ITMI961317A1 - Processo per la preparazione di 1,1-diosso-cefem-4-chetoni - Google Patents

Processo per la preparazione di 1,1-diosso-cefem-4-chetoni Download PDF

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ITMI961317A1
ITMI961317A1 IT96MI001317A ITMI961317A ITMI961317A1 IT MI961317 A1 ITMI961317 A1 IT MI961317A1 IT 96MI001317 A IT96MI001317 A IT 96MI001317A IT MI961317 A ITMI961317 A IT MI961317A IT MI961317 A1 ITMI961317 A1 IT MI961317A1
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IT
Italy
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formula
compound
alkenyl
alkyl
Prior art date
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IT96MI001317A
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Marco Alpegiani
Pierluigi Bissolino
Anello Matteo D
Ettore Perrone
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Pharmacia Ind
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Descrizione di un'invenzione avente titolo:
"PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 1,1-DIOSSO-CEFEM-4-CHETONI" .
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per convertire esteri dell'acido cefalosporanico in 1,1-diosso-cefem-4-chetoni che o sono inibitori delle serinoproteasi o sono loro intermedi. Secondo la presente invenzione, è possibile preparare composti di formula I
R<4 >°.X
R<2 >I
O^ <'>R<1>
nella quale R<1 >è un radicale organico scelto tra C1-C12 alchile lineare o ramificato, C2-C12 alchenile, C2-C12 alchinile, C6-C14 arile, C3-C8 cicloalchile, C5-C8 cicloalchenile, C7-C22 arilalchile, C8-C14 arilalchenile, CB-C14 arilalchinile, (cicloalchil) alchile, (cicloalchil )alchenile, eterociclile, (eterociclil )alchile e (eterociclil) alchenile; R<2 >è o idrogeno o un gruppo scelto tra metossile, idrossile protetto, acetossile o eterocicliltio; e
R<3 >e R<4 >sono ciascuno, indipendentemente:
(1) idrogeno, cloro, fluoro o bromo,
(2) C1-C4 alchile, C2-C4 alchenile, 1-(idrossile protetto)etile, fenile o benzile,
(3) metossile, etossile, isopropossile, fenossile o benzilossile,
{4) metiltio, etiltio, isopropiltio,
(5) idrossile protetto, o
(6) sminino protetto.
Il gruppo alchilico C1-C12 è un gruppo alchilico a catena lineare o ramificata come metile, etile, npropile, isopropile, n-butile, isobutile, sec. -bufile, terz .-butile, n-pentile, n-esile e così via.
Il gruppo alchenilico C2-C12 è un gruppo alchenilico lineare o ramificato come vinile, allile, crotile, 2-metil-1-propenile, 1-metil-1-propenile, butenile, pentenile e così via.
Il gruppo alchinilico C2-C12 è un gruppo alchinilico lineare o ramificato come etinile, propargile, 1-propinile, 1-butinile, 2-butinile e così via.
Il gruppo arilico C6-C14 è un gruppo idrocarburico aromatico monociclico, biciclico, o triciclico da 6 a 14 atomi di carbonio, come fenile, naftile, fenantrile o antrile.
Il gruppo cicloalchilico C3-C8 è un gruppo carbociclico saturo da 3 a 6 atomi di carbonio, come ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile e così via.
Il gruppo cicloalchenilico C5-C8 è un gruppo carbociclico insaturo come ciclopentenile, cicloesenile e così via.
Il gruppo arilalchile C7-C22 è un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio legato a uno, due o tre gruppi idrocarburici aromatici monociclici da 6 atomi di carbonio o ad un gruppo idrocarburico aromatico biciclico da 10 atomi di carbonio. Esempi di gruppi arilalchilici sono benzile, feniletile, naftilmetile, benzidrile o tritile.
Il gruppo arilalchenilico C8-C14 è un gruppo alchenilico da 2 a 4 atomi di carbonio legato ad un gruppo idrocarburico aromatico monociclico o biciclico da 6 a 10 atomi di carbonio. Esempi di gruppi arilalchenilici sono
stirile, 2-fenil-1-propenile, 3-fenil-2-butenile, 2-naftiletenile e così via.
Il gruppo arilalchinilico C8-C14 è un gruppo alchinilico da 2 a 4 atomi di carbonio legato ad un gruppo idrocarburico aromatico monociclico o biciclico da 6 a 10 atomi di carbonio. Esempi di gruppi arilalchinilici sono 2-feniletinile, 2-naftiletinile e così via.
Il gruppo (cicloalchil)alchilico è un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio legato ad un gruppo cicloalchilico, tipicamente un gruppo cicloalchilico C3-C8 come visto sopra.
Il gruppo (cicloalchil)alchenilico è un gruppo alchenilico da 2 a 4 atomi di carbonio legato ad un gruppo cicloalchilico o ad un gruppo arilico, tipicamente un gruppo cicloalchilico C3-C8 o un gruppo arilico C6-C14 come visto sopra.
Il gruppo eterociclilico è un anello eterociclico da triatomico a esaatomico, saturo o insaturo, contenente almeno un eteroatomo scelto tra 0, S e N, che è facoltativamente condensato con un secondo gruppo eterociclilico penta-atomico o esa-atomico, saturo o insaturo, o con un gruppo cicloalchilico o un gruppo arilico, tipicamente un gruppo cicloalchilico C3-C8 o un gruppo arilico C6-C14 come visti sopra. Esempi di gruppi eterociclici sono pirrolile, imidazolile, triazolile, tetrazolile, ossazolile, tiazolile, tiadiazolile, tienile, piridinile, pirazinile, pirimidinile, piranile, piridazinile, benzotienile, benzotiazolile e benzossazolile .
Il gruppo (eterociclil)alchile è un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio legato ad un gruppo eterociclile, tipicamente un gruppo eterociclile come visto sopra.
Il gruppo (eterociclil)alchenile è un gruppo alchenilico da 2 a 4 atomi di carbonio legato ad un gruppo eterociclilico, tipicamente un gruppo eterociclilico come visto sopra.
Il termine alogeno (o alo) comprende preferìbilmente fluoro, cloro, bromo o iodio.
Il gruppo alchilico C1-C4 è un gruppo alchilico lineare o ramificato come metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec.-butile o terz.-butile .
Il gruppo alchenilico C2-C4 è un gruppo alchenilico lineare o ramificato come vinile, allile, crotile, 2-metil-1-propenile, 1-metil-1-propenile o butenile .
I gruppi alchilici, alchenilici, alchinilici, cicloalchilici, cicloalchenilici, arilici, arilalchilici, arilalchenilici, arilalchinilici, (cicloalchil)-alchilici, (cicloalchil)alchenilici, eterociclilici, (eterociclil)alchilici e (eterociclil)alchenilici suddetti possono essere sostituiti o non sostituiti mediante uno o più sostituenti, come uno, due o tre sostituenti, scelti tra i seguenti:
- alo (cioè fluoro, bromo, cloro o iodo);
- nitro;
- azido;
- ciano;
- mercapto protetto;
- idrossi protetto;
- ammino primario o secondario protetto o animino terziario, dove i radicali sull' ammino secondario e terziario sono scelti tra gruppi alchilici C1-C12 lineari o ramificati oppure fenile o benzile;
- carbossile protetto, o un carbossile esterificato -C(O)0R' nel quale R' è gruppi alchilici C1-C12 lineari o ramificati o fenile o benzile;
- solfo (cioè -SO3H);
- acile (cioè -C(O)R') in cui R' è come definito sopra o trifluoroacetile (cioè, -C(O)CF3);
- carbamoile (cioè, -CONH2) <' >o carbamoile lisostituito -CONHR ' nel quale R' è come definito sopra;
- carbamoilossile (cioè, -OCONH2);
- acilossile (cioè, -OC(O)R') in cui R' è come definito sopra o formilossile (-OC(O)H);
alcossicarbonile o benzilossicarbonile (cioè, -C(O)OR') in cui R' è come definito sopra;
- alcossicarbonilossile o benzilossicarbonilossile (cioè, -OC(O)OR') in cui R' è come definito sopra;
- alcossile, fenossile o benzilossile (cioè, -OR') in cui R’ è come definito sopra;
- alchiltio, feniltio o benziltio (cioè, -SR') in cui R' è come definito sopra;
- alchilsolfonile, fenilsolfonile o benzilsolfonile (cioè, -S(O)2R') in cui R' è come definito sopra;
- acilammino (cioè, -NHC(O)R' o -NHC(O)OR') in cui R' è come definito sopra;
- solfonammido (cioè, -NHS02R') in cui R’ è come definito sopra;
- C1-C4 alchile, C2-C4 alchenile o alchinile; - C3-C6 cicloalchile; e
- metile sostituito scelto tra trifluorometile, N,N-dimetilamminometile, azidometile, cianometile, (carbossi protetto)metile, solfometile, carbamoilmetile, carbamoilossimetile, (idrossi protetto)metile, C1-C4 alcossicarbonilmetile .
I gruppi di protezione per ammino, idrossile o mercapto eventualmente presenti possono essere quelli usualmente impiegati nella chimica delle penicilline e delle cefalosporine per questo tipo di funzioni. Essi possono per esempio essere gruppi acilici eventualmente sostituiti, in particolare alogeno-sostituiti, per esempio acetile, monocloroacetìle, dicloroacetile, trifluoroacetile, benzoile o p-bromofenacile; gruppi triarilmetilici, per esempio trifenilmetile; gruppi sililici, in particolare trimetilsilile, dimetil-terz.-butilsilile, difenil-terz.-butilsilile; o anche gruppi come terz.-butossicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonile, 2,2,2-tricloroetossicarbonile, benzile e piranile .
Il gruppo di protezione del carbossile può essere per esempio un gruppo alchilico inferiore come metile, etile, propile, isopropile o terz.-butile; un gruppo alchilico inferiore alogenato come 2,2,2-tricloroetile o 2,2,2-trifluoroetile; un gruppo alcanoilossialchilico inferiore come acetossimetile, propionilossimetile, pivaloilossi-metile, 1-acetossietile, 1-propionilossietile; un gruppo alcossicarbonilossialchilico inferiore come 1-{metossicarbonilossi)etile, 1-(etossicarbonilossi)etile, 1-(isopropossicarbonilossi)etile; un gruppo alchenilico inferiore come 2-propenile, 2-cloro-2-propenile, 3-metossicarbonil-2-propenile, 2-metil-2-propenile, 2-butenile, cinnamile; un gruppo arilalchilico come benzile, p-metossibenzile, 3, 4-dimetossibenzile, onitrobenzile, p-nitrobenzile, benzidrile, bis (pmetossifenil)metile; un gruppo sililico come trimetilsilile, terz.-butildimetilsilile, terz.-butildifenilsilile, trifenilsilile; o un gruppo indanilico; un gruppo ftalidilico; un gruppo piranilico; un gruppo metossimetilico o un gruppo metiltiometilico; un gruppo 2-metossietossimetilico. Sono particolarmente preferiti un gruppo p-metossibenzilico, un gruppo benzidrilico, un gruppo trimetilsililico, un gruppo terz.-butildimetilsililico, un gruppo terz.-butildifenilsililico, un gruppo propenilico, un gruppo terz .-butilico, un gruppo p-nitrobenzilico o un gruppo metilico.
I composti di formula I vengono preparati secondo lo schema di reazione seguente nel quale R<1>, R<2>, R<3 >e R<4 >sono come descritti sopra e R<5 >è un gruppo di protezione del carbossile come definito sopra.
Il processo della presente invenzione è caratterizzato dai seguenti stadi:
(i) acilazione di un estere di acido cefemcarbossilico di formula II
(ii) ossidazione a dare un solfone e (iii) rimozione della porzione COOR5 dal composto risultante, dove gli stadi (ii) e (iii) vengono condotti in qualsiasi ordine. Nello stadio di acilazione di cui al punto (i), un composto di formula II viene trattato in sequenza con una base forte e con un agente acilante R<1>C(O)X nel quale R<1 >è come precedentemente definito e X è un tipico gruppo uscente. Basi adatte includono alcossidi alcalini, come terz.-butossido di potassio o metossido di sodio, idruri di metallo alcalino, come idruro di sodio o di potassio, alcaliammidi, come litio diisopropilaramide o sodio diisopropilammide, o carburi alcalini, come butillitio o trifenilmetil-litio. Il gruppo uscente X è un atomo di alogeno, preferibilmente cloro o bromo, un gruppo OC(O)R<1 >nel quale R<1 >è come definito sopra oppure è un gruppo alchilsolfonilossilico o arilsolfonilossilico . Il materiale di partenza, la base forte e il residuo acilante vengono fatti reagire in un solvente organico inerte anidro che non interferisce con la reazione. I solventi di reazione adatti sono tetraidrofurano (THF), dietiletere, benzene, toluene, esametilfosforilammide, dimetossietano, diossano, n-esano o loro miscele. La reazione viene in generale condotta ad una temperatura compresa nell'intervallo da -100°C a 30°C, preferibilmente da -80°C a temperatura ambiente, per un periodo di tempo da 1 a 20 ore.
Nello stadio di ossidazione, i composti III o V vengono ossidati a dare i corrispondenti solfoni. Agenti ossidanti preferiti sono peracidi organici o inorganici o loro sali in un solvente organico inerte o in una miscela di acqua e un solvente organico. Peracidi adatti sono per esempio acido peracetico, acido mcloroperossibenzoico (MCPBA), acido monoperf talico, monoperossisolfato alcalino e perossidisolfato di tetrabutilammonio; solventi adatti sono cloroformio, diclorometano, acetonitrile, etanolo, acido acetico, acetato d'etile, o loro miscele. L'ossidazione viene usualmente condotta ad una temperatura da -20°C a 80°C .
La rimozione del residuo CO0R5 implica la rimozione del gruppo R<5 >{cioè il demascheramento della funzione carbossilica) da composti di formula III o IV e la successiva decarbossilazione. La rimozione del gruppo R<3 >viene eseguita in condizioni che dipendono dalla natura del gruppo di protezione del carbossile R<5>.
Gruppi R<5 >tipici sono gruppi che resistono alle trasformazioni di cui si è detto ai punti (i) e (ii) e possono ancora venire rimossi in condizioni selettive e delicate. Gruppi R<5 >tipici sono gruppi sensibili agli acidi, come terz.-butile, pmetossibenzile, tetraidropiranile, tetraidrofuranile, metossimetile, metossietossimetile e così via (che possono venire rimossi in condizioni delicate in presenza di acidi organici o inorganici, per esempio acido formico, acido trifluoroacetico, acido ptoluensolfonico, acido metansolfonico, tricloruro di alluminio o trifluoruro di boro) o gruppi che possono venire rimossi in condizioni neutre, come pnitrobenzile, benzile (rimovibile mediante idrogenolisi), allile (rimovibile in presenza di catalizzatori a base di palladio o catalizzatori equivalenti) o gruppi che possono venire rimossi in una varietà di condizioni, come metile, benzilossimetile, trialchilsilile e così via. La perdita di biossido di carbonio può verificarsi spontaneamente alla rimozione del gruppo di protezione del carbossile R<5 >nelle condizioni di reazione oppure durante l'elaborazione o la purificazione (per esempio cromatografia su gel di silice o trattamento con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio) oppure si verifica facilmente in presenza di animine terziarie o aromatiche in solventi aprotici polari o apolari.
E' sottinteso che in ognuno degli stadi da (i) a (iii) i gruppi R<1>, R<2>, R<3>, R<4 >e R<5 >dei composti di formula I, II, III, IV, V possono venire convertiti mediante metodi convenzionali in differenti gruppi R<1>, R<2>, R<3>, R<4 >e R<5 >inclusi tra quelli precedentemente definiti. Queste conversioni sono ben note sui cefemi di formula da I a V o su loro analoghi. I composti di formula II sono composti noti oppure possono venire preparati a partire da composti noti mediante metodi noti .
I composti di formula I sono composti utili descritti per esempio nella US-A-5077286.
Gli esempi che seguono illustrano l'invenzione .
Esempio 1
7ot-Metossi-3-metil-3-cefem-4-carbossilato di p-metossibenzile
A una sospensione di acido 7fi-ammino-3-deacetossicefalosporanico (20 g) in alcol metilico (1200 ml), raffreddata a -5°C, è stato aggiunto goccia a goccia acido metansolfonico (38,8 ml) in 10 minuti. E' stato poi aggiunto nitrito di sodio (38,6 g) e la miscela risultante è stata tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 21 ore. Dopo l'aggiunta di bicarbonato di sodio (3,14 g) e dopo 15 minuti di agitazione, la miscela è stata filtrata su celite. Il filtrato è stato concentrato sotto vuoto a metà del suo volume iniziale, diluito con diclorometano (400 ml), e lavato con una soluzione acquosa acida (pH 1) contenente il 20% di NaCl. La fase acquosa è stata estratta 3 volte con diclorometano. La fase organica è stata essiccata (Na2SO4) e concentrata sotto pressione ridotta a dare acido 7α-metossi-3-metil-3-cefem-4-carbossilico grezzo (21,5 g). Una soluzione di questo prodotto (21,4 g) in N,N-dimetilformammide (320 ml) è stata trattata con bicarbonato di sodio (8,6 g) e tenuta sotto agitazione per 15 minuti a temperatura ambiente. E' stato poi aggiungo bromuro di sodio (19,2 g) rapidamente seguito da cloruro di p-metossibenzile (21,25 g). La miscela risultante è stata tenuta sotto agitazione per 18 ore a temperatura ambiente e poi è stata versata in NaCl acquoso al 20% (500 ml) ed estratta con acetato d'etile (3x300 ml) . La fase organica è stata essiccata su solfato di sodio ed evaporata all'evaporatore rotante. Il residuo oleoso è stato cromatografato su gel di silice effettuando l'eluizione con esani/EtOAc 4:1, permettendo in questo l'isolamento del composto del titolo nella forma di un solido bianco (13,5 g) IR (KBr) vmax 1770, 1720 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 2,04 (3H, s), 3,14 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,46 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=1,6 Hz), 4,65 (1H, d, J=1,6 Hz) , 5,18 e 5,26 (2H, ciascuno d, J=l1,9 Hz), 6,88 (1H, d, J=8, 6 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,6 Hz).
Esempio 2
4-Benzoil-7α-metossi-3-metil-2-cefem-4-carbossilato di p-ntetossibenzile
Una soluzione di 7α-metossi-3-metil-3-cefem-4-carbossilato di p-metossibenzile (12,9 g) in tetraidrofurano secco (130 ml) è stata raffreddata a -70°C. Sotto polmonazione con azoto, è stata aggiunta goccia a goccia litio N,N-diisopropilammide in THF (21,25 ml) 2M in 20 minuti mentre la temperatura veniva mantenuta su -70°C. E’ stato poi aggiunto goccia a goccia cloruro di benzoile (6,43 mi) e l'agitazione è stata continuata per 90 minuti a -70°C. La miscela di reazione è stata versata in acqua (500 ml) ed estratta due volte con acetato d'etile (2x250 ml). Lo strato organico è stato lavato in sequenza con NaHCO3 acquoso al 2% e NaCl acquoso al 20% poi è stato essiccato su solfato di sodio ed evaporato all'evaporatore rotante. Dopo la purificazione del residuo mediante cromatografia lampo (flash-chromatography) (Si02, effettuando l'eluizione con miscele esani/EtOAc) , è stato ottenuto il composto del titolo nella forma di un solido giallo chiaro.
IR (KBr) vmax 1770, 1740, 1680 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,91 (3H, d, J=1,3 Hz), 3,37 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,17 e 5,34 (2H, ciascuno d, J=l1,9 Hz), 6,15 (1H, q, J=1,3 Hz), 6,8-8,1 (9H, m).
Esempio 3
4-Benzoil-1 ,1-diosso-7α-me tossi-3-me til-2-cefem-4-carbossilato di p-metossibenzile
Una soluzione di 4-benzoil-7α-metossi-3-metil-2-cefem-4-carbossilato di p-metossibenzile (13,8 g) in acetato d'etile (275 ml) è stata raffreddata a 0°C e trattata con acido m-cloroperbenzoico al 55% (23,8 g). La miscela di reazione è stata tenuta sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente e poi lavata in sequenza con solfito di sodio acquoso all'1%, tre volte con soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e salamoia. Dopo essiccazione (Na2SO4), la soluzione in acetato d'etile è stata concentrata sotto pressione ridotta fornendo il composto del titolo grezzo nella forma di un olio giallo chiaro.
IR (KBr) 1800, 1745, 1685 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 2,01 (3H, d, J=1,3 Hz), 3,40 (3H, s) 3,81 (3H, s) 4,55 (1H, d, J=1,6 Hz) 5,20 {1H, d, J=l1,8 Hz), 5,27 (1H, d, J=1,6 Hz), 5,39 {1H, d, J=l1, 8 Hz), 6,36 (1H, q, J=1,3 Hz), 6,8-8,1 (9H, m).
Esempio 4
4-Benzoil-1 ,l-diosso-7(X-metossi-3-metil-3-cefeme
Una sospensione di tricloruro di alluminio (10,1 g) in diclorometano (130 ml) è stata raffreddata a -50°C. Sotto azoto, è stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 4-benzoil-1 ,1-diosso-7α-metossi-3-metil-2-cef em-4-carbossilato di p-metossibenzile (19,3 g) in anisolo (75 ml) e diclorometano (75 ml) mantenendo la temperatura su -50°C. La miscela risultante è stata tenuta sotto agitazione per 20 minuti a -50°C e poi è stata riscaldata a -20°C e versata in acido cloridrico all'1% saturato con NaCl. Lo strato organico è stato lavato con salamoia e poi essiccato su solfato di sodio ed evaporato all'evaporatore rotante. L'aggiunta di n-esano (150 ml) al residuo oleoso sotto agitazione ha provocato la formazione di un precipitato bianco. La miscela è stata lasciata a riposo a 0°C per una notte prima di filtrarla. Il residuo è stato lavato con n-esano ed essiccato sotto vuoto a 40°C fornendo il composto del titolo nella forma di una polvere bianca (8,2 g).
IR (KBr) vmax 1770, 1690 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,67 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,62 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,00 (1H, m), 4,82 (1H, m) , 5,19 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,4-7,8 (5H, m).
Esempio 5
Seguendo le procedure descritte negli esempi da 1 a 4 ed utilizzando l'appropriato cloruro acilico al posto del cloruro di benzoile, sono stati preparati i cefem-4-che toni riportati qui sotto:
4- (terz.-butil)-benzoil-1 ,1-diosso-7α-metossi-3-metil-3-cefeme
IR (KBr) Vmax 1780, 1675 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,33 (9H, s), 1,66 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,58 (1H, d, J=18,l Hz), 4,01 (1H, d, J=18,l Hz), 4,81 (1H, iti), 5,19 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,6 Hz).
4- (fenil)-benzoil-1,1-diosso-7α-metossi-3-metil-3-cef eme
IR (KBr) 1765, 1675 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,70 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,62 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,04 (1H, m), 4,84 (1H, m), 5,21 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J=8,5 Hz).
4- (α-naftoil)-1,1-dioss0-7α-metossi-3-metil-3-cefeme
IR (KBr) Vmax 1765, 1660 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,69 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,64 (1H, d, J=18,2 Hz), 4,00 (1H, m), 4,79 (1H, in), 5,20 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,4-8,8 (7H, m).
4- (β-naftoil)-1,1-diosso-7α-metossi-3-metil-3-cefeme
IR (KBr) 1760, 1670 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,69 (3H, m), 3,52 (3H, s), 3,64 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,05 (1H, m), 4,87 (1H, m) , 5,23 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,5-8,1 (6H, in), 8,42 (1H, s) .
4- (4-benzoil)-benzoil-1, 1-diosso-7α-metossi-3-metil-3-cef eme
IR (KBr) vTO 1760, 1670, 1650 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,72 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,63 (1H, d, J=18,1 Hz), 4,03 (1H, m), 4,83 (1H, m) , 5,22 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,4-8,0 (9H, m).
4-valeril-1, 1-diosso-7cx-me tossi-3-me til-3-cef eme
IR (KBr) Vmax 1790, 1705 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 0,93 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,2-1, 4 (2H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,95 (3H, s), 2,5-3,0 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,60 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,85 (1H, dm, J=17,7 Hz), 4,66 (1H, m), 5,14 (1H, d, J=1,4 Hz) .
4- (2-etil-1-osso-propil)-1 ,1-diosso-7αmetossi-3-metil-3-cef eme
IR (KBr) vmax 1780, 1695 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,88 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,92 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,4-1,9 (4H, m), 1,95 (3H, m), 2, 8-2,9 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,60 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,85 (1H, m), 4,62 (1H, m), 5,14 (1H, d, J=1,5 Hz).
4-acetil-1 ,1-diosso-7α-metossi-3-metil-3-cefeme
IR (KBr) νΜΧ 1775, 1695 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 2,00 (3H, m), 2,46 (3H, s) , 3,60 (3H, s), 3,62 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,87 (1H, m) , 4,67 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=l,5 Hz).
4- (cicloesil)-carbonil-1 ,1-diosso-7α-metossi-3-me til-3-ce feme
IR (KBr) Vmax 1780, 1695 cm<-1>
NMR (200 MHz, CDCl3) d 1,0-2,0 (10H, m), 1,86 (3H, m), 2,78 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=18 Hz), 3,59 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,68 ((1H, m), 5,16 (1H, d, J=1,5 Hz) .

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di un composto di formula I
    nella quale R<1 >è un radicale organico scelto tra C1-C12 alchile lineare o ramificato, C2-C12 alchenile, C2-C12 alchinile, C6-C14 arile, C3-C8 cicloalchile, C5-C8 cicloalchenile, C7-C22 arilalchile, C9-C14 arilalchenile, C8-C14 arilalchinile, (cicloalchil) alchile, (cicloalchil) alchenile, eterociclile, (eterociclil) alchile e (eterociclil) alchenile; R<2 >è o idrogeno o un gruppo scelto tra metossile, idrossile protetto, acetossile o eterocicliltio; e R<3 >e R<4 >sono ciascuno, indipendentemente: (1) idrogeno, cloro, fluoro o bromo, (2) C1-C4 alchile, C2-C4 alchenile, 1-(idrossile protetto)etile, fenile o benzile, (3) metossile, etossile, isopropossile, fenossile o benzilossile, (4) metiltio, etiltio, isopropiltio, (5) idrossile protetto, o (6) ammino protetto; il quale processo comprende le operazioni di (i) acilare un estere di acido cefem-carbossilico di formula II
    nella quale R2, R3, R4 sono come definiti sopra e R5 è un gruppo carbossilico; (ii) ossidare a dare un solfone il composto di formula III risultante
    nella quale R1, R2, R3, R4 e R5 sono come definiti sopra; e (iii) rimuovere il residuo COOR5 dal composto risultante; dove gli stadi (ii) e (iii) vengono condotti in qualsiasi ordine.
  2. 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 nel quale, nello stadio di acilazione (i), il composto di formula II viene trattato in sequenza con una base forte e con un agente acilante R1C(O)X nel quale R1 è come definito nella rivendicazione 1 e X è un gruppo uscente .
  3. 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendente le operazioni di: (a) ossidare il composto di formula III a dare un solfone; e (b) rimuovere il residuo COOR5 dal composto di formula IV risultante
    nella quale R1, R2, R3, R4 e R5 sono come definiti nella rivendicazione 1.
  4. 4. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendente le operazioni di: (a) rimuovere il residuo COOR5 dal composto di formula III; e (b) ossidare il composto di formula V risultante
    nella quale R1, R2, R3, R4 e R5 sono come definiti nella rivendicazione 1.
  5. 5. Un processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti nel quale la rimozione del residuo CO0R5 viene eseguita rimuovendo il gruppo R5 e, se necessario, trattando il derivato carbossilico risultante con una ammina terziaria o aromatica in un solvente aprotico polare o apolare.
  6. 6. Un processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti nel quale l’ossidazione viene eseguita mediante un peracido inorganico o organico o un suo sale in un solvente organico inerte o in una miscela di acqua e un solvente organico.
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