TW200408630A - Organic compounds - Google Patents

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Bernard Cuenoud
Robin Alec Fairhurst
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Novartis Ag
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Description

200408630 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物，其製法及其用作醫藥之用途。 【先前技術】
本發明之藥劑亦可用作與其他藥劑物質結合之輔治療 劑，如消炎、擴大支氣管或抗組織胺藥物物質，尤其是治 療阻塞或發炎性呼吸道疾病，如之前提及者，例如該藥物 之治療活性增效劑或降低該藥物可能之副作用所需之劑 量。本發明之藥劑亦可與於固定之醫藥組合物中與其他藥 劑物質混合，或其可與其他藥物物質分開、之前或同時或 之後投藥。該消炎藥物包含類固醇、尤其是糖皮質素類固 醇如必大松（budesonide)、必可美殺松（beclamethasone)、服 替卡松（fluticasone)、析雷斯奈（ciclesonide)或莫塔松 (mometasone)，或WO 0200679中所述之類固醇，尤其是實 例 3，11，14，17，19，26，34，37，39，51，60，67，72， 73，90，99及101之藥物，LTB4拮抗劑如US 545 1700中所述 者，LTD4结抗劑如莫鐵盧卡（montelukast)及月良盧卡 (zafirlukast)，及 PDE4抑制劑如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)， Roflumilast (Byk Gulden),V-l 1294A (Napp), BAY 19-8004 (Bayer), SCH-35 1591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica)，CDC-801 (Celgene) and KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，及 A2a促效劑如 EP 1052264，EP 1241176，WO 0023457，WO 0077018，WO 0123399，WO 0160835，WO 87082 200408630 0194368，WO 0200676，WO 0222630，WO 0296462，W〇 0127130，WO 0127131，WO 9602543，WO 9602553，W〇 9828319，WO 9924449，WO 9924450，WO 9924451，W〇 9938877，WO 9941267，WO 9967263，WO 9967264，W〇 9967265，WO 9967266，WO 9417090，EP 409595A2 及 W〇 0078774中所述者，及A2b拮抗劑如WO 02/42298中所述者。 該擴大支氣管藥物包含反副交感伸經作用或抗草莓簡要 劑，尤其是依陪拓（ipratropium)溴化物、歐拓匹（oxitropium) 溴化物聲拓匹（tiotropium)溴化物，以及亦敘述於EP 424021， US 5171744 (Pfizer) and WO 01/04118 (Almirall Prodesfarma) 中者。 【發明内容】 本發明第一目的係提供一種游離或鹽或溶劑化物形式之 下式I化合物
HN-^X
:〇 其中 X為-Ri-Ar-R2或-Ra-Y ;
Ar代表視情況以鹵基、备基、Cl_l〇-燒基、氧基、Cl-l〇-烷氧基烷基、苯基、以苯基取代之Cwo-烷基、以苯 基取代之Cwo-烷氧基、以Ci-iO-烷基取代之苯基或以Cwo-烷氧基取代之苯基取代之伸苯基； 87082 200408630 R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R1為Cuo-伸烷基，及R2為氫、Ci,_烷基、a·⑺-烷氧基或 鹵素 或R及R2與Ar中其所附接之碳—起形成5-、6_或7_員環脂系 環；
Ra為化學鍵或視情況以羥基、氧基、c㈡^芳基或 芳烷基取代之Cui(r伸烷基；及 γ為視情況以函基、氰基、羥基、Ci_ig-烷基、Ci ig_烷氧 基產函基-Cwo-燒基取代之Ckig_烷基、Cl_1(r烷氧基、 C2-1Q-晞基或C 2-10-決基； 視情況以一或多個苯環稠合，.且視情況以Cl_1()_烷基、 Cho-燒氧基、C3-1(r環烷基、c7-14-芳烷基、c7-14-芳烷 基氧基、或Cno-芳基取代之c3_10-環烷基，其中c3-10-環垸基、C7_M-芳燒基、c7_14-芳烷基氧基或c6_1(r芳基 均視情況以闺基、羥基、Cwo-烷基、Cmo-烷氧基或 鹵基-C 1 _ 1 Q -規基取代； 視情況以ii基、羥基、Cuw烷基、（：ι·1()-烷氧基、Cbio-鹵烷基、苯氧基、C^o-烷基硫基、c6-1(r芳基、至少 具有一環氮、氧或硫原子之4-至10-員雜環，或以 NRbRe(其中Rb及Re各獨立為視情況以羥基、Cl l(r烷氧 基或苯基取代之CN1(r烷基，或！^可另為氫）取代之 C 6 -1 〇 -芳基； 視情況以Cuo-燒基、Cwo-燒氧基取代，或以視情況 以Cwo-烷基或CN1(r烷氧基取代之苯基取代之苯氧 87082 200408630 基； 具有至少一環氮、氧或硫原子之4_至1〇_員雜環，該雜 環係視情況以Cho-烷基、C]_1〇_烷氧基、鹵基_Ci i〇_ 烷基、C6_1G-芳基、C7.14_芳烷基、C714_芳烷基氧基、 CM0-燒氧基談基或4-至10_員雜環基_Ci i〇_垸基取代； -NRdRe，其中Rd為氫或C,，-燒基’且Re為視情況以羥 基取代之0^-1()-烷基，或^為視情況以由基取代之 C^o-芳基，或Re為至少具有一環氮、氧或硫原子，且 該2裒可視情況以苯基或鹵基取代之苯基取代之4_至 10-員雜環，或Re為視情況以Ci_i〇_烷基胺基或二（Ci-i〇_ 坑基）胺基取代之C 6 · 1 Q -芳基績醯基； -SRf，其中Rf為視情況以_基、Ci i〇·燒基、Cm。·燒氧 基或Ch〇-自縣取代之C6i〇_芳基或C7_"_芳燒基；或 -C〇NHRg，其中 R%Cl.1Q_燒基、C3.iq_環燒基或 c6i〇_ 芳基。 - a本文中所用之"南基，，或”由素，，代表屬於元素週期表第 族(過去為VII族）之元素，其可為例如氟、氯、漠或琪。 佳之自基或自素為氟或氣。 至於本文中所用之"Ci |燒基代表含—至十個碳原子 直鏈或支鏈垸基，其可為例如甲基、乙基、正丙基、異 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、直鏈或支 戍基、直鏈或支鏈己基、直鏈或线庚基、4鏈或支鍵 基直鏈或支鏈壬基或直鏈或支鍵癸基。較佳之c“i〇_燒 87082 200408630 為C 1 _ 4 -燒基。 本又中所用之"cK10•伸垸基,,代表含一至十個碳原子之直 鏈或支鏈伸烷基’例如伸甲基、彳乙基、三伸甲基、甲芙 伸乙基、T 基、_CH(CH3)CH2CH2_、_CH2CH(CH3)CH2;·、 直鍵或支鏈伸戊基、直鏈或支鏈伸己基、直鏈或支鏈伸庚 基直鏈或支鏈伸辛基、直鏈或支鏈伸壬基、或直鍵或支 鏈伸癸基。較佳之〇1.10•伸&基為^4_伸燒基，尤其是伸乙 基或甲基伸乙基。 、本文ΐ所用之Cno-烯基，，代表含二至十個碳原子，及一 或多:碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈，例如乙㈣、丙缔 基、異丙稀基、丁晞基、異丁缔基、第二丁稀基、第三丁 烯基直鏈或支鏈戊烯基、直鏈或支鏈己烯基、直鏈或支 鏈庚晞基、直鏈或支鏈辛烯基、錢或支鏈壬職、或直 鏈或支鏈癸烯基。較佳之” Cur稀基，，為,，c^_烯基，，。 、本文中所用之”(：2_1()_炔-基”代表含二至十個碳原子，及一 或夕個杈-¼二鍵之直鏈或支鏈烴鏈，例如乙炔基、丙炔 基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、第二丁炔基、第三丁 炔基、直鏈或支鏈戊炔基、直鏈或支鏈己炔基、直鏈或支 鏈厌炔基、直鏈或支鏈辛炔基、直鏈或支鏈壬炔基、或直 鏈或支鏈癸炔基。較佳之”C2_1G_炔基，，為"C2 4-炔基π。 本文中所用之"Cno-環烷基”代表具有3至10個環碳原子 之環烷基，例如單環基如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基、環壬基、或環癸基，其任一個均可 、或夕個，通常為一或二個垸基取代，或雙環基如 87082 -10- 200408630 雙環庚基或雙環辛基。較佳之Ch1(r環烷基為c3_6-環烷基， 例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 本文中所用之”Cu10-鹵烷基”代表以一或多個鹵素原子， 較好為一、二或三個_素原子取代之先前定義之C1_1G-烷 基。 本文中所用之"Cmo-烷基胺基”及”二（Cwo-烷基）胺基，’代 表以一或二個先前定義之c11(r烷基分別取代之胺基，其可 為相同或不同。較佳之C110_烷基胺基及二（C110_烷基）胺基 分別為C」_4_烷基胺基及二（Ci4_烷基）胺基。 本文中所用”cN1(r烷基硫基”代表直鏈或支鏈Cl_1(r烷基 硫基’其可為例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異 丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第 二丁基硫基、直鏈或支鏈戊基硫基、直鏈或支鏈己基硫基、 直鍵或支鏈庚基硫基、直鏈或支鏈辛基硫基、直鏈或支鏈 壬基硫基、或直鏈或支鏈-癸基硫基。較好，011()-烷基硫基 為Cn燒基硫基。 至於本又中所用之，’Cho-烷氧基”代表含一至十個碳原子 之直鏈或支鏈烷氧基，其可為例如甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基、直鏈或支鏈戊氧基、直鏈或支鏈己氧基、直鏈 或支鏈庚氧基、直鏈或支鏈辛氧基、直鏈或支鏈壬氧基或 直鏈或支鏈癸氧基。較佳之Ci iG_烷氧基SCi_4-烷氧基。 至於本文中所用之” cN『烷氧基-Cii〇_烷基，，代表以Cii 燒氧基取代之先前定義之烷基。較好，Ci i(r烷氧基 87082 -11 - 200408630 -Cmo-烷基為Cl4_烷氧基烷基。 至Γ文中所用之i鋪基羰基”代表經由龙^ 與羰基鍵収先前定義之CI1。·絲基。 4原子 本又中所用”C6，-芳I，，代表含6至1〇個碳原子 環芳系基，且可為你丨如留γ甘 < 早價碳 且j為例如早核基如苯基或雙環基， 較佳之CW芳基為c6卞芳基，尤其是苯基。 -丁、土。 本又中所用之”w芳基㈣基,,代表經由其碳原子心 驢基鍵連之先前定義之一。_芳基。較佳之W芳基心 為Cw萣基磺醯基。 八 本又中所用之"C7_M-芳烷基”代表烷基，例如之前定義之 以芳基’例如之歧義之c6^芳基取代之Ci卞垸基。較= C7-U-方烷基為C7.1(r芳烷基，如苯基_Ci4_烷基，尤其是苄 基或2-苯基乙基。 本文中所用之’’Cur芳烷基氧基”代表烷氧基，例如之前 定義之以芳基例如Cm-芳基取代之C】·4-垸氧基。較好， C*7-l4-方纟元基氧基為C7_1Q -芳燒基氧基，如苯基_Cl4_燒氧 基’尤其是+基氧基或2 -苯基乙氧基。 本文中所用之Αι·為例如伸苯基，其可為未經取代或以一 或多個選自自素、羥基、Cwo-烷基、Cmo-烷氧基、cN1Q>_ 燒氧基-Cl-lQ-fe基、苯基，或以苯基取代之Cwq-燒基、以 苯基取代之Cl-l〇 -燒氧基、Ci_i〇 -燒基取代之苯基及Cwq -燒 氧基取代之苯基之取代基取代。較佳之^為伸苯基，其可 未經取代或以一或二個選自鹵素、Cl·4-烷基、Ci-4-烷氧基 或以苯基取代之CN4-烷氧基取代之取代。Ar中較佳之一取 87082 -12- 200408630 代基為對R’為對位，且Ar中選用之第二及第三取代基對R為 間位。 本文中所用”至少具有一環氮、氧或硫原子之4-至10-員雜 環可為例如说p各、p比洛淀、p比吐、咪峻、三峻、四峻、口塞 一 Jt 今σ坐、異崎0坐、P塞吩、P塞峻、異碟峻、P号二峻、叶匕 啶、吡畊、噠畊、嘧啶、喊啶、旅畊、三畊、ρ号畊、嗎琳、 查上林并嗅7坐淋、奈淀、印滿、或葬。較佳之雜環環包 含違峻、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷及異噚唑。 ”4至丨仏員雜環Cmo-烷基，，代表以之前定義之‘至1〇-員雜 %取代之烷基，例如Cmo-烷基。較好，4-至1〇_員雜環基 -Cm(t烷基為以具有至少一環氮、氧或硫原子之‘至^員雜 環取代之Ciy烷基。 至於本文中所用之”視情況取代"意指可在—或多位置處 以Ik後所列游離基之任一種或任一結合取代之基。
Ri及Μ與其所附接成為—環脂系環之碳原子一起可為例如 視情況以絲代之環錢環、视情況以— 基取代之環己料、或環歧環，較好為環 婁^步括或^化將了解係指包含所列之整數或步驟或 ㈣之=群組，但不排除任何其他整數或步驟或整數 者較：中游離或鹽或溶劑化物形式之式1化合物包含下 87082 -13- 200408630 X為-R^-Ar-R2或 _Ra_Y ;
Ar代表視情況以由基、Ci_iG_烷基、Ci ig_烷氧基取代，或以 苯基取代之C N i 〇-燒氧基取代之伸苯基； R及R係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R1為Cuo-伸烷基，及R2為氫； 或R1及R2與Ar中其所附接之碳一起形成5-、或7_員環脂系 環；
Ra為化學鍵或視情況以羥基、C0 i(r芳基或Cur芳烷基取代 之Cuo-妙烷基；及
Y為CU1G-烷基、（：1-1(^烷氧基或C2_i(r炔基；視情況與一或多 個苯環稠合且視情況以Cl lG_烷基、C3_i(r環烷基、C714_芳 燒基、視情況以_基取代之ί：7」4·芳烷基氧基、或視情況以 基或Cwo-燒氧基取代之C6_1(r芳基取代之C3_1(r環垸 基；視情況以鹵基、羥基、cN1(r烷基、苯氧基、C1_1G_烷基 硫基、C6_1(r芳基、具有至少一環氮原子之至1〇-員雜環取 代，或以NRbRe(其中Rb及RC各獨立為視情況以羥基或苯基 取代之CVio-烷基，或1^可另為氫）取代之c6_1(r芳基；視情 況以CMg_烷基、cN1G-烷氧基取代之苯氧基；具有至少一環 氮、氧或硫原子之4-至10-員雜環，該雜環系視情況以Cl_1〇_ 垸基、C6-1(r芳基、（：7·14-芳烷基、Cwo-烷氧基羰基取代， 或以4-至ίο-員雜環基_Cb1(r燒基取代；-NRdRe，其中Rd為氫 或Ci-IG-烷基，且RegCwo-烷基，或Re為視情況以鹵基取代 之C^iq-芳基，或Re為具有至少一環氮或氧原子之4-至10»員 雜環，且該環可視情況以鹵基取代之苯基取代，或Re為視 87082 -14- 200408630 情況以一（cN1G-烷基）胺基取代之c6 i(r芳基磺醯基；-SRf， 其中R為視情況以齒基或C1-1(r齒烷基取代之c6-1(r芳基或 C7_14-芳烷基；或-CONHRg，其中R^C3l〇_環烷基或C6l〇- 芳基。 最佳之游離或鹽或溶劑化物形式之式^匕合物為包含下 列者，其中 X為-Ri-Ar-R2或-Ra-Y ;
Ar代表視情況以由基、Ci 4_烷基、Ci 4_烷氧基或以苯基取 代之Ck燒氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 伸烷基，及R2為氫； 或R1及R2與Ar中其所附接之碳原子一起形成5_、6_或^員環 脂系環，尤其是5-員環脂系環； R、化學鍵或視情況以羥基、c“_芳基或C7 i〇_芳烷基取代 之CN4-伸燒基；及 - 虱&或C2<炔基；視情況與一从， 個苯環稠合且視情況以c"_烷基、C3 6•環烷基、C7I芳煩 基、視情況以自基取代之C7|芳燒基氧基、或視情況以CM 燒基或c“·絲基取代之^芳基取代之cn减；损 情況：函基、幾基、入4_燒基、苯氧基〜垸基硫基、 C6-8-芳基、具有至少一環氡屌+ 0 衣虱原于之4_至8_貝雜環取代，或0 (其中獨立為視情況以幾基或苯基取代々 ^燒基，或Rb可^氫）取代之c“·芳基；視情況以〜 W基取代（苯氧基；具有至少—環氮或氧原子之4_至8 87082 -15- 200408630 員雜環，該雜環係視情況以C!·4·烷基、芳基、c7⑺-芳 虎基、Cn燒氧基談基取代，或以4-至8 -員雜環基_Ci ^燒 基取代；-NRdRe，其中Rd為氫或Cw烷基，且Re為CiW完基， 或Re為具有至少一環氮或氧原子之4-至8-員雜環，且該環可 視情況以鹵基取代之苯基取代，或Re為視情況以二（Ci 燒 基）胺基取代之芳基磺醯基；-SRf，其中Rf為視情況以 鹵基或CN4_鹵院基取代之C6_8_芳基或Cho-芳垸基；或 ，C〇NHRg ’其中Rg為C3-6-環基或C6-8-芳基0 本發吸之第二目的係提供一種游離或鹽或溶劑化物形式 之下式I化合物，其中 X為-Rj-Ar-R2或-Ra-Y ;
Ar代表視情況以鹵基、羥基、cN1G_烷基、cK1G-烷氧基、Cli()_ 烷氧基烷基、苯基、以苯基取代之€1-1()-烷基、以苯 基取代之cul(r烷氧基、以cN1()-烷基取代之苯基或以Ci i〇_ 烷氧基取代之苯基取代之-伸苯基。 R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R1為Cho-伸烷基，及R2為氫、Ciiq-烷基、a·『烷氧基或 鹵素 或R1及R2與Ar中其所附接之碳一起形成％、卜或7_員環脂系 環；
Ra為化學鍵或視情況以羥基、Ci i(r烷氧基、c㈡『芳基或 C7_u-芳烷基取代之Cwo-伸烷基；及 γ為視情況以函基、氰基、羥基、Ci•以烷基、Ci·烷氧 基或鹵基-Cwg-烷基取代之Ci_iQ_烷基、Ci_ig-烷氧基、 87082 -16· C2-iG-稀基或c2-i(r块基； 視情況以一或多個苯環稠合’且視情況以視情況以南 基喪基、Ci_10-坑基、cN10-院氧基或鹵基1〇-垸芙 取代之CN1(r烷基、Cwo-烷氧基、c3_1(r環烷基、 * 土 ^7-14- 方虎基、C7_M-芳烷基氧基、或C6_1G-芳基取代之q 環烷基； 10 視情況以卣基、羥基、c110_烷基、c110-烷氧 卣烷基、苯氧基、Cho-烷基硫基、cv1〇-芳基、至少 具身一環氮、氧或硫原子之4-至10-原雜環，或以 NR R (其中Rb&RC各獨立為視情況以輕基、Ci_i『燒氧 基或苯基取代之Chg-烷基，或Re可另為氫）取代之 芳基； 視情況以Cl-ίο-烷基、Chg-烷氧基取代，或以視情況 以CWG-烷基或Cwg-烷氧基取代之苯基取代之笨 基； - 具有至少一環氮、氧或硫原子之4-至10-烷雜環，該雜 環係视情況以C〗1G_烷基、cl l(r烷氧基、函基 、 ^1-10" ' C6-l〇-芳基、C7-14-芳燒基、C7-14-芳燒基氧基、
Ci-iy烷氧基羰基或4-至1〇_員雜環基_〇1-1()_烷基取代； -NR V，其中Rd為氫或Cho-烷基，且Re為視情況以羧 基取代之CN1(r烷基，或Re為視情況以鹵基取代之 、G芳基’或R為至少具有一環氮、氧或硫原子，且 ' s可视h況以苯基或函基取代之苯基取代之‘至 員娘環’或Re為視情況以C11G_烷基胺基或二 87082 -17- 200408630 基）胺基取代之C6_ i Q-芳基續驗基； -SRf，其中為視情況以_基、Ci i〇-烷基、Ci i〇_烷氧 基或c^o-卣烷基取代之c^i{r芳基或匕_14_芳烷基；或 -C〇NHRg，其中 RgSCN10-烷基、C3_i〇_環烷基或 C6_i(r 芳基。 較佳之游離或鹽或溶劑化物形式之式〗化合物包含下列 者，其中 X為-Ri-Ar-R2或-Ra-Y ;
Ar代表視情況以鹵基、Chq-烷基、Cl i(r烷氧基或以苯基取 代之C^o-烷氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R1為Cuo-伸烷基，及R2為氫； 或R1及R2與Ar中其所附接之碳原子一起形成5_、卜或>員環 脂系環；. R為化學鍵或視情況以經基、C6_1(r芳基或c7-14_芳烷基取代 之CN1(r伸烷基；及 y為Cuo-烷基、Cl_1Q-烷氧基或C2_i(r炔基；視情況與一或多 個苯環稠合且視情況以烷基、Chg-環烷基、C7_i4-芳 燒基、C7_M-芳烷基氧基或Cm—芳基取代之〇3-1()-環烷基； 視情況以鹵基、羥基、Cii厂烷基、苯氧基、CiiQ_烷基硫基、 Guo-芳基、具有至少一環氮原子之4_至10•員雜環取代，或 以NRbRe(其中…及^各獨立為視情況以羥基或苯基取代之 Ci-1G-烷基，或可另為氫）取代之C01G_芳基；视情況以 烷氧基取代之苯氧基；具有至少一環氮、氧原子之4_至1〇_ 87082 -18- 200408630 員雜環，該雜環系視情況以CKl(r烷基、C6_10_芳基、C7_14_ 芳烷基、Cwo-烷氧基羰基取代，或以心至1〇-員雜環美· _ 烷基取代；-NRdRe，其中Rd為氫或Cii〇-烷基，且Re*Cii『 烷基，或Re為具有至少一環氮或氧原子之4-至1〇_員雜環， 且該環可視情況以i基取代之苯基取代，或Re為視情況以 二（Cuo-烷基）胺基取代之Cno-芳基磺醯基；-SRf,其中Rf 為視情況以鹵基或CN10-鹵烷基取代之〇6·1〇_芳基或C714_芳 烷基；或-CONHRg，其中Rg為C3i〇-環烷基或C6_i〇_芳基。 最佳之游離或鹽或溶劑化物形式之式〗化合物為包含下 列者，其中 X為-R^Ai-R2或-Ra-Y ; Αι*代表視情況以鹵基、Ck烷基、Cl4-烷氧基或以苯基取 代之c 1 _4_ fe氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 伸烷基，及R2為-氫； 或R1及R2與Ar中其所附接之碳原子一起形成5_、6_或7_員環 脂系環，尤其是5-員環脂系環；
Ra為化學鍵或視情況以羥基、Κι芳基或C7ig_芳烷基取代 之CU4-伸烷基；及 Y為C!-4-烷基、Cl_4_烷氧基或C2·4—炔基；視情況與一或多個 苯環稠合且視情況以C1_4-烷基、4^環烷基、C7_1G-芳烷基、 C^o-方烷基氧基或C6·8·芳基取代之〇3_6_環烷基；視情況以 画基、羥基、Ci，烷基、苯氧基、C"·烷基硫基、c“_芳 基、具有至少-每氮原子之4-至8.員雜環取代，或以 87082 -19- 200408630 NR Re(其中Rb及Re各獨立為視情況以羥基或苯基取代之 Ci_4烷基，或R可另為氫）取代之芳基；視情況以q ^ k氧基取代之苯氧基；具有至少一環氮或氧原子之4_至 員雜環，該雜環係視情況以心-4-烷基、芳基、C71G-芳 烷基、CN4_烷氧基羰基取代，或以4-至8-員雜環基-Ci 4-烷 基取代；-NRdRe，其中Rd為氫或Cl_4_烷基，且Re*Cw烷基， 或Re為具有至少一環氮或氧原子之4-至8-員雜環，且該環可 視情況以鹵基取代之苯基取代，或V為視情況以二（<：：1_4_烷 基）胺基J又代之Cw芳基續酸基；_SRf，其中Rf為視情況以 自基或C^4-鹵烷基取代之C6_s-芳基或c7-1(r芳烷基；或 -CONHRg，其中Rg為C3-6-環燒基或C"-芳基。 本發明第三目的係提供一種游離或鹽或溶劑化物形式之 下式II化合物
Ar代表視I目況以一或多個選自_基、幾基、C 1 · 8 -燒基、C卜8 -fe氧基、Cn燒氧基-Cj·8-垸基、或以苯基取代之cN8-挽基、 經烷基取代之苯基或經C!-8-烷氧基取代之苯基之取代 基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 87082 -20- 200408630
R 為Cy伸烷基，及R2為氫、c ^ 2 U8坆基、Cl_8-烷氧基或齒 素，或R μ㈣其所附接之硬—起形成5_ 脂系環。 貝衣 另-較佳之游離或鹽或溶劑化物形式之式ι化合 下式III之化合物 口
其中RUCW伸燒基，且R2為氫，或R1及R2與其所附接之 所不苯^衣上心蛟原子一起代表5_員環脂系環，r3及V各為 虱：R為:虱、Cl，烷基、烷氧基或以苯基取代之C"-k氧基’ JLR為氫或Cl 4_燒基。最佳之游離或鹽或溶劑化 物形式《式I化合物包含式叹化合物，其中…為心伸燒 基、R、R3、R5及R6各為氫，且R4為c"-燒基、C"-燒氧基 或以本基取代SC〗·4-烷氧基，且其中之Rl&R2與其所附接 〈所示苯上之碳原子一起代表與苯環稠合之環戊基，反3及 R6各為氫，且R4及R5各獨立為氫或CM_烷基。 以式I、II或III表π之化合物可形成酸加成鹽，尤其是醫 藥可接文性酸加成鹽。式Τ化合物之醫藥可接受性酸加成鹽 包含抶機酸〈鹽’例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或 虱碘酸、石肖酸、硫酸、磷酸；及有機酸例如脂系單羧酸如 87082 200408630 ' 故、三氟乙酸、丙酸及丁酸，脂系羥基酸如乳酸、 榣铋酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來酸或丁二酸，芳 系羧酸如苯甲酸、對-氯苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙 鲛，方系羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯基酸、卜羥基 τ 2-嶔酸或3-羥基莕_2_羧酸，及磺酸如甲烷磺酸或苯磺 酸。此等鹽可藉由已知形成鹽之程序由式〗之化合物製備。 式1、Π及in中，對酚系環為α位置之碳原子帶有羥基， 且因此非對稱，因此該化合物存在著單獨之光學活性異構 物形式或其混合物，例如消旋體或非立體異構物混合物。 本發明包含單獨之光學活性R及S異構物以及混合物，例如 肖方疋m或非立體異構物之混合物。 最佳之式I、II或III化合物為此後於實例中所述之化合物。 本务明異提供一種游離或鹽或溶劑化物形式之式I化合 物之方法，包括： (l) (A)使下式IV之化合物反應，使之以氫取代R7，
R7—N—X
其中X係如之前之定義，且R7代表保護基， 或（B)使下式V之化合物反應，將R7、R8及R9基轉化成 氫； 87082 -22- V —X200408630
HO
且R8及R9各獨立代表保 其中X及R7均如之前之定義 護基；及 ⑻回收游離或鹽或溶劑化物形式之幻化合物。 此處哲參考之保護官能基或保護基中，保龍可依據官 能基之性質選擇，例如如有機合成中之保護基
Groups m Org咖 Synthesis)，T w 及 rg m.偏，
John Wiley & Sons Inc 第-肱,ΠΛ1 , 、 如，罘一版，丨991中之敘述，該參考文獻 亦敘述適合以氫取代保護基之程序。 /呆護基R7可為例如選自已知胺保護基之群組。較佳之保 叹基R包含方脂系| ’如苄基。保護基尺8及r9可分別選自 已知之酚系羥基-及醇系羥基姻基。較佳之心9包含 Cu4-烷基，尤其是分支基如異丙基及第三丁基。 製程變體（A)可使用例如將胺保護基轉化成氫之已知程 :或類似之程序進行。例如，當R7為爷基時，可藉由以羧 ㈣甲酸且較好在免觸媒存在下，使式n之化合物氫解轉化 成氫。咸去保護反應可使用時例中之前所述之程序或類似 之程序進行。 / 。^程辨體（B)可使用將羥基保護基轉化成氫之已知程序 或類似程序進行。例如，當R8及R9為烷基時，可藉由較好 87082 -23 - 200408630 在鈀觸媒存在下，以例如羧酸如甲酸使式iy之化人物二 解，將R8及R、化成氫’例如如之前所述將r7轉化：氫虱 或在所得2·㈣苯并❹化合物為與苯并心m同形= 互變對等之情況下，藉由單獨以酸如甲酸、鹽酸或^乙 酸處理。 式1V之化合物可藉由使下式VI之化合物還原製備
VI 其中X及R7均如之前之定義。還原可使用將酮還原成醇之已 知万法，或類似之方法（包含非對稱環原）進行。例如，式 VI《化合物可在惰性溶劑如脂系、醇存在T，與軸仏反 :。適當之反應溫度為，。。至1〇〇。。，一般為巧。。至5二 遂原可使用已知程序或與隨後之實例中所述類似之程序進 行0 式之化a物可藉由使下式Vi〗之化合物 9、
R8〆0 其中R及R均如之前之定義，與下式νπι之化合物反應製備 87082 -24- 200408630
R ΗΤ
:N—X νιιι 其中X及R7均1之前之定義。式叩及彻化合物之反應可使 用環氧化物-胺反應之已知程序或類似程序進行。反應可視 般係使用 情況在有機溶劑中，-般係在醇中如正丁醇中進行:適當 之反應溫度為例如0°c至溶劑之回流溫度。反庶 隨後之實例中所述之程序或類似程序進行。 式VI之化合物可藉由使式ΙΧ<化合物
R—Ν—X
Ο—R9
IX 其中X、RW及R9均如之前所述，與濃鹽酸或農氫溪酸万 應製備。反應較好在惰性有機溶劑如脂系醇中進疒 式νπ及VIn之化合物可以已知之方法或與之後:實 所述類似之方法製備。 式IX之化合物可藉由使下式X之化合物
其中Q為氟或氯，且R8及R9均如之前之定義 與強驗如燒基 87082 -25 - 200408630 混合物及下 經、NaNEb或第二丁氧化鉀或其二種或多種之 式XI之化合物反應製備
jX及R均如義。反應較好在惰性有機溶劑例如 醚如四i吱喃(THF)中進行。適當之反應溫度可為例如 至m：。反應可使用如隨後實例中所述之程序或類似 之程序進行。 式X及xi之化合物可使用已知之成敘或與隨後實例 述類似之程序進行。 游離悲 < 式I化合物可依一般方式轉化成鹽態等。游離或 鹽態化合物可為水合物或含供結晶用溶劑之溶劑化物形 式。式I之化合物可由反應混合物回收，且依一般方式純 化。異構物如對映體均可藉由例如部分蒸餾或由相對應之 非對稱取代（例如光學活性）之起始物質非對稱合成，以一韻 方式製備。 & 游離或·鹽或溶劑化物態之式合物均可用作醫藥。 本發明亦提供一種用作醫藥之游離或鹽態式j化合物。竭 離或鹽態之式〗化合物此後另稱之為，，本發明藥劑”，其具有 良好之βπ雄激素受體促效活性。本發明藥劑之β2促效廷 性、開始作用及作用期間均可使用天竺鼠之氣管，依據r.a 87082 -26- 200408630
Coleman及 A. T. Nials，J. Pharmacol· Methods (1989)，21(1)， 7 1-86之程序，以活體外分析試驗。結合效力可藉由醫藥之 現有規範（Current Protocols in Pharmacology) (S. J. Enna等 人，John Wiley & Son，Inc，1 998)之古典過滤結合分析測量， 或依據 B. January 等人之 British J· Pharmacol. 123: 701-711 (1998)之程序，於細胞表現β2-雄激素受體中以cAMP測定測 量。例如，以下實例1、3、4、5及79之化合物之Κί(β2)值分 別為 0·3ηΜ、1·6ηΜ、18·8ηΜ、14·8ηΜ及 2·5ηΜ。 本發坚之藥劑通常具有快速之起始作用，且對其作用期 間達24小時之以下實例之β2-雄基素受體化合物具有延長之 刺激作用。天竺鼠氣管分析中，實例4及5之化合物之Τ(50%) 時間（分鐘）在10 ηΜ濃度下分別為403及326，其中Τ(50%)為 抑制收縮至衰減至其最大值之50%之時間。 關於其β2促效劑活性，本發明之藥劑使用於治療藉由β2-雄激素受體之活化預防或減緩之任何症狀。尤其長作用之 β2促效活性觀之，本發明之藥劑係用於鬆弛支氣管之平滑 肌，且減輕支氣管緊縮。支氣管緊縮之減輕可依如Chong 等人，J. Pharmacol Toxicol. Methods 1998，39，163-168, Hammelmann等人，Am· J· Respir· Crit· Care Med.，1997，156, 766-775之活體内體積變化描述模型及類似模型之模型測 量。本發明之藥劑因此可用於治療鼻塞或發炎性呼吸道疾 病。 尤其長期作用觀之，可每日一次投藥本發明之藥劑以治 療該疾病。依另一目的，本發明之藥劑呈現之特徵為顯示 87082 -27- 200408630
Fozard-^Λ, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2000) 14, 289_295所述般測定。 低的-般叫促效劑遭遇之副作用，如心跳過快、麵抖及 心神不寧，該藥劑因此適用於鼻塞或發炎性呼吸道疾病之 急救（救援）治療以及預防性治療。副作用之發生可如R_ 減本發明治療疾病可為症候性或預防性㈣。本發明 =用之發炎或喊性呼吸道疾病包含任何㈣或起因之 氣喘’包含本身（非過敏性）氣喘及外生（過敏性）氣喘。氣喘 之治療亦了解包含例如年齡低於4或5歲’呈現發出氣喘症 及診斷或可診斷為”氣喘嬰兒”之患者之治療，建立病患類 型…醫藥有關，且通常為初期或早期氣喘(為方便起 見此等特殊（氣喘症狀稱之為”氣喘嬰兒症候群"）。 氣喘治療中之預防效力將藉由降低症狀侵害之頻率或嚴 重丨生也叼，例如急性氣喘或支氣管緊縮之侵害，改善肺部 功能或改善呼吸道過纽化。其可進__步藉由降低其他症 ，療法之需求證明’以及治療或限制症狀發生時不完全之 侵害，例如消炎（例如皮質類固醇）或擴大支氣管。氣喘之預 防效血尤其出現有早晨濕潤,,之傾向。”早晨濕潤”經了解為 氣喘之症狀，通常為氣喘之實質百分比，且特徵為氣喘侵 σ例如在早晨4至6小時間，亦即在與任一先前投藥之症 狀氣喘治療實質一段距離之時間。 本發明治療之其他發炎或阻塞性呼吸道疾病及症狀包含 μ性肺邛文相（ALI)、成人/急性呼吸不順症候群（ards)、 慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺部疾病（COPD、C〇AD或 87082 -28- 200408630 =)’包含慢=支氣管炎、或因其產生之呼吸困難、肺 以及因其他樂物錢之呼吸道過度活化之惡化，尤t 疋，、他吸入性藥物治療。本 " 去&一 心明吓可用於治療任一種類之 支虱官炎，包含例如急性、巩 ,g , 心陇性、鼻黏膜炎、格魯布喉 〜火、慢性或肺結核性 ,^ 又乳&火。本發明可治療之其他發 . 疾病包含任何類型或起因之肺塵病（發 人，—般為職業性、肺部疾病，㉟常因呼吸道阻塞產生， 不管是慢性或急性，且通常係因重複吸人灰塵產生），包各 :如銘梅沉著症、碳末沉著症、石綿沉滯症、黃鋼： 耆症、毛髮沉著症、鐵質沉 , 双貝，儿耆痖、矽肺病、菸末沉著症 媒屑沉著症。 關於其β2促效活性，本發明之藥劑亦可用於治療需要使 子宮或血管系統之平滑基鬆他之症狀。其因此可用於預防 ::舒k ’皞孕I早期疲勞疼痛。其亦可用於治療慢性及急性 蓴麻疹、牛皮癬、鼻炎，過敏性結膜炎、光化症、枯草熱 及著色性蓴麻疫。 一本發明之藥劑亦可用作與其他藥劑物質結合之輔治療 釗，如消炎、擴大支氣管或抗组織胺藥物物質，尤苴是户 療阻塞或發炎性呼吸道疾病，如之前提及者，例如該藥: 又治療活性增效劑或降低該藥物可能之副作用所需之劑 量。本發明之藥劑亦可與於固定之醫藥組合物中與其他藥 劑物質混合，或其可與其他藥物物質分開、之前或同時或 <後投藥。該消炎藥物包含類固醇、尤其是糖皮質素類固 醇如必大松（budesonide)、必可美殺松（beclamethas〇ne) '服 87082 -29- 200408630 替卡松（fluticasone)、析雷斯奈（ciclesonide)或莫塔松 (mometasone)，或WO 0200679中所述之類固醇，尤其是實 例 3，U，14，17，19，26，34，37，39，51，60，67，72， 73，90，99及101之藥物，LTB4拮抗劑如US 545 1700中所述 者，LTD4结抗劑如莫鐵盧卡（montelukast)及服盧卡 (zafirlukast)，及 PDE4抑制劑如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)，
Roflumilast (Byk Gulden)，V-11294A (Napp)，BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall
Prodesfaxma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) and KW-4490 (Kyowa Hakko
Kogyo)， 0023457, 0194368, 0127130,
WO WO WO WO 及 A2a促效劑如 EP 1052264，EP 1241176, WO 0077018，WO 0123399，WO 0160835, WO 0200676，WO 0222630，WO 0296462, WO 0127131，WO 9602543，WO 9602553,
98283 19，WO 9924449，WO 9924450，WO 9924451，WO 9938877，WO 9941267，WO 9967263，WO 9967264，WO 9967265，WO 9967266，WO 9417090，EP 409595八2及 WO 0078774中所述者，及A2b拮抗劑如WO 02/42298中所述者。 該擴大支氣管藥物包含反副交感伸經作用或抗草莓簡要 劑，尤其是依陪拓（ipratropium)溴化物、歐拓匹（oxitropium) 溴化物替拓匹（tiotropium)溴化物，以及亦敘述於EP 424021， US 5171744 (Pfizer) and WO 01/04118 (Almirall Prodesfarma) 中者。 本發明藥劑以用作與其他β2雄激素受體促效劑並用之輔 87082 -30- 200408630 治療劑，例如用作急救用藥物。適用之β2雄激素受體促效 劑包含殺必塔莫（salbutamol)、特比塔林（terbutaline)、沙每 特醇（salmeterol)，尤其是夫莫特醇（formoterol)及其醫藥接 受性炎，及PCT國際專利申請案WO 00/75 1 14之式I化合物 (游離或鹽或溶劑化物形式），該文獻在此提出供參考，較好 為其實例之化合物，尤其是下式之化合物 〇
及其醫藥可接受性鹽。
輔治療性抗組織胺藥物物質包含析替_ (cetirizine)鹽酸 鹽、乙醯胺基酉分（acetaminophen)、雷馬斯汀（clemastine)富馬 酸酯、普每塔畊（promethazine)、羅雷替丁（loratidine)、第 羅雷替丁（desioratidine)、二苯氫胺（diphenhydramine)及非索 分丁（fexofenadine)鹽酸鹽。 本發明藥物與類固醇、β2促效劑、PDE4抑制劑或LTD4拮 抗劑之結合可用於治療例如COPD，尤其是氣喘。本發明藥 物與反副交感神經作用或抗草莓鹼劑、PDE4抑制劑、多巴 胺受體促效劑或LTB4拮抗劑之結合可用於治療例如氣喘尤 其是COPD。 依據前述，本發明亦提供一種治療阻塞或發炎性呼吸道 疾病之方法，包括依標的物尤其是人類之需求投與治療有 87082 •31 - 200408630 效量之前述式！化合物，或其醫藥可接受性鹽。本發明另一 目的係提供前述式!化合物或其醫藥可接受性鹽用於製備 治療阻塞或發炎性呼吸道疾病醫藥之方法。 本發明之藥劑可以任何適用之路徑投藥，例如口服如鍵 劑或膠囊之形式；非經腸胃例如靜脈内；局部或皮膚例如 治料皮癬、；經鼻例如治療枯草熱，或較好藉由吸入，尤 其疋治療阻塞或發炎性呼吸道疾病。 ，發明另一目的亦提供一種包括游離態之細合物或 ^樂接受性鹽或溶劑化物形式作為活性成分，且可視 =與醫藥可接受性稀釋劑或在劑併用之醫藥组合物。該 2口物可使用慣用之稀釋劑或辅劑及技藝中已知之技術製 可 口服：型可包含鍵劑及勝囊。局部投藥用調配物 用U #人月、卞膠或經提輸送系統如貼片之形式。吸 且合物可包括氣溶膠或其他可霧化之調配物。 ⑽ =?:括氣溶膠調配物時，其較好含例如… 含-種二HFA227或此… _ 公中已知之共溶劑，如乙醇（至多2〇Wt%)， 醋及:二多二界面活性劑如峨 配物時，其較好二種結：劑如乳糖。當組合物包括乾粉調 粒徑分布之稀°歹如粒徑至多1〇微米’且視情況與所需 刀布 < 稀釋劑或裁 性能不會❹及可協助保護使產物之 包括廣m、貝<化合物—起之式1化合物。當組合物 溶劍如乙醇:時醇f =例如溶解或懸浮於含水、共 一 載劑及安定劑（其可為界面活性劑） 87082 -32- 200408630 中之式i化合物。 ^本&明亦包含吸入形式之之前所述游離態式I化合物 或”醤藥可接文性鹽或溶劑化物；（b)可吸入醫藥包括可吸 y式之琢化合物與吸入形式之醫藥可接受性載劑；（c)包 括吸入形式（該化合物與吸入裝置結合之醫藥產物；及（D) έ S及入形式之化合物之吸入裝置。 執订本發明所用之劑量當然可隨著例如預治療之特殊症 狀翊望之作用及投藥形式而變。通常，吸入投藥之適當 每曰劑量為0.1至5000微克。 【實施方式】 本發明以下列實例說明。 實例 典法輕易購得之某些用於製備實例之化合物之化合物係 如下列般製備： 「4-(4-笨基-丁氣基苽某乙腈 將1-氯-4-苯基丁烷添加於含4-羥基苯基乙腈（1.91克）、 K2C〇3(4.64克）及碘化鈉（600毫克）之乙腈（3〇毫升）懸浮液 中，且回流68小時。過漉、蒸發接著矽膠快速管柱層析（溶 離液4 : 1己烷：CH3C〇2CH2CH3)，獲得標題化合物。1η nmr (d6-DMSO，400 MHz); 7.30-7.13 (m，7H)，6.95-6.87 (m，2H)， 3·97 (t，J=6 Hz，2H)，3.92 (s，2H)，2.62 (t，J=7 Hz，2H)， 1.77-1.63 (m，4H)。 製備例2 : 2-「4-(4-苯基-1-丁氣基笨某脖 以 Β· Staskun等人，J· Chem Soc· (C) 1966, 531之程序，由 87082 -33- 200408630 [4-(4-苯基-丁氧基）-苯基]-乙腈（500毫克）製備標題化合物 (395 毫克）。4 nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 7·32·7.1〇 (m，5H)， 7.10-7.00 (m，2Η)，6.83-6.75 (m，2Η)，3.97-3.80 (m，2Η)， 3.70-2.87 (br s，2H)，2·73-2·45 (m，6H)，1.77-1.60 (m，4H)。 1備例3 :芊基-(2-14-(4-苯基-丁氣基）-苯某]-乙基卜胺
以 A· F. Abdel-Magid J.〇rg. Chem. 1996，61，3849. MS (ES + )361之程序，自2-[4-(4·苯基-丁氧基）-苯基]_乙胺製備 標題化合物（2.1克）。 製_備例4—:(芊基」2-「4-(4-茗基-丁氣基苯某ι_Λ基丨_胺某v 乙酸第三丁酯 在〇 °C下，將溴乙酸丁酯（4.94毫升）添加於含芊基 -{2-[4-(心苯基-丁氧基苯基]•乙基}•胺（10克）及N，N-二異 丙基乙胺（10.2毫升）之四氫呋喃（THF)(40毫升）溶液中。室溫 下18小日寺後，將反應混合物分配在NaHC03水溶液及 ch3co2ch2ch3$，接著蒸發ch3co2ch2ch3層，且經矽膠 管柱層析（溶離液9 : 1己烷：CH3C02CH2CH3)，獲得標題 化合物。MS (ES + ) 474 〇 製備例5 :第三丁氣基-5 -氟-苯基胺 將含氧化鉑（17克）之含1-第三丁氧基-4-氟-2-硝基-苯（225 克，以 T: F_ Woiwode等人，J· 〇rg· chem. 1998, 63, 9594·之 程序製備）之CH3OH(1.5升）溶液）之懸浮液於氫氣中攪拌18 小時。經石夕藻土過滤且蒸發，獲得標題化合物。19F nmr (CDC 13, 376 MHz); -43·4。 製備例6 :(芊基-丨2-「4二(4-苯基-丁氣基ν茉某ν乙基丨-胺某ν 87082 -34- 200408630 乙酸 在1 下彳見拌含（卞基苯基-丁氧基）_苯基]-乙 基卜胺基酸第三丁酷〇2· 1克）之CH2Cl2(5〇毫升）及 CF3C〇2H(30笔升）洛液，隨後蒸發獲得標題化合物。(es+) 418 〇 製備例二丨_屯異硫代lr酩枰-苹 將一硫化奴（3 8.6耄升）添加於含2_第三丁氧基_5_氟-苯基 胺（58·8克）及三乙胺（89·5毫升）之甲苯（66毫升）溶液中，且使 反應混会物在室溫下攪拌丨8小時，接著蒸發。將氯仿（2〇〇 Φ升）及二乙胺（44.9毫升）添加於殘留物中，經冷卻接著添 加氯甲酸乙酯（30.8毫升）。在0它下15分鐘後，依序以3Ν HC1、飽和食鹽水、飽和NaHC〇3及飽和食鹽水洗滌反應混 合物’接#条發獲彳于標題化合物。1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7.10-7.03 (m，1H)，6.93-6.87 (m，1H)，6·86-6·80 (m，1H)，1·43 (s，9H)。 - 製Ji例8 : 2-(苄基-{2-「4_(4-茉基-丁氣基K茉某1-乙基丨-胺_ 基）-N-甲氣基-N-甲某-己_賒
將1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（5.30 克）添加於含（苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基）-苯基]•乙基卜胺 基）-乙酸·（12.56克）、N，N-二甲基胺基吡啶（3.38克）、N，0-二 甲基羥基胺（8.09克）及N-甲基嗎啉（6.08毫升）之四氫呋喃 (1 5 0毫升）溶液中。回流4小時後，將反應混合物分配在水及 CH3C〇2CH2CH3中。蒸發CH3C02CH2CH3層，且經矽膠管柱 層析（溶離液9 ·· 1 CH3C02CH2CH3)，獲得標題化合物。MS 87082 -35- 200408630 (ES+)461 0 ΆΜΛ^\ 9 基二代胺基甲酸異丙
IL 使含1-第三丁氧基·4-氟-2-異硫態氰酸根-苯（5 〇·〇克）及三 乙胺（3 1毫升）之異丙醇（170毫升）溶液回流48小時。蒸發反 應混合物，接著矽膠快速管柱層析（溶離液2〇 : 1己垸： ch3c〇2ch2ch3)，獲得標題化合物。lH nmr (CDCh，4〇〇 MHz); 8·60 (br s，1H)，7.38 (br s，1H)，7.50-6.87 (m，1H)， 6_67-6·5&_ (m，1H)，5.64-5.50 (m，1H)，1.43-1.32 (m，6H)， 1.32-1.25 (s，9H)。 l.if例10 : _2ιί^·Α·ΐϋ：ϋ-(4-苯^1：〗二氧基苯某]_乙某卜脖 基）-1-(4_第三j二氧異丙氧某-苯并，塞唑_7_某）_乙酮 在-78 c下，將含第三丁基鋰之戊烷（12·3毫升，1·7 M)溶 液添加碎含（2-第二丁氧基-5_氟_苯基）_硫代胺基甲酸〇_異 丙酯（3.20克）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液中，且使溶液於丨小時 内升溫至-20C，接著再冷卻至，且在_781下添加含 2-(卞基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基 >苯基卜乙基卜胺基）_N_甲氧 基-N-甲基-乙醯胺之四氫呋喃（1〇毫升）溶液。使反應混合物 升溫至室溫，且分配在NH4C1&CH3c〇2CH2CH3中。蒸發 CHWC^CHWH3層且經矽膠管柱層析（溶離液4 ·· 1己烷： CH3C〇2CH2CH3) ’ 獲;[于標題化合物。Mg (es+) 665。 備仅1 11 · 7-「（下苯基_ 丁氧某苯某1_乙基卜胺 并遠唑-2-酮 在5〇t：下加熱含2·(苄基-{2-[4-(4_苯基-丁氧基）_苯基]_乙 87082 -36- 200408630 基}-胺基）-1-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯并ττ塞π坐基）_乙 酮（2.49克）之異丙醇（20毫升）及濃氫溴酸（20毫升）溶液。3小 時後，將反應混合物分配在CH3C〇2CH2CH3及水中，且以 NaHC〇3水溶液接著以食鹽水洗條CH3C02CH2CH3層。蒸發 CH3C02CH2CH3層且經矽膠管柱層析（溶離液4 : 1己烷： CH3C02CH2CH3)，獲得標題化合物。MS (ES + ) 567。 製_備例12 : 7-「2-(芊基-{2_「4-(4-笨某-丁氫某VI甚甚^ 月安基1 -輕基-乙基基- 3Η-笨并？塞峡- 2-S同 在0 C_下’將NaBH4(2.67克）逐步添加於含7-[(爷基 -{2-[4-(4 -苯基-丁氧基）-苯基]-乙基}-胺基）_乙酿基]_4_經基 -3H-苯并嘧唑-2-酮（0.40克）之CH3OH(15毫升）溶液中。30分 鐘後，將反應混合物分配在CH3C02CH2CH3及水中。蒸發 CH3C02CH2CH3層且經矽膠管柱層析（溶離液1 : 1己烷： CH3C02CH2CH3)，獲得標題化合物。MS (ES+) 569。 製備例1 3 :芊基-茚滿-2-基胺 以 A· F· Abdel-Magid等人，J· Org. Chem. 1996，61，3849之 程序，自茚滿-2-酮製備標題化合物。MS (ES + ) 224。 盤僅例14 : 2-(芊某-茹滿-2基-胺基VN-甲氫某-N-f某-乙醯 以與製備例4、6及8類似之程序，自芊基茚滿-2-基胺製備 標題化合物。MS (ES + ) 326。 盤jjJ列15 : 7-「2-(芊某-{2-茚滿-2-其丨脸莘V1-淼1乙基1-4-魏-基-3H-黎并遠峻酮 使用與製備例10、11及12類似之程序，自2-(芊基-茚滿-2- 87082 -37- 200408630 基-胺基）-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺及（2-第三丁氧基_5-氟_ 苯基）-硫代胺基甲酸〇-異丙酯製備標題化合物。 Μ備例16 : 「苄基-(5,6-二乙某-茚滿-2-甚）-胺基1-N-甲氣基 -Ν-甲基-乙g藍月妄 以與製備例3、4、6及8類似之程序，自5,6_二乙基-茚滿 -2-基胺（以WO 0075114之程序製備）製備標題化合物。ms (ES+) 382 。
1.備例Π : 2-{苄基-「(R)-2_(4_甲氣基_苽甚、小甲基_乙基[ 胺基}-N二甲氣某-N-甲基-乙醯脖 以與製備例3、4、6及8類似之程序，自（r)_2-(4-甲氧基-苯基）_1-甲基-乙胺（R· Hett等人，Tetrahedron Lett. 1997，38, 1125.)製備標題化合物。MS (ES+) 358。 盤_備例18 · 2,2,2 -三氟-N_笨乙基·乙酿胺
在〇°C .下將三氟乙酸酐（64.5毫升）滴加於含苯乙基胺（52 笔升）及二乙胺（58毫升）之CH2C12溶液中。室溫下18小時 後’以檸檬酸、食鹽水及NaHC03水溶液洗滌反應混合物， 以MgSCU脫水且蒸發，獲得標題化合物。 製—備例19 : 2,2,2-三氟-N-「2-(4-異丁炔某-苯某V乙某1-乙醯 1 在〇°C下將異丁炔氯（19.7毫升）滴加於含2,2,2-三氟-N-苯 乙基-乙醯胺（34.2毫升）及氯化鋁（48.2克）之〇出(312(450毫升） 溶液中。室溫下1 8小時後，將反應混合物倒入冰（2〇〇〇克） 中，以CHKl2萃取三次，以MgS04脫水且蒸發，獲得標題化 合物，其可為經純化使用。 87082 -38- 200408630 藍三氟-N-「2-(4-異丁基-笨某V乙基1-乙醯胺 在把/碳觸媒（1.9克）上及1 atm氫氣中，將含2,2,2-三氟 -N-[2-(4-異丁炔基-苯基）_乙基]_乙醯胺（丨9.4克）之乙醇（2〇〇 毫升）及濃鹽酸（5毫升）溶液攪拌23小時。經過濾、蒸發且以 矽膠層析（以氯仿溶離）純化，獲得標題化合物。nmr (CDC13，101 MHz); 157.55，140.90，135.10，130.03，128.78, 45.40, 41.46, 34.94, 30.61，22.72。 製備例_.g.j 異丁某-苯基V乙胺 在室遥下將碳酸4甲（18·5克）添加於含2,2,2-三氟-N-[2-(4-異丁基-苯基）-乙基]-乙酸胺（12.2克）之甲酵（45毫升）及水 (19毫升）溶液中。混合物於45°C下加熱8小時。以水（200毫 升）稀釋，以二氯甲烷萃取，以MgS04脫水且蒸發，獲得標 題化合物。13C nmr (CDC13，101 MHz); 140.10，137.40, 129.56, 128.94, 45.45, 43.99, 40.01，30.45, 22.79 ° 基備例22· {卞基-「2-(4-異丁基-笨基）-乙基1-胺基丨-乙酸 以與製備例3、4及6類似之程序自2-(4-異丁基-苯基）_乙胺 製備標題化合物。MS (ES + ) 326。 ΜΛΜ23 : 2-{芊基-「2-(4-異丁基-茉某乙某L胺基卜N-甲 1基-N-甲基-乙_胺 在〇C下將將氯甲酸異丁醋（0·54毫升）添加於含{爷基 -[2-(4-異丁基-苯基）-乙基]-胺基}-乙酸（1.5克）及{^111^’3驗 (3.61毫升）之二氯甲烷（21毫升）溶液中。2小時後，添加Ν，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（0·49克），反應在〇。〇下再攪拌30分 鐘，接著分配在NaHC〇3及CHKh中，以MgS04脫水且以矽 87082 -39- 200408630 膠層析（以含10%乙酸乙酯之CH2C12溶離）純化，獲得標題化 合物。MS (ES + ) 370。 製備例24 : 2-{芊基-「2-(4-丙基-笨基乙某1二曱氮 基甲基-乙g盈月安 以與製備例19、20、21、3、4、6及22類似之程序，自2,2,2一 三氟-N-苯乙基乙醯胺製備標題化合物。MS (ES+) 356 (96%)，266。 製備例25 : N-芊基-2-(4-溴-笨基乙醯胺 將4-漠_苯基乙酸（23.24克）溶於二氯甲烷（4〇〇毫升）中。添 加1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二酿亞胺鹽酸鹽（2〇.7〇 克）’接著添加DMAP(0.13克）且使反應混合物在室溫下攪拌 10分鐘。再緩慢添加溶於二氯甲烷（100毫升）中之；基胺 (12.14克），且於室溫下攪拌反應混合物。1小時後，反應以 TLC顯示冗全。反應混合物以1 M HC1(3 X 200毫升）、水（3 X 200毫升）及時鹽水（20Ό毫升）洗滌。有機層以MgS〇4脫 水，經過滤且真空移除溶劑。自乙酸乙酯結晶後獲得標題 化合物。MS (ES + ) m/e 304 (MH+-Br79)及 306 (MH+-Br81)。 製備例26 : N-芊基-2-(4-丙基-¾某醃ffc 在氬氣下將1，1’-雙（二苯基遴基）二茂鐵二氯鈀（Π)(〇.39克） 置於瓶中。將該瓶冷卻至-78°C，接著緩慢添加丙基鋅溴化 物（200毫升，THF中0·5 M)。接著緩慢添加溶於thf(500毫 升）中之N-爷基-2-(4-溴-苯基）-乙酿胺（14.48克，47.62毫莫 耳），且使反應混合物於室溫下攪拌。24小時後，添加其他 丙基鋅溴化物（10毫升，THF中0.5 M)。24小時後以TLC顯示 87082 -40- 200408630 反應元全’且藉由添加2 M HC1(50毫升）終止反應，接著真 2移除80-90%溶劑。將殘留物分配在乙酸乙酯（25〇毫升）及 水（25〇毫升）中。有機層以水（250毫升）及時鹽水（250毫升） 洗務’以MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮。自環己烷再結 曰曰’獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 268 (MH+)。 lit例27 I 一二丙基-笨某v乙某·!_胺鹽酸鹽 將DIBAL(47·5毫升，甲苯中1·5 M)緩慢添加於在冰浴上冷 卻4含N-芊基-2-(4-丙基-苯基乙醯胺（9 5〇克）之甲苯（2〇〇 *升）中」反應混合物於室溫下攪拌，直到以TLc顯示完全 為止。反應混合物於冰浴上再冷卻，且加水（1()毫升）終止反 應，進一步以水（2 X 200毫升）及食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以 MgSCU脫水’經過滤且真空移除溶劑。將殘留物置於己烷： 乙酸乙酯（5 : 1)(1〇〇毫升）中，且過濾任何不溶之物質。真 芝移除率劑且將殘留物溶於Et2〇中。添加含1 M HC1之
Et2O(30*升）且過濾獲得-標題化合物。ms (ES + ) m/e 254 (MH+) 〇 盤_備例28: ·1-(4_第三丁氧氣基·笨并嘧唑_7_篡）_2_ 氯-乙酮 在-78 C下將第二丁基鋰（22.7毫升，戊烷中ι·7 M)逐步添 加於含（2-第三丁氧基-5-氟-苯基）_硫代胺基甲酸〇-異丙酯 (5.00克）之THF(20*升）溶液中。再使反應升溫至_2〇π，且 添加含氯化鋰（2.12克）及氰化銅（1)(2 24克）之11117(5〇毫升） 無水混合物。15分鐘後，添加氣乙醯氯（436克），且使反應 混合物升溫至0 C。使該溫度維持丨小時，接著添加飽和 87082 -41 · 200408630 NH4C1(5毫升）終止反應。將反應混合物分配在乙酸乙g旨（250 毫升）及水（250毫升）中。有機層以水（250毫升及食鹽水（25〇 毫升）洗滌，以MgSCU脫水，經過濾且真空移除溶劑。以快 速管柱層析（矽膠，異己烷/乙酸乙酯10 : 1)獲得標題化合 物。MS (ES + ) m/e 341 (MH+)。 製備例29 · 弟二丁氧基-2 -異丙氣基-苯并破口全_7_ 基）-2-氣-乙酵 將砸1燒-丁11?錯合物（14.64毫升，丁11?中1]^1)逐步添加於含 (lR，2SK+)-l-胺基-2-茚滿醇（0.22克）之THF(毫升）中，且使 溶液於室溫下攪拌15分鐘。接著於1小時内逐步添加含1 _(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基）-2-氣-乙酮（5 ·〇〇克） 之THF(50毫升）溶液。使反應混合物於室溫下在攪拌15分 鐘，接著添加〇·2 M H2S〇4(5毫升）終止反應。將反應混合物 分配在乙酸乙酯（200毫升）及0.2 M H2S〇4(200毫升）中。有機 層以水（200毫升）及食鹽水（200毫升）洗滌，以MgS04脫水， 經過濾且真空移除溶劑，獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 344 (MH+) 〇 製備例30 : 4-第三丁氧基-2-異丙氣基-7-(RV環氣乙忮某-苯 并p塞峻 使含（R)-1-(4-第二丁氧基-2-異丙氧基-苯并p塞π坐_7_基）-2_ 氯-乙醇（4.70克）及碳酸钾（7.48克）之丙酮（250毫升）混合物 回流48小時。使反應混合物冷卻，經過濾且真空移除溶劑， 獲得標題化合物。MS (ES + ) m/e 308 (MH+)。 製備例31: (10-2-{苄基-「2-(4-丙某笨基乙某1-胺某}-^4_ 87082 -42- 200408630 第三丁氧基-2-異丙氧基-苯并嘧唑-7-基）-乙醇 在110°c下攪拌含4-第三丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環氧 乙烷基-苯并噻唑（3.50克）及苄基-[2-(4-丙基-苯基）-乙基]-胺（3.03克）之1-丁醇（25毫升）溶液。18小時後，反應以TLC 顯示已完全。以快速管柱層析（矽膠，異己烷/乙酸乙酯10; 1) 醇化後獲得標題化合物。MS (ES + ) m/e 561 (MH+)。 製備例32 : (S)-l-(4·第三丁氣基-2-異丙氧基-苯并嘧唑-7-基）-2-鼠-乙5?· 以製憊例29類似之程序，使用硼烷-THF錯合物（14.64毫 升，THF中1M)、（1S，2R)-㈠小胺基-2-雜滿醇（0.22克）及1-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯并p塞η坐-7-基）-2-氯-乙酮（5.00克） 製備標題化合物。MS (ES+) m/e 344 (MH+)。 製備例33 · (5,6,7,8 -四氫-蓋-2 -基乙酸 以 G. Giardina等人，J. Med. Chem· 1994, 37, 3482之程序， 自6-乙醯基莕滿製備標題-化合物。1η nmr (CDC13, 400 MHz); 7.00 (m，3H)，3.55 (s，2H)，2·75 (m，4H)，1·75 (m，4H)。 製備-例34. ..:....1苄基-2-(5,6.7,8-四氣-荃-2-基）-乙醯胺 以與製備例25類似之程序，使用（5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-乙酸製備標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 7.30-7.15 (m，5H)，7.05-6.90 (m，3H)，5·70 (br s，1H)，3.55 (s，2H)，2.70 (m，4H)，1.75 (m，4H) 〇 製備-例35 :节基-「2-(5,6J，8-四j._基-2-某V乙基1-胺-鹽酸鹽 以與製備例27類似之程序，使用N_苄基_2-(5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-乙醯胺製備標題化合物。iH nmr (d6-DMSO，400 87082 -43- 200408630 MHz); 9.40 (br s，2H)，7.55 (m，2H)，7.40 (m，3H)，7.00-6.85 (m，3H)，4.10 (m，2H)，3.05 (m，2H)，2.90 (m，2H)，2.65 (m， 4H)，1.70 (m5 4H)。 製備例36 :(旦)-2-{芊基-「2-(5,6,7,8-四氣·革-2-基乙某1脖 基第二丁氧基-2-異丙氧基-茨并4峻基）_乙醇 以與製備例31類似之程序，使用苄基吖2-(5,6,7,8-四氫__ 莕-2-基）-乙基]-胺製備標題化合物。1h nmr (CDC13，400 MHz); 7.35-7.20 (m，5H)，7.00-6.95 (m，3H)，6.90-6.80 (m， 2H)，5.4j (m，1H)，4.70 (m，1H)，3·95 (d，1H)，3.55 (d，1H)， 2.85 (m，6H)，2.70 (m，4H)，1.75 (m，4H)，1.45 (m，6H)，1.35 (s，9H)。 製備例37: 1-(3,4-二乙基-笨基）-乙酮 將1，2-二乙基苯（9.24克，69毫莫耳）及乙醯氯（5·42克，69 毫莫耳）於30分鐘内滴加於含A1C13(20.63克，155毫莫耳）之 硝基甲烷（50毫升）。反應-混合物在室溫下攪拌2小時，隨後 添加2 0 0克冰及15毫升丨辰鹽敗。水相以乙酸萃取，且以2 n HC1及飽和NaCl水溶液萃取合併之有機相。有機相以硫酸每 脫水，經過濾且真空移除溶劑，獲得標題化合物。lH nmr (CDC13, 400 MHz); 7.75 (d，1H)，7.70 (d Of d，1H)，7·15 (d， 1H)，2.70 (m，4H)，2·55 (s，3H)，1.20 (m，6H)。 製，備例38 :苄基-「2-_(374-二&^-笨_產上乙基]_胺鹽_骧 使用與製備例33、25及27類似之程序，自ι-(3,4-二乙基_ 苯基）-乙酮製備標題化合物。1H nmr (d6-DMS〇，400 MHz); 9.40 (br s，2H)，7.55 (m，2H)，7.40 (m，3H)，7·10 (m，1H)，7 〇〇 87082 -44 - 200408630 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 4H)，1-10 (m，6H)。
使用與製備例25及27類似之程序，自（4•乙氧基小甲氧基 笨基）-乙酸製備裇趨化合物。！h nmr MHz); 9.40 (brs,2H),7.55(m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.70 4.15 3.95 (q,2H),3.75 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m，—2H)，1.30 (t5 4H)。 {苄基二甲惫甚 _ 芄某 ^ a 苯并 4 吨-7-某乙 生 以與製備例31類似之程序，使用节基_[2_(4_乙氧基_3_甲 氧基-苯棊）-乙基]-胺製備標題化合物。lH nmr (CDd 4〇〇 MHz); 7·35·7.2〇 (m，5H)，_6.95 (m，2H)，6 8〇 ⑷ ih)，6 65 (m, 2H),5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H),3.55 (d, 1H), 2.90-2.70 (m, 6H), ^45 (m, 9H), 1.35 (s，9H)。 盤備例41 ·· 1.2-二丙基苯 在氯氣下將u，-雙（二苯基遴基）二茂鐵：氯把⑼(〇.35克） 置於瓶中。將該瓶冷卻至(TC，接著緩慢添加丙基鋅溴化物 (169.5毫升，THF中0.5 M)。接著緩慢添加溶於THF(i〇毫升） 中<1，2-二溴苯（5.00克，21.19毫莫耳），且使混合物在5〇。(：
下攪拌。反應在24小時後以TLC顯示完全，且添加2 M 87082 -45- 200408630 HC1(50^升）終止反應，在真空移除80-90%溶劑。將殘留物 分配在乙酸乙g旨（2 50毫升）及水（2 50毫升）中。有機層以水 (250毫升）及食鹽水（250毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾 且真空移除溶劑，獲得標題化合物。nmr (CDC1% 4〇〇 MHz); 7.10 (m，4H)，2.60 (m，4H)，1.60 (m，4H)，1·〇〇 (m, 6H) 〇 M備例42 :字基-「2-(3,4-二丙基-笨基乙基i -胺鹽酸鹽 使用與製備例37、33、25及27類似之程序，自丨，2-二丙基 苯製備標:題化合物。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 9.40 (br s， 2H)，7.55 (m，2H)，7·40 (m，3H)，7.10 (d，1H)，6.95 (m，2H)， 4.15 (m，2H)，3.10 (m，2H)，2.90 (m，2H)，2·50 (m，4H)，1.50 (m，4H)，0.90 (m，6H)。 第三丁氣基-2-異丙藍.篡-苯并4崦-7-基上^0,1-二甲某-2-芨基-乙基胺乙醇 在室溫下攪拌含苯丁胺（0.728克，4.89毫莫耳）及N，〇-雙 (二曱基石夕燒基）乙酸胺（0.496克’ 2.44¾莫耳）之無水DMF(1 毫升）溶液30分鐘。添加含4-第三丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環氧乙烷基-苯并嘧唑（0.75克，2·44毫莫耳）之無水DMF(1毫 升）溶液，且使反應混合物於80°C下攪拌。反應於18小時後 以TLC顯示完全。以快速管柱層析（石夕膠，異己烷/乙酸乙酯 1 : 1)醇化後獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 45 7 (MH+)。 芊某-「2-Π-丙基-笨基V乙基1-胺鹽齡 使用與製備例25、26及27類似之程序，自3-溴苯基乙酸 製備標題化合物。MS (ES + ) m/e 254 (MH+)。 87082 -46- 200408630 製_備例45 :莘某-「2-n-丁某-笨基基1-胺鹽酸鹽 使用與製備例25、26及27類似之程序，自3-溴苯基乙酸 製備標題化合物。MS (ES + ) m/e 268 (ΜΗ+)。 製備例46 : N-芊某-2-(4-與某某V乙醯胺 使用與製備例25類似之程序且以快速管拄層析（矽膠，異 己烷/乙酸乙酯2 : 1)純化，自4-羥基苯基乙酸製備標題化合 物。MS (ES + ) m/e 242 (MH+)。 製備例47 : N-芊某丁氣某-茉某V乙醯胺 將N-芏基-2-(4-羥基-苯基）-乙醯胺（2.00克，8·25毫莫耳） 懸浮於乙腈（30毫升）中。添加碳酸铯（5.40克，16.58毫莫 耳）、丁基溴（1.07毫升，9.95毫莫耳）及最終之碘化鉀（0·41 克，2_49毫莫耳），且使反應混合物回流。反應於16小時後 以HPLC顯示完全。將反應混合物分配在乙酸乙酯（1〇〇毫升） 及水（100毫升）中。有機層以水（150毫升）及食鹽水（150毫升） 洗滌，以MgS〇4脫水，經~過濾且真空移除溶劑。自環己烷/ 乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 298 (MH+)。 製備例48 :芊某-「2,4-丁氣基-笨基1-乙基1-胺 將硼烷-THF錯合物（10毫升，THF中1 M)添加於N-爷基 -2-(4-丁氧基-苯基）-乙醯胺（1.00克，3.36毫莫耳）中。室溫 下攪拌所得漿料。反應3小時後以HPLC顯示完全。將濃鹽 酸（5毫升）緩慢添加於冰冷卻之反應混合物中，接著回流1 5 小時。使反應混合物冷卻且以4 M NaOH處理，直到獲得驗 性溶液為止。反應混合物以乙酸乙酯萃取，且以水（15〇毫 87082 -47- 200408630 升）及食鹽水（150毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫水，經過濾 且真空移除溶液。以快速管柱層析（矽膠，異己烷/乙酸乙酯 2 · 1)純化後獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 284 (MH+)。 息_備例jgj芊基-「2-(3-丁氧基·茉甚v乙基ι_胺 使用與製備例46、47及48類似之程序，自3-藉基苯基乙 @父製備標題化合物。MS (ES + ) m/e 284 (MH+)。 製備例51:爷基_「2-(3-戊基-笨基乙某卜胺鹽酸鹽 使用與製備例25、26及27類似之程序，自3-溴苯基乙酸 製備標琴化合物。MS (ES+) m/e 282 (MH+)。 1備例5 1_: (3-溴-苽基V乙酸甲酯 將3-溴苯基乙酸（14.38克，66.90毫莫耳）溶於甲醇（1〇〇毫 升）中。滴加濃硫酸（2毫升），且使反應混合物在室溫下攪拌 18小時。真空移除80%溶劑，且將反應混合物分配在乙酸乙 酿（100毫升）及水（1〇〇毫升）中。有機層以水（150毫升）及食鹽 水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾且真空移除溶劑， 獲得標題化合物。1H nmr (CDC13，400 MHz); 7.20 (m，2H)， 6.95 (m，2H)，3.50 (s，3H)，3.35 (s，2H)。 2-0-溴-茉某V乙醯胺 將（3 ->臭-苯基）-乙酸甲酯（15_33克，66.90毫莫耳）溶於甲醇 (50毫升）及氫氧化胺（1〇〇毫升）中。使反應混合物於室溫下 攪拌。反應於18小時後以TLC顯示完全。真空移除甲醇，且 沉殿出產物。過濾固體且以水洗滌及乾燥，獲得標題化合 物。MS (ES + ) m/e 214 (MH+-Br79)，216 (MH+-Br81)。 53 : 2-Π1-甲氪某-聯笨-3-基V乙醯脖 87082 -48- 200408630 將2-(3-溴-苯基）_乙醯胺（ι·〇7克，5.00毫莫耳）溶於THF(30 笔升）中，且冷卻至〇°C。添加2-甲氧基苯基硼酸（〇·76克， 5 ·00毫莫耳），接著添加溶於水（24毫升）中之碳酸鈉（1〇6 克’ 10.00毫莫耳）。將反應混合物抽真空且充氬氣（3 X )。添 加肆（三苯基遴）鈀（〇·29克，0.25毫莫耳），將反應混合物抽 真芝且倒入氬氣（3 X )。反應混合物於80°C下授拌1 8小時。 反應混合物以乙酸乙酯萃取，且以水（15〇毫升）及食鹽水 (150毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫水，經過濾且真空移除 溶劑。以j夬速管柱層析（石夕膠，乙酸乙酯）純化·後獲得標題化 合物。MS (ES+) m/e 242 (MH+)。 ΆΜΜ54 : 2-(3’-甲氣基-聯笨-3-基乙某脖_酩睡 使用與製備例48類似之程序，且以1 M HCl/Et20處理，自 2-(3^甲氧基-聯苯-3-基）-乙基胺鹽酸鹽製備標題化合物。1η nmr (CDC13? 400 MHz); 8.30 (br s5 3H)5 7.40 (m5 2H)5 7.30 (m? 1H)，7.20 (m，1H)，7.10 (m，2H)，7.05 (m，1H)，6.75 (m，1H)， 3.75 (s，3H)，3.05 (m，2H)，2.95 (m，2H)。 製備例55 :字基-「2-(4 -溴-苯基）-1-甲基-乙基胺 將4-溴苯基丙酮（18.30克，85.91毫莫耳）及芊基胺（9.19 克，85.91毫莫耳）溶於乙醇（100毫升）中。添加5%Pt-C(〇.5 克），且使反應混合物於氫氣中攪拌。反應於18小時後以TLC 顯示完全。觸媒經過濾且真空移除溶劑，獲得標題化合物。
MS (ES + ) m/e 304 (MH+-Br79)及 306 (MH'Br8V 製備例56 :节基-「2-(4->臭-苯基）-1-甲基-乙基ι_胺莘甲酸苔 87082 -49- 200408630 將苄基-[2-(4-溴-苯基）-1-甲基-乙基]_胺（17.00克，55.92 毫莫耳）溶於二氯甲烷（250毫升）中。添加三乙胺（6·21克， 61.51毫莫耳），接著添加苄基氯-甲酸鹽（1〇·49克，61.51毫 莫耳），且使反應混合物於室溫下攪拌。反應於丨8小時後以 TLC顯示完全。反應混合物以2 M HC1、水及食鹽水洗滌， 以MgSCU脫水，經過濾且真空移除溶劑。以快速管柱層析（矽 膠，異己烷/乙酸乙酯4 : 1)純化獲得標題化合物。MS (ES + ) m/e 438 (MH'Br79)及 440 (MH'Br81)。 苄基-「1-甲基-2-(4-包羞-苯基v乙基！-胺基甲酸 使用與製備例26類似之程序，且以快速管柱層析（矽膠， 以己烷/乙酸乙酯10 : 1)純化，自苄基-[2_(4-溴-苯基甲 基-乙基]-胺基甲酸苄酯製備標題化合物。iH nmr (CDC13, 400 MHz); 7.40-6.85 (m，16H)，5.10 (m，2H)，4.50 (m，1H)， 4.20 (m，1H)，2.90 (m，1H〕，2.65 (m，1H)，2.50 (m，2H)，1.60 (m，2H)，1.10 (m，3H)，0·90 (t，3H)。 遲^例58 : 1-甲基-2-(4·丙矣-莕基乙某胺 將苄基- [1-甲基-2-(4-丙基-苯基）_乙基]-胺基甲酸芊酯 (4·〇〇克，9.13毫莫耳）溶於甲醇（1〇〇毫升）中，且添加催化量 之10%鈀/碳使化合物去保護，且將溶液置於H2氣中。反應 於1 8小時後以TL顯示完全。過滤觸媒且真空移除溶劑，獲 得標題化合物。MS (ES + ) m/e 178 (MH+)。 麗例59 : 甲氣某-笨某曱基-乙基胺 以R· Hett等人之有機製程研究及發展（〇rganic Pr〇cess 87082 -50· 200408630
Research & Development) (1998)，2(2)，96-99之程序製備標 題化合物。 製備例60 : (SV2-(4-甲氣基-苯某VI-甲基-乙基胺 以R. Hett等人之有機製程研究及發展（Organic Pr〇cess Research & Development) (1998)，2(2)，96-99之程序製備標 題化合物。 製備例61 : 1-(3-丁基-笨某丙-1-酮 於1小時内將丁基苯（44.78克，334毫莫耳）及丙醯氯（42.44 克，334產莫耳）滴加於含A1C13(22.3克，167.8毫莫耳）之確 基甲烷（75毫升）中。反應混合物於室溫下攪拌3小時，隨後 添加400克冰及60宅升濃鹽酸。水相以乙酸萃取，合併之有 機相以2 N HC1及飽和NaCl水溶液萃取。有機相以硫酸鎂脫 水，經過濾且真空移除溶劑，獲得標題化合物。nmr (CDC13, 400 MHz); 7·85 (d，2H)，7.30 (d，2H)，3·90 (t，2H)， 3·40 (t，2H)，2.65 (t，2Η)，1·60 (m，2H)，1.35 (m，2H)，0·90 (t， 3H)。 製備例62 : 6-丁某-茚滿-1-酮 將1-(3-丁基-苯基）-3-氯-丙-1-酮（65.0克，290毫莫耳）溶於 濃硫酸（250毫升）中，且加熱至90°C 4小時。將反應混合物冷 卻，添加冰（500克），且以甲苯萃取水溶液二次。有機層以 碳酸氫鈉、飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水。過濾後 真空移除溶劑，獲得標題化合物。 ΆΜΜ 63 : 6-丁某-茚滿·1，2-二酮 2-肪 將6_ 丁基-茚滿·1_酮（35.0克，186毫莫耳）溶於甲醇（250毫 87082 -51 - 200408630 升）中，且使之達40°C。滴加硝酸N-丁酯（21.1克，20.5毫莫 耳），接著添加濃HC1(5毫升）。反應於1小時後以TLC顯示完 王。使反應達室溫且過漉沉殿物，以冰冷卻之甲醇洗;:條且 乾燥，獲得標題化合物。iHnmr(CDCl3,400 MHz);8.80(br S'1H)，7.80 (d，1H)，7·30 (s，1H)，7.25 (d，1H)，3.85 (s，2H)， 2·70 (t，2Η)，1·60 (m，2Η)，1·35 (m，2Η)，0.90 (t，3Η)。 : 5-丁某-茚滿-2-某胺鹽酸_ 將6-丁基-茚滿-ΐ，2-二酮2-肟（5.00克，23.04毫莫耳）溶於 乙酸（75毫升）及濃硫酸（5毫升）中。添加l〇〇/〇Pd-C(1.00克）， 且使反應混合物於3 atm之氫氣中攪拌。反應於1 8小時後以 TLC顯示完全。過濾觸媒且以2M NaOH使溶液成為鹼性。 反應混合物以乙酸乙酯萃取，且以水及食鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水，經過滤且真空移除溶劑。將殘留物溶於 (100毫升）中，且以1 M HCl/Et2〇（25毫升）處理。過濾沉澱物 且乾燥，獲得標題化合物。bninr (CDC13, 400 MHz); 8.50 (br s，3H)，7.05 (m，1H)，6.95 (m，2H)，4.00 (m，1H)，3.25 (m，2H)， 3.10 (m，2H)，2.50 (t，2H)，1.50 (m，2H)，1.25 (m，2H)，0·80 (t， 3H)。 製備例65· 2-(4 -胺基·苯基）-乙基胺基甲酸第三丁酉旨 以WO 01f42193之程序，自4-(2-胺基-乙基）-苯基胺製備 標題化合物。4 nmr (CDC13, 400 MHz); 6.95 (d，2H)，6·65 (d 2H)，4.50 (br s，1H)，3.60 (s，2H)，3·30 (m，2H)，2·70 (m，2H)， 1.40 (s，9H)。 製備例66 :「2-(4-吡咯啶-1-基-笨基V乙基1-胺某甲酸第二丁 87082 -52- 200408630 酯 以與 G· Verardo 等人，Synthesis (1999)，No.1，74-79 類似之 程序，自[2-(4-胺基-苯基）_乙基p胺基甲酸第三丁酯製備標 題化合物。MS (ES+) m/e 291 (MH+)。 製備J列67 : 2-(4_口比p各症_ 1 _某_苯基）-乙脖 以與WO 01/42193類似之程序，自[2_(4-吡咯啶“·基-苯 基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。1；H nmr (CDC13, 400 MHz); 7.10 (d，2H)，6.55 (d，2H)，3·30 (m，4H)， 2.90 (t，2JH)，2.65 (t，2H)，2.00 (m，4H)，1.50 (s，2H)。 製備例68 : 2_「4-(2-胺基-乙基）-笨某胺某苯基-乙醇 標題化合物係以WO 01/42193之程序製備。 羞._備例69 ·順式-雙環戊基-2-基胺及反式_螯環戊基基胺 以與 R· Hutchins 等人，J. Org. Chem. 1983，48，3412-3422· 類似之程序，自雙環戊基-2-酮製備標題化合物。 皇備例_70 · (1 R，2R)-雙環戊基-2-基胺及门s，2SV譬環戍基-2_ 基胺 以與 S· Hartmann 等人，Eur. J· Med. Chem· 2000，35, 377-392類似之程序，自環戊基-2-酮製備標題化合物。 製備例71 :順式-2-茉某-環戊基胺 以與 R· Hutchins等人，J· Org. Chem· 1983, 48, 3412-3422類 似之私序’自2 -苯基-壞戊嗣製備標題化合物。 製備例72 :反式-2-環己某-環戊醇 在氬氣中，將環己基鎂氯化物（EhO中2M，50毫升，100 毫莫耳）置於含THF(100毫升）之瓶中。添加碘化銅（1.9〇克， 87082 -53- 200408630 10毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著滴 加環戊烯氧化物（8.40克，100毫莫耳放熱）。使反應混合物 在室溫下攪拌4小時，且以飽和氯化銨溶液終止反應，且加 水（100毫升）。反應混合物以乙酸乙酯（2 X 2〇〇毫升）萃取， 且有機層以水（150毫升）及食鹽水（150毫升）洗滌，以MgS04 脫水，經過滤且真空移除溶劑。以快速管柱層析（矽膠，異 己烷/乙酸乙酯10: 1)純化後獲得標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 4.00 (s，1H)，1.90-0.90 (m，18H)。 製備例73 : 2-環己基-環戊酮 將20%PCC-A1203(103.9克，96.42毫莫耳）置於含甲苯（50 毫升）之瓶中。以劇烈攪拌添加反式-2-環己基-環戊醇（5.40 克，32.14毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。 反應混合物經矽藻土過濾，且真空移除溶劑。以快速管柱 層析（石夕膠，異己坑/乙酸乙醋1 〇 : 1)純化後獲得標題化合 物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 2.35-1.00 (m，18H)。 製備例74 : aiR，2R)_2-環己基-環戍基苯某-乙 將2-環己基-環戊酮（4.00克’ 24.10毫莫耳）及D-(+)-〇;-苯 基乙胺（3.50克，28.92毫莫耳）置於含1，2-二氯乙烷（15毫升） 及乙酸（1.73克，36.14毫莫耳）之瓶中。添加三乙醯氧基硼氫 化鈉（7.66克，36.14毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌 48小時。反應混合物以〇.2 M Na〇H(200毫升）終止反應，且 以水（150毫升）及食鹽水（150毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫 水，經過滤且真空移除溶劑。以快速管柱層析Ο夕膠，異己 87082 -54- 200408630 烷/乙酸乙酯20 : 1)純化後獲得標題化合物。nmr (CDC13， 400 MHz); 7.40-7.20 (m，5H)，3.80 (q，1H)，3.20 (t，1H)，1.90 (m，1H)，1.80-1.15 (m，18H)，1.05-0.80 (m，3H)。 1_備例75 : (1R,2RV2-環己某-環忠甚脸 在氬氣下，將（（lR，2R)-2-環己基-環戊基）-((R)-l-苯基-乙 基）-胺（2· 10克，7.75毫莫耳）溶於甲醇（75毫升）及乙酸（1毫升） 中。添加10%Pd-C(0.50克），且使反應混合物於室溫及5大氣 壓氫氣中攪拌。反應於1 8小時後以TLC顯示完全。過滤觸媒 且真空後除溶劑。殘留物分配於二氯甲烷（200毫升）及0.2 Μ ^ NaOH(200毫升）中。有機層以水（15〇毫升）及食鹽水（150毫升） 洗滌，以MgS04脫水，經過濾且真空移除溶劑，獲得標題 化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 3.30 (m，1H)，1.80-0.75 (m，20H) 〇 '製備例76 : ((RV1-艽基-乙基）-(nR，2RV2-鄭-甲笨基-環成 基V胺 '
以與製備例72、73、74類似之程序，且以快速管拄層析（矽 膠，異己烷/乙酸乙酯20 : 1)純化，製備標題化合物。4 nmr (CDC13, 400 MHz); 7·40-7·20 (m，9H)，3·35 (m，1H)，3.25 (m， ·' 1H)，3.10 (q，1H)，2.40 (s，3H)，2.10 (m，1H)，2.00-1.80 (m， · 3H)，1.50 (m，2H)，1.20 (s，1H)，0.90 (d，3H)。 製備例77 : (1R.2RV2-鄰-甲笨基-環戊基胺 在氬氣下，將（(R)-l-苯基-乙基）-((lR，2R)-2-鄰-甲苯基_ 環戊基）-胺（1.55克，5.56毫莫耳）溶於甲醇（100毫升）及乙酸 (2毫升）中。添加i〇%Pd-C(0.40克），且使反應混合物於室溫 87082 -55- 200408630 及1大氣壓氫氣中攪拌。反應於18小時後以TLC顯示完全。 過濾觸媒且真空移除溶劑。殘留物分配於二氯甲烷（2〇〇毫 升）及0.2 M Na〇H(200毫升）中。有機層以水（150毫升）及食 鹽水（150毫升）洗滌，以MgS04脫水，經過濾且真空移除溶 劑，獲得標題化合物。4 nmr (CDC13, 400 MHz); 7.20 (m，1H)， 7.10-7.00 (m，3H)，3.50 (m，1H)，3.15 (m，1H)，2.25 (s，3H)， 2.05 (m，2H)，1.85 (m，1H)，1.75 (m，1H)，1.60 (m，1H)，1_45 (m，1H)，0.65 (寬 s，2H)。
製備例78 : 1-乙基-3·(2-甲某-嬌而甚v黎 在氬氣下將鎂（〇·32克，13.49毫莫耳）置於烘箱烘乾之瓶 中。添加THF(30毫升）接著添加催化量之碘。添加^溴」— 乙基苯（2.08克，11.24毫莫耳），且使反應混合物逐漸升溫以 起始反應。反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加溴化銅 二甲基亞颯錯合物（0·23克，1.12毫莫耳），接著滴加甲基烯 丙基氯（1.53克，16.87毫莫耳）（放熱）。反應混合物在室溫下
攪拌4小時，且以飽和氯化銨溶液終止反應。將反應混合物 分配在乙酸乙酯（200毫升）及水（2〇〇毫升）中。有機層以水 (150毫升）及食鹽水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾 且真空移除溶劑，獲得標題化合物。h nmr (CDC13，400 MHz); 7.20-6.90 (m，4H)，4.70 (d，2H)，3·20 (s，2H)，2.55 (m， 2H)，1.60 (s，3H)，1.15 (m，3H)。 复_備例79 : N-|~2-(3-乙基-苯某VLi-二甲基-乙某1笨醯胺 將爷腈（283 ¾克’ 2.75毫莫耳）溶於乙酸（3毫升）及濃硫酸 (1毫升）中。滴加卜乙基-3-(2-甲基-烯丙基）-苯（400毫克，2.50 87082 -56- 200408630 毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合 物以冰終止反應，且分配在乙酸乙酯（100毫升）及水（100毫 升）中。有機層以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）、水（100毫升）及食 鹽水（100毫升）洗滌’以MgS〇4脫水，經過滤且真空移除溶 劑。以快速管柱層析（矽膠，異己烷/乙酸乙酯10;丨）純化後 獲得標題化合物。1H nmi* (CDC13, 400 MHz); 7.65 (m，2H)， 7.50-7.40 (m，3H)，7.20 (m，1H)，7.10-7.00 (m，3H)，5.75 (寬 s，1H)，3.15 (s，2H)，2.60 (q，2H)，1.50 (s，6H)，1.15 (t，3H)。 製備例8Q :芊基-「2-(3-乙基-笨基Vl,l-二甲某-乙基1-胺 將N-[2_(3_乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基]-苯醯胺（300毫 克，1.12毫莫耳）溶於THF(2毫升）中。添加硼烷-THF錯合物 (THF中1 Μ)(3·37毫升，3.37毫莫耳），且使反應混合物回流 48小時。反應混合物以濃鹽酸⑽升），且在室溫下攪拌30 分鐘終止反應。將反應混合物分配在乙酸乙酯（100毫升）及2 M NaOH(100毫升）中。有機層以水（1〇〇毫升）及食鹽水（1〇〇 毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾且真空移除溶劑，獲得 標題化合物。4 nmr (CDC13, 400 ΜΗζ);7·50-6·80 (m，9H)， 3.15 (s，2H)，2·60 (s，2H)，2·45 (q，2H)，1.00 (t，3H)，0.95 (s， 6H)。 复備例8丨乙基-茉某VU-二曱某-乙胺 在氬氣下將苄基-[2-(3-乙基-苯基）-l，l-二甲基-乙基]-胺 (220毫克’ 〇·87毫莫耳）溶於甲醇（5〇毫升）中。添加 10%Pd_c(50毫克）且使友應混合物於室溫及1大氣壓氫氣下 抗拌。反應於1 8小時後以TLC顯示完全。過滤觸媒且真空移 87082 -57- 200408630 除落劑。殘留物分配於二氣甲烷毫升）及水（5〇毫升）中。 有機層以水（50毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗滌，以“0〇4脫 水’經過滤且真空移除溶劑，獲得標題化合物。iH nmr (CDC13, 400 MHz); 7.15-6.90 (m，4H)，2·60 (m，4H)，1.15 (t， 3H)，1·〇5 (s，6H) 〇 1備例82 :反式-2二g苯甲某-胺基環戊醇 將反式-2-胺基-環戊醇（183克，18〇9毫莫耳）、三苯曱基 氯（4.54克，16.28毫莫耳）及三乙胺（6 3〇毫升，45·22毫莫耳） 置於含；氯甲燒（100毫升）之瓶中。使反應混合物回流18小 時使其冷卻且真空移除溶劑。以快速管柱層析（ί夕膠，異 己燒/乙酸乙酯5 : 1)純化後獲得標題化合物。iH nmr (CDC13, 400 MHz); 7.35 (m，5H)，7.10-6.95 (m，10H)，3·40 (m，1H)， 2·55 (m，1H)，1.55 (m，2H)，1.40-0.90 (m，6H)。 反式-2-(4-氯-芊某氣基v環戍甚·三笨甲基-胺 在氬氣下將反式-2-(三-苯甲基-胺基）_環戊醇（5〇〇毫克， 1.45¾莫耳）置於烘箱烘乾之瓶中。添加dmf(2.18毫升）及 THF(11晕升），接著添加氫化鈉⑻毫克，2 62毫莫耳）。反 應混合物於室溫下攪拌1小時。添加4-氯芊基溴（327毫克， 1.59¾莫耳）及碘化鈉（2〇毫克，013毫莫耳），且使反應混合 物在室溫下攪拌18小時。反應混合物以水終止反應，且分 配在乙酸乙酯（1〇〇毫升）及水（1〇〇毫升）中。有機層以水（50 笔升）及食鹽水（50毫升）洗滌，以MgS04脫水，經過滤且真 玉移除4劑。以快速管柱層析（石夕膠，異己燒/乙酸乙g旨9: 1)純化後獲得標題化合物。1H nmr (CDC13，400 MHz); 7.55 87082 -58- 200408630 (m，5H)，7.35-7.15 (m，14H)，4.45 (d，1H)，4.30 (d，1H)，3.55 (m，1H)，3.00 (m，1H)，1.85-0.60 (m，7H)。 :反式氣-芊基氣基V環戊基胺 將反式-2-(4-氯-苄基氧基）-環戊基-三苯甲基-胺（383毫 克’ 0.82毫莫耳）溶於乙醇（1.6毫升）及二氯甲烷（1.5毫升） 中。添加濃鹽酸（0.1毫升），且使反應混合物回流1.5小時， 使其冷卻且真空移除溶劑。殘留物分配在乙酸乙醋（50毫升） 及2 Μ鹽酸（50毫升）中。水層以2MNaOH鹼化成pH 12，且以 乙fe:乙隨（3X50毫升）萃取。有機層以水（50毫升）及食鹽水 (50毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，經過滤且真空移除溶劑，獲 得標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 7.15 (m，4H)，4·40 (d，1H)，4.30 (d，1H)，3.40 (m，1H)，3.10 (m，1H)，1.80 (m，2H)， 1.60-1.40 (m，3H)，1.20 (m，1H)。 麗AM85 : (S)-2-nS.2SV2-芊某麓.某-環戊基胺某 S 丁乳基-2-異丙氣基-笨并τ?塞P坐-7·基）-乙醇 使用與製備例30及43類似之程序，自（S)-l-(4-第三丁氧 基-2-異丙氧基-苯并嘧唑-7-基）-2-氣-乙醇及（lS，2S)-2-苄基 氧基-環戊基胺製備標題化合物。MS (ES+) m/e 499 (MH+)。 盤備例86 ·· (1R，2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽 以 ScMus，Scott E·; Larrow，Jay F·; Jacobsen，Eric N.經由 偏環氧化物之催化性非對稱開環實際合成醇環狀丨，2·胺基 醇（Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-Amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides) ’ 有機化學期刊（j〇urnai 〇f 〇rganic chemistry) 87082 -59- 200408630 (1997)，62(12)，4197-4199之程序製備標題化合物。 製備1羞.87 · 環戍某U Η卜二酮 將（lR，2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽（1〇克，72 73毫莫耳）、苯 二酸酐（10.76克，72.73毫莫耳）及二異丙基胺（1126克，87·27 耄莫耳）置於瓶中，且加熱至13〇。〇。反應於2小時後#TLC 顯不完全。使反應混合物冷卻且分配在乙酸乙酯（2〇〇毫升） 及2 Μ鹽酸（200耄升）中。有機層以水（1〇〇毫升）、飽和 NaHC〇3(100cs升）及食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水， 經過滤息真空移除溶劑。以快速管柱層析（矽膠，異己烷/ 乙酸乙醋1 : 1)純化後獲得標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 7·85 (m，2H)，7.70 (m5 2H)，4·50 (m，1H)，4.30 (m，1H)， 2.95 (d，1H)，2.45 (m，1H)，2.00 (m，3H)，1·85 (m，1H)，1.60 (m，1H) 0 製備例.砂.:-(1 S芊基氣基-環戊基V異吲哚-1,3-二 酉同 ' 在氬氣下將（lS，2R)-2-(2-羥基-環戊基）-異啕哚-1，3-二酮 (7.50克’ 32.47毫莫耳）溶於無水dmf(15毫升）中。將溶液冷 卻至0°C，且添加氫化鈉（0_78克，32·47毫莫耳）。反應混合 物在室溫下攪拌30分鐘，接著在冰上冷卻。滴加苄基溴（6.工i 克，35.71毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。 反應以TLC顯示冗全。將反應混合物分配於乙酸乙酯（2〇〇 毫升）及水（200毫升）中。有機層以食鹽水（100毫升）洗滌，以 MgSCU脫水，經過攄且真空移除溶劑。以快速管柱層析（石夕 膠，異己燒/乙酸乙酯10:丨）純化後獲得標題化合物。 87082 -60- 200408630 (CDC135 400 MHz); 7.80 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7.10 (m，5H)， 4.65 (q，1H)，4.50 (d，1H)，4.35 (d，1H)，4.00 (q，1H)，2.70 (m， 1H)，2.00 (m，4H)，1.50 (m，1H)。 製備例89 · (1 S，2R)-：2-爷基氣基-環戌某脖 將（lS，2R)-2-(2-苄基氧基-環戊基）-異吲哚]，3_二酮（5·5〇 克，17.13¾莫耳）落於EtOH( 175毫升）中。添加乙酸（3.〇8克， 51.40*莫耳）及聯胺單水合物（2.57克，5 1.40毫莫耳），且使 反應混合物回流2小時，使之冷卻且過滤任何固體，且真空 去除溶齊I。將殘留物分配在乙酸乙酯（1 〇〇毫升）及2 M鹽酸 (100毫升）中。水層以2 M NaOH鹼化成pH 12，且以乙酸乙 酯（3 X 50毫升）萃取。有機層以水食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以 MgSCU脫水，經過濾且真空移除溶劑，獲得標題化合物。1h nmr (CDC13, 400 MHz); 7·80 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7.10 (m， 5H)，4·6> (q，1H)，4.50 (d，1H)，4.35 (d，1H)，4.00 (q，1H)， 2·70 (m，1H)，2.00 (m，4H)，1.50 (m，1H)。 复AMM: (1R.2SV2-芊基氫某-瑷戍甚脍 使用與製備例86、87及88類似之程序，自（lS，2R)-2-胺基 環戊醇鹽酸鹽製備標題化合物。1H nmr (CDCU，400 MHz); 7.80 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7.10 (m，5H)，4.65 (q，1H)，4.50 (d，1H)，4·35 (d，1H)，4.00 (q，1H)，2.70 (m，1H)，2.00 (m， 4H)，1.50 (m，1H) 〇 • (R)-2-((lS，2R)-2-芊某氣基-環戊某胺基 氧基-2·異丙氧基-笨并p塞唑·7·某V乙酶 使用與製備例30及43類似之程序，自（R)-l-(4-第三丁氧 87082 -61 - 200408630 基-2-異丙氧基-苯并噻唑基）-2_氯-乙醇及（ls，2R)-2_苄基 氧基-環戊基胺製備標題化合物。MS (ES+) m/e 499 (MH+)。 製備LM92 : 芊某氣基-瑗戊基胺某）小（扣第 二丁 一毯基-2 -異丙氧基-苯砰碑4 _ 7 _某）·乙醇 將4-第二丁氧基-2-異丙氧基_7-(R)-oxiranyl-苯并碟吐 (13.2克’ 42.94毫莫耳）及（1S，2S>2_芊基氧基-環戊基胺 (10.68克’ 55.82毫莫耳）置於含二直鏈聚醚（40毫升）之瓶
中’且使反應混合物在115它下加熱。反應於17小時後以TLC 顯示充全。反應混合物經冷卻且分配在庚烷（2〇〇毫升）及水 (200¾升）中。有機層以MgS〇4脫水，經過濾且真空去除溶 劑。自異丙醇結晶純化標題化合物。MS (ES+) m/e 499 (MH+)。 實例1至9 以下貫例係關於最佳之式I化合物，其亦為下式m之化合
其中T及X均如表中所示，此後將敘述製備方法。表中亦顯 示特性化之質譜數據（[MIT])。實例丨至5及8之化合物均製 備成游離之鹽。其他化合物則為鹽酸鹽。 87082 -62 - 200408630 表1
Ex. T X MS [MH]+ 1 Η、/ 1 479 2 HO、〆 1 ~c〇 343 3 HO、〆 1 375 4 H〇、c/ 1 _j〇X 387 5 HO、〆 1 373 6 H0<〆 i _σ^Ηι 373 7 1 373 8 HO、〆 i ~C〇C=: 399 9 H0<〆 ΐ 373 實例1 : 4-羥基-7-Π-羥基-2-(2-「4-(4-笨某-丁氣基笨基1-乙基胺基丨-乙基V3H-笨并4唑-2-酮 在室：下將鈀黑（0.2克）逐步添加於含7-[2-(芊基 -{2-[4-(4-苯基-丁氧基）-苯基]-乙基}-胺基）-1-羥基-乙 基]-4-羥基-3H-苯并嘧唑-2-酮（0.29克）之甲酸（10毫升）溶液 中。1小時後過濾回收觸媒，且將濾液分配在CH3C〇2CH2CH3 及NaHC〇3水溶液中。蒸發CH3C02CH2CH3層且自己烷 87082 -63- 200408630 獲得標題化合物。MS (ES + ) 479。
之程序，由製備例15之產物 /ch3co2ch2ch3再結晶 製 該化合物係以與實例1類似 備。MS (ES + ) 343。 二甲氣基-笨基VI-甲甚- 宣._例 3 ·· 4_羥基 胺基卜乙基
重複製備例10、11及12以及實例丨類似之程序，由2-{芊基 -[(R)-2-{_4-甲氧基-苯基甲基_乙基]_胺基卜N_甲氧基_n_ 甲基··乙醯胺及（2-第三丁氧基-5-氟_苯基）_硫代胺基甲酸〇_ 兴丙酉旨製備標題化合物。MS (ES+) 375。 i例4 ··心羥基υϋ2-「2-(4_異丁某-装某V乙基胺某l 乙基丨-3Η -笨并碟π坐-2-酉同
重複蓴備例10、11及12以及實例1類似之程序，由{苄基 -[2-(4-異丁基-苯基）-乙基]_胺基}_]^-甲氧基-：^-甲基-乙酸 月及（2-弟二丁氧基-5-氣-苯基）-硫代胺基甲酸〇-異丙醋製 備標題化合物。MS (ES + ) 387。 |__例5:4-羥基-7“1-蕤某-2-「2-(4-丙基-笨基）-乙某胺某1-^ 基}-311-笨并碟峻-2-酮 重複製備例10、11及12以及實例1類似之程序，由2-{苄基 -[2-(4-丙基-苯基）-乙基]-胺基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺 及（2-第三丁氧基-5-氟-苯基）-硫代胺基甲酸〇-異丙酯製備 標題化合物。4 nmr (MeOH-d4, 400 MHz); 7.16-6.97 (m，4H)， 6·86 (d，1H，J=8 Hz)，6·65 (d，1H，J=8 Hz)，4.87-4.85 (m，1H)， 87082 -64- 200408630 3.20-3.12 (m，2H)，3.10-3.02 (m，2H)，2.89-2.87 (m，2H)， 2.49-2.44 (m，2H)，1.57-1.46 (m，2H)，0.84-0.79 (m，3H)。 二皇基-7-」（gl-l-羥基-2-Γ2-Γ4-丙基-茉某V乙基胺 基1-乙某}-3H -苯并p塞嗤-2-酉同鹽酸鹽 在室溫下，將鈀黑逐步添加於含（r)_2-{苄基-[2-(4-丙基-苯基）-乙基]-胺基}-1-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑 -7-基）-乙醇（4.〇〇克）之甲酸（25毫升）溶液中。1小時後，過濾 且瘵發，獲得甲酸鹽，將其溶於沸騰之乙酸乙酯：MeOH(l : 1)中’見脫色焦炭處理且熱過滤。使溶液冷卻，添加含1Μ HC1之Et2〇(10毫升），且真空去除溶劑。將固體分散於乙酸 乙酯中，經過濾且乾燥。MS (ES+) m/e 373 (MH+)。 ilULL.4-幾基羥基丙某茉某莘呤 基1-乙基卜3H -笨并p塞口坐-2-酮鹽酸_ 以與t備例30及31與實例6類似之程序，由第三 丁氧基-2-異丙氧基-苯并確唑_7_基）_2_氯-乙醇製備標題化 合物。MS (ES + ) m/e 373 (MH+)。 貫—例8 · 7-「2-(5,6:二乙基-葬滿_2_基胺某νι _與某-&基[4· 經基-3Η-笨并4砷-2-西同 以與製備例10、11及12以及實例1類似之方法，由2_[苄基 -(5,6-二乙基-茚滿-2-基）-胺基]-Ν-甲氧基-义甲基-乙醯胺及 (2-第二丁氧基-5-氟-苯基）-硫代胺基甲酸〇_異丙酯製備標 題化合物。MS (ES + ) 399。 實例9-羥基 乙某胺 基1-乙基丨- 3H -笨并p塞峻-2-酮鹽酸鹽 87082 -65- 200408630 以與實例6類似之程序，由（R)-2-{苄基-[2-(3-丙基-苯基）-乙基]-胺基}-1-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基）-乙醇製備標題化合物。 實例10至47 以下實例係關於式I最佳之化合物，其亦可為下式XIII之 化合物
其中X(式W-Ar-R2中之X)係如下表2中所示，隨後將敘述其 製法。該表亦顯示特殊之質譜數據（[MH] + )。實例12及16以 及1 8之叫合物均製備成甲酸鹽。其他化合物為三氟乙酸 鹽。”製備例”係指用於製備實例化合物之上述任一製備例 之一種或多種之編號。 化合物係以高性能液態層析（HPLC)配合質譜偵測分析， 且nR時間’’代表化合物之駐留時間，"MS”為在時間點溶離之 成分質譜之基準峰，由a ;具有溶離系統之CHROMOLITH RP18 SPEEDR〇DTM層析管柱，尺寸為50X4.6毫米；Α=0·1% HCOOH/水，B=0.1%HCO〇H/乙月青，在25°C下，以3毫升/分 鐘之2.5分鐘時5至95%之B，或當讀數後加上星號*，則含溶 離系統A之尺寸為50 X 4.6毫米之CHROMOLITH RP18 SPEEDR〇DTM層析管柱 A=0.1%TFA/水，B = 0.1%TFA/乙月膏， 87082 -66 - 200408630 25°C下3毫升/分鐘，2.5分鐘時0至95%之B。 表2 實例 ， X 製備例 R時間 MS [MH]+ 10 /^O^CH3 39,4(V 1.26 405.10 11 CHix!5〇 43 1.30 358.95 12 37, 38 1.45 387.05 13 ^Y^v^CH3 41，42 1.6 415.03 |… — 14 1 丨- '1.21 330.95 15 44 1.43 373.16 16 45 1.55 387.13 17 j3l 49 1.63 403.1 18 46, 47, 48 1.5 403.09 19 八义X^\^ch3 50 1.58 401.12 20 1.37 359.09 21 HxiTF 1.37 377.06 22 /OCX， 1.34 387.07 23 rr〇X) ^^ch3 1.55 451.12 -67- 87082 200408630 24 k^CH3 1.48 401.11 25 ^j〇 1.39 359.08 26 ch3 1.28 345.05 27 ch3 1.28 345.05 28 — WO 1.48 423.09 29 ?h3 1.35 ~359.06 | 30 1.32 345.05 31 ._〇c: 1.44 398.99 32 XO ' 1.3 345.02 33 ΧΧΓ^3 55, 56, 57, 58 1.53 387.08 34 XXT、 59 1.32 375.76 35 XXT、 60 1.3 375.76 36 °O _j0 51，52， 53, 54 1.48 437.87 87082 -68- 200408630 87082 37 61，62厂 63,64 ~ 1.55 398.9 38 CO i： 1.22^ 342.86 39 CH3 1.29* 344.87 40 /OCT 1ΑΓ 358.99 41 °o 1A7* 422.96 42 /CO 1.52* 364.96 43 /CH3 1 1.73* 387.07 1 44 ch3 1.52* 359.01 45 ?H3 ^c, 1.5* 364.97 46 Cl 1.52^ 400.94 (50%) 47 /〇cr 1.6^ 400.93 (25%) 69- 200408630 乙氧某-3-甲氫某-笨基v乙某胺 基上丄乙基丨-4-羥基-3H-笨并4吨-2-酮三氟乙酸_ 在室溫下將鈀黑（0.4克）逐步添加於含（R)-2-{^基-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基）-乙基；μ胺基} _；μ(4-第三丁氧基_2-異 丙氧基-苯并嘍唑-7-基）-乙醇（0.45克）之甲酸（5毫升）溶液 中。24小時後’過滤移除觸媒。蒸發甲酸且以逆向層析 (ISOLUTE FLASH C18, 0-50% 曱基氰化物 / 水（〇.i〇/〇tFA》純 化，獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 405 (MH+)。 ΐΑΙ1_^7-ΚΚ)-2-Π,1-二甲 4-2-苯某甚胺基 VI-蕤某-r」 基某_311-苽塞唑-2-酮 在室溫下攪拌含（R)-1-(4-第三丁氧基異丙氧基-苯并 噻唑-7-基）-2-(1，1-二甲基-2-戊基-乙基胺基）_乙醇之甲酸 (10毫升）溶液。反應於48小時後以LCMS顯示完全。蒸發甲 酸且以埤向層析（ISOLUTE FLASH CIS，（M0%甲基氰化物/ 水（0.1%TFA))純化，獲棒標題化合物。ms (ES+) m/e 359 (MH+) 〇 tAlg : 7_ {(^2-「2-(3,4_二 乙某胺某 Μ _淼其- 1基丨-4-羥基-3Η-艽#嘧唑-2-酮 在室溫下將鈀黑（0.4克）逐步添加於含（R)_2_(2_(3,4-二乙 基-苯基）-乙基胺基）-1-羥基-乙基]•胺基第三丁氧基 -2-異丙氧基-苯并嘧唑-7-基）-乙醇（以製備例3之產物，依製 備例31類似之程序製備）（0.40克）之甲酸（5毫升）溶液中。24 小時後，過料除觸媒。蒸發甲酸且以逆向層析（is〇lute FLASHC18,0-50%甲基氰化物/水（0.1%TFA))純化，獲得標 87082 -70- 200408630 題化合物。MS (ES + ) m/e 387.05 (MH+)。 實例13、15、19及32之化合物均使用與實例10中所用類 似之程序製備。 實例14、20至31及33至47均使用與實例11所用類似之程 序。 實例16至18之互合物均使用與實例12類似之程序製備。 實例48至131 以下實例係關於式I最佳之化合物，其亦可為式ΧΙΠ之化 合物其tX(式W-Ar-R2或Ra-Y中之X)係如下表3中所示，隨 後將敘述其製法。該表亦顯示特殊之質譜數據（[MH] + )。所 有化合物均製備成三氟乙酸鹽。’’製備例’’係指用於製備實 例化合物之上述任一製備例之一種或多種之編號。 化合物係以高性能液態層析（HPLC)配合質譜偵測分析， 且’’R時問”代表化合物之駐留時間，nMS"為在時間點溶離之 成分質譜之基準峰，由具有溶離系統之CHROMOLITH RP18 SPEEDROD™層析管柱，尺寸為50X4.6毫米；Α=0·1% HCOOH/水，B=0.1%HCOOH/乙月膏，在25°C下，以3毫升/分 鐘之2.5分鐘時5至95%之B，或當讀數後加上星號*，則含溶 離系統A之尺寸為50 X 4.6毫米之CHROMOLITH RP18 析管柱=0.1%TFA/水，B = 0.1%TFA/乙月膏，25 °<：下3毫升/分鐘，2.5分鐘時0至95%之3。 87082 -71 - 200408630 表3
Ex. X Prep. R. Time MS [MH]+ 48 33, 34, 35,36 1.44 385 49 % 1.47 377.12 50 φΟ /^ch3 1.52 459.12 51 1.47 395.09 52 OyO 1.44 407.08 53 1.41 503.13 54 ： h3c ch3 1.2 375.07 55 1.25 377.06 56 1.24 347.04 57 X) 1.25 323.05 58 ΛΧ) Sh 1.25 361.06 59 H3c——ch3 C^CH 1.25 321.06 60 1.5 407.09 87082 -72- 200408630 61 ch3 ch3 麵 1.42 339.09 62 1.16 382.07 63 Λ 1.5 421.1 64 - 1.17+ 312.99 65 H3Cx!5A ch3 - 1.47^ 339.04 66 ch3 X/CHj 1.61* 365.04 67 ch3 1.26^ 326.99 68 〇 0.17 420.96 69 0.18 434.96 70 _σ° 65, 66, 67 1.25 399.9 71 OH 68 1.3 465.01 72 1.33* 380.86 73 ?h3 1.6* 351.04 74 1 1.45^ 323.01 87082 -73- 200408630 75 1.62^ 363.02 76 、兼C 1.624 363.03 77 β) ' 1.41 + 320.98 78 Ρ °Χ) 1.554 401.01 79 Ρ ;〇 1.544 401.01 80 X) 1.62^ 415.02 81 X) 1.61* 415.01 82 1.36* 334.99 83 ςο 1.3^ 356.99 84 ςο 1.31* 356.99 85 ch3 YCH3 ch3 1.334 324.99 86 斗jD" CH3 1.49^ 438.93 87082 -74- 200408630 87 \ 今、J ch3 ) 1.53* 472.94 88 F 1.41^ 428.89 89 ΛΊ 順式混合物, 69 1.42 363.02 90 ΛΊ 反式混合物 ， 69 1.43 363.01 91 I 1.55 413.03 92 xr^3 1.56 413.02 93 70 1.42 393.01 94 °：：〇 70 1.43 363.02 95 ύΦ 1.57^ 381.01 96 ύΦ 1.57+ 381.01 97 1.67^ 365.07 98 ck 1.28* 374.04 87082 -75 - 200408630 99 F 1.63 + 398.99 100 ?H3 - 1.65^ 339.06 101 、ch3 1.64* 339.06 102 ¥ 1.59* 363.06 103 1.29* 416.06 104 - 9 、:X? Cl 1.65* 442.98 105 xo 1A7* 374.99 (80%) 106 /~CH3 /<v—CH3 1.46* 311.03 107 i . 03 1.46^ 398.01 108 s rK) j 1.46^ 362.97 109 '£) 1.53^ 337.05 110 Ό 1.39^ 309.01 111 X) 1.32^ 295 112 1.45^ 545.1 87082 -76 - 200408630 113 ch3 - 1.67^ 353.06 114 a^ACHj 1.6* 339.04 115 °>o 1.61^ 407.02 116 /~V ?H /~v 〆、ch3 1.57^ 437.02 117 \^^ch3 1.5^ 337.02 118 -父 1.5* 337.03 119 - 1.67^ 339.05 120 ch3 人/\^ch3 ' 1.53* 325.03 121 1.35^ 396.1 122 ： ^Xh3 ch3 1.5^ 337.03 123 90 1.47^ 357.02 124 r^H H 1.6* 375.05 125 〜sxx 1.59* 396.94 126 1.63^ 456.08 127 CH3 1.65^ 466.09 87082 -77- 200408630 128 • 1W 421.04 129 CO^^VycH3 = ch3 1.71^ 466.07 130 1.7^ 391.08 131 L // cis mixture 71 1.21 371 實—例_41： 4-羥基·7-{.(Β上ϋ羞-2-Γ2-Γ5·6,7,8-四 j‘-萁士基 乙基胺某乙基丨-3H-本并嗟峻_2-i同甲酸酉旨 在室溫下將鈀黑（〇·4克）逐步添加於含（r)_2-{苄基_[2-(5,6,7,8-四氮-奈-2-基）-乙基]-胺基}-1_(4-第三丁氧基-2 -显 丙氧基-苯并噻唑-7-基）-乙醇（〇·4〇克）之甲酸（5毫升）溶液 中。24小時後，過濾移除觸媒。蒸發甲酸且以逆向層析 (ISOLUT:E FLASH C18, 0-50% 甲基氰化物 / 水（0.1%TFA))純 化’獲得標題化合物。MS (ES + ) m/e 385 (MH+)。 實例49至78之化合物係使用與製備實例11之化合物類似 之程序製備。 貫例79 : 7-{(R)-2-(nS，2S)-2-爷基氣基-環戊基胺某）小與支 :工基卜4-羥基-3H-1并4唑-2-酮 將（R)-2-((lS，2S)-2-苄基氧基-環戊基胺基）小(4_第三丁 氧基-2-異丙氧基-苯并，塞唑-7-基）-乙醇（1〇克，2〇毫莫耳）溶 於異丙醇（100毫升）中。添加1 M HC1(50毫升）且使反應混合 物在80 C下加熱24小時。真空移除異丙醇，且將殘留物分 配在乙酸乙酯（50毫升）及飽和NaHC〇3中。有機層以食鹽水 87082 -78- 200408630 (50毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，基過滤且真空移除溶劑。自 乙醇結晶純化標題化合物。MS (ES + ) m/e 401 (MH+)。 實例80至1 3 1之化合物係使用與製備實例11所用類似之 程序製備。 實例132至157 以下實例係關於式I最佳之化合物，其亦可為式XII之化合 物其中X(式Ri-Ar-R2或Ra-Y中之X)係如下表4中所示，隨後 將敘述其製法。該表亦顯示特殊之質譜數據（[MH]+)。實例 154至157之化合物係製備成游離鹼。其他化合物則製備成 三氟乙鹽。’’製備例，’係指用於製備實例化合物之上述任 一製備例之一種或多種之編號。 化合物係以高性能液態層析（HPLC)配合質譜偵測分析， 且nR時間π代表化合物之駐留時間，lfMS’’為在時間點溶離之 成分質譜之基準峰，由a ;具有溶離系統之CHROMOLITH ^^18 8卩石£〇11〇〇顶層析管柱，尺寸為50><4.6毫米；入二0.1% HCOOH/水，B = 0.1%HCOOH/乙月f，在25t下，以3毫升/分 鐘之2_5分鐘時5至95%之B，或當讀數後加上星號*，則含溶 離系統A之尺寸為50X4.6毫米之CHROMOLITH RP 18 SPEEDROD™層析管柱=0.1%TFA/水，B = 0.1%TFA/乙腈， 25°C下3毫升/分鐘，2.5分鐘時0至95%之B。 表4
Ex. T X Prep. R. Time MS [MH]+ 132 Η'/ 1 % 75 1.47 377.28 87082 -79- 200408630 133 H〇‘c〆 1 ,ο 75 1.834 379.33 134 HOv〆 ΐ 1S 1.43 351.23 135 H〇‘c/ 1 、，‘..ο 75 1.49 377.28 136 Η'/ 1 75 1.80^ 379.34 137 Η0γ % 75 1.32 371.22 138 1 75 1.41 399.27 139 Η%/ 1 CH, 77 1.19 337.25 140 1 6^ 77 1.31 385.25 141 〜c/ 1 77 1.33 385.25 142 Η0<〆 Γ % 77 1.6” 415.31 143 η〇<γ/ ΐ 77 1.63^ 429.32 -80- 87082 200408630 144 H0夂〆 ϊ 75 1.62* 399.29 145 Η0<Γ/ ΐ 75 1.52^ 401.26 146 Η'/ 1 75 1.55* 415.27 147 Η〇 丫^ 81 1.47 387.25 148 HO、/ 1 H3X〇^CHj 81 1.65^ 387.29 149 Η、/ 1 h3c % 77 1.33 385.26 150 Η。、/ 1 反式混合物 χ> 84 1.61^ 435.26 151 Η0\/ 1 % 77 1.51 399.27 152 H〇、c/ 1 :Χ) 1.59 401.33 153 ΗΟ、Γ/ ΐ χ> 1.58 401.33 -81 - 87082 200408630 154 H0‘c/ ΐ ：〇 89 1.54 401.18 155 Ηα，.〆 1 h P :〇 89 1.52 401.18 156 Η0\/ 1 r〇 90 1.53 401.17 157 η%/ L 90 1.54 401.18 實例132至153之化合係使用與製備實例11所用類似之程 序製備。 實例154 : 7-URV2-((lS,2R)_2-苄基氧某-環戍美胺某>>_^衮 基-乙基卜4-蕤某-3H-笨并、裳唑-2-酮 將（R)-2-((lS，2R)-2-芊基氧基-環戊基胺基）-1-(4-第三丁 氧基-2-異丙氧基_苯并嘧唑-7-基）-乙醇（460毫克，0.92毫莫 耳）溶於異丙醇（5毫升）中。添加1 M HC1(2.5毫升）且使反應 混合物在80°C下加熱24小時。真空移除異丙醇，且將殘留 物分配在乙酸乙酯（50毫升）及飽和NaHC〇3中。有機層以食 鹽水（50毫升）洗滌，以MgS〇4脫水，基過滤且真空移除溶 劑。自乙醇結晶純化標題化合物。MS (ES+) m/e 401 (MH+)。 實例1 5 5至15 7之化合物係使用與製備實例15 4所用類似 之程序製備。 87082 -82·

Claims (1)

  1. 200408630 拾、申請專利範圍： 1. 一種游離或鹽或溶劑化物形式之式I化合物
    其中 X為-R^Ar-R2或-Ra-Y ; Ar代羞視情況以鹵基、每基、C1 _ 1 〇-丨兕基、C1 _ 1 〇 -燒氧基、 Cwo-烷氧基-Cwo-烷基、苯基、以苯基取代之Cwo-烷 基、以苯基取代之Cwo-烷氧基、以Cwo-烷基取代之苯 基或以C^o-烷氧基取代之苯基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 RUG-ht伸烷基，及R2為氫、Cbur烷基、Cmo-烷氧基 或由* 或R1及R2與At*中其所附接之碳一起形成5-、6-或7-員環 脂系ί募， Ra為化學键或視情況以羥基、Cwo-烷氧基、C6_1(r芳基 或C7_14-芳烷基取代之Cmo-伸烷基；及 y為視情況以i基、氰基、經基、Cmo-烷基、Cuo-烷 氧基或鹵基坑基取代之Cl_l〇-坑基、Cl-l〇 -坑氧 基、C2-1Q-缔基或C2-1G-決基； 視情況以一或多個苯環稠合，且視情況以Cwo-烷 基、Cl_lQ-坑氧基、C3-IQ-環燒基、C7-I4-芳燒基、C7-14- 87082 200408630 芳烷基氧基、或C6-1G-芳基取代之c3.1(r環烷基，其 中c3_1(r環烷基、c7_14-芳烷基、c7_14-芳烷基氧基或 Cqo-芳基均視情沉以鹵基、羥基、Cwo-烷基、Cwo-坑氧基或鹵基-C 1 - 1 0 - fe基取代； 視情況以ii基、羥基、Ci_10-烷基、Cwo-烷氧基、 Cl_i〇-鹵基、苯乳基、Ci.i〇-fe基硫基、C6-10 -芳基、 至少具有一環氮、氧或硫原子之4-至10-員雜環，或 以NRbRc(其中Rb及Rc各獨立為視情況以羥基、Cl_10-立完氧基或苯基取代之烷基，或Re可另為氫）取 代之C6_1G-芳基； 視1目況以C 1 _ 1 Q -乾基、C M Q -燒氧基取代，或以視情 況以Cwo-垸基或Cuo-垸氧基取代之苯基取代之苯 氧基； 吾有至少一環氮、氧或硫原子之4-至10_員雜環，該 雜％係視情況以C 1 _丨〇 -燒基、C 1 ·丨〇 _燒氧基、鹵基 -Cwo-烷基、C6-1G-芳基、c7_14-芳烷基、c7-14-芳烷 基氧基、Cuo-烷氧基羰基或4-至10-員雜環基-Cuo-烷基取代； -NRdRe ’其中Rd為氫或Cwo-烷基，且Re為視情況以 幾基取代之Cwo-烷基，或Re為視情況以鹵基取代之 C6_ίο-芳基’或R為至少具有一環氮、氧或硫原子， 且該環可視情況以苯基或由基取代之苯基取代之各 至10-員雜環，或Re為視情況以Cii(r烷基胺基或二 (CN1(r燒基）胺基取代之C6_1G-芳基磺醯基； 87082 -2 - 200408630 -SR ’其中Rf為視情況以鹵基、Cl-1〇_烷基、Cl_10-k氧基或CNl0-函燒基取代之c6_10-芳基或c7_14-芳燒 基；或 -CONHRg，其中 Cl l(r燒基、c3.1〇_環烷基或〇6| 芳基。 2 ·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中 X為-R^Ar-R2或-Ra_Y ; Ar代表視情況以鹵基、cii〇-抗基、C1 _丨〇-燒氧基取代， 或以苯基取代之CN1()-烷氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰破原子，且 R1為C^o-伸燒基，及R2為氫； 或R1及R2與Ar中其所附接之碳一起形成5-、6-或7-員 環脂系環； R為化學鍵或視情況以經基、Cno-芳基或c7·!4-芳燒 基取我之CN1。-伸烷基及 Y為Cmq-燒基、Ci_1G-fe氧基或Cno-決基；視情況與 一或多個苯環稠合且視情況以Cwo-烷基、cN1G-環燒 基、C7」4·芳烷基、視情況以鹵基取代之（：7·Μ-芳境基氧 基、或視情況以Ci-HT烷基或CN1(r烷氧基取代之c6_1G_芳 基取代之C3_1()-環烷基；視情況以鹵基、羥基、CMQ-垸 基、苯氧基、Ci-ΐ(Γ坑基硫基、Cm -芳基、具有至少一 環氮原子之4-至10-員雜環取代，或以NRbRc(其中Rb&RC 各獨立為視情況以羥基或苯基取代之CN!〇-烷基，或Rc 可另為氫）取代之C6-ig-芳基；視情況以Cmo-烷基、Cl_1(r 87082 烷氧基取代之苯氧基；具有至少一環氮、氧或硫原子之 ‘至10-員雜環，該雜環系視情況以Cm〇-烷基、c6_1(r芳 基、C7-14-芳燒基、C卜ι〇-燒氧基羰基取代，或以4-至10-員雜環基-C1-10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd為氫或Cl_1(r 烷基，且Re為CN1(r烷基，或Re為視情況以鹵基取代之 C6-ig-芳基，或1^為具有至少一環氮或氧原子之4-至10-員雜環，且該環可視情況以鹵基取代之苯基取代，或Re 為視情況以二（CN1G-烷基）胺基取代之C㈡〇-芳基磺醯 基；，其中Rf為視情況以鹵基或Ci-io-鹵烷基取代之 C6-10-芳基或C7_14•芳烷基；或-CONHRg，其中Rg為C3_10-環烷基或C6-1G-芳基。 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X為-R^Ar-R2或-Ra-Y ; At*代表視情況以鹵基、Ci_4-烷基、Cn4_烷氧基或以苯 基取A之烷氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 Rl為Cw伸烷基，及R2為氫； 或R1及R2與Ar中其所附接之碳原子一起形成、6_或 7-員環脂系環，尤其是5_員環脂系環； Ra為化學鍵或視情況以羥基、C6-8-芳基或C7_1G-芳烷基 取代之C!-4-伸規基；及 丫為^·4-燒基、Ci 4·烷氧基或炔基；視情況與一 或多個苯環铜合且視情況以Ci_4-烷基、C3_6-環烷基、 C7-1G芳k基、視情況以1¾基取代之C7_1(T芳燒基氧基、 200408630 或視情況以Ck烷基或Ck烷氧基取代之C6 8-芳基取代 環烷基；視情況以鹵基、羥基、Ci_4_烷基、苯氧 基、Cn坑基硫基、〇6_8_芳基、具有至少一環氮原子之 4-至1(K員雜環取代，或&NRbRC(其中Rb&Re各獨立為視 h /兄以基或苯基取代之C!_4_烷基，或Rc可另為氫）取代 之C6_1G-芳基，視情況以Cn燒基、cN4-燒氧基取代之苯 氧基；具有至少一環氮或氧原子之4-至8-員雜環，該雜 環係視情況以烷基、Cw芳基、C7-iG-芳烷基、Ci 4_ 燒氧基羰基取代，或以4-至8-員雜環基-Cw烷基取代； -NR Re ’其中Rd為氫或Cw燒基，且rc為Cw燒基，或 R為具有至少一環氮或氧原子之4-至8-員雜環，且該環 可視情況以鹵基取代之苯基取代，或Re為視情況以二 (α_4_烷基）胺基取代之c6_8_芳基磺醯基；-SRf,其中Rf 為視情況以鹵基或CN4-鹵烷基取代之C6_8-芳基或C7_10-芳燒i ;或-CONHRg，其中Rg為C3_6-環烷基或C6-8-芳基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其為游離或鹽或溶劑化 物之形式，其中 X為-Ri-Ar-R2或-Ra-Y ; Ar代表視情況以鹵基、羥基、Cwo-烷基、Cwo-烷氧基、 Cwo-烷氧基-C 1 -1 〇 - 基、苯基、以苯基取代之Cwo-烷 基、以苯基取代之C丨_丨0-燒氧基、以C 1 - 1 Q-燒基取代之苯 基或以Cuo-烷氧基取代之苯基取代之伸苯基。 R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R為Ci_i〇-伸燒基’及R2為氮、坑基、Cl-l〇-燒氧基 200408630 或鹵素 或R1及R2與Ar中其所附接之碳一起形成5_、6_或7_員環 脂系環； R、為化學鍵或視情況以羥基、Ci ig•烷氧基、c6 i(r芳基 或07·!4-芳烷基取代之伸烷基；及 ¥為視情況以函基、氰基、羥基、Cl_10_烷基、Cl_10-烷 氧基或鹵基-C^o-烷基取代之cKl0-烷基、cN10-烷氧 基、C2-1G-晞基或块基； 視情況以一或多個苯環稠合，且視情況以視情況以 ®基、經基、Cwo-烷基、Cwo-烷氧基或鹵基_Ci.Hr 燒基取代之Cmo-烷基、Cnht烷氧基、C3_1G-環烷基、 Cwr芳燒基、c7_14-芳烷基氧基、或C6_1G_芳基取代 之C3_1(r環烷基； 嗎情況以1¾基、羥基、CN1。-烷基、Cwo-烷氧基、 Cmo-鹵烷基、苯氧基、Cni〇_燒基硫基、C6_i(r芳基、 至少具有一環氮、氧或硫原子之4-至10-原雜環，或 以NRbRc(其中各獨立為視情況以羥基、Cl l〇-燒氧基或苯基取代之Cwg-烷基，或Re可另為氫）取 代之C6-1G -芳基； 視情況以（：丨_1()-烷基、cN1(r烷氧基取代，或以視情 況以CN1(r烷基或Cwq-烷氧基取代之苯基取代之苯 氧基； 具有至少一環氮、氧或硫原子之4-至10-烷雜環，該 雜環係視情況以CN1(r烷基、Ci-10-烷氧基、鹵基 87082 -CbiG-燒基、C㈡Q-芳基、C7-14-芳垸基、C7_14-芳燒 基乳基、CNlQ-燒氧基藏基或4 -至IQ-員雜環基_^ 1〇-烷基取代； 、NR R ’其中Rd為氫或Cwo-烷基，且Re為視情況以 每基取代之Cl· 10-烷基，或Re為視情況以鹵基取代之 C6_1G-芳基，或Re為至少具有一環氮、氧或硫原子， 且該環可視情況以苯基或南基取代之苯基取代之4_ 至10-員雜環，或Re為視情況以Cl·^烷基胺基或二 iCwo-烷基）胺基取代之c6_1(r芳基磺醯基； -SR，其中Rf為視情況以鹵基、垸基、Ci i〇_ 烷氧基或cN1()-_烷基取代之C6 l(r芳基或C7 i4-芳烷 基；或 -CONHRg’其中Rg為Cwo-貌基、c3_10-環烷基或c6-1(r f基。 如申請’專利範圍第4項之化合物，其中 X為-Ri-Ar-R2或-Ra-Y ; Ar代表視情況以自基、Cl_1Q•烷基、cN1G_烷氧基或以 苯基取代之C η 〇-垸氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R1為Cu1(r伸烷基，及R2為氫； 或R及R與Ar中其所附接之碳原子一起形成5_、6 -或 7 -貝壤脂系環； Ra為化學键或視情況以羥基、C0-1G-芳基或芳烷 基取代之CN1(r伸烷基；及 200408630 為CN1()烷基CMg-烷氧基或Gw炔基；視情況與 或多個苯環稠合且視情、、 r 化f目况以Cho-烷基、Cno-環烷 基、c7-14-芳燒基、c7_14_ 方:ki基氣基或C6_1Q-芳基取代之 C3I環垸基；視情況以南基、輕基、Ci|燒基、苯氧 基、Chg-烷基硫基、C6_1Q_芳基、具有至少一環氮原子 之心至10項雜環取代，或以NRbR。（其中Rb及Re各獨立為 視情況以羥基或苯基取代之CiiQ_烷基，或Re可另為氫） 取代之cv1G-芳基；視情況以Ci iG_烷氧基取代之苯氧 基；县有至少一環氮、氧原子之私至10_員雜環，該雜環 系視情況以Cmo-烷基、（：6·10-芳基、C714-芳烷基、Ci,_ 烷氧基羰基取代，或以4_至1〇-員雜環基 烷基取 代；-NRdRe，其中Rd為氫或Ci i(r烷基，且^為^」『烷基， 或R為具有至少一環氮或氧原子之4_至1〇_員雜環，且該 環可噢情況以鹵基取代之苯基取代，或Re為視情況以二 (Ci-r^燒基）胺基取代之c0-1〇_芳基磺醯基；_SRf，其中Rf 為視情況以鹵基或C^o-鹵燒基取代之c6-10-芳基或c7 14_ 芳烷基；或-CONHRI其中Rg為α·1〇-環烷基或C6i〇_芳 基。 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 X為-R^Ar-R2或-Ra-Y ; Ar代表視情況以鹵基、C1-4-燒基、Cw境氧基或以苯 基取代之CN4-烷氧基取代之伸苯基； R1及R2係附接於Ar中之相鄰碳原子，且 R1為CU4-伸烷基，及R2為氫； 87082 200408630 或R1及R2與Ar中其所附接之碳原子一起形成夂、卜或 7-員環脂系環，尤其是5-員環脂系環； ^ Ra為化學鍵或視情況以録、c"•芳基或C7,_芳境基 取代iCN4-伸烷基；及 Y為c"n c"{氧基或心炔基，·視情況與一 或多個苯環稠合且視情況以Cit烷基、C3 6_環烷基、 Cy-芳烷基、C7_1G-芳烷基氧基或芳基取代之一 環烷基；視情況以鹵基、羥基、Ci_4_烷基、苯氧基、c^_ 烷基殛基、CVS-芳基、具有至少一環氮原子之心至8_員 雜環取代，或以NRV(其mRC各獨立為視情況以經 基或苯基取代iCK烷基，或RC可另為氫）取代之C6_8_ 芳基；視情況以匕-4_烷氧基取代之苯氧基；具有至少一 壤氮或氧原子之4-至8-員雜環，該雜環係視情況以Ci 4_ 烷基I C：6·8-芳基、Chg-芳烷基、Cl-4_烷氧基羰基取代， 或以4-至8-員雜環基-Cw烷基取代；-NRdRe，其*Rd為 氫或Ci·4·烷基，且Re*Ci^烷基，或Reg具有至少一環 虱或氧原子之4-至8-員雜環，且該環可視情況以函基取 代 < 苯基取代，或Re為視情況以二（CK烷基）胺基取代 tCw芳基磺醯基卜SRf，其中“為視情況以鹵基或匕^ 鹵烷基取代之c：6·8·芳基或c7_i(r芳烷基；或-conhrs，其 中Rg為C3-6-環燒基或c6-8_芳基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其亦為游離或鹽或溶劑 化物形式之式II化合物 87082 * 9 - 200408630
    其中 Αι*代表視情況以一或多個選自鹵基、羥基、Ch8-烷基、 Cw烷氧基、cN8-统氧基-Cn燒基、或以苯基取代之 氧基、經Cl8_烷基取代之苯基或經Cl8_烷氧基取 代之苯基之取代基取代之伸苯基； / R1及R2係附接於^中之相鄰碳原子，且 R1為伸燒基，及R2為氫、Ci8-烷基、〇1-8_烷氧基或 鹵素’或R1及汉2與Ar中其所附接之碳一起形成5_、6_或 7 -貝年脂系環。 ，其亦為游離或鹽或溶劑 如申請專利範圍第7項之化合物 化物形式之式ΙΠ化合物
    ，且R2 其中R為C2·4—伸坡基 之所示苯環上之碳原 為氫，或R1及R2與其所附接 起代表5-員環脂系環， 87082 -10- 9. 10. 11. 12. 13. 14. 各為氫，R4為氫、Cl_4_烷基、Cii烷氧基或以苯基取代 之ci·4·烷氧基，且R5為氫或Ci4-烷基。 如申請專利範圍第丨項之式丨化合物，其實質上係以前述實 例之任一項敘述。 任别述申凊專利範圍之化合物，其係用作醫藥。 種I藥組合物其包括如申請專利範圍第1至9項中任一 /、之化口物作為活性成分，其可視情況與醫藥可接受性 稀釋劑或載劑併用。 種奴申睛專利範圍第1至9項中任一項之化合物之用 途，其係用於製造治療藉由雄激素受體活化預防或減 缓之症狀之醫藥。 種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物之用 途，其係用於製造治療鼻塞或發炎性呼吸道疾病之醫藥。 一種製;備如申請專利範圍第丨項之式〗化合物之方法，包 括·· - (1) 使（A)式IV之化合物反應：
    其中X係如申請專利範圍第i項之定義，及R7代表保 護基，而使氫置換R7 ; (B)使式V之化合物反應： 87082 -11 - 200408630 R-—N—X
    其中X及R7如前述定義且R8及R9各獨立代表保護 基；而使R7、R8及R9基轉化成氫；及 (ii) 勇收呈游離態或鹽或溶劑化物之式I化合物。 87082 12- 200408630 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    87082
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