JPS5946290A - ３−アシルオキシメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＯＯＩＩ （式中Ｒ１け水素捷たはアシル基を示す）で表わされ乙
３ーヒドロキシメチル基を有するセ７アロスポリン誘導
体に５−メルカプト−　１，　ｇ　３　−　）リアゾー
ルまたはその金属塩の存在下一般式曲Ｒ”　Ｃ！　Ｏ　
Ｘ　　　　　　　　　　（ＴＤ（式中♂は水素捷たは有
機残基を、Ｘは・・ロゲンまたはＲ”ＣＯＯ（Ｒ３は有
機残基を示す）またはＲＯ（Ｒ４は有機残基を示す）を
示す）で表わされるアシル誘導体を反応させることを特
徴とする一般式（式中Ｒ１，Ｒ”は前記と同意義を示す
）で表わされる３−アシルオキシメチルセファロスポリ
ン誘導熱の製造法に関する。

従来一般式（Ｉｌで表わされるよりな３−ヒドロキシメ
チル基を有するセファロスポリン誘導体をアシル化１て
一般式側のような３−アシルオキシメチルセファロスポ
リン誘導体に導くことは困難とされてきた。例えばデス
アセチルセファロスポリンＣｆ：大過剰のアロイルクロ
ライドと反応させ目的物を得ているがきわめて低収率で
あった。またケテン、脂肪酸クロライド、無水酢酸では
アシル化されないかまたはラクトンイ色が起きると記載
されている［　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、旦２２（１９
６５）　ｌ。捷た２−セフェム体とした後３位を０−ア
シル化し、３−セフェム体に異性化させる方法が示され
ている（　Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃ！ｈｅｍ、　１３．１１１４（１９７０））。またＯ
−アシル化時に通常ラクトン化（７て（７まうのを防ぐ
ためにデスアセチルセファロスポリンＣの４位のカルボ
ン酸をエステル等により保護した後アシル化するという
ような繁雑な方法が示されている（米国特許Ｑ５３２，
６９４゜ベルギー特許７　、］、　９．７１１　）。し
かしこれらの方法は収率が低かったり、操作が繁雑であ
ったりして工業的に有利々方法とは言えな込。またデス
アセチルセファロスポリンＣのエステル化や脱エステル
化は二重結合の転移やラクトン化をひきおこしやすく困
難な方法であった。またデスアセチルセフアロ４圏ボリ
ンＣ誘導体に酸無水物を３Ｐアミン存在下吸応させる方
法が示されている（特開昭５２−２７７９２）が収率が
低いという欠点があった。ほかにジケテンを反応させる
方法（特開昭５２−８３８６９．特開昭５ｌ−９ａ２９
６）、環状の酸無水物全反応させる方法（特開昭５２−
８室８６９．特開昭５ｌ−４２２０８３）、マンデル酸
−〇−カルボニル無水物を反応させる方法（特開昭５２
−８３８６９．特開昭５１−１．１８’ｉ’８３）等が
あるが高価な試薬を必要とするか、極めて過激な反応試
薬を必要とするため経済性、安全面で満足しうる方法で
はなかった。

本発明者は以上のような事実を背景に鋭意研究した結果
一般式（Ｉｌで表わされる３−ヒドロキシフェル基金有
するセファロスポリン誘導体に５−メルカプト−１，ζ
３−トリアゾールまたはその金属塩の存在下一般式（２
）で表わされるアシル誘導体を反婆させることによシラ
クトンイヒや二重結合の転＠ｆひきおこすことなく、は
とんど定量的Ｌで目的とする一般式側で表わされる３−
アシルオキシメチルセファロスポリン誘導体を得ること
カニできるという予期せざる知見を得て本発明を完成し
ｆ７．．０また反応時に水を少量共存させると反応カニ
より速やかに進み好都合であるという予期せざる長所を
も同時に有する。

以下本発明を更に詳細に説明する。本発明の方法に出発
物質として使用される前記一般式（Ｉ）を有する化合物
においてＲ１は水素またはアシル基で、アシル基として
は反応中、安定なものであればよぃ。例えばフェニルア
セチル、フェノキシアセチル、ホルミル、アセチル、グ
ロピオニル、クロルアセチル、チェニルアセチル、シア
ノアセチル。

４−ピリジルチオアセチル、テトラゾリルアセチル　α
−アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキ′ジフェニル
アセチル、α−カルボキシフェニルアメチル、α−スル
ホフェニルアセチル、（４−ヒドロキシフェニル）ダリ
シル、ベンジルオキシカルボニル、５−アミン−５−カ
ルボキシノ（レル等が挙げられる。寸たアシル基中のア
ミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基は、保護基で保
護されジいるものも含まれ、これらの保護基としては通
イ使用Ｌ７得る全ての基が含′走れる。セフェム環の４
位のカルボキシル基は一般に使用され得る保護基で保護
されていてもよく、またリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金＠、カルシウム等のアルカリ土類金属
、ジシクロヘキシルアミン。

トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン等の種々のアミン類との無機、有機塩となっていて
もよい。また、５−メルカグトーλヘ３−トリアノール
−またはその金属塩において、金１ｇ　Ｉ′ＡＡとｊ−
では例えばリチウム塩、すトリウム塩。

カリｒ’７ムＩ’ＡＩ？　Ｉ　　マグイ・ゾウム塩、カ
ルンウム塩、バリウムｊλ１旨亜鉛塩可が挙げらノする
１、また金属塩はｌ　ｉｉ’＋″換＋７）みでｌ＜２ｔ
θ換の１豆でも良く、−また金が’ｈｔづその水利物ノ
でも良い。例えば５−メルカプトｙ−１，；’、　３−
トリアソールモノナトリウム−、−メルカプト−１．，
　２，　３　−　トリアゾールンナトリウム５水和物等
が挙げられる。脣た一般式（１１）で表す）六，を圭Ｚ
，了／ル誘導体１で．１，−ｂてＲは水素捷たは有Ｉｒ
＞　′／見Ｊ，ｌ・で、イ１付：Ｊ！２Ｍシ仁として（
−↓１　メチル、エチル。

グロビル，イソプロピル、クロルメチル、ンクロルメチ
ル，７０ムメチル．シクロヘキシル、フェニル、Ｐ−二
トロフェニル，２−チェニルメチル。

ソアノメチル．アセドア＋チル、フェニルメチル。

Ｐ−二１・口フェニルメチル，フェノキンメチル。

雪が挙げら，ｔ７，るが待（てこＪ１置・て限宇さ１１
−るもので１寸ない。Ｘぴ）・・ロゲンとしてはフッ素
．塩素，臭素。

ヨウ素が挙げられ、ＸがＲ　ＣＯＯの場斤（１酸無水物
ま之は混合酸：１．１（「水物〕を表わし、Ｒ’０の場
合は活性エステルを表わす。酸無水物ｌ，ｍは酸２厘水
４勿中のＲとしては水素．メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔθｒｉ−ブチル、メトキ／，
　エトキン、７′ロボキシ，イソツブ「」ボキシ，シト
キン・。

イア　フトギシ，　　ｔｅｒｔ−フトキ／ｌ　フェニル
、ベンジル等が里げら；ｈ，る１，活ｉメトエステル中
のＲと１７ではフェニル、Ｐ−二トロフェニル，　　、
’ｑ　！ｌ，　！’ｊートリクロルフェニル、ペンタク
ロルフェニル、ベンツｙルオルフェニル，シアンメチル
、Ｎ−フタルイｉ４ト’，Ｎーコハク酸・イミド、ピペ
リ／ル，８ーキノリル、２−オキ／フェニル、２−オキ
７　−　４．　り一ジクロルフェニル，１ーベンソトリ
アンリル。

等が挙げられる，。

本発明を実Ｉｍするｌ／ｒＣｄ一般次ｆＴｌで表わされ
る３−ヒドロキンメチル基を有する七ファロスポリン誘
導体に５−メルブーブー・−］、］状３ートリアンール
ーたはその金属Ｊｎの存在下、一般式（）１）で表わさ
れるアシル誘導体を反応させる。５−メルカグー・−１
＋　２．３　−　）　ＩＪアゾールまたけその金属塩は
等モルル下でも反応、するが一般には０２〜２倍モル便
用さり．　Ｚｒ　、、アシル誘導体（寸その物ｊてよっ
て界汐るが、Ａ常１〜４　イｉ：？モル使用さｈる。こ
の１ヴ水を添ｊＪｎするとＪスＬ１“（′１辿やかｊ′
Ｃ進み、反応時間１１蝮時間で良く、西′ｐ：，　、・
、〜２　ｉ１’ｆ間で七分である。反応Ｙ品度（げ’ｔ
　’Ｈ’　：’（　１４Ｋ”；ｉ−さノー１，；ルＶ．
が、通常は−２　１．ｉ〜４０′Ｃで行にＩノｓｈ．る
−５−また、反応溶媒は不活性々溶媒戸らい゛ノー、れ
ても月−い、Ｖ／ＩＩえ（ずアセ１ン，アセにトリルテ
１ラヒｌ’　Ｏフラン、／メチルホルムアミド、ジメチ
ルアセ１アミド、耐酸メチル＋　ｆ１１酸エチル。

ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン。

・・４メキ」ナン１　エーテル、ベンゼンＪｖ％ｚよび
ζ−ね２ら／ノイ昆庁ｑ勿が用いら／’Ｌる．丑たこＣ
勺反応ｊ・行なう場合１こ一般式ｒ１＋で表わさ°ｈる
原１４を・溶ｆ）イさせるため−４　ｆＵは（および）
アシル誘導体から副パ１：する酸を中Ｔ′１１する］」
的てｊ晶ｊ，ｊ．を加ぐてもよく、ｊ品ノ占と１２で１
：１１山，・；口史用さハ５る；（Ｑｌｊ　（畏塩ｊ，
ｊＪ，イ１何残塩活が含せれる。

：ｉＩ１１１μ川〕，（と（２てはし１１えはアンモニ
ア、炭＾モナトリウム，１；Ｊｌ′ｌ′２カリウム、炭
酸水素すトリウム、炭酸水素カリウム、水量ｆヒナトリ
ウム等が挙げら°ｔ−＋−　。

不聞〕晶ｊ山＋！−　１，で？寸！・リエチルアミン，
トリゾロヒ。

ルアミン．トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ンメチルアニリ
ン，　　Ｎ，Ｎ−＋−＞−エチルアニリン、Ｎ−メチル
モルポリン等か挙げらハ２る。反応後は帛゛法（・ｃＪ
：り屯肉Ｉｔ　、　享′ＩＩＩ′リイ゛１１，て１」Ｉ
′白（１勿を・１！Ｉることかできる。

また反応液を濃縮して溶媒金除去し４−尚、水６・加え
てｐＨを中性（ζ調整ｊまた後加熱する「と１でより、
、′３イ、！：　ｌ′Ｃ５−メルツノプトー１，邑３−
１・、リアソールが反応，した３　　（　’Ｌ　２，　
４３　　ｔ　リアンールーｊ）−イルチオメチル）〜セ
ファロＸボリン８秀４１本とすると、内もてきる．？：
の！１勿Ｏす゛／ｒ１ンー１′）１則・１肖を除去する
とＪ−１でまり医゛店品である十ファトリジンの介成中
間体と（７て商用であ乙。また反１芯１１ｋをト分水洸
すること（ζ主り５−メルカプト−１，　；％　３　−
　トリアゾールを除去１，た後’ｆｒ　”ｆｌな求核Ｊ
λ゛ヤ、、例ン（寸５ーメルカプトー１ーメチル−Ｔ　
Ｉ＋−テトラソール、５−メルカプト−２−メチル−１
，　：’，　３−チアンアンール等を反応させるとと１
でまり矢・込晶の有用／Ｉｉ：合成中間体ケ′ｌＩ′！
造することもて゛きる．。

次１て実姉１列を挙げて本発明の方法倉只ｆイ・的１て
説明する。

′尤ｂ１μｍ９リ　」 ′／−ンエエン／アセトアミドー３−ポルミルオキ／メ
チル−１＞’−セフェムー４−カルボン酸。

゛／−フエエン／アセトアミ１−テスアセチルセファ「
」ンボランｒ１２　Ｑ　９．１１−９　（２−５ミリ％
ル）、５−メルカフｌ　−１，２，３−トリアンール０
２５ｇ（ト乙ミリモル）、トリエチルアミン（１５，１
、＋９（５ミリ千ル）　、　　７−１＝　ｌ＝１．　ｌ
ｌ　ル１５１Ｈｅ、、ｖ）　、、’？４　／イ’ｒ７（
こ、氷Ｍｉ　’ｌ”　＋　あらか１〕めギ酸すトリウム
（Ｉ６８９　（＋、　（１８１モル）、ｌ１ｌｌｌ酸ク
ロライｔ’　０６３　ｇ（トラミリモル）、アセにトリ
ル １・２　＋１１ｒ間売’ＩＩ後、３目間静置（７て上−
・い急１．．’　ｊ（、ｆを・１す６）・間で滴下１，
、その後１貯間ｉ’ｒｌ　、１”ｌ：　Ｌ　ｆｃ。儂、
丁宿１てオイルと［また７牽、西′１酸エチル３　（ｌ
　ｙｔｅ　、　　５係小ゾＶ水．”５　０　ｌｌｒｅ　
ｌ／ｒ溶解しｒｃ　−１　７１．：　Ｈ　４−　分＊　
Ｌ／、酎（−、’ｙｙ　エチ／Ｌ．　、＝．　ｒ＋　ｍ
ｅ　４）加え、Ｌ）Ｎ　塩１’ｊｆ９．でＩ）ＩＩ　２
、５と１。

７ーニ　イ」゛１．幾１，１゛づを・士汗水竹１〜、佇
イｒ「１：ンマグイ・７ウノーで脱４＜　１’ｌ−、ｉ
／Ｊ４ｉ　＋’に’ｉ　’Ｉｔ固して７−フニノキンア
セトアミトー ム−、１−カルボン酸の固体０．　９　４　ｇを１０　
；ｉ　ｏ収率９６％Ｏ Ｎ　１．４　Ｒスペクトル ｎ６０　Ｃ２１１　、ＡＢ１］）２敞二Ｃｊ次　、４６
１　（２ｔ（、ｓ）　−ＣＨｚＯＰｈ，５す２　（　２
　ＩＩ　、　ＡＢ，＋　）　　ｃｌ旧ＣＩ　ＣｉｉＯ　
、　り　１．　４（　−Ｈ−　Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ　＝
４．、ｂ　ｌｌｚ　）　６位壬Ｃ一旦，Ｆχ７　０（　
］Ｉｔ　、　ｄ−ｄ　　、　　Ｊ＝４．５Ｈｚ　　、　
　９　１ｉｚ　　）、　　　７　イ１ン゛三　ｃ−ｎ　
　（、　　８　−　　ｒ／　ｈ．（　　４，ＩＩ。

ｍ　）　ＰｈＯＣＩｉ２ＣＯ　　、　Ｆｉ２９　（　’
ｌ　１１　、　Ｐ）　−ＣＩＩｎ　、　ｊ（（１り（３
ｊｌ　、　ｄ，Ｊ　＝ｐ〕ｌｌｚ　）アミｌ’　Ｎ　１
４先、殉例２ 一フエンキ／アセトアミドー３ーホルミルオキ／メチル
−ＩＡ；、５−セフェム−・１−カルボン酸゛／〜フエ
ンキ／アセトアミトテスア十チルセファロスポラン酸Ｏ
．　Ｑ　’ｌ　、ｑ　（　２．　！’ｉミリモル）、５
−メルカプト−〕、〕ζ３ートリアゾールＣ１３０　、
ｑ（３ミリモル）、１−リＪチルア；ンＱ２５４ゾ（２
５　ミ’Ｉ　モル）、水（−Ｌ　２　７１１ｅ　、　７
　（　ｈ　７　２　５　ｒｎｌ！〕溶液１で、氷冷−［
ホーミックアセティツクアンハイ　　１〜　　ラ　　イ
　　ド　　（　含　ｉ７ｉ　　　８　　０　　　％　）
　　　Ｑ　　ｆｉ　　　６　　　ｑ　　（　　　６　　
ミ　　リ　モル）、ア±トン’７　〃ｌｅの溶液２２０
分１川てａ冷汗し、その後ｂｏ分間撹拌り，ｆｃ。その
後実施（’ｉｌＪ　ｉと同［ｉｉ＞　ｌて処理して・２
−ノエンキ／アセトアミ１ーー３ー＝ポルミルオキ／メ
チル−ｄ−セフェム−４−カ　ル　ポ゛　ン　酸・ツノ
１古１　体　Ｑ　　と　、ｚ　ｇ　を　７与　、ｔ，　
　収　率　９　５　循　。

）Ｊ＋ＦｉＩりｌ’１４ ゛／ーフエエン／アセトアミドー ／フチルー／（５−セフェム−４−カルボン酸，。

゛Ｉーフェエン／アセ１アミ１ーデスアセチル士ファロ
スボラン醇Ｑ　９　＋．　９　（と５ミリモル）、！′
１ーメルカゾｌ−１，　２．　３　−　１−リア７’　
−　ルｔｖ　３　（Ｊ　９（　３ミリモル）、！リエチ
ルアミｙ　Ｑ　５　１　、ｑ　（５ミリモル）、アセト
ニトリル ｚｊ（　（’６下，あらかじめギ酸すトすＣ７ムＣ上．
１．　８　９　ｔ″７７ミ９モルピバリン酸クロライド
（）、　６　０　、’７（”・ミリモル）、アセトニト
リル で４時間用１１シた懸聞液をｌｌ）分間で〆１ね下に、
２１１〒間→′ｒ！　ｌｉｔ’　ｊ，た。その後人ゲ。

例１ど同様（で処理して　＋７−フニノキ７アセトアミ
トーミルオキ／メチル−Ｘ−セフェム−４−カルボ／酸
、′）固体］．　３　ｂ　、！７＋を舊’ｔｒＯこのも
のはピバリン　八ｔ　３」％金含治しており、目的物の
純を庇は６′７％でａｌｌつｆ−ｃ．収Ｊ季−１　９　
２　％。

実施例４ ゛／ーフェエン／ア七１アミ１ーー３−ポルミルオキノ
入子−−入４ーセフエム−−−１−カルボン酸１。

゛／ーフェエン／アセトアミ１ーデスア＋チルセファロ
スポラン酸Ｑ　！−ｉ　、ｌｌに暑っミリモル）、′＋
ーメルカゾ１−１，ぺ３　−　ｌ　　り了ゾールモノソ
Ｉリウ７．　２水和物（沈；ｉｔＬ）１係）０４・１・
、ゾ（３６ミリモル）、ｌ　リエチルアミン（１　２　
＋，＋７（２ミリモル）、アセ）−　７　２　ｏ　ｍｅ
，水＋　ｕ　ｒｎｅ　ｖ）、′ｒ″：　ｉ（ｙ，　ｉで
氷冷下、ホーミックアセティツクアンハイドライト　　
（　含　ｊｉ’．　　８　　　０　　係　　）　　と　
　（）　　（）、ゾ　　（　　１　　８　　ミ　　リ　
モ　ル　）　　。

了−ｔ　ｌ・７　１　２ｍｅＣ勺Ｗｉ（夜％）　］　Ｉ
ｔ．’：　ｌ川で滴Ｉ”　ｌ−、３（」６ｔ間１ｔｌ　
ｌ”Ｉ’　１．　７ｊ　、　＋Ｊ）ｒ＋　’）＜　ＩＡ
　ｌｕｌｌ　１トＮｇｌ；　（ｒ　処）］ｌ！　ｌ−て
ｌｌ−フェノキ／アセ１アミド−１３−ポルミルオキ／
メチル−ｔ、〜士フエン、−・４−カルボ゛ン酸の同体
（え８９ゾを告た，収イ′！−１１％、。

実が！Ｉ列ｈ ・／−フェノキンアセトアミド＋ファロスボラン酸，。

７−フェノキ／アセトアミドテスアセチルセフアロスボ
ラン酸０９１ｇ（２５ミリモル）、５−メルカプト−１
，２，３−トリアゾールＱ３０ｇ（３ミリモル）、トリ
エチルアミンａ６ｘｇ（６ミリモル）、アセトニトリル
１５ｍｅの溶液に、あらかじめ酢酸ａ３ｏｇ（５ミリモ
ル）、トリエチルアミンＱ５１，９（５ミリモル）、ク
ロル炭酸エチルＱ　５２　ｇ（４，８ミリモル）、Ｎ−
メチルモルホリン１滴を一１０″Ｃで１０分間攪拌した
懸濁液を一１０℃以下で一度に加えた。同温で３０分、
室温で２５時間反応した後濃縮［７でオイルとした。酢
酸エチル３０ｍｅ、５％重曹水３ｏｙｎｌｌに溶解１７
た後水層を分取し、酢酸エチル３ｏｒｎｌを加え、６Ｎ
塩酸でＰＨ２５とした。有機層を十分水洗１２、硫酸マ
グネシウムで脱水後。

洟ｍ乾固して７−フニノキシアセトアミドセフアロスボ
ラン酸の固体０９８ｇを得た。収率９６チ。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ、δｐｐｍ　）２．
０５（３Ｈ，Ｅｌ）Ｃ！Ｈ３Ｏ０−、ａ６０（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）２位＝ＯＨ２，４６５（２Ｈ、ｓ　）　−１０卵
ＯＰｈ　、屯８９　（２Ｈ，Ａ−Ｂｑ）−ＣＨ２０ＣＯ
ＯＨ３，ａｌ’ｉ’　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝４．５Ｈｚ）
６位三Ｃ一旦、　５７Ｂ　（ＩＨ，ｄ−ｄ　、Ｊ＝４．
５Ｈ２，９Ｈｚ）７位三Ｃ！−Ｈ、ａ８〜’ｉ’５　（
５Ｈ、ｍ　）　ＰｂＯ０Ｈ２ＣＯ−、９１（ｌＨ、ｄ　
、　Ｊ＝９Ｈｚ　）アミドＮ旦実施例６ ツーフェノキシアセトアミドセファロスポラン酸。

７−フエツキシアセトアミドデスアセチルセフアロスポ
ラン酸Ｑ９１ｇ（２５ミリモル）、５−メルカプト−］
−、２，３−）り了ゾール０３０μ（３ミ１モル）、ト
リエチルアミン１．０１ｇ（１０ミリモル）、アセトニ
トリルｖｏａｅの溶液にアセチルクロライドａ３９ｇ（
５ミリモル）。

アセトニトリル１ｏｒｎｅの溶液を５℃以下で２０分間
で滴下［７、同温で１．５時間攪拌した。その後実施例
５と同様に処理して、７−フニノキシアセトアミドセフ
アロスポラン酸の固体Ｑ９’７Ｉを得た。収率９５チ。

実施例７ ツーフェノキシアセトアミド−３−クロルアセトキシメ
チル−Ｒ−セフェム−４−カルボン酸。

７−フニノキシアセトアミドデスアセチルセフアロスポ
ラン酸Ｑ９１．ｊ９（２５ミリモル）、５−メルカプト
−１，２，３−トリアゾールＱ５１ｇ（５ミリモル）、
トリエチルアミンＬＯ１ｇ（１０ミリモル）、アセトニ
トリル３０　ｍｇの溶液にクロルアセチルクロライド０
５６ｇ（５ミリモル）、アセトニトリル１ｏｎｅの溶液
を５℃以下で１５分間で滴下し、同温で３時間攪拌１．
た。

酢酸エチル６０ｔｎｌ、５％重曹水５０ｍｅに溶解し、
水層を分取した後、酢酸エチル４ｏｒｎｌで２回洗浄ｌ
−た。水層に酢酸エチル５ｏｍｅを加え、６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２５とした後有機層を分取し、十分水洗し、活性炭０
５ｇ及び硫酸マグネシウムを加え、脱色、脱水した後、
濃縮乾固して、７−フェノキシアセトアミド−３−クロ
ルアセトキシメチル−ｄ−セフェム−４−カルボン酸の
固体α９９，１７を得た。収率８７チ。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）３５２
（２Ｈ，ブロードａ）２位＝Ｃ形、ａ８７（２Ｈ，５）
−ｏｃｏｃ彬Ｃｊ＆、　４６７　（２Ｈ、ｓ　）　−０
Ｈ２０Ｐｈ　、生９６（２Ｈ、ＡＢｑ　）　　０Ｈ２０
Ｃ！００　Ｈ２Ｃ，ｅ、　　Ｆ＞　１５　Ｉ　Ｉ　Ｈ，
ｄ　、　Ｊ＝４５　Ｈｚ　）　６位三Ｃ一旦、ａＩ７ｓ
　（ＩＨ，ｄ−ａ、Ｊ＝４．５Ｈ＋。

ｇＨｚ）７位三〇−Ｈ，８８〜’２５　（５Ｈ、ｍ　）
ＰｂＯ０Ｈ２ＣＯ−。

９．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）アミドＮ旦実施例８ ７−（Ｄ−５−（１−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−５−カルボキシバレルアミ１−’１−３−ホルミルオ
キシメチル−△−セフェムー４−カルポジ酸。

７−　（Ｄ　−５−（ｉ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−５−カルボキシバレルアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−△−セフェムー４−カルボン酸４．７３９（Ｑ
ＯＩモル）、５−メルカプ）　−１，２，３−）リアン
゛−ル上２１ｇ（００１２モル）、トリエチルアミン２
０３ｇ（００２モル）、アセトン８０ｍｅ、水１ｍｅの
溶液に、水冷下ホーミックアセティツクアンハイドライ
ド（含量８０係）　４．　Ｏｆｌ　（ａ　ｏ　：ｓ　ｅ
モル）、アセトン２０ｍ１！の溶液を３５分間で滴下し
、同温で４５分間攪拌した。ａｍしてオイルとした後、
酢酸エチル１すＯｚｌｌｅ　、　　５％重剪水１００〃
＋Ｉｌ’に溶解し、水層を分１１ノし、耐酸エチルｌｏ
　Ｏｍｇを加え、６ＩＩ　ｉ’ｆ＝Ａ酸でｐｉｆ　２−
５とした。不機層を分取１２．十分水へ−した後、位Ｃ
酸マグ不ンウムてＩＩ８．＝水し、濃、縮乾固して／−
（Ｄ−５−（ｉ−ブチルオキ７カルボニルアミン）−５
−カルボキンハレノ１−アミ１’　ｌ　−３−ホルミル
オキ／メチル−へ−セフエノ、−４−ノノルボン酸・Ｊ
゛７０９′ｆ１−ア（Ｉた。収率９４係。

Ｎ　Ｍ　Ｒスベク１ル（旧・ＪＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ　
）Ｑ！１　シ（＋＋　ＩＩ　、　ｄ、　Ｊ＝６　Ｉｆ　
）　（Ｏ１ｌ＋）２ＣＩＣ１ｌｚＯ−、１，３〜２−４
　（’ｌ　１４　、　ｍ　）　−（ＣＨＪ３　Ｃｏ−、
（ＣＩ：３）２　ＣＩＩＣＩＩ；ｇ○−９；雇）七（（
２＋ｆ、ＡＦ３ｑ）２位二Ｃ力、ス７ワ（３Ｈ，ｄ、Ｊ
二ｔ）＋１２　）　（（Ｎｌａ　）２　ＣＨＣＨｚＯ−
、ａ　９２　（，１，Ｈ，ｍ　）−ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ！
０ＯＨ）　（ｃｏ２）ｚ−＋　４．９　’７　（２＋＋
、ＡＢｑ）−Ｃ彬０ＣＨ０゜５１２（コｊ＋、ｄ、Ｊ＝
＝４．．５Ｈｚ）６位三ｃ−Ｈ，ａ　ｔｙ　ｏ　（］、
　Ｈ。

ａ−ｄ　、　Ｊ＝＝４，５１１ｚ、　　９Ｈｚ　）　７
（ｊ”１．三〇−１１，’ｉ　３５　（Ｉ　Ｉｉ。

ｄ　、　Ｊ　＝Ｔ７　Ｈｚ　）　−〇０ＮＩＣ）ｉ　（
ＣＯＯ］４　）　（ＣＩ２）３−＋　８２８（１月、　
　ｓ　）　−ＣＩ］０．　８８３　（ユＩＩ、ｄ、Ｊ＝
＝９１１ｚ）−（ＣＨｚ）ａ　Ｃ０Ｎ１＋　− 実姉倒９ ７−（Ｄ　−５−（ベンン／ルオキ７カルポニルアミノ
）−５−カルボキシバレルアミド）−３−ポルミルオキ
／メチル−△−セフェムー・１−カルボン酸。

’７−　（Ｄ　−５−−（ベンンル調キ／カルボニルア
ミノ）−５−カルボキノバレルアミド１−３−ヒ１−ロ
キノメチルー／ぐ一七フエムー４〜カルボ゛ン酸１．２
　’７９　（２，りミリモル）、ｂ−メルカプト−１，
に３−トリアソールＱ　３１１Ｊ　、ｑ（３ミリモル）
、ｌ・リエチルアミン（１５Ｔ、　９　（５ミリモル）
アセトン２０　ｍｅ　、水α２１１ｒｅの１竹液に水冷
Ｆホーミツクア中子ツクアンハイ１−ライド（含；１７
０％　　）　　　Ｃ１８８、ワ　　（「／　　　ミ　　
リ　モル　）　　、　　ア　−ヒ　ト　７　５　ｒｎｅ
　の溶液’（ｒ−３０分間で滴下（１，１司薔で３　＋
’１分間１４７拌した。、ｅ縮してオイルと（２だ後、
へ′１酸エチル５ｒ１ｍｅ、５０係重曹水５０ｍｅｌで
溶解し、水層を分取し７、酎Ｑ９　Ｉ　チル５ｏ　〃ｌ
ｅ　ｆ　加Ｊ−１６Ｎ　ＨＫ酸テｐＨ２５とした５、有
機層を分取（７、十分水洗した後、備酸マグネノウｌ、
で脱水し、濃縮乾固してツー（１ノー　：；　−（ペン
ンルオキ７カルポニルアミノ）−Ｃｉ−カルホキ／バレ
ルアミド）−３−ポルミルオキ／メチル−／Ｘ、−セフ
ェム−４−カルボン酸Ｊ２鴇ゾ金イ停た。収率９３係。

ＩＩ　Ｌ＋　Ｈスペク１ル（ＤＩＪＳ〇−ｄ６．δｐｐ
ｍ）１、、’−ａ−Ｉ　＋６１１　、　ｍ］−（ＣＨ２
）：３ＣＯ−＋　　７＝５８　（２月。

ＡＤ’４　　）　　２　も７：＝ＣＩ？ａ、　　４．　
ＯＯ（１１）　、　　ｍ　　）　　−ＣＯＩＩ　ＨＣ≦
（！（ＣｎｏＩｌ　ｌ　（＋’ｊ１２１：５−、　　ａ
　ＯＯ（２Ｈ，ＡＢｑ　）−（＋１２０（ｊ（０゜：、
（ｉ　　「１　　（２Ｈ、ｓ　　）ＰｈＣ１ｌｚＯ−５
１，：！ｈ　　（’−１）（＋　　　ａ、　　　Ｊ＝１
　！し　１了ｚ）　　（、Ｉ　　（ニア　三Ｃ−ＩＩ、
　　　ＦＡ　□７　２　　（１ｎ　　、ｄ　−ｄ、　　
Ｊ＝４，５）１ｚ。

ｊ−＋　　１１２　　）　　’ｌ　イ１″ｌ　ヨ三　〇
−、ｔｌ、　　　’ｌ　４　０　　（５Ｈ、ａ　　）　
　ＰｈＣｒＩ２０−＋・ＩＩ、’ｌ　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、
　　Ｊ　＝８１１ｚ　）−ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ！ＯＯＨ）
　（（ｊｌｚ）３７Ｒ２８（ＩＩｔ、ｓ　）　−〇Ｈ０
，８８５（１ｊｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）−−Ｉ　Ｃｌｉｚ
　）、’５　ＣＯＮ万一′Ｉ）す１１２例ＩＱ ・／　−（］）　−ａ　−（ｉ　−）ｆルオキ／カルボ
ニルアミノ）−（、−カルホキ／バレルアミｌ’　ｌ　
−３−ポルミルオキ／メチル−△−セフェムー４−カル
ボン岨 ’７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒトロ
キ／メチル−△゛−士フエ１．−４−カルボン酸す１リ
ウム１］９ゾ（ｎ　ｏ　３モル）　＋　ｉ７ｉ、’　９
１１−’Ｚ　Ｆｌ　、ｑ　（Ｑ　Ｏ９３モ／ｌ、　）　
、水１．５　（Ｊ　ｎｒｅ、　７−ｔ　１７９０　ｍｅ
　（７′）ｉ合液ｉ’（ｊ−フチルクロルホーメ−１・
ａ　３２　ｇ（Ｑ　ｔｌ　３　ｉ’Ｊ　モル）　、　７
−１＝　１７．１．０　Ｉｎ（！　Ｇ’）溶液を氷冷下
３（−」分間てＭ＋−ドし、同温でＩ　１１．’１ｉｆ
ｉ１１η］に１．た１、１フ１（３液を＾ｊ酎酸チル（
Ｏ＋、）　〃ｌ（！て洗っり後、内′１酸エチ／’−１
５１４ｒｔｒｅ　ｆ加λ、に　＋＋　１９７、酸て、１
）１１２５と１２、楢磯揺を分増し７た。飽和食塩水！
１０（月〃ｅて２回／７Ｉｒ浄し、トリエチルアミン１
８９を加えた後濃縮１．てオイルとし７た。こ：ｈ−ｉ
で！・リエチ）レアミン４，２６７、り一メルカン用・
−１゜ｐ、　３−　ｌ−り了７−ルｐ−９１９（Ｑ　ｕ
　２９モル）　。

アセｌ−ン２４０ｍｅｆ加、Ｒ−ｍ１１ｊＩｆＬ、　水
冷下；ｔ　　Ｓンクア＋ティックアンハイトライｌ”（
ｉｑ　ｌ１％　）＋　＋１％　ｌ　９０．ｑ　（（ｉ　
０　Ｈ’７モル）、アセｉ　７４　（１ｍｌの溶液を：
　、１　ｏｒ、間で滴下ｊ、同γ７．′にで１時間１’
ｆ２１”Ｉシた一ｄ％縮してオイルとしたｆ＆　ｌ”ｌ
’ｌ酸エチェチル１０１〃ｅ？、　　５％重薄水２５　
（Ｊ　ｍｌ’に溶解し、水層を分取し、ｈ′１酸ｘ−ｆ
−ル１００ｎｔｅｆ７）ｇｉ、６Ｎ　ｉ　酸Ｔ　Ｉ）Ｈ
とＦ、とした、有（汐層を分取し、十分水洗した後価酸
マグ；？／つｌ、て脱水し、濃縮乾固して・／−（Ｊ）
−□−（］−ブチルオキ７カルホ゛ニルアミノ）−５−
カルボキ／ノ・レルアミト１−３−ホルミルオキ／メチ
ル−／＼−セフェムー４−カルボン酸］４２．γ全７！
また。収率９４係。。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒ１１−１ｔ水素ｔｉけアシル基を示す）で表わ
   される３−ヒドロキシメチル基’ｔ　有スルセフ　７　
   ｏ　スポリン誘導体に５−メルカプト−１，２３−１−
   ＩＩアゾール捷たけその金属塩の存在下一般式％式％ （式中Ｒ２は水素または有機残基を、Ｘけ・・ロゲンま
   たはＲ４ＣＯＯ（Ｒ３は有機残基金示す）捷たけＲ”　
   ０（Ｒ４は有機残基を示す）を示す）で表わされるアシ
   ル誘導体を反応させることを特徴とする一般式（式中Ｒ
   １、Ｒ２は前記と同意義を示す）で表わされる３−アン
   ルオキシメチルセファロスポリン誘導体の製造法。