KR850000322B1 - 새로운 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents

새로운 세펨화합물의 제조방법 Download PDF

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후지사와 야꾸힌 고오교오 가부시기 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

새로운 세펨화합물의 제조방법
본 발명은 특히 항균력이 있는 신규한 3,7-디치환된-3-세펨-4-카르복실산과 그의 제약상 사용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 목적은 그람양성 및 음성균을 포함한 광범위한 병원미생물에 강력한 항균력을 나타내는 신규한 3,7-디치환된-3-세펨-4-카르복실산 및 제약상 사용할 수 있는 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 제공되는 세펨화합물은 식(I)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 아미노 또한 보호된 아미노이며, R2는 저급알킬, 아미노-(저급)-알킬, 보호된 아미노(저급)알킬이며, 하이드록시(저급)알킬, 보호된 하이드록시(저급)알킬, 저급알킬리오(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 에스테르화된 카르복시(저급)안킬, (C3-C8)싸이클로알킬, 저급알케닐이나 저급알키닐이며, R3은 아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 또는 아미노와 저급알킬로 치환된 복소환기이며, R4은 카르복시 또는 보호된 카르복시인데, 다만 R2가 저급알킬일때 R3는 하이드록시(저급)알킬이나 아미노 및 저급알킬로 치환된 복소환기이다.
본 발명의 화합물(I)은 다음 반응식에 나타난 바와같은 방법으로 제조할 수 있다.
방법 A : -티오에 테르화
Figure kpo00002
상시식에서 R1, R2, R3및 R4는 상술한 바와같고, R5는 아실이다.
본 명세서에 기술된 용어와 정의는 아래 설명하는 바와같다.
(a)
식
Figure kpo00003
의 부분구조는 두가지 기하이성체인
Figure kpo00004
를 의미한다.
구조와 활성간의 관계에 있어서 화합물(I)의 신이성체가 상응하는 안티이성체보다 훨씬 강력한 항균력을 가지며 따라서 화합물(I)의 신이성체가 치료와 예방적 가치면에서 상응하는 안티이성체보다 더욱 바람직하다.
(b)
Figure kpo00005
인 티아졸릴기(R1은 상술한 바와같다)는 티아졸리닐기와 호변이성체 관계에 있다는 것은 알려져 있고 그들 서로는 다음과 같은 평형식으로 설명될 수 있다.
Figure kpo00006
(여기서 R1은 상술한 바와같고, R1'은 이미노 또는 보호된 이미노이다)
따라서 상기 두개의 기들은 실질적으로 같고 이러한 기들로된 호변이성체는 같은 화합물로 간주된다는 것을 알아야 한다. 그러므로 분자내에 이러한 기들을 가진 화합물의 두개의 호변형은 본 발명의 범주내에 포함되며 "티아졸릴"이란 하나의 표현으로 표시하고
Figure kpo00007
으로 편의상 본 명세서 전반적으로 표현하였다(여기서 R1은 상술한 바와같다).
위에서 기술했고 앞으로 기술할 본 명세서에서 본 발명의 범위에 포함시킬 여러가지 정의의 적당한 예와 설명은 아래 상세히 기술된다. "저급"이란 특별한 규정이 없는한 1-6개의 탄소수를 가진 기를 말한다. "보호된아미노" "보호된아미노(저급)알킬"에서 보호된기"란 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 벤즈하이드릴, 트리릴, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된페닐티오, 치환된알킬리덴, 치환된 아랄킬리덴, 치환된 싸이클로리덴 등과 같은 통상의 N-보호기를 말한다.
N-보호를 위한 적당한 아실은 지방족아실기 및 방향족이나 복소환링을 가진 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 석시닐, 피발로일 등), 이중 1-4개의 탄소수를 가진것이 바람직하며 특히 가장 바람직하기로는 이중 1-2개의 탄소수를 가진 것. 탄소수 2-7개인 저급알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-싸이클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부록시카르보닐, t-틸옥시펜카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), 바람직하기로는 2-6개의 탄소를 가진 것. 저급알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설포닐 등) : 아레네설포닐(arenesulfonyl) (예, 벤젠설포닐, 토실 등), 아로인(예, 벤조일, 톨루오일, 나프로일, 프탈오일, 인단카르보닐 등) : 아르(저급)알칸오일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등) : 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 페네틸옥시카르보닐 등)이 있다. 상술한 아실온 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드나불소), 하이드록시, 시아노, 니트로, 저급알콕시(예, 메톡시에톡시프로폭시, 이소프로폭시 등) : 저급알킬(에틸, 프로필, 이소, 프로필, 부틸 등), 저급알케닐(예, 비닐, 알릴 등), 아릴(예, 페닐, 톨릴 등) 등과 같은 1-3개의 적당한 치환기를 가질 수 있고 바람직한 예로는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일(예, 클로로아세틸, 디클로로 아세틸, 트리플루오로아세틸 등)이 있다. 또한 실란, 보론, 알루미늄이나 인화물과 아미노기의 반응 생성물도 N-보호기가 될 수 있다. 이러한 화합물의 적당한 예로는 트리메틸실리클로라이드, 트리메톡시실릴클로라이드, 보론클로라이드, 부톡시보론디클로라이드, 알루미늄트리클로라이드, 디에톡시알루미늄클로라이드, 포러스디클로라이드, 페닐포스포러스 디브로마이드 등이 있다.
"아미노(저급)알킬", "보호된 아미노(저급)알킬", "하이드록시(저급)알킬", "보호된 하이드록시(저급)알킬", "저급알킬티오(저급)알킬", "카르복시(저급)알킬", "에스테르화된 카르복시(저급)알킬" 및 "저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬"에서 "저급알킬" 및 저급알킬기" 란메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 1-6개의 탄소, 바람직하게는 1-4개의 탄소를 가진 직쇄 및 촉쇄알칸의 잔기를 말한다.
"보호된 하이드록시(저급)알킬"에서 "보호된기"란 상술한 아실등과 같은 통상의 0-보호기를 말한다.
"(C3-C8)싸이클로알킬"에는 싸이클로프로필, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 및 싸이클로헵틸이 있고, (C5-C6) 싸이클로알킬이 좋다. "저급알케닐"에는 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 2-6개의 탄소, 바람직하기로는 5개의 탄소를 가진 직쇄 또는 측쇄 알켄의 잔기가 있다.
"저급알키닐"에는 에티닐, 프로파길, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-펜티닐, 1-펜티닐, 5-헥시닐 등과 같은 2-6개의 탄소, 바람직하기로는 5개까지의 탄소수를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킨의 잔기가 있다.
"아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬이나 아미노 및 저급알킬기로 치환된 복소환기"에서 "복소환기"란 산소, 황 또는 질소에서 선택된 최소한 하나의 이종원자를 함유한 불포화된 5-6원의 복소환기를 말한다.
바람직한 복소환기는, 푸릴같은 1-2개의 산소원자를 가진 불포화된 5-6원의 복소환기 : 피롤릴, 이미다졸릴 피라졸릴피리딜피콜릴, 피리미디닐피자닐, 피리디지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등과 같은 1-4개의 질소원자를 가진 불포화된 5-6원의 복소환기 : 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예 1,2,4-옥사 디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥시디아졸릴등) 등과 같은 1-2개의 산소원자와 1-3개의 질소원자를 가진 불포화된 5-6원의 복소환기 : 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등과 같은 1-2개의 황원자와 1-3개의 질소원자를 가진 불포화된 5-6원의 복소환기 등이다.
"보호된카르복시"에는 에스테르화된 카르복시, 아미드화한 카르복시 등이었다.
"에스테르화된 카르복시"에서 에스테르"와 "에스테르부"의 적당한 예로는 저급알킬에스테르(예 : 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1-싸이클로프로필에틸에스테르등) : 저급알케닐에스테르(예, 비닐에스테르 알릴에스테르등) : 저급알키닐에스테르(예, 에틸닐에스테르, 프로피닐에스테르등) : 저급알콕시(저급)알킬에스테르(예, 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에스테르등) : 저급알킬티오(저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸티오에틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르 등) : 할로(저급)알킬에스테르(예, 2-요오도에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등) : 저급알칸오일옥시(저급)알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부틸릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시메틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르등) : 저급알칸설포닐(저급)알킬에스테르(예, 메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르등) : 아르(저급)알킬 예를들면 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬에스테르(예, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈하이드릴에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸에스테르등) : 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메시틸에스테르, 쿠메닐에스테르, 살리실에스테르등) : 트리(저급)알킬실릴화합물, 디(저급)알킬 알콕시실릴화합물 또는 트리(저급)알콕시실릴화합물과 같은 실릴화합물과의 에스테르, 예를들면, 트리(저급)알킬실릴에스테르(예, 트리메틸실릴에스테르, 트리에틸실릴에스테르 등), 디(저급)알킬알콕시실릴에스테르(예, 디메틸메톡시실릴에스테르, 디메틸에톡시실릴에스테르, 디에틸메톡시실릴에스테르 등) 또는 트리(저급)알콕시실릴에스테르(예, 트리메톡시실릴에스테르, 트리에톡시실림에스테르 등) 등이 있다. 특히 바람직한 에스테르의 예로는 니트로페닐(저급)알킬에스테르(예, 4-니트로벤질에스테르, 4-니트로펜에틸에스테르 등), 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 네오펜틸에스테르, 헥실에스테르 등)이 있다.
"에스테르화된 카르복시(저급)알킬"에서 "에스테르화된 카르복시기"는 상술한 에스테르화된 카르복시의 예에서 언급한 바와 같다.
특히 R1-R4의 바람직한 예를 설명하면 다음과 같다 : R1의 바람직한 예는 아미노 또는 아실아미노 [특히 저급 알칸오일 아미노(예, 포름아미도, 아세르아미도, 등)이나 트리할로(저급)알칸오일아미노(예, 트리플루오로아세트아미도, 등)]이다.
R2의 바람직한 예는 저급알킬(예, 메틸, 에틸프로필, 이소프로필부틸, 이소부틸펜틸, 헥실 등), 아미노(저급)알킬(예, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 등), 아실아미노(저급)알킬 [특히, 저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르 보닐아미노에틸, 프로폭시카르보닐아미노프로필, t-부톡시카르보닐아미노에틸, t-부톡시카르보닐아미노프로필 등)], 하이드록시(저급)알킬(예, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸하이드록시프로필등)아실옥시(저급)알킬 [특히, 저급알카노일옥시(저급)알킬(예, 포르말옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세톡시에틸, 포르밀옥시프로필, 등)], 저급알킬티오(저급)알킬(예 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오에틸 등), 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 카르복시프로필등) 에스테르화된카르복시(저급)알킬[특히, 저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르모닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐에틸등)], (C3-C8)-싸이클로알킴 [특히, (C5-C6) 싸이클로알킬(예, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 등)], 저급알케닐(예, 비닐, 알릴, 등) 또는 저급알키닐(예, 에티닐, 프로파길 등)이다.
R3의 바람직한 예는 아미노(저급)알킬, 저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬 또는 아미노와 저급알킬로 치환된 1-4개의 질소원자를 가진 불포화된 5-6원의 복소환기 [특히, 아미노(저급)알킬테트라졸릴(예, 1-아미노메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(2-아미노에닐)-1H-테트라졸-5-일, 1-(3-아미노프로필-1-테트라졸-5-일 등)], 저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬테트라졸릴(예, 1-에톡시카르보일아미노 메틸-1H -테트라졸-5-일, 1-(2- t -부톡시카르보닐아미노프로필 -1H -테트라졸-5-일, 1-(3- t-부톡시카르보닐 이미노프로필) -1H-테트라졸 -5-일 등), 하이드록시(저급)알킬테트라졸릴(예, 1-하이드록시메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(3-하이드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일 등) 또는 아미노와 저급알킬로 치환된 트리아졸릴(예, 4-아미노-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4-아미노-5-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일 등) 또는 아미노저급알킬이나 저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬로 치환된 1-2개의 황원자와 1-3개의 질소원자를 가진 불포화된 5-6원의 복소환기 [특히, 아미노(저급)알킬티아디졸릴(예, 5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-(2-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 등) 또는 저급알콕시 카르보닐아미노(저급)알킬티아디아졸릴(예, 5-메톡시카르보닐아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-(2-t-부톡시카르보닐아미노메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일 등)]이 있다.
R4의 바람직한 예로는 카르복시가 있다.
화합물(I)의 적당한 "약제학적으로 허용 가능한 염" 예는 통상의 비독성염이 포함되며, 예를들어 알카리금속염(예, 소디움염, 칼륨염 등) 및 알카리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염 무기산염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등)과 같은 무기 염이나 산과의 염, 유기 염기나 산과의 염, 예를들면, 아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜틴염, 디싸이클로핵실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 페네틸벤질아민염 등), 유기카르복실 또는 설폰산염(예, 아세테이트, 발레이트락테이트, 타르레이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트, 토실레이트 등), 염기성 또는 산성아미노산염(예, 아르기닌염, 아스파틱산염, 글루타민산염, 라이신염, 세린염 등) 등이 있다. 본 발명의 목적화합물(I)의 제조방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
방법 A : 티오에테르화
화합물(I)이나 그의 염은 화합물(IV)나 그의 염을 티올 화합물(V)나 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 출발물질(IV)의 R5중 "아실기"는 2-6개의 탄소수를 가진 저급알카노일(예, 아세틸, 프로피오닐등), 아로틸(예, 벤조일, 톨루오일등) 등일 수 있다. 화합물(IV)의 적당한 염은 화합물(I)에서 설명한 바와같다. 화합물(V)의 적당한 염에는 알카리 금속염 같은 금속염(예, 소디움염, 칼륨염등) 및 하이드로할라이드 같은 산염(예, 염산염, 브론산염등)등이 포함될 수 있다.
이 반응은 물, 아세톤, 클로로포름, 니트로벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 디메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 완충액 또는 반응에 역효과를 나타내지 않는 다른용매, 바람직하기로는 강한 극성을 가진 용매내에서 수행하는 것이 좋다. 이 용매들중 친수용매들은 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 이 반응은 약염기성 내지 중성에서 진행되는 것이 바람직하다. 화합물(IV)나 티오화합물(V)가 유리된 형태로 사용될때는 이 반응은 알카리 금속 하이드록사이드, 알카리 금속키르보네이트, 알카리금속비카르보네이트 같은 무기염기, 트리알킬아민, 피리딘같은 유기염이 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 그다지 중요하지 않으나 통상실은이나 주위온도나 가온하에 수행한다.
상기한 바와같은 방법에 따라 제조된 화합물을 통상의 방법으로 분리되고 정제될 수 있다.
목적화합물(I)이 R1에 유리아미노, R2에 유리아미노(저급)알킬, R3에 유리아미노(저급)알킬-치환된 복소환기 또는 R4에 유리카르복시를 가진 경우, 통상의 방법에 따라 제약상 사용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
목적화합물(I)이나 제약상 사용가능한 그의 염은 그람양성균 및 그람음성균을 포함한 광범위한 병원성 미생물의 성장을 억제하는 높은 항균력을 나타내며, 항균제로서 유용하다.
화합물(I)의 유용성을 입증하기 위하여 몇가지 대표적인 상기식(I)화합물의 시험데이타를 아래에 나타내었다.
1. 시험관내 항균력 시험
(1) 시험방법
시험관내 항균력을 아래 기술하는 바와같은 두배의 아가 플레이트 희석법에 의해 측정하였다. 트립티카세소이브로스(Trypticase soy broth)에 각 균주를 하룻밤 배양한 것 1루프를 여러가지 농도의 시험화합물을 함유한 하트인퓨션아가(heart infusion agare ; HI-아가)에 도말하고 37℃에서 20시간 동안 배양하였다. 최소 억제농도(MIC)는 ㎍/ml로 나타내었다.
(2) 시험화합물
1 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 트리하이드로클로라이드(신 이성체)
2 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노에폭시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산트리하이드로클로라이드(신 이성체)
3 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- 카르복시메이미노아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
4 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-하이드록시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸-1H-테트라졸-5-일 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산하이드로클로라이드(신 이성체)
5 : 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(3) 시험결과(MIC ㎍/ml)
Figure kpo00008
예방이나 치료용으로 투여하기 위해서 본 발명의 화합물(I)은 활성물질로서 이 물질을 경구, 주사 또는 의용에 적합한 유기나 무기 고체 또는 액체성분 같은 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 통상의 약제형태로 사용된다. 이 제제는 캅셀, 정제, 당의정, 연고제나 좌제같은 고체형태나 용액제, 현탁제, 유탁제와 같은 액체형태일 수 있다. 필요하다면 이 제제에 보조제, 안정제, 습윤제나 유화제, 완충제 및 다른 통상으로 사용되는 부가제를 첨가할 수 있다. 연령, 환자의 상태, 질병의 종류, 감염정도, 사용되는 활성물질의 종류등에 따라 이 화합물의 용량은 다양하지만, 일반적으로 활성물질(I)이 평균 단일용량으로 약 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg인 경우 병원성 박테리아에 기인한 감염질병치료에 충분하다. 일반적으로 활성물질(I)은 1mg/kg 바람직하기로는 5mg/kg -50mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
다음 제조예와 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 예시된 것이다.
[실시예 1]
0.2M-포스페이트완충액 30.0ml에 7-[2-(2-아미노티시졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트이미도]세팔로스포탄산(신 이성체) 3.7g을 넣어 교반한 현탁액에 65℃에서 4-아미노-5-메틸-3-메르캅토-4H -1,2,4-트리아졸 1.5g을 가하고 pH를 6.5-6.8로 맞추었다. 이 용액을 65℃에서 5.2/3시간동안 교반하고 10% 염산으로 pH 5.0으로 맞춘 다음 구멍이 큰 비이온성 흡수 수지인 "디아이온 HP -20"(미쓰비시 화학공업회사 제품의 상품명)상에서 10-20% 이소프로필알콜수용액으로 컬럼크로마토그라피했다. 이 용출액을 진공농축시키고 동결건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-아미노-5-메틸-4H -1,2,4-트리아졸-3-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(신 이성체) 0.38g을 얻었다.
IRνmax(뉴졸) : 3350, 3250, 1770, 1670, 1600cm-1
NMR(DMSO-d6)
δppm : 2.25(3H, s), 3.45(2H, m), 3.79(3H, s), 4.15(2H, m), 4.91(1H, d, J=5Hz), 5.53(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.83(2H, s) 6.69(1H, s), 7.16(2H, s), 9.72(1H, d, J=8Hz).

Claims (1)

  1. 하기식(IV)의 화합물이나 그의 염을 하기식(V)인 티올화합물이나 그의 염과 반응시켜 하기식(I)화합물이나 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식들에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이며, R2는 저급알킬, 아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 보호된 하이드록시(저급)알킬, 저급 알킬티오(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 에스테르화된 카르복시(저급)알킬, (C3-C8)싸이클로알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이며, R3는 아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬 또는 아미노 및 저급알킬로 치환된 복소환기이고, R4는 카르복시 또는 보호된 카르복시이며, 다만 R2가 저급알킬일때 R3는 하이드록시(저급)알킬이나 아미노 및 저급알킬로 치환된 복소환기임을 조건으로 하며, R5는 아실이다.
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