッセイ希釈液中に調製した。抗体を、アッセイ希釈液中に1:1000(ストック=2μg/μl、100μl中に200μg;f.c.=2μg/ml)に希釈し、プレート当たり10mlの希釈した抗体を加えた。溶解物をELISAプレートから除去し、ウェルを、ウェル当たり200μlの洗浄緩衝液で4回洗浄した。100μlの検出抗体を、各ウェルに加えた;プレートを覆い、室温(21℃)にて1時間インキュベートした。過剰の検出抗体をELISAプレートから除去し、ウェルを、ウェル当たり200μlの洗浄緩衝液で4回洗浄した。
所望により(すなわち、未複合の抗pTyr抗体について)、二次抗体(ヤギ抗ウサギHRP)を、アッセイ希釈液中に1:3000で希釈し(10mlの希釈液当たり3.33μl)、プレート当たり10mlの希釈した抗体を加えた。過剰の二次抗体をELISAプレートから除去し、プレートをウェル当たり200μlの洗浄緩衝液で4回洗浄した。
基質試薬Aおよび基質試薬B(Pierceカタログ番号37070 SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate)を、使用の直前に加えた(プレート当たり10mlの得られた溶液)。100μlの基質を各ウェルに加え、1分間混合して、化学発光シグナルを、ルミノメータを用いて測定した。
選択された化合物でのアッセイ結果
Abl_T315I_0P_バイオアッセイIC50
A<0.05μM
0.05μM<B<0.5μM
C>0.5μM
Abl_WT_XTT_[Ba/F3]_IC50
D<1μM
E>1μM
Abl_T315I_XTT_[Ba/F3]_IC50
D<1μM
E>1μM
Abl_T315I_0P_バイオアッセイIC50
A<0.05μM
0.05μM<B<0.5μM
C>0.5μM
Abl_WT_XTT_[Ba/F3]_IC50
D<1μM
E>1μM
Abl_T315I_XTT_[Ba/F3]_IC50
D<1μM
E>1μM
Claims (41)
- 式(A)の化合物
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリール、またはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、あるいは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、そして、R1およびR3が両方水素である場合、R2はNR6R7ではない))
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ。 - A2が、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである、請求項2に記載の化合物。
- A2が、式:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - A2が、式:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - A1が、置換もしくは非置換6員アリール、置換もしくは非置換5員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A1が、1つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−NR11R12、−N(R11)COR12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項6に記載の化合物。
- A1が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルN−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである、請求項7に記載の化合物。
- A1が、
Xは、1〜5の整数であり、
R21は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−SR13、−C(=Z)R14、−S(O)nR15、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
2個の隣接するR21基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、結合されて、置換もしくは非置換環を形成する)
である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ヒドロキシまたはメトキシである、請求項10に記載の化合物。
- R3が、−CH2CONR9R10または−CONR9R10である、請求項1または11に記載の化合物。
- 前記化合物が、式:
X2は、−C(R5)=、−CH=、−N=、−NR5−、−NH−、−O−、または−S−である)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がCR4であり、
A2がフェニルである、請求項13に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がCR4であり、
A2がピリジニルである、請求項13に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がNであり、
A2がフェニルである、請求項13に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がNであり、
A2がピリジニルである、請求項13に記載の化合物。 - 式:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R3が−CONR9R10である、請求項18に記載の化合物。
- R1が水素であり、
R2が−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
R3が
である、請求項1に記載の化合物。 - R1が水素であり、
R2がヒドロキシであり、
R3が−CONR9R10である、請求項1に記載の化合物。 - 式(B)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がCR4であり、
A2がフェニルである、請求項22に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がCR4であり、
A2がピリジニルである、請求項22に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がNであり、
A2がフェニルである、請求項22に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がNであり、
A2がピリジニルである、請求項22に記載の化合物。 - R1が、水素であり、
R2が、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、−F、−CN、−CF3、−OCH3、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
R3が、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8である、請求項22に記載の化合物。 - R3が、
である、請求項22のいずれかに記載の化合物。 - 式(C)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
Qは、Oであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がCR4であり、
A2がフェニルである、請求項29に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がCR4であり、
A2がピリジニルである、請求項29に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がNであり、
A2がフェニルである、請求項29に記載の化合物。 - A1が2−メトキシフェニルであり、
X1がNであり、
A2がピリジニルである、請求項29に記載の化合物。 - R3が、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10である、請求項29のいずれかに記載の化合物。
- R3が
である、請求項29のいずれかに記載の化合物。 - プロテインキナーゼを、式(A)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリール、またはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、そして、R1およびR3が両方水素である場合、R2はNR6R7ではない))
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは式(B)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは、式(C)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
QはOであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節する方法。 - 前記プロテインキナーゼが、アベルソンチロシンキナーゼ、Ron受容体チロシンキナーゼ、Met受容体チロシンキナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ−3、オーロラキナーゼ、p21−活性化キナーゼ−4、または3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1である、請求項36に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼが、M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459KおよびF486Sからなる群より選択される1つ以上の変異を有するBcr−Ablキナーゼである、請求項36に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼが、T315I変異を有する、請求項38に記載の方法。
- 癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、CNS疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生、もしくは脈管形成に関する疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための方法であって、当該方法は、治療的有効量の式(A)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、ならびにR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される(ただし、R1およびR2が両方水素である場合、R3は、水素、NR9R10、CONR9R10、またはCHNH2CONR9R10ではなく、そして、R1およびR3が両方水素である場合、R2はNR6R7ではない))
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは式(B)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
R1は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
R2は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR8、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−NR6R7であり、
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−COOH、−NR9R10、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10、または−OR8であるか、あるいは、
R2およびR3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
R6およびR7、R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは、式(C)の化合物
(式中、
A1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
A2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
X1は、CR4またはNであり(ここで、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである)、
Qは、Oであり、
R3は、置換もしくは非置換C結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C結合ヘテロアリール、−COOR8、−CH2NR9R10、−CONR9R10、−CH2CONR9R10であり、
各R5は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−NR11R12、−CONR11R12、−OR13、−C(=Z)R14、または−S(O)nR15であり(ここで、nは独立して0〜2の整数である)、
yは、0、1、2、3または4であり、
Zは、独立して、O、SまたはN(R16)であり、
R9およびR10、ならびにR11およびR12は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−NR17R18、置換もしくは非置換アルキル−CONR17R18、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
R9およびR10、ならびにR11およびR12のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
R8およびR13は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のR13は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
R14は、独立して、−OR13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり(ここで、nが2である場合、R15は、任意に−NR19R20または−OR13である)、
R16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
R17およびR18、ならびにR19およびR20は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、R17およびR18、またはR19およびR20のうちの1つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、1〜3個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−O−アルキル、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、および−S−アルキルから選択される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
を前記被験体に投与することを含む、方法。 - 前記癌が白血病または骨髄増殖性疾患である、請求項40に記載の方法。
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