JPH0853441A

JPH0853441A - ７−ジアゾ−β−ラクタム誘導体

Info

Publication number: JPH0853441A
Application number: JP7182729A
Authority: JP
Inventors: Marco Alpegiani; マルコ・アルペジアーニ; Pierluigi Bissolino; ピエルイジ・ビツソリーノ; Ettore Perrone; エツトレ・ペローネ
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 1996-02-27
Also published as: ITMI951545A0; ITMI951545A1; GB9414655D0; IT1279047B1; GB2291425B; GB9514751D0; DE19526187A1; GB2291425A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】プロテアーゼ阻害剤、特にヒト白血球エラス
ターゼ（ＨＬＥ）阻害剤として有用なＣ−７および／ま
たはＣ−３および／またはＣ−２位に適切な置換基を有
する１，１−ジオキソ−セフェム−４−ケトンを製造す
る際の中間体である７−ジアゾ−１，１−ジオキソ−セ
フェム−４−ケトンおよびその製造法を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）：〔式中、Ａは置換されていてもよい有機ラジカル、Ｒ^１
は水素、アルキル、アルケニルなど、Ｒ^２は水素、ハロ
ゲン、スルフェニルなど、Ｒ^３は水素、アルキル、オキ
シメチルなどを示す〕で表される７−ジアゾ−１，１−
ジオキソ−セフェム−４−ケトン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、７−ジアゾ−１，
１−ジオキソ−セフェム−４−ケトンおよびそれらの製
造法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】Ｃ−７および／または
Ｃ−３および／またはＣ−２位に適切な置換基を有する
１，１−ジオキソ−セフェム−４−ケトンは、有効なプ
ロテアーゼ阻害剤、特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬ
Ｅ）阻害剤であることが報告されている（例えば、 M.
Alpegiani et al., Biorganic and Medicinal Chemistr
y Letters, Vol.2, No. 9, pp 1127-1132, 1992参
照）。従来、７−置換−１，１−ジオキソ−セフェム−
４−ケトンは、主にすでに適切な最終７−置換基を有す
るセフェム骨格にアシル部分を導入する方法により合成
されていた。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記プロ
テアーゼ阻害剤が、７−アミノ−デスアセトキシセファ
ロスポラン酸および７−アミノ−セファロスポラン酸な
どの安価に市販されている化合物から簡単で高収率が得
られる方法により簡単に合成される、以前には開示され
ていない７−ジアゾ−１，１−ジオキソ−セフェム−４
−ケトンを経由してより便利に合成することができるこ
とを見出した。本発明によれば、式（Ｉ）：

【０００４】

【化６】

【０００５】［式中、Ａは、所望により置換されていて
もよい有機ラジカルであり、直鎖または分岐したＣ₁〜
Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アル
キニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキ
ル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アルカア
リール、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アラルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルケニル
アリール、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキ
ニルアリール、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルキニル、（シクロアル
キル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテ
ロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）アルケニル
から選択され；Ｒ¹は水素または所望により置換されて
いてもよい直鎖もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキル
基、または（ヘテロ環）アルキル基であり；Ｒ²は
（１）水素、（２）上記で定義した通りのＡ、（３）ハ
ロゲン、（４）スルフェニル、スルフィニルまたはスル
ホニル基−Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍは０、１または２であり、
Ａは上記で定義した通りである。）、（５）アシルオキ
シ基−ＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りであ
る。）を表すか、あるいはＲ¹およびＲ²が一緒になっ
てメチレン基または式：＝ＣＨＡ、＝ＣＨＣ（Ｏ）Ａも
しくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義した通りで
ある。）の基を構成するか、あるいはＲ¹およびＲ²が
結合している炭素原子と一緒になって炭素環またはヘテ
ロ環の基を構成し、適切ならばＲ¹および／またはＲ²
は所望により置換されていてもよく；Ｒ³は（１）上記
で定義した通りのＡ、（２）水素、（３）オキシメチル
基−ＣＨ₂−ＯＡ（Ａは上記で定義した通りであ
る。）、（４）チオメチル基またはその誘導体である
式：−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍおよびＡは上記で定義し
た通りである。）、（５）ホルミルオキシメチル基−Ｃ
Ｈ₂ＯＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルオキシメチル基−ＣＨ₂
ＯＣ（Ｏ）ＡもしくはＣＨ₂−Ｏ−Ｚ（Ａは上記で定義
した通りであり、ＺはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅから選択されるＤまたはＬ−α−ア
ミノ酸から成るモノ、ジまたはトリペプチドであり、末
端アミノ基は遊離であるかまたは−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは
−Ｃ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義した通りである。）の
基でアシル化されていてもよい。）、（６）アシルチオ
メチル基−ＣＨ₂ＳＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通
りである。）、（７）アミノメチル基−ＣＨ₂−Ｎ
（Ａ）Ａ′（Ａは上記で定義した通りであり、Ａ′はＡ
に対して定義した通りであって、同じでも異なっていて
もよく、あるいはＡおよびＡ′が結合している窒素原子
と一緒になってヘテロ環を表してもよい。）、（８）塩
素またはフッ素、（９）スルフェニル、スルフィニルま
たはスルホニル基−Ｓ（Ｏ）_mＡ（Ａおよびｍは上記で
定義した通りである。）、（１０）ヒドロキシまたはオ
キシ基−Ｏ−Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）、
（１１）ホルミル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、カルボキシ−ＣＯ₂Ｈ
またはアシル基−Ｃ（Ｏ）ＡまたはＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは
上記で定義した通りである。）、（１２）ホルムアミド
メチル−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルアミノメチ
ル基−ＣＨ₂ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−ＣＨ₂ＮＨ−
Ｚ（ＡおよびＺは上記で定義した通りである。）を表
し、適切ならばＲ³は所望により置換されていてもよ
い。］の化合物およびその塩が提供される。

【０００６】

【発明の実施の形態】Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖または分岐したアルキ
ル基である。

【０００７】Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基は、ビニル、アリ
ル、クロチル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチ
ル−１−プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどの直鎖
または分岐したアルケニル基である。

【０００８】Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル基は、エチニル、プ
ロパルギル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニルなどの直鎖または分岐したアルキニル基である。

【０００９】Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール基は、フェニル、ナフ
チル、フェナントリルまたはアントリルなどの単環式、
二環式または三環式の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素
基である。

【００１０】Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどの炭素数３〜８の飽和炭素環基である。

【００１１】Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル基は、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニルなどの不飽和炭素環基で
ある。

【００１２】Ｃ₇〜Ｃ₂₂アラルキル基は、１、２もしく
は３個の炭素数６の単環式芳香族炭化水素基または炭素
数１０の二環式芳香族炭化水素基に炭素数１〜４のアル
キル基が結合した基である。アラルキル基の例として
は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ベン
ズヒドリルまたはトリチルがある。

【００１３】Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルケニル基は、炭素数６〜
１０の単環式または二環式芳香族炭化水素基に炭素数２
〜４のアルケニル基が結合した基である。アラルケニル
基の例としては、スチリル、２−フェニル−１−プロペ
ニル、３−フェニル−２−ブテニル、２−ナフチルエテ
ニルがある。

【００１４】Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルキニル基は、炭素数６〜
１０の単環式または二環式芳香族炭化水素基に炭素数２
〜４のアルキニル基が結合した基である。アラルキニル
基の例としては、２−フェニルエチニル、２−ナフチル
エチニルがある。

【００１５】（シクロアルキル）アルキル基は、シクロ
アルキル基に炭素数１〜４のアルキル基が結合した基で
ある。

【００１６】（シクロアルキル）アルケニル基は、シク
ロアルキル基またはアリール基に炭素数２〜４のアルケ
ニル基が結合した基である。

【００１７】ヘテロ環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択さ
れる少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽
和のヘテロ３〜６員環であり、所望により別の飽和また
は不飽和のヘテロ５もしくは６員環またはシクロアルキ
ル基またはアリール基と縮合していてもよい。ヘテロ環
基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、チエニル、フリル、アジリジニル、オキシラニ
ル、アゼチジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピラニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、インド
リジニル、イソインドリル、シンノリニル、インダゾリ
ル、プリニルがある。

【００１８】（ヘテロ環）アルキル基は、ヘテロ環基に
炭素数１〜４のアルキル基が結合した基である。

【００１９】（ヘテロ環）アルケニル基は、ヘテロ環基
に炭素数２〜４のアルケニル基が結合した基である。

【００２０】ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を含む。

【００２１】上記のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シキロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル、（シクロアル
キル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテ
ロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）アルケニル
基は、下記から選択される１個以上の置換基を有してい
てもいなくてもよい。

【００２２】−ハロゲン（すなわち、フッ素、臭素、塩
素またはヨウ素）； −好ましくは保護されたヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −好ましくは保護されたメルカプト； −好ましくは保護された第一もしくは第二アミノ（すな
わち、−ＮＨ₂または−ＮＨＲ′）または第三アミノ
（−ＮＲ′Ｒ″）（Ｒ′およびＲ″は同じでも異なって
いてもよく、直鎖もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル
基またはフェニルまたはベンジルである。）； −ホルミル（すなわち、−ＣＨＯ）； −シアノ； −好ましくは保護されたカルボキシ（アルキル）（すな
わち、（ＣＨ₂）_tＣＯＯＨまたは（ＣＨ₂）_tＣＯＯ
Ｒ′（ｔは０、１、２または３であり、Ｒ′は上記で定
義した通りである。）； −アシル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′）（Ｒ′は上記で
定義した通りである。）またはトリフルオロアセチル
（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃）； −カルバモイル（すなわち、−ＣＯＮＨ₂）、Ｎ−メチ
ルカルバモイル（すなわち、−ＣＯＮＨＣＨ₃）または
Ｎ−フェニルカルバモイル（すなわち、−ＣＯＮＨＣ₆
Ｈ₅）； −カルバモイルオキシ（すなわち、−ＯＣＯＮＨ₂）； −スルファモイルオキシ（すなわち、−ＯＳＯ₂Ｎ
Ｈ₂）； −アシルオキシ（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′）（Ｒ′
は上記で定義した通りである。）またはホルミルオキシ
（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ）； −アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′（Ｒ′は上記で定義し
た通りである。）； −アルコキシカルボニルオキシまたはベンジルオキシカ
ルボニルオキシ（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ′（Ｒ′
は上記で定義した通りである。）； −アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ（すな
わち、−ＯＲ′）（Ｒ′は上記で定義した通りであ
る。）； −アルキルチオ、フェニルチオまたはベンジルチオ（す
なわち、−ＳＲ′）（Ｒ′は上記で定義した通りであ
る。）； −アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニルまたは
ベンジルスルフィニル（すなわち、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′）
（Ｒ′は上記で定義した通りである。）； −アルキルスルホニル、フェニルスルホニルまたはベン
ジルスルホニル（すなわち、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ′）（Ｒ′
は上記で定義した通りである。）； −アシルアミノ（すなわち、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′または
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ′）（Ｒ′は上記で定義した通りで
ある。）またはカルボキシで置換された直鎖もしくは分
岐したＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル； −スルホンアミド（すなわち、−ＮＨＳＯ₂Ｒ′）
（Ｒ′は上記で定義した通りである。）； −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはア
ルキニル； −Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル； −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、
アジドメチル、シアノメチル、スルホメチル、カルバモ
イルメチル、カルバモイルオキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシカルボニルメチルから選択される置換メチル；
ならびに考えられ得る全ての立体異性体。

【００２３】カルボキシ保護基としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル
などの低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル
または２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロゲン
化低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシ
エチル、１−プロピオニルオキシエチルなどの低級アル
カノイルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
などの低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；２
−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−ブテニル、シンナミルなどの低級アルケ
ニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチルなどのアラルキル基；（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルなどの
（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）メチル基；トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニル
シリルなどのシリル基；インダニル基；フタリジル基；
ピラニル基；メトキシメチルまたはメチルチオメチル
基；２−メトキシエトキシメチル基が挙げられる。特に
好ましいのは、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基ま
たはプロペニル基である。

【００２４】アミノ、ヒドロキシまたはメルカプト保護
基として可能なのは、ペニシリンおよびセファロスポリ
ンの化学において通常この種の機能に用いられるものが
挙げられる。例えば、所望により置換された、特にハロ
ゲンで置換された、アシル基（例えば、アセチル、モノ
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、ベンゾイルまたはｐ−ブロモフェナシル）；トリ
アリールメチル基（例えば、トリフェニルメチル）；シ
リル基、特にトリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチル
シリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル；またはｔ−ブ
トキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベン
ジルおよびピラニルなどの基である。ヒドロキシ基の好
ましい保護基は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブチルシ
リル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルトリ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベン
ジル、ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ブロモフェナシル、トリフェニルメ
チル、ピラニル、メトキシメチル、ベンズヒドリル、２
−メトキシエトキシメチル、ホルミル、アセチル、トリ
クロロアセチルである。

【００２５】特に好ましいのは、式（Ｉ）において、Ａ
が直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂
アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリー
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキ
ル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはヘテロ環であり、
それらは未置換であるかまたはハロゲン、保護されたＣ
₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、
Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモ
イル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、スルファモ
イル、カルバモイルオキシ、ニトロ、シアノ、保護され
たヒドロキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールオキシ、Ｃ₇
〜Ｃ₁₄アラルキルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、保護
されたＣ₁〜Ｃ₅カルボキシ、保護されたＣ₆〜Ｃ₁₀ア
リールカルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキルカ
ルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカルボ
キシ、アミノ、スルホ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカ
ルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボ
ニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカルボニル、Ｃ
₇〜Ｃ₁₄アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロ
カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミ
ド、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカ
ノイルアミノで置換されていてもよく；Ｒ¹が水素、ハ
ロゲン、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは
分岐したＣ₁〜Ｃ₅アルキル、直鎖もしくは分岐したＣ
₁〜Ｃ₅アルケニル、または所望により置換されたＣ₇
〜Ｃ₁₀アラルキルであり、所望の置換基は、ニトロ、シ
アノ、カルバモイル、保護されたヒドロキシ、保護され
たカルボキシ、保護されたアミノ、メトキシカルボニ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、アセチル、アセトキシ、ホルムアミド、メト
キシ、スルホニル、メチルチオ、ベンズオキシ、ハロゲ
ンから選択され；Ｒ²が水素、ハロゲン、所望により置
換されていてもよい直鎖もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₀アラ
ルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴もしくは−Ｓ−Ｒ
⁴の基（Ｒ⁴は、所望により置換されていてもよいＣ₆
〜Ｃ₁₀アリールまたは所望により置換されていてもよい
テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリルから選択されるヘテロ環基であり、
所望の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、保護され
たＣ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキ
シカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイル、スルファモイ
ル、カルバモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅スルホニル、保護
されたヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀
アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキルオキシ、Ｃ ₇
〜Ｃ₁₄アルカアリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチ
オ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスル
ホニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、保護されたカルボキシＣ
₁〜Ｃ₅アルキルチオ、保護されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール
カルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキルカルボキ
シ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカルボキシ、
Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルカノイ
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルカノイル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカロイ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、アミノ、Ｃ₂〜Ｃ
₁₀第二アミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ、Ｃ₃〜
Ｃ₁₅第三アミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ−Ｃ₁
〜Ｃ₅アルキル、オキソ、スルホ、ベンズヒドリルオキ
シ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ
₁₄アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカ
ルボニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキ
シ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカ
アリールカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキルカルボニル
オキシ、Ｃ₁〜Ｃ ₅ハロカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ハ
ロアルキルカルボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルア
ミド、スルホＣ₁〜Ｃ₅アルキル、カルボキシＣ₁〜Ｃ
₅アルキルチオ、直鎖もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅アル
キルまたはＣ₁〜Ｃ₅アルケニルから選択され；Ｒ³が
水素、メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ベンジ
ル、エチル、プロピル、フェニル、クロロ、メトキシ、
ベンジルオキシ、メチルチオ、ホルミル、アセチル、ベ
ンゾイル、保護されたカルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ベンジルオキシメチル、
フェノキシメチル、カルバモイルオキシメチル、保護さ
れたカルボキシ、アセトキシメチル、ベンゾイルオキシ
メチル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチルまたは−
ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴もしくは−ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ⁴
（Ｒ⁴上記で定義した通りである。）の基であり、フェ
ニル環は、未置換であるかまたは保護されたヒドロキ
シ、保護されたカルボキシ、保護されたアミノ、ハロゲ
ンおよびＣ ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択さ
れる１個または２個の同一または異なる基によって置換
されている化合物である。

【００２６】式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、Ａが
メチル、２−フェニル−２−プロピル、ベンジルまたは
ジエチルメチルであり、未置換であるか、１個以上のフ
ッ素、塩素、保護されたカルボキシ、カルバモイル、メ
タンスルホニル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、
ベンジルオキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベン
ゾキシ、保護されたカルボキシメチル、保護されたカル
ボキシフェニル、保護されたカルボキシベンジル、ベン
ゾイル、ピバロイル、ホルムアミド、アセタミド、トリ
フルオロアセタミドおよびピバラミドによって置換され
ており；Ｒ²は未置換であるか、１個以上のフッ素、塩
素、臭素、保護されたカルボキシ、カルバモイル、メタ
ンスルホニル、ベンジルオキシ、ベンゾキシ、アセトキ
シ、ピバロイルオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、ベ
ンゼンスルホニル、スルホメチル、保護されたカルボキ
シメチル、保護されたカルボキシエチル、保護されたカ
ルボキシプロピル、保護されたカルボキシメチルチオ、
保護されたカルボキシフェニル、保護されたカルボキシ
ベンジル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、ピバロイル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
メチルアミノエチル、ホルムアミド、アセタミド、トリ
フルオロアセタミドまたはピバラミドで置換されている
化合物である。

【００２７】本発明の化合物の好ましい立体化学は以下
の通りである。

【００２８】

【化７】

【００２９】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の製造
法が提供され、（ｉ）式（II）：

【００３０】

【化８】

【００３１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定
義した通りであり、Ｒ⁵はアミノ保護基である。］の化
合物の４位のカルボキシ基−ＣＯ₂Ｈをカルボニル基−
Ｃ（Ｏ）−Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）に変
換し、１位のイオウ原子を酸化して式（III)：

【００３２】

【化９】

【００３３】［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵
は上記で定義した通りである。］の化合物を得る工程；（ii）必要であれば、式（III)［式中、Ａ、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は上記で定義した通りである。］
の化合物を、式（III)の化合物のＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
およびＲ⁵のいずれかの基の変換を伴う公知の方法にか
けて、式（III)［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ
⁵は上記で定義した通りである。］の別の化合物を得る
工程；（iii)得られた式（III)の化合物を式（Ｉ）［式中、
Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りであ
る。］のジアゾ−セフェムに変換する工程；および（iv）適切または必要であれば、式（Ｉ）の化合物の塩
を生成する工程を含む。

【００３４】（ｉ）の変換工程において、カルボキシル
部分は、典型的には、ハロゲン化物、無水物、混合無水
物、チオエステルまたはそのエステルとして活性化さ
れ、次いで、Ａ^-［式中、Ａは上記で定義した通りであ
る。］の合成同等物と反応させる。Ａ^-の適切な合成同
等物としては、以下に挙げるＡの有機金属誘導体が挙げ
られる。

【００３５】Ａ−ＭｇＸ（グリニャール試薬）；Ａ−Ｌｉ（有機リチウム試薬、例えばフェニルリチウ
ム）；Ａ₂ＣｕＬｉ（リチウムジアルキル銅試薬）；Ａ（ＰｈＳ）ＣｕＬｉ（リチウムフェニルスルフェニル
（アルキル）銅試薬）；Ａ₂ＣｕＭｇＸ（マグネシウムジオルガノ銅試薬）；ＡＣｕ（ＣＮ）ＺｎＸ（銅−亜鉛試薬）；Ａ−Ｃｕ（第一銅試薬、例えば銅アセチリド）；Ａ₂Ｃｄ（有機カドミウム試薬）；ＡＺｎＸ（有機亜鉛試薬）；ＡＭｎＸ（有機マンガン試薬）；Ａ₃Ｔｌ（有機タリウム試薬）；およびＡ_nＳｎＸ_(4-n)（有機スズ試薬（ＸはＣ₁〜Ｃ₁₂アル
キル、塩素、フェニルであり、ｎは０、１、２、３であ
る。））。

【００３６】これらの試薬は、適当な前駆体を出発物質
として、常法によりそのまま合成すると便利である場合
もある。上記反応の条件は、主要なテキストに記載され
ており（特に、J. March, "Advanced Organic Chemistr
y", McGraw-Hill 参照）、個々の基体およびＡの基に従
って広く変えることができる。典型的な反応溶媒は、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタ
ン、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミド、
ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロエタン、キシ
レン、クロロホルム、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合
物などの非プロトン性溶媒である。適切な反応温度は、
−１００〜＋１２０℃、特に−８０〜＋６０℃である。
無機または有機金属誘導体（例えば、ヨウ化銅などの銅
塩、トリス〔アセチルアセトナト〕鉄（III)などの鉄誘
導体、塩化ビス〔トリフェニルホスフィン〕ベンジル−
パラジウムなどのパラジウム誘導体、三塩化アルミニウ
ムなどのアルミニウム誘導体、四塩化チタンなどのチタ
ン誘導体など）を触媒量〜等モル量の範囲で添加する
と、場合によっては反応条件がより温和になり、副生成
物の生成が抑制され収率が向上し、後処理が容易にな
る。

【００３７】上記（ｉ）の酸化工程では、化合物が対応
するスルホンに酸化される。好ましい酸化剤は、無機も
しくは有機の過酸またはその塩であり、不活性有機溶媒
または水と有機溶媒との混合物中で使用する。適する過
酸としては、例えば、過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安
息香酸（ＭＣＰＢＡ）、モノ過フタル酸、アルカリ金属
のモノペルオキシ硫酸塩、ペルオキシ二硫酸テトラブチ
ルアンモニウムが挙げられ、適する溶媒は、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
アセトニトリル、エタノール、酢酸、酢酸エチルまたは
それらの混合物である。酸化は通常、−２０〜＋８０℃
の温度で行う。

【００３８】上記（ii）では、理解されるように、式
（III)の化合物のＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵の基
を、常法により、前記で定義した範囲内に含まれる別の
Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵の基に変換することが
できる。これらの変換は、式（III)のセフェムまたはそ
の類似体に対して周知である。

【００３９】上記（iii)における式（III)の化合物の式
（Ｉ）の化合物への変換は、一般に、ニトロソ化の後、
中間体であるＮ−ニトロソ誘導体の転位を行うか、最初
にＲ⁵を脱離して、中間体である７−アミノ誘導体をジ
アゾ化することにより行われる。

【００４０】典型的なニトロソ化剤は、塩化ニトロシ
ル、四酸化二窒素、三酸化二窒素である。適する溶媒と
しては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、酢酸、無水酢酸、アセトニトリル
またはそれらの混合物などのプロトン性または非プロト
ン性有機溶媒が挙げられる。Ｎ−ニトロソ誘導体の転位
は、一般に熱的条件下、または酸もしくは塩基性触媒条
件下、非プロトン性溶媒中で行われる。

【００４１】式（III)の化合物からのＲ⁵基の脱離（す
なわち、アミノ基のマスキング除去）は、アミノ保護基
Ｒ⁵の種類に応じた条件下で行われる。典型的なＲ⁵基
は、（ii）および（iii)における変換の影響を受けない
もので、温和な選択的条件下では脱離可能である基であ
る。典型的なＲ⁵基としては、（有機または無機酸、例
えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、三塩化アルミニウム、三フッ化
ホウ素などの存在下、温和な条件下で脱離可能な）ｔ−
ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、トリチル、１−アダマンチルオキシカルボニル
などの酸感応性基あるいは、（水素添加分解により脱離
可能な）ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、（パラジウム触媒またはそれと同
等の触媒の存在下で脱離可能な）アリルオキシカルボニ
ルなどの中性条件下で脱離することができる基が挙げら
れる。ジアゾ化反応は、通常、非プロトン性有機溶媒
（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、有
機亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔ−ブチ
ル、亜硝酸アミル、亜硝酸プロピルなどの亜硝酸アルキ
ル）の存在下、酸触媒（例えば、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン
酸）を使用もしくは使用しないで行うか、二相系中、亜
硝酸（通常は、無機亜硝酸塩（例えば、アルカリ金属、
アルカリ土類金属またはアンモニウムの亜硝酸塩）と有
機または無機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、塩酸など）との相互
作用によりその場で生じる。）の存在下で行うことがで
きる。

【００４２】式（II）および（III)の化合物は、公知方
法により修飾され、同様にして反応させることにより、
式（Ｉ）の他の立体異性体を提供することができる。

【００４３】本発明の別の主題は、上記で定義した式
（Ｉ）の化合物を所望の最終ＨＬＥ阻害剤である式
（Ａ）：

【００４４】

【化１０】

【００４５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは上記
で定義した通りであり、ＱおよびＷは各々独立して、
（１）塩素、フッ素、臭素、ヨウ素または水素原子；
（２）上記で定義した通りのＡ；（３）ヒドロキシまた
はエーテルＯＡ（Ａは上記で定義した通りである。）；
（４）チオエーテル、スルホキシドまたはスルホン−Ｓ
（Ｏ）_mＡ（ｍは０、１または２であり、Ａは上記で定
義した通りである。）；（５）セレンエーテル、酸化セ
レノキシドまたはセレノン−Ｓｅ（Ｏ）_mＡ（ｍは０、
１または２であり、Ａは上記で定義した通りであ
る。）；（６）アシル−Ｃ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義し
た通りである。）；（７）ホルミルオキシ−ＯＣ（Ｏ）
ＨまたはアシルオキシＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義し
た通りである。）；（８）スルホニルオキシＯＳ（Ｏ）
₂Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）；（９）ホル
ムアミド−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルアミノ基−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）または
アシルアミノ−ＮＨ−Ｚ（ＺはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａ
ｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅから選択されるＤまたはＬ
−α−アミノ酸から成るモノ、ジまたはトリペプチドで
あり、末端アミノ基は遊離であるかまたはＣ（Ｏ）Ａも
しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義した通りであ
る。）でアシル化されている。）；（１０）アジド、ニ
トロまたはシアノを表すか；ＱおよびＷが一緒になっ
て、オキソ基（＝Ｏ）または式：＝ＣＨＡ、ＣＨＣ
（Ｏ）Ａ、＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡもしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）
₂Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）の基を構成す
るか、ＱおよびＷが結合している炭素原子と一緒になっ
てオキシランまたはシクロプロピル基を構成し；適切な
らばＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、ＱおよびＷの１個以上が所
望により置換されていてもよい。］の化合物に変換する
方法を提供することである。

【００４６】構造上関連がある化合物は、ＵＳ−Ａ−
５，０７７，２８６、ＥＰ−Ａ−５０５，４１３および
ＥＰ−Ａ−５６４，８３５に記載されている。変換は、
７−ジアゾ基を周知の反応、例えば塩酸による処理また
は金属触媒の存在下でのメタノール分解によって所望の
置換基に変換することにより行うことができる。

【００４７】あるいは、式（Ａ）の化合物は、下記工
程：（ｉ）式（Ｉ）：

【００４８】

【化１１】

【００４９】［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記
で定義した通りである。］の化合物を（ｉ_a）式（Ｉ
Ｖ）：

【００５０】

【化１２】

【００５１】［式中、ＱおよびＷは同一でも異なってい
てもよく、上記で定義した通りである。］の試薬と反応
させるか、または（ｉ_b）式（Ｖ）および（ＶＩ）：

【００５２】

【化１３】

【００５３】

【化１４】

【００５４】［式中、ＱおよびＷは上記で定義した通り
であり、Ｌは脱離基である。］の試薬と反応させる工程
を含む方法により合成することができる。

【００５５】式（Ｉ）のジアゾセフェムと式（ＩＶ）の
化合物との反応〔工程（ｉ_a）〕は、通常、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、
シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、酢
酸エチル、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどの非プロトン性溶媒中で
行う。

【００５６】反応温度は、−５０〜１４０℃、好ましく
は−２０〜＋１１０℃の範囲である。触媒を存在させる
と、ジアゾ誘導体の反応性を高めるという有益な効果が
得られる場合もある。該触媒は、酸、好ましくは三フッ
化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズなどのルイ
ス酸、または酢酸ロジウムなどの金属試薬である。場合
によっては、式（Ｉ）のジアゾ誘導体と式（ＩＶ）の試
薬との反応を光化学条件（すなわち、紫外線照射）下で
有利に行うことができる。

【００５７】工程（ｉ_b）において、脱離基Ｌは、典型
的にはハロゲン（好ましくは臭素、塩素またはヨウ素）
またはイミド基（好ましくはスクシンイミドまたはフタ
ルイミド）である。試薬Ｗ−Ｌ（ＶＩ）は、一般には、
化学量論量またはわずかに過剰な量で使用するが、試薬
Ｑ−Ｈ（Ｖ）は、場合によっては、かなり過剰モル量で
使用することができる。反応（ｉ_b）の適切な溶媒は、
反応（ｉ_a）と同一であり、反応温度は、通常、−３０
〜＋１１０℃である。

【００５８】式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合
物は公知化合物であり、あるいは、公知方法により公知
化合物から合成することができる。

【００５９】式（II）の化合物は公知化合物であり、あ
るいは、公知方法により公知化合物から合成することが
できる。

【００６０】

【実施例】本発明を以下の実施例により説明するが、本
発明は、以下の実施例により限定されない。

【００６１】実施例１７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−デスアセトキ
シセファロスポラン酸トリエチルアミン（５６ｍｌ）を７β−アミノ−３−デ
スアセトキシセファロスポラン酸（４２．８ｇ）のジオ
キサン（８００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）中の混合
物に滴下した。次いで、過炭酸ｔ−ブチル（６６ｇ）を
添加し、得られた混合物を室温で６時間激しく攪拌して
から、水／ジエチルエーテル（３：１；８００ｍｌ）に
注入した。水層を８％塩酸（３００ｍｌ）で酸性にし、
酢酸エチルで２回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水して溶
媒を蒸発させると、フォーム状固体が得られ、これを石
油エーテルで処理すると、白色粉末（５３ｇ）に変わっ
た。

【００６２】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜２５
００，１７８０，１７１０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．００（３Ｈ，ｓ），３．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６およ
び８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，Ｄ₂Ｏ交換）。

【００６３】実施例２７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルカ
ルボニル−３−メチル−３−セフェム１，１−ジオキ
シド工程Ａ．塩化７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
デスアセトキシセファロスポラニル７β−ｔ−ブチルアミノ−３−デスアセトキシセファロ
スポラン酸（４０．８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（４００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。窒素下で塩化オ
キサリル（１６．８ｍｌ）を添加し、すぐに０．７ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。得られた
溶液を０〜５℃で２時間攪拌した後、回転蒸発器で乾固
した。乾燥トルエン（６０ｍｌ）を添加し、混合物を再
び蒸発乾固させると、褐色固体（４２．３４ｇ）が得ら
れ、これを次の工程でそのまま使用した。

【００６４】工程Ｂ．７−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフ
ェムヨウ化銅（Ｉ）（３１．５ｇ）および塩化リチウム（１
４０．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を−７
０℃に冷却し、これに窒素雰囲気下で１Ｍの塩化ｔ−ブ
チルマグネシウム（１６５ｍｌ）を滴下した。この混合
物に、粗な塩化７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−デスアセトキシセファロスポラニル（４２．３４
ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を、温度を常に−
７０℃に維持しながらゆっくり滴下した。反応混合物
を、温度が２０℃に上昇するまで攪拌した後、ジエチル
エーテル（６００ｍｌ）および２０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液
（６００ｍｌ）に注入した。エーテル抽出物を回収して
ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で脱水して蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製すると、標記化合物が白色粉末（１
４．８９ｇ）として得られた。

【００６５】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３３２０，１７
８０，１７２５（ｓｈ），１６９５ｃｍ^-1；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_{3 ,}２００ＭＨｚ）δ１．２１（９Ｈ，ｓ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．
５Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），
３．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．
９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），５．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｄ₂Ｏ交換），５．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．６および９．２Ｈｚ）。

【００６６】工程Ｃ．７−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフ
ェム１，１−ジオキシド７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル
カルボニル−３−メチル−３−セフェム（４１．８９
ｇ）を塩化メチレン（６００ｍｌ）に溶解した。溶液を
−１０℃に冷却し、５５％の３−クロロ過安息香酸（９
２．７ｇ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温
で４時間攪拌した。析出した３−クロロ過安息香酸を濾
別し、濾液を１Ｍ−ＮａＨＳＯ₃水溶液および飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液で順次洗浄した。

【００６７】Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水して、溶媒を回転蒸発
させた。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルで処
理すると、標記物質が白色固体（３９．３ｇ）として得
られた。

【００６８】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４００，１７
８０，１７００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１８．２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１
８．２Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．７
Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｍ）。

【００６９】実施例３７−アミノ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド２４ｇの７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ
−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェム１，
１−ジオキシドの塩化メチレン（５０ｍｌ）中の懸濁物
に、２ｍｌのアニソールおよび１４０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸を添加した。０．５時間攪拌した後、ＴＦＡを真
空蒸発させた。残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。Ｎａ
₂ＳＯ₄で脱水して、溶媒を回転蒸発させ、残渣をジク
ロロメタン／ジイソプロピルエーテル混合物で処理する
と、標記物質が白色粉末（１３．９ｇ）として得られ
た。

【００７０】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７８５，１６
９０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．２３（９Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），３．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，
ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。

【００７１】実施例４４−ｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド１３．９ｇの７β−アミノ−４−ｔ−ブチルカルボニル
−３−メチル−３−セフェム１，１−ジオキシドの塩
化メチレン（７００ｍｌ）溶液に、酢酸（１ｍｌ）およ
び亜硝酸ｔ−ブチル（１１ｍｌ）を添加した。反応混合
物を室温で０．５時間攪拌してから、１ＭのＮａＨＣＯ
₃水溶液に注入した。有機層を分離し、水で洗浄して、
Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空除去すると油性残
渣が残り、これを石油エーテルで処理すると黄色粉末
（１４．１ｇ）に変わった。

【００７２】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｍａｘ：２１００，
１７９０，１７００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１．２５（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，
ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．
８６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．５０
（１Ｈ，ｓ）。

【００７３】実施例５３−ブロモメチル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェ
ム１，１−ジオキシド７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル
カルボニル−３−メチル−３−セフェム１，１−ジオ
キシド（２．７ｇ）の四塩化炭素（１５０ｍｌ）および
塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液を、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（ＮＢＳ；１．５ｇ）およびα，α′−アゾ
イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ；１００ｍｇ）の存在下
で４時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけると、標記化合物（２．８ｇ；
および０．４ｇの２−ブロモ誘導体）が白色固体として
得られた。

【００７４】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１８０５，１７
２５，１６８５ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．２７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．２６
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ），５．８５（２Ｈ，ｍ）。

【００７５】実施例６７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルカ
ルボニル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム１，１−
ジオキシド３−ブロモメチル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−セフェム１，１
−ジオキシド（２．８ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５
０ｍｌ）溶液をトリエチルアミン（１ｍｌ）および２−
メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
（１．０５ｇ）で処理した。３０分後、反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で
脱水した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけると、標記物質が白色粉末（３．１ｇ）
として得られた。

【００７６】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１８００，１７
３０，１７００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．
８５（２Ｈ，ｍ）。

【００７７】実施例７７−アミノ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−（５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム１，１−ジオキシド７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル
カルボニル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム１，１−
ジオキシド（３．１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中
懸濁物に、アニソール（０．１５ｍｌ）およびトリフル
オロ酢酸（１０ｍｌ）を添加した。約１０分で反応が終
了した。ＴＦＡを完全に真空除去し、残渣を酢酸エチル
に排出し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ
₄で脱水して、溶媒を回転蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン／イソプロピルエーテル（１／２）に排出させた。沈
澱を濾取すると、純粋な標記物質が淡黄色粉末（２ｇ）
として得られた。

【００７８】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７８０，１６
９０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）
δ１．１４（９Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．
６７（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３
Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），
３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．３９
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．０１（１
Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。

【００７９】実施例８４−ｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−（５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム１，１−ジオキシド７β−アミノ−ｔ−ブチルカルボニル−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム１，１−ジオキシド（２ｇ）の塩化
メチレン（６０ｍｌ）中懸濁物に、亜硝酸ｔ−ブチル
（１．１ｍｌ）および触媒量の酢酸（０．０６ｍｌ）を
添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し（透明な黄
色溶液）、１ＭのＮａＨＣＯ₃水溶液に注入した。有機
層を集めて水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒
を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに
かけると油性残渣が得られ、これを石油エーテルで処理
すると黄色固体になった（１．２２ｇ）。

【００８０】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｍａｘ：２１００，
１７９０，１７００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１．２７（９Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，
ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）。

【００８１】実施例９７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４−
フェニルカルボニル−セフェム１，１−ジオキシド工程Ａ．７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−４−フェニルカルボニル−３−セフェムヨウ化銅（Ｉ）（２２．２ｇ）および塩化リチウム
（９．９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液を−５
０℃に冷却し、これに窒素雰囲気下で１．９Ｍの塩化フ
ェニルマグネシウム（６１．５ｍｌ）溶液を滴下した。
この混合物に、粗な塩化７β−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラニル（３０
ｇ、実施例２工程Ａ）に記載の方法に従って合成）の乾
燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびジグリム（９０ｍｌ）中
溶液を、温度を常に−５０℃に維持しながらゆっくり滴
下した。同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物をジ
エチルエーテル（１ｌ）および２０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液
（１．６ｌ）に注入した。有機層を分離してＮＨ₄Ｃｌ
水溶液で２回洗浄し、最後にブラインで洗浄した。Ｎａ
₂ＳＯ₄で脱水した後、溶媒を真空除去し、得られた粗
残渣をシリカゲルカラムに通すと、純粋な標記化合物が
淡黄色固体（１２．３ｇ）として得られた。

【００８２】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７０，１７
００，１６７０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，
ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．６０
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ
＝９．５），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６および
９．５Ｈｚ），７．３０〜８．００（５Ｈ，ｍ）。

【００８３】工程Ｂ．７−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セフェ
ム１，１−ジオキシド７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３
−セフェム（１２．３ｇ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）
溶液を−１０℃に冷却し、これに５５％の３−クロロ過
安息香酸（２５．７ｇ）を少しずつ添加した。得られた
混合物を室温で６時間攪拌した後、１Ｍ−ＮａＨＳＯ₃
水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で順次洗浄した。
Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した後、溶媒を回転蒸発させて少量
にした。シクロヘキサンを添加すると標記化合物が得ら
れ、これを白色結晶として濾取した（１１．７ｇ）。

【００８４】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７０，１７
２０，１６７０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，
ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．
３６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），５．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．６および９．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．４〜７．９（５Ｈ，ｍ）。

【００８５】実施例１０７−アミノ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム１，１−ジオキシド７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４
−フェニルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキ
シド（１１．７ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）懸濁物
に、トリフルオロ酢酸（４５ｍｌ）および触媒量のアニ
ソール（１ｍｌ）を添加した。３０分攪拌した後、ＴＦ
Ａを真空除去し、残渣を酢酸エチルに排出させた。飽和
ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄すると、有機層から白色固体
が析出した。水層を捨てて析出物を濾取し、酢酸エチル
／ヘキサン混合物で洗浄して最後に真空脱水すると、標
記化合物が白色粉末として得られた（８．４ｇ）。

【００８６】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７０，１６
７０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）
δ１．６２（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８．２Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１８．
２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．５〜８．０（５Ｈ，ｍ）。

【００８７】実施例１１７−ジアゾ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム１，１−ジオキシド７β−アミノ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−
３−セフェム１，１−ジオキシド（８．４ｇ）の塩化
メチレン（４００ｍｌ）中懸濁物を亜硝酸ｔ−ブチル
（６．５ｍｌ）および触媒量の酢酸で処理した。反応混
合物を室温で０．５時間攪拌して、１ＭのＮａＨＣＯ₃
水溶液に注入した。

【００８８】有機層を分離し、水で洗浄してＮａ₂ＳＯ
₄で脱水した。溶媒を真空除去すると、油性残渣が得ら
れ、これを石油エーテルで処理すると黄色固体になった
（６．５ｇ）。

【００８９】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｍａｘ：２０９０，
１７９０，１６７０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１．６６（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，
Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．４〜
８．０（５Ｈ，ｍ）。

【００９０】実施例１２７−ブロモ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド４−ｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド（７００ｍｇ）のア
セトン（２０ｍｌ）溶液を４８％臭化水素酸（１ｍｌ）
で処理した。室温で１５分攪拌した後、反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ／水に注入した。上層をＮａＨＣＯ₃水溶液、
次いでブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水して溶
媒を真空除去し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理
すると、標記化合物が淡黄色固体として得られた（７７
０ｍｇ）。

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７８０，１７
００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．２６（９Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），３．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ
ｍ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

【００９２】実施例１３７−アリル−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド７α−ブロモ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メチル
−３−セフェム１，１−ジオキシド（４３０ｍｇ）の
アセトニトリル／ベンゼン（２：１；１２ｍｌ）溶液を
アリルトリブチルスズ（０．８ｍｌ）およびＡＩＢＮ
（５０ｍｇ）で処理した後、３時間加熱還流した。溶媒
を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混
合物で溶離）により精製した。標記物質が白色固体とし
て得られた。

【００９３】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７６５，１７
００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．２４（９Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），２．５
〜２．７（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．８Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１７．８Ｈ
ｚ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），
５．１〜５．３（２Ｈ，ｍ），５．７〜５．９（１Ｈ，
ｍ）。

【００９４】実施例１４４−ｔ−ブチルカルボニル−７−メトキシ−３−メチル
−３−セフェム１，１−ジオキシド４−ｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド（４００ｍｇ）の酢
酸エチル（２０ｍｌ）における冷溶液（−１０℃）をメ
チルアルコール（１０ｍｌ）および酢酸ロジウム（１５
ｍｇ）で順次処理した。０℃で１時間攪拌した後、反応
混合物をＥｔＯＡｃ／水に注入した。有機層をブライン
で洗浄した後、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し回転蒸発させ
た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離）にかけた。標記物質が
白色粉末として単離された。

【００９５】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７８０，１６
９０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．２６（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），３．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，
ｓ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈ
ｚ），４．６６（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ）。

【００９６】実施例１５４−ｔ−ブチルカルボニル−７−クロロ−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド実施例１２に記載の方法に従い、臭化水素酸の代わりに
塩酸を使用することにより、標記物質を白色固体として
得た。

【００９７】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７３，１６
８７ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．２６（９Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），３．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．３および１８．１Ｈｚ），４．７６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および１．７Ｈｚ），５．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。

【００９８】実施例１６７−ブロモ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム１，１−ジオキシド７−ジアゾ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム１，１−ジオキシドを出発物質とし、実施
例１２に記載の方法に従うことにより、標記物質を白色
固体として得た。

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７５，１６７５ｃｍ^-1。

【０１００】実施例１７７−アリル−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム１，１−ジオキシド７α−ブロモ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−
３−セフェム１，１−ジオキシドを出発物質とし、実
施例１３に記載の方法に従うことにより、標記物質を白
色固体として得た。

【０１０１】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７０，１６
５０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．６７（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．７（２Ｈ，ｍ），
３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），３．９６
（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），３．９〜４．１
（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１〜５．３
（２Ｈ，ｍ），５．６〜５．９（１Ｈ，ｍ）。

【０１０２】実施例１８７，７−ジブロモ−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−メ
チル−３−セフェム１，１−ジオキシド４−ｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド（４．６ｇ）の塩化
メチレン（４００ｍｌ）溶液に、−２０℃で、臭素（１
５．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃に上昇さ
せ、約３０分後に反応が終了した（ＴＬＣモニター）。

【０１０３】溶媒を回転蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂
／Ｅｔ₂Ｏ（１／１）に排出させた。析出物を濾取する
と、標記物質が淡黄色粉末として得られた（４．７
ｇ）。

【０１０４】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）νｍａｘ：１８２０，
１７００ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ１．２６（９Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），３．
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ）。

【０１０５】実施例１９７−ブロモ−４−ｔ−ブチルカルボニル−７−メトキシ
−３−メチル−３−セフェム１，１−ジオキシド４−ｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−
３−セフェム１，１−ジオキシド（４．６ｇ）の塩化
メチレン（１００ｍｌ）溶液にメタノール（７０ｍｌ）
を添加し、次いで固体のＮ−ブロモスクシンイミド
（２．７５ｇ）をＮ₂の発生をコントロールすべく少し
ずつ添加した。

【０１０６】室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空除去して得ら
れた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（２：１））により精製すると、標記物
質が淡黄色固体として得られた（４．４５ｇ）。

【０１０７】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７８０，１６
９０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．２７（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），３．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，
ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【０１０８】実施例２０７−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−４−フェニル
カルボニル−３−セフェム１，１−ジオキシド７−ジアゾ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム１，１−ジオキシド（２．１ｇ）の塩化メ
チレン（５０ｍｌ）溶液にメタノール（３０ｍｌ）を添
加した後、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；
１．４１ｇ）をＮ₂の発生をコントロールすべく少しず
つ添加した。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空除去し、得ら
れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（２：１））にかけると、標記物
質が黄色固体として得られた（２．１２ｇ）。

【０１０９】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７９０，１６
７０ｃｍ^-1；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．６９（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，
ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．５〜８．０（５Ｈ，ｍ）。

フロントページの続き (72)発明者エツトレ・ペローネイタリー国、20010・ボツファローラ・テイチーノ（ミラン）、ビア・アー・モーロ・44

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ａは、所望により置換されていてもよい有機ラ
ジカルであり、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ
₆〜Ｃ₁₄アリール、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜
Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アルカアリール、Ｃ
₇〜Ｃ₂₂アラルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルケニルアリール、
Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキニルアリー
ル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルキニル、（シクロアルキル）アル
キル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロ環、（ヘ
テロ環）アルキル、（ヘテロ環）アルケニルから選択さ
れ；Ｒ¹は水素または所望により置換されていてもよい
直鎖もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂
アルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキル基、または
（ヘテロ環）アルキル基であり；Ｒ²は（１）水素、
（２）上記で定義した通りのＡ、（３）ハロゲン、
（４）スルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基
−Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍは０、１または２であり、Ａは上記
で定義した通りである。）、（５）アシルオキシ基−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）を表す
か、あるいはＲ¹およびＲ²が一緒になってメチレン基
または式：＝ＣＨＡ、＝ＣＨＣ（Ｏ）Ａもしくは＝ＣＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義した通りである。）の基
を構成するか、あるいはＲ¹およびＲ²が結合している
炭素原子と一緒になって炭素環またはヘテロ環の基を構
成し、適切ならばＲ¹および／またはＲ²は所望により
置換されていてもよく；Ｒ³は（１）上記で定義した通
りのＡ、（２）水素、（３）オキシメチル基−ＣＨ₂−
ＯＡ（Ａは上記で定義した通りである。）、（４）チオ
メチル基またはその誘導体である式：−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）
_mＡ（ｍおよびＡは上記で定義した通りである。）、
（５）ホルミルオキシメチル基−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｈま
たはアシルオキシメチル基−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ａもしく
はＣＨ₂−Ｏ−Ｚ（Ａは上記で定義した通りであり、Ｚ
はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅか
ら選択されるＤまたはＬ−α−アミノ酸から成るモノ、
ジまたはトリペプチドであり、末端アミノ基は遊離であ
るかまたは−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＡ（Ａは
上記で定義した通りである。）の基でアシル化されてい
てもよい。）、（６）アシルチオメチル基−ＣＨ₂ＳＣ
（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）、（７）
アミノメチル基−ＣＨ₂−Ｎ（Ａ）Ａ’（Ａは上記で定
義した通りであり、Ａ′はＡに対して定義した通りであ
って、同じでも異なっていてもよく、あるいはＡおよび
Ａ′が結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環を
表してもよい。）、（８）塩素またはフッ素、（９）ス
ルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基−Ｓ
（Ｏ）_mＡ（Ａおよびｍは上記で定義した通りであ
る。）、（１０）ヒドロキシまたはオキシ基−Ｏ−Ａ
（Ａは上記で定義した通りである。）、（１１）ホルミ
ル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、カルボキシ−ＣＯ₂Ｈまたはアシル基
−Ｃ（Ｏ）ＡまたはＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義した
通りである。）、（１２）ホルムアミドメチル−ＣＨ₂
ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルアミノメチル基−ＣＨ₂Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（ＡおよびＺ
は上記で定義した通りである。）を表し、適切ならばＲ
³は所望により置換されていてもよい。］の化合物また
はその塩。
【請求項２】Ａが、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₁₂ア
ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニ
ル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリール、
Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまた
はヘテロ環であり、それらは未置換またはハロゲン、保
護されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ア
ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ
₅カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、
スルファモイル、カルバモイルオキシ、ニトロ、シア
ノ、保護されたヒドロキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリール
オキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキルオキシ、ベンズヒドリル
オキシ、保護されたＣ₁〜Ｃ₅カルボキシ、保護された
Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄
アラルキルカルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アルカア
リールカルボキシ、アミノ、スルホ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリー
ルカルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅
アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリ
ールカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカル
ボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₅ハロカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカル
ボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシもしくはＣ
₁〜Ｃ₅アルカノイルアミドで置換されていてもよく；
Ｒ¹が水素、ハロゲン、所望により置換された直鎖もし
くは分岐したＣ₁〜Ｃ₅アルキル、直鎖もしくは分岐し
たＣ₁〜Ｃ₅アルケニル、または所望により置換されて
いてもよいＣ₇〜Ｃ₁₀アラルキルであり、所望の置換基
はニトロ、シアノ、カルバモイル、保護されたヒドロキ
シ、保護されたカルボキシ、保護されたアミノ、メトキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、アセチル、アセトキシ、ホルムア
ミド、メトキシ、スルホニル、メチルチオ、ベンズオキ
シ、ハロゲンから選択され；Ｒ²が水素、ハロゲン、所
望により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐したＣ
₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニルもしくはＣ₇
〜Ｃ₁₀アラルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴もしく
は−Ｓ−Ｒ⁴の基（Ｒ⁴は、所望により置換されたＣ₆
〜Ｃ₁₀アリールまたは所望により置換されていてもよ
い、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズオキサゾリルから選択されるヘテロ環基であ
る。）であり、所望の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、保護されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイ
ル、スルファモイル、カルバモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅
スルホニル、保護されたヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコ
キシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキ
ルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカリルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ア
ルキルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリ
ールスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、保護されたカル
ボキシＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、保護されたＣ₆〜Ｃ₁₀
アリールカルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキル
カルボキシ、保護されたＣ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカル
ボキシ、Ｃ_１〜Ｃ _５アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロ
アルカノイル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルカノイル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄
アルカロイル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、アミ
ノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀第二アミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルア
ミノ、Ｃ₃〜Ｃ₁₅第三アミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル
アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、オキソ、スルホ、ベンズ
ヒドリルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アルカアリールカルボニ
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アル
キルカルボニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル
オキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄ア
ルカアリールカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₄アラルキル
カルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバモイル、Ｃ₁
〜Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカ
ノイルアミド、スルホＣ ₁〜Ｃ₅アルキル、カルボキ
シＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、直鎖もしくは分岐したＣ₁
〜Ｃ₅アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₅アルケニルから選択さ
れ；Ｒ³が水素、メチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル、ベンジル、エチル、プロピル、フェニル、クロロ、
メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ホルミル、ア
セチル、ベンゾイル、保護されたカルボキシ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、イソプロポキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、フェノキシメチル、カルバモイルオキシメチ
ル、保護されたカルボキシ、アセトキシメチル、ベンゾ
イルオキシメチル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチ
ルまたは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴もしくは−ＣＨ₂
−Ｓ−Ｒ⁴（Ｒ⁴は請求項１で定義した通りである。）
の基であり、フェニル環は未置換であるかまたは保護さ
れたヒドロキシ、保護されたカルボキシ、保護されたア
ミノ、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル
から選択される１個または２個の同一または異なる基に
よって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物ま
たはその塩。
【請求項３】Ａがメチル、２−フェニル−２−プロピ
ル、ベンジルまたはジエチルメチルであり、未置換であ
るか、１個以上のフッ素、塩素、保護されたカルボキ
シ、カルバモイル、メタンスルホニル、メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ピ
バロイルオキシ、ベンゾキシ、保護されたカルボキシメ
チル、保護されたカルボキシフェニル、保護されたカル
ボキシベンジル、ベンゾイル、ピバロイル、ホルムアミ
ド、アセタミド、トリフルオロアセタミドおよびピバラ
ミドによって置換されており；Ｒ²が未置換であるか、
１個以上のフッ素、塩素、臭素、保護されたカルボキ
シ、カルバモイル、メタンスルホニル、ベンジルオキ
シ、ベンゾキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、メチ
ルチオ、フェニルチオ、ベンゼンスルホニル、スルホメ
チル、保護されたカルボキシメチル、保護されたカルボ
キシエチル、保護されたカルボキシプロピル、保護され
たカルボキシメチルチオ、保護されたカルボキシフェニ
ル、保護されたカルボキシベンジル、アセチル、トリフ
ルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルム
アミド、アセタミド、トリフルオロアセタミドおよびピ
バラミドで置換されている請求項２に記載の化合物また
はその塩。
【請求項４】式（Ｉａ）：【化２】を有する請求項１、２または３に記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項５】（ｉ）式（II′）：【化３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で定義した通
りであり、Ｒ⁵はアミノ保護基である。］の化合物の４
位にあるカルボキシ基−ＣＯ₂Ｈをカルボニル基−Ｃ
（Ｏ）−Ａ（Ａは請求項１で定義した通りである。）に
変換し、１位のイオウ原子を酸化して式（III'）：【化４】［式中、Ａは請求項１で定義した通りであり、Ｒ¹、Ｒ
²、Ｒ³およびＲ⁵は上記で定義した通りである。］の
化合物を得る工程；（ii）必要であれば、式（III)［式中、Ａ、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は上記で定義した通りである。］
の化合物を、式（III)の化合物のＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
およびＲ⁵のいずれかの基の変換を伴う公知の方法にか
けて式（III)［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵
は上記で定義した通りである。］の別の化合物を得る工
程；（iii)得られた式（III)の化合物を式（Ｉ）［式中、
Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りであ
る。］のジアゾ−セフェムに変換する工程；および（iv）適切または必要であれば、式（Ｉ）の化合物の塩
を生成する工程を含むことを特徴とする請求項１〜４の
いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の
製造法。
【請求項６】（ｉ）の変換工程の実施において、カル
ボキシル部分は、典型的には、ハロゲン化物、無水物、
混合無水物、チオエステルまたはそのエステルとして活
性化し、次いで、Ａ［式中、Ａは請求項３で定義した通
りである。］の合成同等物と反応させ、該反応をテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメト
キシエタン、ジオキサン、ジクロロエタン、キシレン、
クロロホルム、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合物など
の非プロトン性溶媒中、−１００〜＋１２０℃の温度で
行うことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】（ｉ）の酸化工程を、不活性有機溶媒ま
たは水と有機溶媒との混合物中で、−２０〜＋８０℃の
温度で、無機もしくは有機の過酸またはその塩を使用し
て行うことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】（iii)における式（III)の化合物の式
（Ｉ）の化合物への変換を、ニトロソ化の後、中間体で
あるＮ−ニトロソ誘導体の転位を行うか、最初にＲ⁵の
基を脱離して、中間体である７−アミノ誘導体をジアゾ
化することにより行うことを特徴とする請求項５に記載
の方法。
【請求項９】ニトロソ化を、塩化窒素、四酸化二窒
素、三酸化二窒素などのニトロソ化剤を使用し、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、酢酸、無水酢酸、アセトニトリルまたはそれらの
混合物などのプロトン性または非プロトン性有機溶媒中
で行うことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を
式：【化５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは請求項１で定義し
た通りであり、ＱおよびＷは各々独立して、（１）塩
素、フッ素、臭素、ヨウ素または水素原子、（２）上記
で定義した通りのＡ、（３）ヒドロキシまたはエーテル
ＯＡ（Ａは上記で定義した通りである。）、（４）チオ
エーテル、スルホキシドまたはスルホン−Ｓ（Ｏ）_mＡ
（ｍはＯ、１または２であり、Ａは上記で定義した通り
である。）、（５）セレノエーテル、セレノキサイドま
たはセレノン−Ｓｅ（Ｏ）_mＡ（ｍはＯ、１または２で
あり、Ａは上記で定義した通りである。）、（６）アシ
ル−Ｃ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）、
（７）ホルミルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルオキ
シＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである。）、
（８）スルホニルオキシＯＳ（Ｏ）₂Ａ（Ａは上記で定
義した通りである。）、（９）ホルムアミド−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｈまたはアシルアミノ基−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ（Ａは
上記で定義した通りである。）またはアシルアミノ−Ｎ
Ｈ−Ｚ（ＺはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｐｈｅから選択されるＤまたはＬ−α−アミノ酸か
ら成るモノ、ジまたはトリペプチドであり、末端アミノ
基は遊離であるかまたは−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−Ｃ
（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義した通りである。）でアシ
ル化されている。）、（１０）アジド、ニトロまたはシ
アノを表すか；ＱおよびＷが一緒になって、オキソ基
（＝Ｏ）または式：＝ＣＨＡ、ＣＨＣ（Ｏ）Ａ、＝ＣＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＡもしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂Ａ（Ａは上記で
定義した通りである。）の基を構成するか；ＱおよびＷ
が結合している炭素原子と一緒になってオキシランまた
はシクロプロピル基を構成する。］の化合物に変換する
方法において、該変換を、ジアゾ基を所望のＱおよびＷ
置換基に転換することにより行うことを特徴とする方
法。