FI96691C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96691C
FI96691C FI943363A FI943363A FI96691C FI 96691 C FI96691 C FI 96691C FI 943363 A FI943363 A FI 943363A FI 943363 A FI943363 A FI 943363A FI 96691 C FI96691 C FI 96691C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
formula
oxazino
compound
phenylpropyl
Prior art date
Application number
FI943363A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943363A (fi
FI943363A0 (fi
FI96691B (fi
Inventor
Timothy Paul Burkholder
Gary Alan Flynn
Douglas Wade Beight
Philippe Bey
Alan M Warshawsky
Shujaath Mehdi
Eugene Lewis Giroux
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI943363A publication Critical patent/FI943363A/fi
Publication of FI943363A0 publication Critical patent/FI943363A0/fi
Publication of FI96691B publication Critical patent/FI96691B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96691C publication Critical patent/FI96691C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

96691
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 914 905
Keksintö koskee uusien [l,4]oksatsino[3,4-a][2]-bentsatsepiinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on 10 H h 11
\ \J H
r>o ^ch^s-r3 coor4 «2 20 jossa R2 on bentsyyli; R3 on vety tai asetyyli; ja R4 on vety, metyyli, difenyylimetyyli tai pivaloyylioksime-tyyli. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 25 enkefalinaasin ja ACE:n inhibiittoreina.
Enkefalinaasi tai tarkemmin sanottuna endopeptidaa-si-24.11 on nisäkkään ektoentsyymi, joka liittyy tiettyjen verenkiertoa säätelevien peptidien metaboliseen hajoamiseen. Tämä entsyymi, joka on Zn*2-metallopeptidaasi, vai-30 kuttaa siten, että se lohkaisee solun ulkopuoliset peptidit hydrofobisten ryhmien aminoryhmästä ja siten inaktivoi peptidit säätelevinä välittäjinä.
Enkefalinaasi liittyy erilaisten verenkiertoa säätelevien peptidien metaboliseen hajoamiseen, joita pepti-35 dejä ovat mm. endorfiinit kuten 8-endorfiini ja enkefalii- 96691 2 nit, eteisnatriureettinen peptidi (ANP) ja muut verenkiertoa säätelevät peptidit.
Endorfiinit ovat luonnossa esiintyviä polypeptide-jä, jotka sitoutuvat opiaattireseptoreihin aivojen eri 5 alueilla ja siten aikaansaavat analgeettisen vaikutuksen korottamalla kipukynnystä. Endorfiinit esiintyvät erilaisissa muodoissa, joita ovat mm. α-endorfiini, B-endorfii-ni, -endorfilni sekä enkefaliinit. Enkefaliinit, so. Met-enkefallini ja Leu-enkefaliini, ovat pentapeptidejä, 10 jotka esiintyvät aivokudoksen, selkäytimen ja gastro-intestinaalisen alueen hermopäätteissä. Kuten muut endorfiinit, enkefallini aikaansaa analgeettisen vaikutuksen sitoutumalla opiaattireseptoreihin aivoissa. Enkefalinaa-sin inhiboinnilla luonnossa esiintyvien endorfiinien ja 15 enkefaliinien metabolinen hajoaminen inhiboituu, jolloin aikaansaadaan tehokas endorfilni- tai enkefaliinivälittei-nen analgeettinen vaikutus. Sen vuoksi enkefaiinaasin in-hibltio olisi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii akuutista tai kroonisesta kivusta. Enkefalinaasin inhibi-20 tio olisi myös käyttökelpoinen antidepressiivisen vaikutuksen aikaansaamisessa ja opiaatin tai morfiinin antamisen loppumiseen liittyvien vieroitusoireiden vakavuuden vähenemisen aikaansaamisessa.
ANP viittaa ryhmään luonnossa esiintyviä peptidejä, 25 jotka liittyvät verenpaineen homeostaattiseen säätelyyn sekä natrium- ja vesiarvoihin. ANP:n pituuden on todettu vaihtelevan noin 21:stä noin 126:een aminohappoon niin, että tavallinen rakenneosa on yksi tai useampia 17 aminohapon disulfidisilmukallista sekvenssiä, joissa aminoha-30 poissa erilaiset amino- ja karboksipäätteiset sekvenssit ovat kiinnittyneet kystiiniryhmään. ANP:n on todettu sitoutuvan spesifisiin sitoutumiskohtiin erilaisissa kudoksissa, joita ovat mm. munuaisen, lisämunuaisen, aortan ja verisuonen sileä lihas, affiniteeteilla, jotka vaihtelevat 35 noin 50 pikomolaarlsuudesta (pM) noin 500 nanomolaarisuu- 96691 3 teen (nM) [Needleman, Hypertension, 7 (1985) 469]. Lisäksi uskotaan, että ANP sitoutuu spesifisiin reseptoreihin aivoissa ja mahdollisesti toimii hermosäätelijänä sekä tavanomaisena periferisenä hormonina.
5 ANP:n biologiset ominaisuudet käsittävät tehokkaat virtsan eritys- / natriumin eritys- ja verisuonia laajentavat / verenpainetta alentavat vaikutukset sekä inhiboivan vaikutuksen reniinin ja aldosteronin eritykseen [deBold, Science 230 (1985) 767]. Enkefalinaasin inhiboin-10 nilla luonnossa esiintyvän ANP:n metabolinen hajoaminen inhiboituu, jolloin aikaansaadaan tehokkaat ANP-välittei-set virtsan eritys-, natriumin eritys-, verenpainetta alentavat ja hypoaldosteroneemiset vaikutukset. Enkefalinaasin inhibitio olisi sen vuoksi käyttökelpoinen poti-15 laassa, joka kärsii sairaustiloista, joille on luonteenomaista poikkeavuudet nesteen, elektrolyytin, verenpaineen, silmän sisäisen paineen, reniinin tai aldosteronin homeostaasissa, kuten korkeasta verenpaineesta, munuaissairauksista, hyperaldosteronemiasta, sydämen hypertro-20 fiästä, silmänpainetaudista ja kongestiivisesta sydämen toiminnan vajavuudesta näihin kuitenkaan rajoittumatta.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat lisäksi angioten-siiniä muuttavan entsyymin (ACE:n) inhibiittoreita. ACE on peptidyylidipeptidaasi, joka katalysoi angiotensiinin I 25 muuttumista angiotensiiniksi II. Angiotensiini II on verisuonien supistaja, joka stimuloi myös aldosteronin eritystä lisämunuaiskuorella. ACE:n inhibitio olisi sen vuoksi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii sellaisista sairaustiloista kuin korkea verenpaine ja kongestiivinen sy-30 dämen toiminnan vajavuus [katso William W. Douglas, "Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", kappale 27 julkaisussa GOODMAN AND GILLMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7. PAINOS, 1985, S. 652 -653, MacMillan Publishing Co., New York, New York]. Lisäk-35 si on huomattu, että ACE-inhibiittorit ovat käyttökelpoi- 96691 4 sla hoidettaessa kognitiivisia sairauksia [saksalainen hakemus nro 3901-291-A, julkaistu 3. elokuuta 1989].
Edellä esitetyssä kaavassa II merkintä "—" viittaa sidokseen kiraaliseen atomiin, jolle ei ole ilmoitettu 5 stereokemiaa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli; yhdiste, 10 jonka kaava on
15 H2N
n \ m 0 COOR* 20 jossa R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H 5R3
02H
25 jossa R3 on asetyyli ja R2 on bentsyyli, kytkentäaineen « läsnä ollessa, tai b) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava 0n y.
30 II I
\ H
°yN\ K
/Τ' N \ ° \ o
35 IV
ch«/\ts-r3 coor4 r2 96691 5 jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, tai c) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 joissa R3 on vety ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava on
H\ H /—''X
10 V
I ° X-J
ch*/vts-r3 coor4 R2 15 jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3 on asetyyli, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, tai d) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on metyyli, difenyylimetyyli tai pivaloyylioksimetyyli; yhdiste, jonka kaava on 20
H\ H I^X
: 25 °Yh}-~\ 0 ^CHJV*S-R3 COOR4 R2 30 jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on vety, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa sopivan metyylihalogenidin, kloorimetyylipivalaatin tai di-fenyylimetyylihalogenidin kanssa.
96691 6
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla A.
Kaavio A
5
29 A
\ H Rf^02»
HzN Λ-—* _HN /ί-1.
10 /f~ N * vaihe a n / /7~* N \
• K KK
28 C°2R< R2 C02R4 15 r3s^ /H BO 31
vaihe b N>C02H
20 fl Ί
H /V
°^y b n i I V-v° . 25 ) "SRj i R2 C02R4 32 30 Vaiheessa a sopiva aminoyhdiste, jolla on rakenne 28, saatetaan reagoimaan sopivan (S)-tioasetaatin kanssa, * jolla on rakenne 29, jolloin saadaan vastaava (S)-tioase- taattiyhdiste, jolla on rakenne 31.
Vaihtoehtoisesti vaiheessa b sopiva aminoyhdiste, 35 jolla on rakenne 28, saatetaan reagoimaan sopivan (R)- 7 96691 tioasetaatin kanssa, jolla on rakenne 30, jolloin saadaan vastaava (R)-tioasetaattiyhdiste, jolla on rakenne 32.
Vaikka kaavio C tarjoaa menetelmän kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 4-karboksi-5 funktionaalisuudella on (S)-konflguraatio, kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa 4-karboksifunktionaalisuudella on (R)-konfiguraatio, voidaan valmistaa substituoimalla sopiva (4R)-karboksiyhdiste, jolla on rakenne 28.
Aminoyhdisteet, joilla on rakenne 28, voidaan valio mistaa kuten reaktiokaaviossa B on kuvattu.
t 96691 8
Kaavio B‘ rh jf^i .—1) oksal^ylikloridi PhthN^N. 2> f'”' PhthN^N.
A-OH H°'^A\nhj *"nh
O O OH
2 vaihe a 39 k 40 C02Me
10 NH
A 41
“ jD
_Syklisointi vaihe b PhthN^\ vaihe c
15 ν'" NH
° V^N)/V^ 42 C02Me ” /0 . jö
PhthN /==\ Syklisointi ^ phthN
^—* 0 ^ A- N1
O \_/ vaihe d O7 . O
25 43 * co2r4 1 C02R4 44 30 Suojauksen H..
\ .· poisto 2J \ .
PhthN --►- H2N
A'N ' Vaihe e f N ' 0,0 o' , o
H H
35 C°2R4 CO2R4 44 45 96691 9
Vaiheessa a sopiva ftaali-imidisuojattu (S)-fenyy-lialaniinijohdannainen, jolla on rakenne 2, muutetaan vastaavaksi happokloridiksi, sitten saatetaan reagoimaan sopivan L-seriinimetyyliesterin kanssa, jolla on rakenne 39, 5 jolloin saadaan vastaavat l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se-riinimetyyliesteri, jolla on rakenne 40.
Vaiheessa b rakenteen 40 omaavan sopivan l-okso-3-fenyylipropyy1i-L-seriinimetyyliesterinhydroksi funktionaalisuus allyloidaan allyyli-imidaatilla, jolla on raken-10 ne 41, jolloin saadaan vastaava l-okso-3-fenyylipropyyli-L-seriini-O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42.
Esimerkiksi sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se-riinimetyyliesteri, jolla on rakenne 40, saatetaan kosketukseen 2 mooliekviValentin kanssa allyyli-imidaattia, 15 jolla on rakenne 41 ja mooliekvivalentin kanssa sopivaa happoa kuten trifluorimetaanisulfonihappoa. Reagenssit saatetaan tavallisesti kosketuksiin sopivassa orgaanisessa liuotinseoksessa kuten metyleenikloridissa/sykloheksaanis-sa. Reagensseja sekoitetaan tavallisesti yhdessä huoneen-20 lämpötilassa inertissä atmosfäärissä aika, joka vaihtelee välillä 2-24 tuntia. l-okso-3-fenyylipropyyli-L-seriini- O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42, saadaan talteen reaktiosta uuttomenetelmillä kuten alalla tiedetään. Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografialla tai ki-. 25 teyttämällä.
Vaiheessa c sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se-riini-O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42, sykli-soidaan, jolloin saadaan vastaava (4S)-enamiini, jolla on rakenne 43.
30 Esimerkiksi sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se- riini-O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42, saatetaan ensin kosketukseen mooliylimäärän kanssa otsonin ja hapen seosta. Reagenssit saatetaan tavallisesti kosketuksiin sopivassa orgaanisessa liuotinseoksessa kuten mety- 96691 10 leenikloridissa/metanolissa. Reagensseja sekoitetaan tavallisesti yhdessä aika, joka valhtelee 5 minuutista 30 minuuttiin, tai kunnes sininen väri jää pyvyväksi, ja lämpötila-alueella, joka on -78 °C:sta -40 eC:seen. Reaktio 5 pysäytetään metyyllsulfldiyllmäärällä ja välituotealdehy-diyhdiste otetaan talteen reaktiosta uuttomenetelmillä, kuten alalla tiedetään.
Sen jälkeen välltuotealdehydiyhdlste saatetaan kosketukseen trlfluorletlkkahapon kanssa, jolloin saadaan 10 vastaava (4S)-enamlinl, jolla on rakenne 43, kuten edellä kaavion A valheessa d on kuvattu.
Valheessa d sopiva ja (4S)-enamilnl, jolla on rakenne 43, sykllsoidaan, jolloin saadaan vastaava (4S)-trl-syklinen yhdiste, jolla on rakenne 44. Saadaan myös valh-15 televat määrät (4R)-enamiinia, ja se voidaan erottaa käyttäen HPLC:tä kuten edellä kaavion A vaiheessa d on kuvattu.
Vaiheessa e rakenteen 44 omaavan sopivan (4S)-tri-syklisen yhdisteen ftaali-imidisuojaryhmä poistetaan, jol-20 loin saadaan vastaava (4S)-amlnoyhdiste, jolla on rakenne 45.
Vaihtoehtoisesti (4R)-aminoyhdiste, jolla on rakenne 45, voidaan valmistaa korvaamalla L-seriinimetyyli-esteri, jolla on rakenne 39, D-seriinimetyyliesterillä 25 vaiheessa a, jolloin saadaan vastaava l-okso-3-fenyylipro-pyyli-D-seriinimetyyliesteri. Sopivalle l-okso-3-fenyyli-propyyli-D-seriinimetyyliesterille toteutetaan sitten vaiheet b - e, kuten edellä on kuvattu, jolloin saadaan vastaava (4R)-aminoyhdiste, jolla on rakenne 28.
30 Kaavioissa A ja B käytettävät lähtöaineet ovat ta vallisen alan ammattimiehen helposti saatavissa. Esimerkiksi (R)- Ja (S)-3-fenyyli-2-asetyylitiopropionihappo kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., 51. (1986) 3664, N°- (bentsyylioksikarbonyyli)-8-(amino)-L-alaniini kuvataan 35 julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 107(24) (1985) 7105, N-(fe- 96691 11 nyylimetyleeni)glysiinimetyyliesteri kuvataan julkaisussa J. Org. Chem. 41 (1976) 3491 ja allyylitriklooriasetimi-daattl kuvataan julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) (1985) 2247.
5 Seuraavat kokeet valaisevat kaavan II mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta enkefalinaasi-inhibiitto-reina ja ACE-inhibiittoreina.
Enkefalinaasi osittain puhdistetaan rotan munuaisesta. Entsyymi uutetaan mikronukkalisäke£raktiosta käytit) täen Triton X-100:a Malfroyn ja Schwartzin kuvaaman menetelmän mukaisesti [J. Biol. Chem. 259 (1984) 14365 - 14370] tai käyttäen proteolyyttistä käsittelyä Almenoffin ja Orlowskin menetelmän mukaisesti [Biochem. 22 (1983) 590 - 599]. Entsyymi jatkopuhdistetaan anioninvaihtokro-15 matografiällä (Mono Q™ -pylväs, Pharmacia) käyttäen Pharmacia FPLC -järjestelyä. Entsyymiaktiivisuus voidaan mitata Florentin et ai:n [Anal. Biochem. 141 (1984) 62 - 69] tai Almenoffin ja Orlowskin [J. Neurochemistry 42 (1984) 151 - 157] fluorometrisillä menetelmillä. Entsyymi analy-20 soidaan 50 mM HEPES-puskurissa (pH 7,4) 3,0 ml:n reaktio-tilavuutena, joka sisältää 12 μΜ substraatti-dansyyli-D-AlaGly(p-nitro)PheGly:ä (K^ = 40 μΜ) 25 °C:ssa. Substraatti (ja inhibiittori) lisätään väkevästä varastoiiuoksesta DMS0:hon (0,1 ml:ksi DMS0:ta lopputilavuus). Entsyymi li-25 sätään pienenä määränä (suunnilleen 0,1 pg FPLC-puhdistet-tua proteiinia) reaktion alkuun saamiseksi ja fluoresens-silisäyksen nopeus tallennetaan jatkuvatoimisesti käyttäen fluorometriä (jännitys 339 nm:ssa, emissio 562 nm:ssa).
30 ACE:n entsymaattista aktiivisuutta tarkkaillaan käyttäen spektrofotometristä substraattia, jonka ovat kuvanneet Holmguist et ai. [Anal. Biochem. 95 (1979) 540 - * 548], ja puskurisysteemiä, jonka on kuvannut Ryan [Methods of Entzymatic Analysis, 3. painos, H.U. Bergmeyer, julkai-35 sija; voi. V, Verlag Chemie, Weinham, 1983, s. 20 - 34].
12 96691
Entsymaattisen aktiivisuuden analyysin tulokset, jotka on kuvattu taulukossa 1, osoittavat, että kaavan II mukaiset yhdisteet ovat enkefalinaasin inhibiittoreita sekä ACE:n inhibiittoreita.
5 Taulukko 1 K±:t kaavan (II) mukaisille yhdisteille enkefalinaasin ja ACE:n inhibiittoreina
Kaavan (I) mu- Enkefalinaasi, ACE, Kf (nM) 10 kainen yhdiste Kt (nM) 101,519 <1 <7 102,179 <1 <7 15 101,519 - [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fe-nyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-1H-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-happo 20 102,179 - [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyyli- tio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro- 6-okso-lH-[l,4]-oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini-4-kar-boksyy1ihappo
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon difenyylimetyyliesterin valmistus 30 Kaavio B, vaihe a: N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso- 2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -L-seriinin metyyliesteri
Lietä N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniinia (90 g, 0,3 mol) metyleenikloridiin (450 ml) ja lisää tipoittain 35 oksalyylikloridia (54 ml, 0,62 mol). Laita kuivaan atmosfääriin (CaS04-putki) ja käsittele dimetyyliformamidilla (10 μΐ). Sekoita 5 tuntia, suodata ja väkevöi tyhjössä, * 96691 13 jolloin saadaan N-ftaloyyl±-(S)-fenyylialan±±nin happok-loridi, luonnonvalkoinen amorfinen kiinteä aine.
Liuota serlinlmetyyliesterivetykloridla (56 g, 0,36 mmol) tetrahydrofuraaniin (300 ml), jäähdytä sitten 5 0 °C:seen ja lisää 4-metyyllmorfoliinia (88 ml, 0,8 mol).
Lisää tipoittain N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniinin happok-loridin liuos tetrahydrofuraanissa (200 ml). Anna lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoita 3 tuntia. Suodata ja väkevöi suodos tyhjössä. Liuota jäännös etyyliasetaattiin ja erota 10 orgaaninen faasi. Pese vedellä, sitten kylläisellä natri-umkloridilla ja kuivaa (MgS04). Haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Puhdista silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 50 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa etyyliasetaattiin), jolloin saadaan otsikon yhdiste 15 (80,8 g, 67 %), sp. 129 - 132 eC.
Kaavio B, vaihe b: N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso- 2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -O-2-prope-nyyli-L-seriinin metyyliesteri
Liuota N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-20 yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-L-seriinin metyyliesteriä (25 g, 63 mmol) metyleenikloridin ja sykloheksaanin seokseen (1:1, 600 ml). Lisää triklooriasetimidaattia (26 g, 128 mmol) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (5 ml, 56,6 mmol). Sekoita huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 5 25 tuntia ja laimenna metyleenikloridilla. Pese kylläisellä ( vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, vedellä, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatograf iällä (gradienttieluointi 20 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa 35 %:iin etyyliasetaattia heksaanis-30 sa), jolloin saadaan otsikon yhdiste; sp. 95 - 97 °C.
Kaavio B, vaihe c: [S-(R*,R*)]-N-[2-(l,3-dihydro- 1.3- diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]- 3.4- dihydro-2H-l,4-oksatsiini-3-karboksyylihapon metyyli-esteri 96691 14
Liuota N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyyllpropyyli]-0-2-propenyyli-L-seriinin metyyllesterltt (13 g, 29,8 mmol) metyleenlklorldin ja me-tanoiin seokseen (10:1, 220 ml). Jäähdytä -78 °C:seen ja 5 johda reaktloseokseen otsonin ja hapen seosta suunnilleen 10 minuuttia, kunnes sininen väri jää pysyväksi. Johda seokseen typpeä 10 minuuttia -78 °C:ssa ylimääräisen otsonin poistamiseksi. Käsittele metyylisulfidillä (60 ml, 0,82 mmol) ja anna lämmetä huoneenlämpötilaan. Sekoita 10 huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia, haihduta liuotin tyhjössä ja liuota jäännös etyyliasetaattiin (200 ml). Pese vedellä, kylläisellä natriumkloridilla, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan välituote, N-[2-(1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fe-15 nyylipropyyli]-0-2-oksoetyyli-L-seriinin metyyliesteri vaahtona (13,6 g).
Liuota N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-0-2-oksoetyyli-L-seriinin metyyliesteriä (13,6 g), metyleenikloridin ja trifluori-20 etikkahapon seokseen (10:1/300 ml). Sekoita huoneenlämpö- tilassa 2,5 tuntia ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (35 % etyyliasetaatti/heksaa-ni) ja uudelleenkiteytä (etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste (8,52 g, 68 %); sp. 70 -25 72 °C.
Kaavio B, vaihe d: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l,3- dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-3,4,6,7,8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH-[1,4] -oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini-4-karboksyy1ihapon di fenyy1imetyy1iesteri 30 Liuota [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso- 2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -3,4-dihydro-2H-1,4-oksatsiini-3-karboksyylihapon metyyliesteriä (2,5 g, 5,9 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja lisää ti-poittain edellä valmistettuun trifluorimetaanisulfonihapon 35 (4,0 ml, 45 mmol) ja trifluorietikkahappoanhydridin 15 96691 (1,0 ml, 7,1 mmol) liuokseen. Laita typpiatmosfääriin ja sekolta huoneenlämpötilassa 123 tuntia. Kaada erotussup-plloon, joka sisältää jäätä (200 g) ja etyyliasetaattia (200 ml). Erota orgaaninen faasi, pese vedellä (3 x 5 200 ml) ja kylläisellä vesipitoisella natriumklorldllla (100 ml). Uuta orgaanista faasia 10-palno-%:lsella kalium-vetykarbonaatilla (4 x 40 ml) ja vedellä (40 ml). Lisää yhdistettyihin emäksisiin vesipitoisiin faaseihin etyyliasetaattia (100 ml) ja jäähdytä jäähauteessa. Lisää ti-10 poittain 6 N vetykloridihappoa pH:n säätämiseksi arvoon 1 samalla pitäen lämpötila 5-10 °C:ssa. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), pese kylläisellä natriumkloridilla ja kuivaa (MgS04). Haihduta liuotin tyhjössä ja kuivaa jäännös suur-15 tyhjössä 56 eC:ssa 24 tuntia, jolloin saadaan välituotteena [4S-[4a,7a(R*),12b6]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H- isoindol-2-yyli )]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1,4]-oksatsino[3,4-a]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo (1,75 g, 73 %).
20 Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3- diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-ΙΗ-[1,4]-oksatsino[3,4-a]bentsatsepiini-4-karboksyy-lihappoa (500 mg, 1,23 mmol) metyleenikloridiin (12 ml) ja käsittele difenyylidiatsometaanilla (360 mg, 1,86 mmol). 25 Sekoita 5,5 tuntia ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista t silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 20 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa 35 %:iin etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (563 mg, 80 %); sp. 178 - 181 eC (isopropanoli).
30 Kaavio B, vaihe e: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-(ami no )-3,4,6,7,8, 12b-heksahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksatsino-[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon difenyylime-tyyliesteri
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(1,3-dihydro-1,3-35 diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6- 4 96691 16 okso-lH-[l,4]-oksatslno[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon difenyylimetyyllesteriä (296 mg, 0,517 mmol) metanoliln (5 ml) ja käsittele hydratslinimonohydraatilla (1,1 ml, 1 M liuosta metanolissa, 1,1 mmol). Sekolta huo-5 neenlämpötilassa 44 tuntia, haihduta liuotin tyhjössä ja lietä jäännös metyleenikloridiin (10 ml). Suodata ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste (218 mg, 95 %).
Kaavio A, vaihe a: (4S-[4a,7o(R*),12b8]]-7-[(l-ok-10 so-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]1,2,3,4,6,7,- 8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1,4] -oksatsino [3,4-a][2] bents-atsepiini-4-karboksyy1ihapon difenyy1imetyyliesteri
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bS]]-7-(amino)-3,4,6,7,8,-12b-heksahydro-6-okso-lH-[l,4] -oksatsino[3,4-a] [2]bentsat-15 sepiini-4-karboksyylihapon difenyylimetyyllesteriä (450 mg, 1,018 mmol) ja (S)-3-fenyyli-2-asetyylitiopropio-nihappoa (250 mg, 1,12 mmol) metyleenikloridiin (10 ml). Lisää EEDQ:ta (280 mg, 1,13 mmol) ja sekoita huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista 20 silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 20 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa 35 %:iin etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (505 mg, 77 %).
*H NMR (CDC13) δ 7,44 (6,89 (m, 18H), 6,66 - 6,63 (m, 2H), 25 6,31 (s, 1H), 5,64 - 5,53 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,37 (t, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,51 (ABX:n B-osa, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,51 (ABX:n A-osa, 1H), 2,40 (s, 3H).
Esimerkki 2 MDL-102,179 30 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-35 tyylitio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-hek- 96691 17 sahydro- 6-okso- 1H- [ 1,4 ] -oksat sino [3,4-a][2] bent satsepiini -4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä (505 mg, 0,78 mmol) metyleenikloridiin (10 ml) ja käsittele aniso-lilla (150 μΐ, 1,38 mmol) ja trifluorietikkahapolla 5 (0,8 ml, 10,4 mmol). Sekoita 3,25 tuntia huoneenlämpöti lassa typpiatmosfäärissä. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 35 %:sta etyyliasetaattia heksaanlssa 0,5 %:iin etikkahap-poa etyyliasetaatissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste 10 (349 mg, 93 %).
XH NMR (CDC13) 6 7,62 - 7,00 (m, 10H), 5,65 - 5,56 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,64 (ABX:n B-osa, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,73 (ABX:n A-osa, 15 1H), 2,36 (s, 3H).
Esimerkki 3 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3- fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok- 20 syylihapon pivaloyylioksimetyyliesterin valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7, 8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH- [1,4] -oksatsino [3,4-a][2] bentsatsepiini- 4- karboksyylihappoa (134 mg, 0,28 mmol) metyleenikloridiin 25 (3 ml) ja kuivaa vedettömällä MgS04:lla (60 mg). Suodata ja pese metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliform-amidiin (2 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesium-karbonaattia (99 mg, 0,3 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Lisää kloorimetyylipi- valaattia (101 mg, 0,67 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (3 ml) ja vedellä (0,6 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 6 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvety-35 karbonaatilla (6 ml), vedellä (6 ml) ja kylläisellä nat- 96691 18 riumkloridilla (6 ml). Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 4 MDL-101,519 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyy-5 lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1.4] -oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-£enyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-hek-10 sahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini- 4-karboksyylihappoa (45 mg, 0,093 mmol) tetrahydrofuraanin ja metanoiin seokseen (1:1, 4 ml) ja johda reaktioseokseen typpeä 10 minuuttia 0 °C:ssa. Lisää tipoittain 4 tunnin aikana litiumhydroksidiliuosta (0,249 ml 1 M litiumhydrok-15 sidiliuosta, josta on poistettu kaasu käyttäen pakastus-sulatustekniikkaa). Sekoita 0 °C:ssa 7 tuntia, käsittele 1 N vetykloridihapolla (0,5 ml) 0 °C:ssa ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (gradi-enttieluointi etyyliasetaatista 0,2 %:iin etikkahappoa 20 etyyliasetaatissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (32,4 mg, 79 %).
XH NMR (CDC13) δ 7,67 - 6,84 (m, 10H), 5,66 - 5,56 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,27 25 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,76 (ABX:n A-osa), 2,06 (d, 1H). Esimerkki 5 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyy-lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1.4] -oksatsino [ 3,4-a] [ 2 ] bent sat sepiini -4-karboksyylihapon 30 pivaloyylioksimetyylieetteriesterin valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12b6]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH- [1,4] -oksatsino [3,4-a] [2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon pivaloyylimetyylieetteriesteriä (55 mg, 35 0,093 mmol) tetrahydrofuraanin ja metanolin seokseen (1:1, 96691 19 4 ml) ja johda reaktioseokseen typpeä 10 minuuttia 0 *C:ssa. Lisää tipoittain 4 tunnin aikana litiumhydrok-sidiliuosta (0,249 ml 1 M litiumhydroksidiliuosta, josta on poistettu kaasu käyttäen pakastussulatusteknllkkaa).
5 Sekoita 0 °C:ssa 7 tuntia, käsittele 1 N vetykloridihapol-la (0,5 ml) 0 eC:ssa ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi etyyliasetaatista 0,2 %:iin etikkahappoa etyyliasetaatissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Claims (3)

96691 20
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,4]oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joiden kaava on \ * /Ύ 11
10. N V" Y y*r\ 0 yj* CH^s-R3 coor4
15 R2 jossa R2 on bentsyyli; R3 on vety tai asetyyli; ja
20 R4 on vety, metyyli, difenyylimetyyli tai pivaloyylioksime-tyyli; tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli; yhdiste, 25 jonka kaava on
30 H2N \ III 0 yj C00R4 21 96691 jossa R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, Jonka kaava on H &
5 Rf\:o2H jossa R3 on asetyyli ja R2 on bentsyyli, kytkentäalneen läsnä ollessa, tai b) kaavan 11 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava 10 on \ *r0 15 °^N v. T °^ 0 ^ch«/\ts-r3 coor4 20 R2 jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, tai 25 c) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava on \ -rO 3° ' 'y H ry"" N \ V ° CH«/\rS-R3 COOR4 35 / R2 96691 22 jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3 on asetyyli, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, tai d) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on metyyli, difenyylimetyyli 5 tai pivaloyylioksimetyyli; yhdiste, jonka kaava on H\ 8 10. r\ V ” r >o CH«/\rS-R3 C00R4 /
15 H, jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on vety, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa sopivan metyylihalogenidin, kloorimetyylipivalaatin tai di-20 fenyylimetyylihalogenidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4s-[4a,7a(R*),12bp]]- 7-[ (l-okso-2( s)-tio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,-8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksatsino[3,4-a] [2]bents- 25 atsepiini-4-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4s-[4a,7a(R*),12bp]]- 7- [ (l-okso-2( s) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2, -3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino- 30 [3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo. 96691 23
FI943363A 1990-10-18 1994-07-14 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi FI96691C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60005290A 1990-10-18 1990-10-18
US60005290 1990-10-18
US73549691A 1991-07-25 1991-07-25
US73549691 1991-07-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI943363A FI943363A (fi) 1994-07-14
FI943363A0 FI943363A0 (fi) 1994-07-14
FI96691B FI96691B (fi) 1996-04-30
FI96691C true FI96691C (fi) 1996-08-12

Family

ID=27083513

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI914905A FI95255C (fi) 1990-10-18 1991-10-17 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI943363A FI96691C (fi) 1990-10-18 1994-07-14 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI914905A FI95255C (fi) 1990-10-18 1991-10-17 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0481522B1 (fi)
JP (1) JP3181335B2 (fi)
KR (1) KR100372491B1 (fi)
CN (2) CN1036590C (fi)
AT (1) ATE161536T1 (fi)
AU (1) AU642535B2 (fi)
CA (1) CA2053340C (fi)
DE (1) DE69128516T2 (fi)
DK (1) DK0481522T3 (fi)
ES (1) ES2114870T3 (fi)
FI (2) FI95255C (fi)
GR (1) GR3026222T3 (fi)
HU (1) HU210008B (fi)
IE (1) IE913648A1 (fi)
IL (1) IL99769A (fi)
NO (1) NO180718C (fi)
NZ (1) NZ240230A (fi)
PT (1) PT99267B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
CA2057786C (en) * 1990-12-21 2002-06-18 Gary A. Flynn Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace
AU657793B2 (en) * 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ZA927211B (en) * 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
EP0534363B1 (en) * 1991-09-27 1997-07-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
DE69317764T2 (de) * 1992-02-14 1998-07-30 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio Aminoacetylmercaptoacetylamid derivate mit enkephalinase- und ace-hemmwirkung
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
EP0640086B1 (en) * 1992-05-15 1999-08-04 Merrell Pharmaceuticals Inc. MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
DE69326474T2 (de) * 1992-08-24 2000-02-17 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Neue 2-substituierte tricyclische derivate von indan-2-mercaptoacetylamid verwendbar als enkephalinase inhibitoren
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
JP3420766B2 (ja) * 1992-10-30 2003-06-30 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU680512B2 (en) * 1993-06-11 1997-07-31 Eisai Co. Ltd. Amino acid derivative
KR0156780B1 (ko) * 1993-06-11 1998-11-16 나이토 하루오 아미노산 유도체
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
WO1995001353A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Ciba-Geigy Ag Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
DK0745081T3 (da) * 1994-02-14 2002-05-21 Merrell Pharma Inc Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
CA2183314C (en) * 1994-02-14 1999-08-31 Gary A. Flynn Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ATE177098T1 (de) * 1994-02-14 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
WO1995021854A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
EP0751783B1 (en) * 1994-03-24 2000-02-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives
DE69531489T2 (de) * 1994-03-24 2004-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
SI0800527T1 (en) * 1994-12-21 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
WO1999065500A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
KR20020040795A (ko) 1999-08-30 2002-05-30 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 심혈관 사고 예방용 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 용도
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
HU229612B1 (en) * 2001-04-12 2014-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Mercaptoacetylamide derivatives, process for their preparation and their use
AU2002348276A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7009047B2 (en) 2002-03-19 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ethane-1,2-diaminium bis[(2R)-2-bromo-3-phenylpropanoate], processes for its preparation and its use
DE10212198A1 (de) * 2002-03-19 2003-10-02 Aventis Pharma Gmbh Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE10229180A1 (de) 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
FR2872164B1 (fr) * 2004-06-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
WO2009158380A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
MX2011005037A (es) 2008-11-21 2011-06-16 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos de adamantilo benzamida.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
ZA874107B (fi) * 1986-06-13 1987-12-09
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
FI95255C (fi) 1996-01-10
FI943363A (fi) 1994-07-14
JPH04282382A (ja) 1992-10-07
CN1061971A (zh) 1992-06-17
DE69128516T2 (de) 1998-07-23
NO180718C (no) 1997-06-04
HU210008B (en) 1995-01-30
IE913648A1 (en) 1992-04-22
HU913282D0 (en) 1992-01-28
DK0481522T3 (da) 1998-03-09
NZ240230A (en) 1993-01-27
HUT63419A (en) 1993-08-30
IL99769A0 (en) 1992-08-18
CN1058013C (zh) 2000-11-01
DE69128516D1 (de) 1998-02-05
KR920008040A (ko) 1992-05-27
ES2114870T3 (es) 1998-06-16
EP0481522B1 (en) 1997-12-29
AU8581991A (en) 1992-04-30
AU642535B2 (en) 1993-10-21
EP0481522A1 (en) 1992-04-22
JP3181335B2 (ja) 2001-07-03
KR100372491B1 (ko) 2003-05-27
NO180718B (no) 1997-02-24
NO914092D0 (no) 1991-10-17
ATE161536T1 (de) 1998-01-15
CN1036590C (zh) 1997-12-03
FI943363A0 (fi) 1994-07-14
GR3026222T3 (en) 1998-05-29
FI96691B (fi) 1996-04-30
FI914905A0 (fi) 1991-10-17
FI95255B (fi) 1995-09-29
CA2053340C (en) 2002-04-02
FI914905A (fi) 1992-04-19
CN1166490A (zh) 1997-12-03
PT99267A (pt) 1992-08-31
CA2053340A1 (en) 1992-04-19
IL99769A (en) 1998-12-27
NO914092L (no) 1992-04-21
PT99267B (pt) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96691C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
CA2146238C (en) Novel mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JP3360079B2 (ja) エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類
US5731306A (en) Mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo c!azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
FI76558C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en vid blodtrycksjukdom anvaendbar inhibition foer angiotensinomvandlande enzym.
JPS5890536A (ja) レニン抑制ペプチド類
JPH08333372A (ja) チアゾロベンズアゼピン含有二重作用抑制剤
KR100694528B1 (ko) 2,5-디옥소-옥사졸리딘 중간체 화합물을 사용한, 페린도프릴 및 이의 염의 제조방법
NZ226395A (en) Renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0009898B1 (en) Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives, their preparation and use
Liu et al. Synthesis of all the stereoisomers of statine (4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid). Inhibition of pepsin activity by N-carbobenzoxy-L-valyl-L-valyl-statine derived from the four stereoisomers
JP2000510447A (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としての６―置換アミノ―４―オキサ―１―アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン―７―オン誘導体
EP0562659B1 (fr) Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse
KR890004365B1 (ko) 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법
JPH11147873A (ja) 新規スルホンアミド誘導体及び医薬
KR100357354B1 (ko) 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체
EP1838660A2 (en) New one-step synthesis of useful disubstituted amines
HU225916B1 (en) Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2004083427A (ja) 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤
KR840002357B1 (ko) S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법
JPH0539266A (ja) 新規なトリプトフアン誘導体
JPH01246257A (ja) ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法
EP0957109B1 (en) Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
CH614699A5 (en) Process for the preparation of a peptide
FR2710067A1 (fr) Procédé de préparation de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.

MA Patent expired