DE19526187A1 - 7-Diazo-beta-lactamderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
7-Diazo-beta-lactamderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Die Erfindung betrifft 7-Diazo-1,1-dioxo-cephem-4-ketone und
ein Verfahren zu deren Herstellung. 1,1-Dioxo-cephem-4-ketone
mit geeigneten Substituenten an den C-7- und/oder C-3- und/oder
C-2-Stellungen sind potente Proteaseinhibitoren, insbesondere
Inhibitoren für humane Leukocyten-Elastase (HLE)
(s. beispielsweise M. Alpegiani et al, Biorganic and Medicinal
Chemistry Letters, Band 2, Nr. 9, Seiten 1127-1132, 1992)
Bisherige Synthesen von 7-substituierten-1,1-Dioxo-cephem-4-
ketonen beruhten hauptsächlich auf der Einführung der
Acylgruppe in ein Cephem-Substrat, das bereits einen geeigneten
endgültigen 7-Substituenten trug.
Es wurde gefunden, daß man
die vorerwähnten Proteaseinhibitoren einfacher synthetisieren
kann mittels der bisher noch nicht beschriebenen 7-Diazo-1,1-
dioxo-cephem-4-ketone, deren Herstellung in einfacher Weise und
mit hohen Ausbeuten möglich ist, indem man von billigen und im
Handel erhältlichen Verbindungen ausgeht, wie 7-Amino
desacetoxycephalosporansäure und 7-Aminocephalosporansäure.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I)
zur Verfügung gestellt und deren Salze, worin bedeuten:
A einen organischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist und ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigten C₁-C₁₂- Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈- Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₇-C₂₂-Alkaryl, C₇-C₂₂-Aralkyl, C₈-C₁₄-Alkenylaryl, C₈-C₁₄-Aralkenyl, C₈-C₁₄-Alkynylaryl, C₈- C₁₄-Aralkynyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)alkyl, (Heterocyclyl)alkenyl,
R¹ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₂-Alkyl-, C₂-C₁₂- Alkenyl- oder C₇-C₁₄-Aralkylgruppe, oder eine (Heterocyclyl)alkylgruppe;
R²
(1) Wasserstoff;
(2) A, wie oben definiert;
(3) Halogen;
(4) eine Sulfenyl-, Sufinyl- oder Sulfonylgruppe -S(O)mA, worin m 0, eins oder zwei ist und A die obige Bedeutung hat;
(5) eine Acyloxygruppe -OC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat;
oder R¹ und R² bilden zusammen eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel =CHA, =CHC(O)A oder =CHC(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, worin das jeweilige R¹ und/oder R² gewünschtenfalls substituiert ist;
R³:
(1) A, wie oben definiert;
(2) Wasserstoff;
(3) eine Oxymethylgruppe -CH₂ -OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(4) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel CH₂S(O)mA, worin m und A die obige Bedeutung haben;
(5) Formyloxymethyl -CH₂OH(O)H oder eine Acyloxymethylgruppe - CH₂OC(O)A oder CH₂-O-Z, worin A die obige Bedeutung hat und Z ein Mono-, Di- oder Tripeptid ist, das sich zusammensetzt aus D oder L α-Aminosäuren ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, wobei die endständige Aminogruppe entweder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(6) eine Acylthiomethylgruppe -CH₂SC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat;
(7) eine Aminomethylgruppe -CH₂-N(A)A′, worin A die obige Bedeutung hat und A′, das gleich oder verschieden ist, die Bedeutung von A hat;
oder A und A′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden;
(8) Chlor oder Fluor;
(9) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfunylgruppe -S(O)mA, worin A und m die obige Bedeutung haben;
(10) Hydroxy oder eine Oxygruppe -O-A, worin A die obige Bedeutung hat;
(11) Formyl -C(O)H, Carboxy -CO₂H oder eine Acylgruppe -C(O)A oder C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(12) Formamidomethyl -CH₂NHC(O)H oder eine Acylaminomethylgruppe CH₂NH-C(O)A oder -CH₂NH-Z, worin A und Z die obige Bedeutung haben und gegebenenfalls R³ substituiert ist.
A einen organischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist und ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigten C₁-C₁₂- Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈- Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₇-C₂₂-Alkaryl, C₇-C₂₂-Aralkyl, C₈-C₁₄-Alkenylaryl, C₈-C₁₄-Aralkenyl, C₈-C₁₄-Alkynylaryl, C₈- C₁₄-Aralkynyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)alkyl, (Heterocyclyl)alkenyl,
R¹ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₂-Alkyl-, C₂-C₁₂- Alkenyl- oder C₇-C₁₄-Aralkylgruppe, oder eine (Heterocyclyl)alkylgruppe;
R²
(1) Wasserstoff;
(2) A, wie oben definiert;
(3) Halogen;
(4) eine Sulfenyl-, Sufinyl- oder Sulfonylgruppe -S(O)mA, worin m 0, eins oder zwei ist und A die obige Bedeutung hat;
(5) eine Acyloxygruppe -OC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat;
oder R¹ und R² bilden zusammen eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel =CHA, =CHC(O)A oder =CHC(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, worin das jeweilige R¹ und/oder R² gewünschtenfalls substituiert ist;
R³:
(1) A, wie oben definiert;
(2) Wasserstoff;
(3) eine Oxymethylgruppe -CH₂ -OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(4) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel CH₂S(O)mA, worin m und A die obige Bedeutung haben;
(5) Formyloxymethyl -CH₂OH(O)H oder eine Acyloxymethylgruppe - CH₂OC(O)A oder CH₂-O-Z, worin A die obige Bedeutung hat und Z ein Mono-, Di- oder Tripeptid ist, das sich zusammensetzt aus D oder L α-Aminosäuren ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, wobei die endständige Aminogruppe entweder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(6) eine Acylthiomethylgruppe -CH₂SC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat;
(7) eine Aminomethylgruppe -CH₂-N(A)A′, worin A die obige Bedeutung hat und A′, das gleich oder verschieden ist, die Bedeutung von A hat;
oder A und A′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden;
(8) Chlor oder Fluor;
(9) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfunylgruppe -S(O)mA, worin A und m die obige Bedeutung haben;
(10) Hydroxy oder eine Oxygruppe -O-A, worin A die obige Bedeutung hat;
(11) Formyl -C(O)H, Carboxy -CO₂H oder eine Acylgruppe -C(O)A oder C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(12) Formamidomethyl -CH₂NHC(O)H oder eine Acylaminomethylgruppe CH₂NH-C(O)A oder -CH₂NH-Z, worin A und Z die obige Bedeutung haben und gegebenenfalls R³ substituiert ist.
Die C₁-C₁₂-Alkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl.
Die C₂-C₁₂-Alkenylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte
Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Crotyl, 2-Methyl-1-propenyl,
1-Methyl-1-propenyl, Butenyl, Pentenyl.
Die C₂-C₁₂-Alkynylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte
Alkynylgruppe, wie Ethynyl, Propargyl, 1-Propynyl, 1-Butylnyl,
2-Butynyl.
C₆-C₁₄-Arylgruppe ist eine monocyclische, bicyclische oder
tricyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14
Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Naphthyl, Penanthryl oder
Anthryl.
Die C₃-C₈-Cycloalkylgruppe ist eine gesättigte carbocyclische
Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Die C₅-C₈-Cycloalkenylgruppe ist eine ungesättigte
carbocyclische Gruppe, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl.
Die C₇-C₂₀-Aralkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, die an eine, zwei oder drei monocyclische
aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 Kohlenstoffatomen
oder an eine bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe
mit 10 Kohlenstoffatomen gebunden ist. Beispiele für
Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl,
Benzydryl oder Trityl.
Die C₈-C₁₄-Aralkenylgruppe ist eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen, die an eine monocyclische oder bicyclische
aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen gebunden ist. Beispiele für Aralkenylgruppen
sind Styryl, 2-Phenyl-1-propenyl, 3-Phenyl-2-butenyl, 2-
Naphthylethenyl.
Die C₈-C₁₄-Aralkynylgruppe ist eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen, die an eine monocyclische oder bicyclische
aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen gebunden ist. Beispiele für Alkylnylgruppen
sind 2-Phenylethynyl, 2-Naphthylethynyl.
Die (Cycloalkyl)alkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, die an eine Cycloalkylgruppe gebunden ist.
Die (Cycloalkyl)alkenylgruppe ist eine Alkenylgruppe mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen, die an eine Cycloalkylgruppe oder an eine
Arylgruppe gebunden ist.
Die heterocyclische Gruppe ist eine 3- bis 6-gliedriger,
gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring,
enthaltend wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N
und ist gewünschtenfalls mit einer zweiten 5- oder 6-
gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen
Gruppe oder mit einer Cycloalkylgruppe oder einer Arylgruppe
anneliert. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind Pyrrolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl,
Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl,
Furyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Azetidinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Benzothienyl,
Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Isobenzofuranyl, Benzofuranyl,
Chromenyl, Indolyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Cinnolinyl,
Indazolyl, Purinyl.
Die (Heterocyclyl)alkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, die an eine Heterocyclylgruppe gebunden ist.
Die (Heterocyclyl)alkenylgruppe ist eine Alkenylgruppe mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine heterocyclische Gruppe
gebunden ist. Der Ausdruck "Halogen" (oder Halo) umfaßt
vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die vorerwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkynyl-,
(Cycloalkyl)alkyl-, (Cycloalkyl)alkenyl-, Heterocyclyl-,
(Heterocyclyl)alkyl-, (Heterocyclyl)alkenylgruppen können
entweder unsubstituiert oder substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten sein, wobei diese ausgewählt sind aus:
- - Halogen (z. B. Fluor, Brom, Chlor oder Jod);
- - vorzugsweise geschütztem Hydroxy;
- - Nitro;
- - Azido;
- - vorzugsweise geschütztem Mercapto;
- - vorzugsweise geschütztem primären oder sekundären Amino (z. B. -NH₂ oder -NHR′) oder tertiärem Amino (NR′R′′), worin R′ und R′′, die gleich oder verschieden sind, C₁-C₁₂- geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Phenyl oder Benzyl bedeuten;
- - Formyl (d. h. -CHO);
- - Cyano;
- - vorzugsweise geschütztem Carboxy(alkyl) (d. h. (CH₂)tCOOH oder (CH₂)tCOOR′), worin t 0, 1, 2 oder 3 ist und worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Acyl (d. h. -C(O)R¹), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat oder Trifluoracetyl (d. h. -C(O)CF₃);
- - Carbamoyl (d. h. -CONH₂); N-Methylcarbamoyl (d. h. -CONHCH₃) oder N-Phenylcarbamoyl (d. h. -CONHC₆H₅);
- - Carbamoyloxy (d. h. -OCONH₂);
- - Sulfamoyloxy (d. h. -OSO₂NH₂);
- - Acyloxy (d. h. -OC(O)R′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat oder Formyloxy (d. h. -OC(O)H);
- - Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl (d. h. -C (O) OR′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Alkoxycarbonyloxy oder Benzyloxycarbonyloxy (d. h. -OC(O)OR′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Alkoxy, Phenoxy oder Benzyloxy (d. h. -OR′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Alkylthio, Phenylthio oder Benzylthio (d. h. -SR′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl oder Benzylsulfinyl (d. h. -S(O)R′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl (d. h. -S(O)₂R′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - Acylamino (d. h. -NHC(O)R′ oder -NHC(O)OR′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat oder C₁-C₁₂ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das durch Carboxy substituiert ist;
- - Sulfonamido (d. h. -NHSO₂R′), worin R′ die vorher angegebene Bedeutung hat;
- - C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Alkynyl;
- - C₃-C₆-Cycloalkyl;
- - substituiertes Methyl, ausgewählt aus Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, N,N- Dimethylaminomethyl, Azidomethyl, Cyanomethyl, Sulfomethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoyloxymethyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonylmethyl;
und alle möglichen Stereoisomere.
Die Carboxyl-Schutzgruppe kann beispielsweise eine
Niedrigalkylgruppe sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl
oder tert-Butyl; eine halogenierte Niedrigalkylgruppe, wie
2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl; eine
Niedrigalkanoyloxyalkylgruppe wie Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-
Propionyloxyethyl; eine Niedrigalkoxycarbonyloxyalkylgruppe,
wie 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-
(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl; eine Niedrigalkenylgruppe, wie 2-
Propenyl, 2-Chlor-2-propenyl, 3-Methoxycarbonyl-2-propenyl, 2-
Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, Cinnamyl; eine Aralkylgruppe, wie
Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3, 4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-
Nitrobenzyl, Benzhydryl, Bis(p-methoxyphenyl)methyl; eine (5-
substituierte 2-Oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe, wie (5-
Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl; eine Silylgruppe, wie
Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-
Butyldiphenylsilyl, Triphenylsily; oder eine Indanylgruppe;
eine Phthalidylgruppe; eine Pyranylgruppe; eine Metoxymethyl-
oder Methylthiomethylgruppe; eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe.
Besonders bevorzugt sind eine tert-Butylgruppe, ein p-
Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxyphenylgruppe, eine
Benzhydrylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilyl- oder tert-
Butyldiphenylsilylgruppe oder eine Propenylgruppe.
Die Amino-, Hydroxy- oder Mercapto-Schutzgruppen, die
möglicherweise vorhanden sind, können solche sein, wie sie
üblicherweise bei der Chemie der Penicilline und Cephalosporine
für diese Art der Funktion verwendet werden. Hierfür kommen
beispielsweise in Frage gewünschtenfalls substituierte und
insbesondere Halogen-substituierte Acylgruppen, z. B. Acetyl,
Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-
Bromphenacyl; Triarylmethylgruppen, z. B. Triphenylmethyl;
Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, Dimethyl-tert-
butylsilyl, Diphenyl-tert-butylsilyl; oder auch Gruppen, wie
tert-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl, Benzyl und Pyranyl. Bevorzugte
Schutzgruppen für die Hydroxyfunktion sind p-
Nitrobenzyloxycarbonyl; Allyloxycarbonyl; Dimethyl-tert-
butylsilyl; Diphenyl-tert-butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl; Benzyl; Dimethoxybenzyl; p-
Methoxybenzyloxycarbonyl; p-Bromphenacyl; Triphenylmethyl,
Pyranyl, Methoxymethyl, Benzhydryl, 2-Methoxyethoxymethyl,
Formyl, Acetyl, Trichloracetyl.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
bedeuten
A geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂- Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₇-C₁₄-Alkaryl, C₇-C₁₄- Aralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, wobei die Gruppen entweder unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Halogen, geschütztes C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅- Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, C₁-C₅-Alkylcarboxamido, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, Nitro, Cyano, geschütztes Hydroxy, C₇- C₁₄-Alkaryloxy, C₇-C₁₄-Aralkyloxy, Benzhydryloxy, geschütztes C₁-C₅-Carboxy, geschütztes C₆-C₁₀-Arylcarboxy, geschütztes C₇- C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztes C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, Amino, Sulfo, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₁-C₅- Alkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Alkylsulfonyl, C₆- C₁₀-Arylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄- Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido oder C₁-C₅-Alkylcarboxy oder C₁-C₅- Alkanoylamido;
R₁ entweder Wasserstoff oder Halogen oder ein gewünschtenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkenyl oder ein gewünschtenfalls substituiertes C₇-C₁₀-Aralkyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Carbamoyl, geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Methoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl, Acetoxy, Formamido, Methoxy, Sulfonyl, Methylthio, Benzoxy, Halogen;
R² Wasserstoff, Halogen oder eine gewünschtenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-, C₁-C₅- Alkenyl- oder C₇-C₁₀-Aralkylgruppe; oder eine Gruppe -O-C(O)-R⁴ oder -S-R⁴, worin R⁴ eine gewünschtenfalls substituierte C₆- C₁₀-Aryl- oder eine gewünschtenfalls substituierte Heterocyclylgruppe ist, ausgewählt aus Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, geschütztem C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, C₁-C₅-Sulfonyl, geschütztem Hydroxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₇-C₁₄- Aralkyloxy, C₇-C₁₄-Alkaryloxy, C₁-C₅-Alkylthio, C₆-C₁₀- Arylthio, C₆-C₁₀-Arylsulfonyl, C₁-C₅-Alkyl, geschütztem Carboxy C₁-C₅-Alkylthio, geschütztem C₆-C₁ ₀-Arylcarboxy, geschütztes C₇-C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztem C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, C₁- C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-Haloalkanoyl, C₇-C₁₄-Aralkanoly, C₇-C₁₄- Alkaroyl, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, Amino, C₂-C₁₀-sekundärem Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino, C₃-C₁₅-tert-Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino-C₁- C₅-Alkyl, Oxo, Sulfo, Benzhydryloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₆-C₁₀- Arylcarbonyloxy, C₆-C₁₀-Arylcarboxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido, C₁-C₅-Alkanoylamido, Sulfo-C₁-C₅-Alkyl, Carboxy-C₁-C₅-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₅- Alkyl oder C₁-C₅-Alkenyl; und
R³ Wasserstoff, Methyl, Chloromethyl, Bromomethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Chlor, Methoxy oder Benzyloxy, Methylthio, Formly, Acetyl, Benzoyl, geschütztes Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, worin der Phenylring entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Gruppe oder durch zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Halogen und C₁-C₄-Alkoxycarbonyl; oder Carbamoyloxymethyl; oder geschütztem Carboxy; oder Acetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, oder C₃-C₆-Alkanoyloxymethyl, oder einer Gruppe -CH₂-O-C(O)R⁴ oder -CH₂-S-R⁴, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
A geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂- Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₇-C₁₄-Alkaryl, C₇-C₁₄- Aralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, wobei die Gruppen entweder unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Halogen, geschütztes C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅- Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, C₁-C₅-Alkylcarboxamido, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, Nitro, Cyano, geschütztes Hydroxy, C₇- C₁₄-Alkaryloxy, C₇-C₁₄-Aralkyloxy, Benzhydryloxy, geschütztes C₁-C₅-Carboxy, geschütztes C₆-C₁₀-Arylcarboxy, geschütztes C₇- C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztes C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, Amino, Sulfo, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₁-C₅- Alkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Alkylsulfonyl, C₆- C₁₀-Arylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄- Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido oder C₁-C₅-Alkylcarboxy oder C₁-C₅- Alkanoylamido;
R₁ entweder Wasserstoff oder Halogen oder ein gewünschtenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkenyl oder ein gewünschtenfalls substituiertes C₇-C₁₀-Aralkyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Carbamoyl, geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Methoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl, Acetoxy, Formamido, Methoxy, Sulfonyl, Methylthio, Benzoxy, Halogen;
R² Wasserstoff, Halogen oder eine gewünschtenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-, C₁-C₅- Alkenyl- oder C₇-C₁₀-Aralkylgruppe; oder eine Gruppe -O-C(O)-R⁴ oder -S-R⁴, worin R⁴ eine gewünschtenfalls substituierte C₆- C₁₀-Aryl- oder eine gewünschtenfalls substituierte Heterocyclylgruppe ist, ausgewählt aus Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, geschütztem C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, C₁-C₅-Sulfonyl, geschütztem Hydroxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₇-C₁₄- Aralkyloxy, C₇-C₁₄-Alkaryloxy, C₁-C₅-Alkylthio, C₆-C₁₀- Arylthio, C₆-C₁₀-Arylsulfonyl, C₁-C₅-Alkyl, geschütztem Carboxy C₁-C₅-Alkylthio, geschütztem C₆-C₁ ₀-Arylcarboxy, geschütztes C₇-C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztem C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, C₁- C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-Haloalkanoyl, C₇-C₁₄-Aralkanoly, C₇-C₁₄- Alkaroyl, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, Amino, C₂-C₁₀-sekundärem Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino, C₃-C₁₅-tert-Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino-C₁- C₅-Alkyl, Oxo, Sulfo, Benzhydryloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₆-C₁₀- Arylcarbonyloxy, C₆-C₁₀-Arylcarboxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido, C₁-C₅-Alkanoylamido, Sulfo-C₁-C₅-Alkyl, Carboxy-C₁-C₅-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₅- Alkyl oder C₁-C₅-Alkenyl; und
R³ Wasserstoff, Methyl, Chloromethyl, Bromomethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Chlor, Methoxy oder Benzyloxy, Methylthio, Formly, Acetyl, Benzoyl, geschütztes Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, worin der Phenylring entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Gruppe oder durch zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Halogen und C₁-C₄-Alkoxycarbonyl; oder Carbamoyloxymethyl; oder geschütztem Carboxy; oder Acetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, oder C₃-C₆-Alkanoyloxymethyl, oder einer Gruppe -CH₂-O-C(O)R⁴ oder -CH₂-S-R⁴, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse der Formel (I) ist
eine solche, worin bedeuten
A Methyl, 2-Phenyl-2-propyl, Benzyl oder Diethylmethyl, wobei die Gruppe A entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoxy, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Benzoyl, Pivaloyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido; und
R² unsubstituiert ist, oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Benzyloxy, Benzoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Methylthio, Phenylthio, Benzolsulfonyl, Sulfomethyl, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyethyl, geschütztem Carboxypropyl, geschütztem Carboxymethylthio, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminoethyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido.
A Methyl, 2-Phenyl-2-propyl, Benzyl oder Diethylmethyl, wobei die Gruppe A entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoxy, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Benzoyl, Pivaloyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido; und
R² unsubstituiert ist, oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Benzyloxy, Benzoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Methylthio, Phenylthio, Benzolsulfonyl, Sulfomethyl, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyethyl, geschütztem Carboxypropyl, geschütztem Carboxymethylthio, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminoethyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido.
Die bevorzugte Stereochemie der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist:
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung der Verbindung der Formel
(I) ein Verfahren gezeigt, umfassend
- (i) das Umwandeln der Carboxygruppe -CO₂H in der 4- Stellung der Verbindung der Formel (II) worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁶ eine Aminoschutzgruppe ist, in eine Carbonylgruppe -C(O)-A, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Oxidieren des Schwefelatoms in der 1- Stellung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III) worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R¹ R², R³ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben;
- (ii) gegebenenfalls Unterwerfen der Verbindung der Formel (III), worin A, R¹, R², R³ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben, einer bekannten Umsetzung, welche die Umwandlung irgendeiner der Gruppen A, R¹, R², R³ und R⁵ einer Verbindung der Formel (III) zur Folge hat unter Ausbildung einer von der Formel (III) verschiedenen Verbindung, worin A, R¹, R² , R³ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben;
- (iii) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (III) in Diazo-Cephem-Verbindungen der Formel (I), worin A, R¹, R² und R³ die vorher angegebene Bedeutung haben; und
- (iv) gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls Ausbildung eines Salzes der Verbindung der Formel (I).
Bei der Umwandlungsstufe gemäß (i) wird der Carboxylrest
typischerweise aktiviert als Halogenid, Anhydrid,
Mischanhydrid, Thioester oder Ether davon, und dann mit einem
synthetischen Äquivalent von A umgesetzt, wobei A die vorher
angegebene Bedeutung hat. Geeignete synthetische Äquivalente
von A schließen die folgenden metallorganischen Derivate von A
ein:
A-MgX (Grignard-Reagens);
A-Li (Organolithiumreagenzien, z. B. Phenyllithium);
A₂CuLi (Lithiumdialkylkupferreagenzien);
A(PhS) CuLi (Lithiumphenylsulphenyl(alkyl)kupfer-Reagenzien);
A₂CuMgX (Magnesiumdiorganokupfer-Reagenzien);
ACu(CN)ZnX (Kupfer-Zink-Reagenzien);
A-Cu (Kupferreagenzien, z. B. Kupferacetylide);
A₂CD (Organocadmium-Reagenzien);
AZnX (Organozink-Reagenzien);
AMnX (Organomangan-Reagenzien);
A₃Tl (Organothallium-Reagenzien) und
AnSnX(4-n) (Organozinn-Reagenzien, worin X C₁-C₁₂-Alkyl, Chlor, Phenyl bedeutet und n 0, 1, 2 oder 3 sein kann).
A-MgX (Grignard-Reagens);
A-Li (Organolithiumreagenzien, z. B. Phenyllithium);
A₂CuLi (Lithiumdialkylkupferreagenzien);
A(PhS) CuLi (Lithiumphenylsulphenyl(alkyl)kupfer-Reagenzien);
A₂CuMgX (Magnesiumdiorganokupfer-Reagenzien);
ACu(CN)ZnX (Kupfer-Zink-Reagenzien);
A-Cu (Kupferreagenzien, z. B. Kupferacetylide);
A₂CD (Organocadmium-Reagenzien);
AZnX (Organozink-Reagenzien);
AMnX (Organomangan-Reagenzien);
A₃Tl (Organothallium-Reagenzien) und
AnSnX(4-n) (Organozinn-Reagenzien, worin X C₁-C₁₂-Alkyl, Chlor, Phenyl bedeutet und n 0, 1, 2 oder 3 sein kann).
Manchmal werden diese Reagenzien in einfacher Weise in situ
hergestellt, indem man von geeigneten Vorläufern ausgeht und
übliche Methoden anwendet. Die Bedingungen für die oben
angegebenen Reaktionen werden in den besseren Lehrbüchern
angegeben und beschrieben (siehe z. B. J. March, "Advanced
Organic Chemistry", McGraw Hill) und können je nach dem
individuellen Substrat und der Gruppe A in großem Maße
variiert werden. Typische Reaktionslösungsmittel sind nicht
protische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether,
Dichlormethan, Benzol, Toluol, Hexamethylphosphoramid,
Dimethoxyethan, Dioxan, Dichlorethan, Xylol, Chloroform, n-
Hexan oder Mischungen davon. Geeignete Reaktionstemperaturen
können zwischen -100°C und +120°C variieren und liegen
vorzugsweise bei -80°C und +60°C. Die Zugabe von anorganischen
oder metallorganischen Derivaten (z. B. Kupfersalzen, wie
Kupfer(I)jodid, Eisenderivaten, wie
Tris[acetylacetonato]eisen(III), Palladiumderivaten, wie
Bis[triphenylphosphin]benzyl-Palladiumchlorid,
Aluminiumderivaten, wie Aluminiumtrichlorid, Titanderivaten,
wie Titantetrachlorid und so weiter) in einer Menge zwischen
katalytischen Mengen und äquimolekularen Mengen, führt manchmal
zu milderen Reaktionsbedingungen, vermindert die Bildung von
Nebenprodukten, erhöht die Ausbeuten und erleichtert die
Aufarbeitung.
Bei der unter (i) angegebenen Oxidationsstufe werden die
Verbindungen zu entsprechenden Sulfonen oxidiert. Bevorzugte
Oxidationsmittel sind anorganische oder organische Persäuren
oder deren Salze in einem inerten organischen Lösungsmittel
oder in einer Mischung aus Wasser und einem organischen
Lösungsmittel. Geeignete Persäuren sind beispielsweise
Peressigsäure, m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA),
Monoperphthalsäure, alkalisches Monoperoxysulfat,
Tetrabutylammonium-Peroxydisulfat; geeignete Lösungsmittel sind
Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril,
Ethanol, Essigsäure, Ethylacetat oder Mischungen davon. Die
Oxidation wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C
bis +80°C durchgeführt.
Wie oben zu (ii) ausgeführt, ist es klar, daß die Gruppen A,
R¹, R², R³ und R⁵ der Verbindung der Formel (III) nach üblichen
Methoden in andere, unterschiedliche Gruppen A, R¹, R², R³ und
R⁵, wie sie in den zuvor angegebenen eingeschlossen sind,
überführt werden können. Diese Umwandlungen sind für Cephem-
Verbindungen der Formel (III) oder Analoge davon, bekannt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (III) in eine
Verbindung der Formel (I) gemäß (iii) wird im allgemeinen
durchgeführt entweder durch Nitrosieren und anschließender
Umlagerung der als Zwischenprodukte vorliegenden N-Nitroso-
Derivate oder durch vorhergehendes Entfernen der R⁵-Gruppe und
Diazotieren der als Zwischenprodukte vorliegenden 7-
Aminoderivate.
Typische Nitrosierungsmittel sind Nitrosylchlorid,
Distickstofftetroxid, Distickstofftrioxid. Geeignete
Lösungsmittel sind protische oder aprotische organische
Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran,
Ethylacetat, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Acetonitril oder
Mischungen davon. Die Umlagerung der N-Nitroso-Derivate findet
im allgemeinen in aprotischen Lösungsmitteln unter
Wärmebedingungen oder unter Säure- oder Basen-katalysierten
Bedingungen statt.
Das Entfernen der R⁵-Gruppe (d. h. das Demaskieren der
Aminofunktion) von Verbindungen der Formel (III) wird unter
Bedingungen durchgeführt, die von der Art der Aminoschutzgruppe
R⁵ abhängen. Typische R⁵ -Gruppen sind Gruppen, die die unter
(ii) und (iii) genannten Umlagerungen überstehen und dennoch
unter selektiven und milden Bedingungen entfernt werden können.
Typische R⁵-Gruppen sind säureempfindliche Gruppen, wie tert-
Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Trityl, 1-
Adamantyloxycarbonyl und so weiter (die unter milden
Bedingungen in Gegenwart von organischen oder anorganischen
Säuren, z. B. von Ameisensäure, Trifluoressigsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Aluminiumtrichlorid,
Bortrifluorid . . .) entfernt werden können, oder Gruppen, die
man unter neutralen Bedingungen entfernen kann, wie p-
Nitrobenzoyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (durch Hydrogenolyse
entfernbar); Allyloxycarbonyl (entfernbar in Gegenwart von
Palladiumkatalysatoren oder äquivalenten Katalysatoren). Die
Diazotierungsreaktion wird im allgemeinen entweder in einem
aprotischen, organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat,
Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril . . .) in
Gegenwart eines organischen Nitrites (z. B. Alkylnitrite, wie
Butylnitrit, tert-Butylnitrit, Amylnitrit, Propylnitrit und
dergl.) mit oder ohne einem sauren Katalysator (z. B.
Ameisensäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Methansulfonsäure) oder in einem zweiphasigen
System in Gegenwart von salpetriger Säure (im allgemeinen
erzeugt in situ durch Reaktion eines anorganischen Nitrits
(z. B. Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumnitrit) und in einer
organischen oder anorganischen Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salzsäure und
dergl.) durchgeführt.
Verbindungen der Formeln (II) und (III) können nach bekannten
Methoden modifiziert und in analoger Weise miteinander
umgesetzt werden, um andere Stereoisomere der Verbindungen der
Formel (I) zu erhalten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zum
Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert,
in einem gewünschten HLE-Inhibitor der Formel
zur Verfügung zu stellen, wobei R₁, R₂, R₃ und A die vorher
angegebene Bedeutung haben, und Q und W jeweils unabhängig von
einander bedeuten:
(1) Chlor, Fluor, Brom, Jod oder ein Wasserstoffatom;
(2) A wie vorher angegeben;
(3) Hydroxy oder ein Ether OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(4) ein Thioether, Sulfoxid oder Sulfon -S(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(5) einen Selenether, Selenoxid oder Selenon -Se(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(6) Acyl -C(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(7) Formyloxy -OC(O)H oder Acyloxy OC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(8) Sulfonyloxy OS(O)₂A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(9) Formamido -NHC(O)H oder eine Acyylaminogruppe -NHC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, oder Acylamino -NH-Z, worin Z ein Mono-, Di- Tripeptid ist, das sich aus D- oder L-α-Aminosäuren zusammensetzt, ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe und wobei die endständige Aminogruppe ent weder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat.
(10) Acido, Nitro oder Cyano; oder Q und W zusammen eine Oxogruppe (=O) oder eine Gruppe der Formeln =CHA, CHC(O)A, =CHC(O)OA oder =CHS(O)₂A bedeuten, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat; oder Q und W zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxiran- oder Cyclopropylgruppe bedeuten; wobei gegebenenfalls einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃, A, Q und W gewünschtenfalls substituiert ist.
(2) A wie vorher angegeben;
(3) Hydroxy oder ein Ether OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(4) ein Thioether, Sulfoxid oder Sulfon -S(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(5) einen Selenether, Selenoxid oder Selenon -Se(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(6) Acyl -C(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(7) Formyloxy -OC(O)H oder Acyloxy OC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(8) Sulfonyloxy OS(O)₂A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(9) Formamido -NHC(O)H oder eine Acyylaminogruppe -NHC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, oder Acylamino -NH-Z, worin Z ein Mono-, Di- Tripeptid ist, das sich aus D- oder L-α-Aminosäuren zusammensetzt, ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe und wobei die endständige Aminogruppe ent weder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat.
(10) Acido, Nitro oder Cyano; oder Q und W zusammen eine Oxogruppe (=O) oder eine Gruppe der Formeln =CHA, CHC(O)A, =CHC(O)OA oder =CHS(O)₂A bedeuten, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat; oder Q und W zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxiran- oder Cyclopropylgruppe bedeuten; wobei gegebenenfalls einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃, A, Q und W gewünschtenfalls substituiert ist.
Strukturell ähnliche Verbindungen werden in US-A-5,077,286, EP-
A-505,413 und EPA-A-564,835 beschrieben. Die Umwandlung kann
durchgeführt werden, indem man die 7-Diazo-Gruppe in den oder
die gewünschte(n) 7-Substituenten mittels bekannter Umsetzungen
überführt, z. B. durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure oder
durch Methanolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators.
Alternativ kann man die Verbindungen der Formel (A) herstellen
nach einem Verfahren, das umfaßt:
- (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) worin A, R¹, R¹ und R³ die vorher angegebene Bedeutung haben, entweder mit (ia) einem Reagens der Formel (IV)Q-W (IV)worin Q und W, die gleich oder verschieden sind, die vorher angegebene Bedeutung haben, oder
- (ib) mit Reagenzien der Formeln (V) und (VI) Q-H (V)W-L (VI)worin Q und W die obige Bedeutung haben und L eine austretende Gruppe ist.
Die Umsetzung einer Diazocephem-Verbindung der Formel (I)
[Stufe (ia)] mit einer Verbindung der Formel (IV) wird im
allgemeinen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie
Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan,
n-Hexan, Diethylether, Ethylacetat, Dioxan, Acetonitril,
Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und so weiter durchgeführt.
Der Reaktionstemperaturbereich liegt zwischen -50°C und 140°C,
vorzugsweise zwischen -20°C und +110°C. Die Gegenwart eines
Katalysators hat manchmal eine nützliche Wirkung und erhöht die
Reaktivität der Diazoderivate. Dieser Katalysator kann entweder
eine Säure sein, vorzugsweise eine Lewissäure, wie
Bortrifluorid, Aluminiumtrichlor, Zinntetrachlorid und
dergleichen, und ein Metallreagens, wie Rhodiumacetat. In
einigen Fällen kann man die Umsetzung zwischen den
Diazoderivaten der Formel (I) und den Reagenzien der Formel
(IV) vorteilhaft unter photochemischen Bedingungen (z. B. durch
Bestrahlen mit UV-Licht) durchführen.
In Stufe (ib) ist die austretende Gruppe L typischerweise ein
Halogen, vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod, oder eine
Imidogruppe, vorzugsweise Succinimido oder Phthalimido. Das
Reagens W-L (VI) wird im allgemeinen in einer stöchiometrischen
Menge oder im leichten Überschuß davon angewendet, während das
Reagens Q-H (V) manchmal in einem großen molaren Überschuß
verwendet werden kann. Geeignete Lösungsmittel für die
Umsetzung (ib) sind die gleichen wie bei der Umsetzung (ia)
und die Umsetzungstemperaturen liegen im allgemeinen im Bereich
von -30°C und +110°C.
Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI) sind bekannte
Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen nach
bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Ii) sind bekannte Verbindungen oder
man kann sie aus bekannten Verbindungen nach bekannten Methoden
herstellen.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
Triethylamin (56 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus
7-β-Amino-3-deacetoxy-cephalosporansäure (42,8 g) in Dioxan
(800 ml) und Wasser (400 ml) gegeben. Dann wurde tert-
Butylperocarbonat (66 g) zugegeben und die erhaltene Mischung
wurde kräftig bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, und dann zu
Wasser/Diethylether (Verhältnis 3 : 1; 800 ml) gegossen. Die
wäßrige Phase wurde mit 8% Chlorwasserstoffsäure (300 ml)
angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem
anschließenden Trocknen über Na₂SO₄ und Verdampfen des
Lösungsmittels erhielt man einen schaumigen Feststoff, der nach
Behandlung mit Petrolether zu einem weißen Pulver wurde (53 g).
IR (KBr) ν max 3600-2500, 1780, 1710 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 2,00 (3H, s), 3,33 (1H, d, J= 17,8 Hz), 3,49 (1H, d, J= 17,8 Hz), 4,98 (1H, d, J= 4,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J= 4,6 und 8,9 Hz), 7,95 (1H, d, J= 8,9 Hz, Austausch D₂O).
IR (KBr) ν max 3600-2500, 1780, 1710 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 2,00 (3H, s), 3,33 (1H, d, J= 17,8 Hz), 3,49 (1H, d, J= 17,8 Hz), 4,98 (1H, d, J= 4,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J= 4,6 und 8,9 Hz), 7,95 (1H, d, J= 8,9 Hz, Austausch D₂O).
Eine Lösung aus 7β-tert-Butylamino-3-deacetoxy
cephalosporansäure (40,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (400
ml) wurde auf 0°C gekühlt. Unter Stickstoff wurde Oxalylchlorid
(16,8 ml) zugegeben und dann alsbald 0,7 ml N,N-
Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 0
bis 5°C gerührt und dann zur Trockne in einem Drehverdampfer
behandelt. Trockenes Toluol (60 ml) wurde zu der Mischung
gegeben und dann wurde wieder bis zur Trockne eingedampft unter
Erhalt eines braunen Feststoffes (42,34 g), der so wie er ist,
in der nachfolgenden Stufe verwendet wird.
Zu einer Lösung von Kupfer(I)jodid (31,5 g) und Lithiumchlorid
(140,2 g) in trockenem THF (200 ml), die auf -70°C gekühlt
worden war, und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde
tropfenweise eine 1M Lösung aus tert-Butylmagnesiumchlorid (165
ml) gegeben. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von rohem 7β-
tert-Butoxycarbonylamin-3-deacetoxy-cephalosporanylchlorid
(42,34 g) in trockenem THF (400 ml) tropfenweise langsam
gegeben, wobei man die Temperatur immer bei -70°C hielt. Die
Reaktionsmischung wurde gerührt, bis sich die Temperatur auf
20°C erhöhte und wurde dann zu Diethylether (600 ml) und
20%igem wäßrigem NH₄Cl (600 ml) gegossen. Die Etherextrakte
wurden gesammelt, mit wäßrigem NaHCO₃ und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und
eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch
Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man die
Titelverbindung als weißes Pulver (41,89 g) erhielt.
IR (KBr) ν max 3320, 1780, 1725 (sh), 1695 cm-1.
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1,21 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (3H, d, J = 0,5 Hz), 3,09 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,52 (1H, br.d, J = 17,5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 9,1 Hz, Austausch D₂O), 5,51 (1H, dd, J = 4,6 und 9,2 Hz).
IR (KBr) ν max 3320, 1780, 1725 (sh), 1695 cm-1.
NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1,21 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (3H, d, J = 0,5 Hz), 3,09 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,52 (1H, br.d, J = 17,5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 9,1 Hz, Austausch D₂O), 5,51 (1H, dd, J = 4,6 und 9,2 Hz).
7β-tert-Butoxycarbonylamino-4-tert-butylcarbonyl-3-methyl-3-
cephem (41,89 g) wurden in Methylenchlorid (600 ml) gelöst. Die
Lösung wurde auf -10°C gekühlt und dazu wurde portionsweise 55%
3-Chlorperbenzoesäure (92,7 g) gegeben. Die erhaltene
Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
ausgefallene 3-Chlorbenzoesäure wurde abfiltriert und das
Filtrat wurde nacheinander mit 1M wäßrigem NaHSO₄ und dann mit
gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im
Drehverdampfer abgedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit
Dichlormethan/Diethylether ergab die Titelverbindung als weißen
Feststoff (39,3 g).
IR (KBr) ν max 3400, 1780, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,72 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,88 (1H, br. d, J = 18,2 Hz), 4,79 (1H, br.d, J = 3,7 Hz), 5,81 (2H, m).
IR (KBr) ν max 3400, 1780, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,72 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,88 (1H, br. d, J = 18,2 Hz), 4,79 (1H, br.d, J = 3,7 Hz), 5,81 (2H, m).
Zu einer Suspension von 254 g 7β-tert-Butoxycarbonylamino-4-
tert-butylcarbonyl-3-methyl-3-cephem-1,1-dioxid in
Methylenchlorid (50 ml) wurden 2 ml Anisol und 140 ml
Trifluoressigsäure gegeben. Nach 0,5stündigem Rühren wurde das
TFA im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat
aufgenommen und mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃ und
gegebenenfalls mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im
Drehverdampfer abgetrennt und die Behandlung des Rückstandes
mit einer Mischung aus Dichlormethan/Diisopropylether ergab die
Titelverbindung als weißes Pulver (13,9 g).
IR (KBr) ν max 1785, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (9H, s), 1,71 (3H, s), 3,48 (1H, d J = 18,2 Hz), 3,87 (1H, br.d, J = 18,2 Hz), 4,71 (1H, br. d, J = 4,7 Hz), 4,80 (1H, br.d, J = 4,7 Hz).
IR (KBr) ν max 1785, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (9H, s), 1,71 (3H, s), 3,48 (1H, d J = 18,2 Hz), 3,87 (1H, br.d, J = 18,2 Hz), 4,71 (1H, br. d, J = 4,7 Hz), 4,80 (1H, br.d, J = 4,7 Hz).
Zu einer Lösung von 13,9 g 7β-Amino-4-tert-butylcarbonyl-3-
methyl-3-cephem-1,1-dioxid in Methylenchlorid (700 ml) wurde
Essigsäure (1 ml) und tert-Butylnitrit (11 ml) gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur
gerührt und dann zu einer 1M Lösung von wäßrigem NaHCO₃
gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum verblieb ein öliger Rückstand, der bei
Behandlung mit Petrolether in ein gelbes Pulver (14,1 g)
überging.
IR (KBr) ν max 2100, 1790, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,25 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,66 (1H, d J = 17,1 Hz), 3,86 (1H, br. d, J = 17,1 Hz), 5,50 (1H, s).
IR (KBr) ν max 2100, 1790, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,25 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,66 (1H, d J = 17,1 Hz), 3,86 (1H, br. d, J = 17,1 Hz), 5,50 (1H, s).
Eine Lösung aus 7β-tert-Butoxycarbonylamino-4-tert-
butylcarbonyl-3-cephem-1,1-dioxid (2,7 g) in
Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) und Methylenchlorid (100 ml)
wurde 4 Stunden in Gegenwart von N-Bromsuccinimid (NBS; 1,5 g)
und α,α′-Azoisobutyronitril (AIBN; 100 mg) rückflußbehandelt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergab eine
Kieselgelchromatographie des Rückstandes die Titelverbindung
(2,8 g; plus 0,4 g 2-Brom-Derivat) als weißen Feststoff.
IR (KBr) ν max 1805, 1725, 1685 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 1,46 (9H, s), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 4,26 (1H, br. d, J = 18 Hz), 3,77 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,02 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,88 (1H, br. d, J = 4,6 Hz), 5,85 (2H, m).
IR (KBr) ν max 1805, 1725, 1685 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 1,46 (9H, s), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 4,26 (1H, br. d, J = 18 Hz), 3,77 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,02 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,88 (1H, br. d, J = 4,6 Hz), 5,85 (2H, m).
Eine Lösung aus 3-Bromomethyl-7β-tert-butoxycarbonylamino-4-
tert-butylcarbonyl-3-cephem-1,1-dioxid (2,8 g) wurde in
trockenem Acetonitril (140 ml) mit Triethylamin (1 ml) und 2-
Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol (1,05 g) behandelt. Nach 30
Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt,
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄
getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und einer
Flash-Chromatographie ergab der Rückstand die Titelverbindung
als weißes Pulver (3,1 g).
IR (KBr) ν max 1800, 1730, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (9H, s), 1,46 (9H, s), 3,81 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,20 (1H, br.d, J = 18,3 Hz), 4,87 (1H, m), 5,85 (2H, m).
IR (KBr) ν max 1800, 1730, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (9H, s), 1,46 (9H, s), 3,81 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,20 (1H, br.d, J = 18,3 Hz), 4,87 (1H, m), 5,85 (2H, m).
Zu einer Suspension von 7β-tert-Butoxycarbonylamino-4-tert-
butylcarbonyl-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
cephem-1,1-dioxid (3,1 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde
Anisol (0,15 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Nach
etwa 10 Minuten war die Umsetzung beendet. TFA wurde
vollständig im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in
Ethylacetat aufgenommen und mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen. Nach
dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im
Drehverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde in
Methylenchlorid/Isopropylether (1/2) aufgenommen. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man die
reine Titelverbindung als hellgelbes Pulver (2 g) erhielt.
IR (KBr) ν max 1780, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14 (9H, s), 2,45 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,95 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,98 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,39 (1H, Br.d, J = 17,5 Hz), 5,01 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz).
IR (KBr) ν max 1780, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14 (9H, s), 2,45 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,95 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,98 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,39 (1H, Br.d, J = 17,5 Hz), 5,01 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz).
Zu einer Suspension von 7β-Amino-4-tert-butylcarbonyl-3-(5-
methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-1,1-dioxid
(2 g) in Methylenchlorid (60 ml) wurde tert-Butylnitrit (1,1 ml)
sowie eine katalytische Menge Essigsäure (0,06 ml) gegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt
(klare und gelbe Lösung) und dann in eine 1M-Lösung von NaHCO₃
gegossen. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser
gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels und einer Flash-Chromatographie des Rohproduktes
verblieb ein öliger Rückstand, der nach Behandeln mit
Petrolether in einen gelben Feststoff (1,22 g) überging.
IR (CHCl₃) ν max 2100, 1790, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,83 (1H, d J = 14,2 Hz), 4,17 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,21 (1H, br. d, J = 17,4 Hz), 5,58 (1H, br.s).
IR (CHCl₃) ν max 2100, 1790, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,83 (1H, d J = 14,2 Hz), 4,17 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,21 (1H, br. d, J = 17,4 Hz), 5,58 (1H, br.s).
Zu einer Lösung aus Kupfer(I)jodid (22,2 g) und Lithiumchlorid
(9,9 g) in trockenem THF (150 ml), gekühlt auf -50°C und unter
einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine 1,9M-Lösung
von Phenylmagnesiumchlorid (61,5 ml) zugegeben. Zu dieser
Mischung wurde eine Lösung aus rohem 7β-tert-
Butoxycarbonylamino-3-deacetoxy-chephalosporanylchlorid (30 g,
hergestellt nach dem in Beispiel 2, Stufe A, beschriebenen
Verfahren) in trockenem THF (150 ml) und Diglyme (90 ml)
langsam tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur immer bei
-50°C gehalten wurden. Nach einstündigem Rühren bei gleicher
Temperatur wurde das Reaktionsgemisch zu Diethylether (1 l) und
20%iger wäßriger NH₄Cl (1,6 l) gegeben. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, zweimal mit wäßrigem NH₄Cl und gegebenenfalls
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der
erhaltene rohe Rückstand über eine Kieselgelsäule geleitet,
wobei man die gereinigte Titelverbindung als hellgelben
Feststoff (12,3 g) erhielt.
IR (KBr) ν max 1770, 1700, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,17 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,21 (1H, br.d, J = 17,4 Hz).
IR (KBr) ν max 1770, 1700, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,17 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,21 (1H, br.d, J = 17,4 Hz).
Zu einer Lösung von 7β-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-3-
cephem (12,3 g) in Ethylacetat (500 ml), gekühlt auf -10°C,
wurden portionsweise 55%ige 3-Chlorperbenzoesäure (25,7 g)
gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann nacheinander mit 1M wäßriger
NaHSO₄ und gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ gewaschen. Nach dem
Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel auf ein kleines
Volumen im Drehverdampfer eingedampft. Nach der Zugabe von
Cyclohexan erhielt man die Titelverbindung, die durch
Filtrieren in Form von weißen Kristallen (11,7 g) gesammelt
wurde.
IR (KBr) ν max 1770, 1720, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,38 (9H, s), 1,64 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,36 (1H, br. d, J = 18,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 4,6 und 9,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,4-7,9 (5H, m).
IR (KBr) ν max 1770, 1720, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,38 (9H, s), 1,64 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,36 (1H, br. d, J = 18,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 4,6 und 9,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,4-7,9 (5H, m).
Zu einer Lösung von 7β-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-4-
phenylcarbonyl-3-cephem-1,1-dioxid (11,7 g) in Methylenchlorid
(40 ml) wurden Trifluoressigsäure (45 ml) und eine katalytische
Menge Anisol (1 ml) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde
TFA im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat
aufgenommen. Nach dem Waschen mit gesättigtem wäßrigen NaHCO₃
fiel ein weißer Feststoff aus der organischen Schicht aus. Die
wäßrige Phase wurde verworfen und der Niederschlag wurde durch
Filtrieren gesammelt, mit einer Mischung aus Ethylacetat/Hexan
gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man die
Titelverbindung als weißes Pulver erhielt (8,4 g).
IR (KBr) ν max 1770, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,62 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,31 (1H, br.d, J = 18,2 Hz), 4,83 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,5-8,0 (5H, m).
IR (KBr) ν max 1770, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 1,62 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,31 (1H, br.d, J = 18,2 Hz), 4,83 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,5-8,0 (5H, m).
Eine Suspension von 7β-Amino-3-methyl-4-phenylcarbonyl-3-
cephem-1,1-dioxid (8,4 g) in Methylenchlorid (400 ml) wurde mit
tert-Butylnitrit (6,5 ml) und einer katalytischen Menge
Essigsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe
Stunde bei Raumtempratur gerührt und dann zu einer 1M-Lösung
aus wäßrigem NaHCO₃ gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum blieb ein öliger Rückstand zurück, der
beim Behandeln mit Petrolether in einen gelben Feststoff (6,5
g) überging.
IR (CHCl₃) ν max 2090, 1790, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,66 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,02 (1H, br.d, J = 17,8 Hz), 5,66 (1H, s), 7,4- 8,0 (5H, m).
IR (CHCl₃) ν max 2090, 1790, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,66 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,02 (1H, br.d, J = 17,8 Hz), 5,66 (1H, s), 7,4- 8,0 (5H, m).
Eine Lösung aus 4-tert-Butylcarbonyl-7-diazo-3-methyl-3-cephem-
1,1-dioxid (700 mg) in Aceton (20 ml) wurde mit 48%iger
Bromwasserstoffsäure (1 ml) behandelt. Nach 15minütigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zu EtOAc/Wasser
gegossen, die obere Schicht mit wäßrigem NaHCO₃ und dann mit
einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
über Na₂SO₄ und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum unter
Behandlung des Rückstandes mit Isopropylether erhielt man die
Titelverbindung als hellgelben Feststoff (770 mg).
IR (KBr) ν max 1780, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,73 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 18 Hz), 3,94 (1H, d m, J = 18 Hz), 4,81 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 1,5 Hz).
IR (KBr) ν max 1780, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,73 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 18 Hz), 3,94 (1H, d m, J = 18 Hz), 4,81 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Eine Lösung von 7α-Brom-4-tert-butylcarbonyl-3-methyl-3-
cephem-1,1-dioxid (430 ml) in Acetonitril/Benzol 2 : 1 (12 ml)
wurde mit Allyltributylzinn (0,8 ml) und AIBN (50 mg) behandelt
und dann 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (Eluieren mit n-Hexan und
dann mit einer Mischung aus n-Hexan/EtOAc) gereinigt. Man
erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
IR (KBr) ν max 1765, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (9H, s), 1,69 (3H, s), 3,5- 2,7 (2H, m), 3,53 (1H, d, J = 17,8 hz), 3,88 (1H, d m, J = 17,8 Hz), 4,01 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,7-5,9 (1H, m).
IR (KBr) ν max 1765, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (9H, s), 1,69 (3H, s), 3,5- 2,7 (2H, m), 3,53 (1H, d, J = 17,8 hz), 3,88 (1H, d m, J = 17,8 Hz), 4,01 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,7-5,9 (1H, m).
Eine kalte (-10°C) Lösung von 4-tert-Butylcarbonyl-7-diazo-3-
methyl-3-cephem-1,1-dioxid (400 mg) in Ethylacetat (20 ml)
wurde nacheinander mit Methylalkohol (10 ml) und Rhodiumacetat
(15 mg) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde die
Reaktionsmischung zu EtOAc/Wasser gegossen. Die organische
Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen,
dann über Na₂SO₄ getrocknet und im Drehverdampfer eingedampft.
Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei man
mit n-Hexan/EtOAc-Gemisch eluierte. Man erhielt die
Titelverbindung als weißes Pulver.
IR (KBr) ν max 1780, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,70 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 18,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,93 (2H, br. d, J = 18,1 Hz) , 4,66 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 1,7 Hz).
IR (KBr) ν max 1780, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,70 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 18,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,93 (2H, br. d, J = 18,1 Hz) , 4,66 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Man arbeitet wie in Beispiel 12, verwendet jedoch
Chlorwasserstoffsäure anstelle von Bromwasserstoffsäure, wobei
man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.
IR (KBr) ν max 1773, 1687 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,72 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,69 (1H, dd, j = 1,3 und 18,1 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 1,3 und 1,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 1,7 Hz).
IR (KBr) ν max 1773, 1687 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,72 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,69 (1H, dd, j = 1,3 und 18,1 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 1,3 und 1,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Man geht von 7-Diazo-3-methyl-4-phenylcarbonyl-3-cephem-1,1-
dioxid aus und arbeitet dann wie in Beispiel 12 beschrieben,
wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.
IR (KBr) ν max 1775, 1675 cm-1.
IR (KBr) ν max 1775, 1675 cm-1.
Man geht von 7α-Brom-3-methyl-4-phenylcarbonyl-3-cephem-1,1-
dioxid und arbeitet dann entsprechend Beispiel 13, wobei man
die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.
IR (KBr) ν max 1770, 1650 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,67 (3J, s), 2,5-2,7 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,96 (1H, d m, J = 18,2 Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,6-5,9 (1H, m).
IR (KBr) ν max 1770, 1650 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,67 (3J, s), 2,5-2,7 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,96 (1H, d m, J = 18,2 Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,6-5,9 (1H, m).
Zu einer Lösung von 4-tert-Butylcarbonyl-7-diazo-3-methyl-3-
cephem-1,1-dioxid (4,6 g) in Methylenchlorid (400 ml) von 20°C
wurde Brom (15,2 ml) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung
auf 0°C erwärmen, wobei die Umsetzung nach etwa 30 Minuten
beendet war (TLC-Überwachung).
Das Lösungsmittel wurde im Drehverdampfer abgedampft, und der
Rückstand wurde in CH₂Cl₂/ET₂O (1/1) aufgenommen. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man die
Titelverbindung als hellgelbes Pulver (4,7 g) erhielt.
IR (CHCl₃) ν max 1820, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,75 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,92 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,92 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,14 (1H, s).
IR (CHCl₃) ν max 1820, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (9H, s), 1,75 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,92 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,92 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,14 (1H, s).
Zu einer Lösung von 4,6 g 4-tert-Butylcarbonyl-7-diazo-3-
methyl-3-cephem-1,1-dioxid in Methylenchlorid (100 ml) wurde
Methanol (70 ml) und dann anschließend in kleinen Anteilen
festes N-Bromosuccinimid (2,75 g), um die N₂-Entwicklung
kontrolliert ablaufen zu lassen, gegeben. Nach
anderthalbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die
Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ verdünnt. Die organische Schicht
wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über
Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum verblieb ein Rückstand, der durch Flash-Chromatographie
(n-Hexan/EtOAc 2/1) die Titelverbindung in Form eines
hellgelben Feststoffes ergab (4,45 g).
IR (KBr) ν max 1780, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,85 (1H, br.d, J = 17,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,76 (1H, br.s.).
IR (KBr) ν max 1780, 1690 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,85 (1H, br.d, J = 17,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,76 (1H, br.s.).
Zu einer Lösung von 7-Diazo-3-methyl-4-phenylcarbonyl-3-cephem-
1,1-dioxid (2,1 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Methanol
(30 ml) gegeben, und dann wurde festes N-Bromosuccinimid (NBS;
1,41 g) in kleinen Anteilen unter Überwachung der N₂-
Entwicklung zugegeben. Nach 1,5stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen
des Lösungsmittels im Vakuum verblieb ein Rückstand, der auf
einer Flash-Kolonne (n-Hexan/Ethylacetat 2/1) chromatographiert
wurde und das Titelprodukt als einen gelben Feststoff (2,12 g)
ergab.
IR (KBr) ν max 1790, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,69 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,99 (1H br. d, J = 17,7 Hz), 4,95 (1H, br. s), 7,5-8,0 (5H, m).
IR (KBr) ν max 1790, 1670 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1,69 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,99 (1H br. d, J = 17,7 Hz), 4,95 (1H, br. s), 7,5-8,0 (5H, m).
Claims (10)
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
oder ein Salz davon, worin bedeuten:
A einen organischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist und ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigten C₁-C₁₂- Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈- Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₇-C₂₂-Alkaryl, C₇-C₂₂-Aralkyl, C₈-C₁₄-Alkenylaryl, C₈-C₁₄-Aralkenyl, C₈-C₁₄-Alkynylaryl, C₈- C₁₄-Aralkynyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)alkyl, (Heterocyclyl)alkenyl,
R¹ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₂-Alkyl-, C₂-C₁₂- Alkenyl- oder C₇-C₁₄-Aralkylgruppe, oder eine (Heterocyclyl)alkylgruppe;
R²
(1) Wasserstoff;
(2) A, wie oben definiert;
(3) Halogen;
(4) eine Sulfenyl-, Sufinyl- oder Sulfonylgruppe -S(O)mA, worin m 0, eins oder zwei ist und A die obige Bedeutung hat;
(5) eine Acyloxygruppe -OC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat; oder R¹ und R² bilden zusammen eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel =CHA, =CHC(O)A oder =CHC(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, worin das jeweilige R¹ und/oder R² gewünschtenfalls substituiert ist;
R³
(1) A, wie oben definiert;
(2) Wasserstoff;
(3) eine Oxymethylgruppe -CH₂ -OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(4) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel CH₂S(O)mA, worin m und A die obige Bedeutung haben;
(5) Formyloxymethyl -CH₂OH(O)H oder eine Acyloxymethylgruppe -CH₂OC(O)A oder CH₂-O-Z, worin A die obige Bedeutung hat und Z ein Mono-, Di- oder Tripeptid ist, das sich zusammensetzt aus D oder L α-Aminosäuren ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, wobei die endständige Aminogruppe entweder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(6) eine Acylthiomethylgruppe -CH₂SC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat;
(7) eine Aminomethylgruppe -CH₂-N(A)A′, worin A die obige Bedeutung hat und A′, das gleich oder verschieden ist, die Bedeutung von A hat; oder A und A′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclischen Ring bilden;
(8) Chlor oder Fluor;
(9) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfunylgruppe -S(O)mA, worin A und m die obige Bedeutung haben;
(10) Hydroxy oder eine Oxygruppe -O-A, worin A die obige Bedeutung hat;
(11) Formyl -C(O) H, Carboxy -CO₂H oder eine Acylgruppe -C(O)A oder C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(12) Formamidomethyl -CH₂NHC(O)H oder eine Acylamino methylgruppe CH₂NH-C(O)A oder -CH₂NH-Z, worin A und Z die obige Bedeutung haben und gegebenenfalls R³ substituiert ist.
A einen organischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist und ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigten C₁-C₁₂- Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈- Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₇-C₂₂-Alkaryl, C₇-C₂₂-Aralkyl, C₈-C₁₄-Alkenylaryl, C₈-C₁₄-Aralkenyl, C₈-C₁₄-Alkynylaryl, C₈- C₁₄-Aralkynyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)alkyl, (Heterocyclyl)alkenyl,
R¹ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₂-Alkyl-, C₂-C₁₂- Alkenyl- oder C₇-C₁₄-Aralkylgruppe, oder eine (Heterocyclyl)alkylgruppe;
R²
(1) Wasserstoff;
(2) A, wie oben definiert;
(3) Halogen;
(4) eine Sulfenyl-, Sufinyl- oder Sulfonylgruppe -S(O)mA, worin m 0, eins oder zwei ist und A die obige Bedeutung hat;
(5) eine Acyloxygruppe -OC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat; oder R¹ und R² bilden zusammen eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel =CHA, =CHC(O)A oder =CHC(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, worin das jeweilige R¹ und/oder R² gewünschtenfalls substituiert ist;
R³
(1) A, wie oben definiert;
(2) Wasserstoff;
(3) eine Oxymethylgruppe -CH₂ -OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(4) eine Thiomethylgruppe oder ein Derivat davon der Formel CH₂S(O)mA, worin m und A die obige Bedeutung haben;
(5) Formyloxymethyl -CH₂OH(O)H oder eine Acyloxymethylgruppe -CH₂OC(O)A oder CH₂-O-Z, worin A die obige Bedeutung hat und Z ein Mono-, Di- oder Tripeptid ist, das sich zusammensetzt aus D oder L α-Aminosäuren ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, wobei die endständige Aminogruppe entweder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(6) eine Acylthiomethylgruppe -CH₂SC(O)A, worin A die obige Bedeutung hat;
(7) eine Aminomethylgruppe -CH₂-N(A)A′, worin A die obige Bedeutung hat und A′, das gleich oder verschieden ist, die Bedeutung von A hat; oder A und A′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclischen Ring bilden;
(8) Chlor oder Fluor;
(9) eine Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfunylgruppe -S(O)mA, worin A und m die obige Bedeutung haben;
(10) Hydroxy oder eine Oxygruppe -O-A, worin A die obige Bedeutung hat;
(11) Formyl -C(O) H, Carboxy -CO₂H oder eine Acylgruppe -C(O)A oder C(O)OA, worin A die obige Bedeutung hat;
(12) Formamidomethyl -CH₂NHC(O)H oder eine Acylamino methylgruppe CH₂NH-C(O)A oder -CH₂NH-Z, worin A und Z die obige Bedeutung haben und gegebenenfalls R³ substituiert ist.
2. Eine Verbindung oder ein Salz gemäß Anspruch 1,
worin bedeuten:
A geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂- Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₇-C₁₄-Alkaryl, C₇-C₁₄- Aralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, wobei die Gruppen entweder unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Halogen, geschütztes C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅- Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, C₁-C₅-Alkylcarboxamido, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, Nitro, Cyano, geschütztes Hydroxy, C₇- C₁₄-Alkaryloxy, C₇-C₁₄-Aralkyloxy, Benzhydryloxy, geschütztes C₁-C₅-Carboxy, geschütztes C₆-C₁₀-Arylcarboxy, geschütztes C₇- C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztes C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, Amino, Sulfo, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₁-C₅- Alkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Alkylsulfonyl, C₆- C₁₀-Arylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄- Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido oder C₁-C₅-Alkylcarboxy oder C₁-C₅- Alkanoylamido;
R₁ entweder Wasserstoff oder Halogen oder ein gewünschtenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkenyl oder ein gewünschtenfalls substituiertes C₇-C₁₀-Aralkyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Carbamoyl, geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Methoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl, Acetoxy, Formamido, Methoxy, Sulfonyl, Methylthio, Benzoxy, Halogen;
R² Wasserstoff, Halogen oder eine gewünschtenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-, C₁-C₅- Alkenyl- oder C₇-C₁₀-Aralkylgruppe; oder eine Gruppe -O-C(O)-R⁴ oder -S-R⁴, worin R⁴ eine gewünschtenfalls substituierte C₆- C₁₀-Aryl- oder eine gewünschtenfalls substituierte Heterocyclylgruppe ist, ausgewählt aus Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, geschütztem C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, C₁-C₅-Sulfonyl, geschütztem Hydroxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₇-C₁₄- Aralkyloxy, C₇-C₁₄-Alkaryloxy, C₁-C₅-Alkylthio, C₆-C₁₀- Arylthio, C₆-C₁₀-Arylsulfonyl, C₁-C₅-Alkyl, geschütztem Carboxy C₁-C₅-Alkylthio, geschütztem C₆-C₁₀-Arylcarboxy, geschütztem C₇-C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztem C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, C₁- C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-Haloalkanoyl, C₇-C₁₄-Aralkanoly, C₇-C₁₄- Alkaroyl, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, Amino, C₂-C₁₀-sekundärem Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino, C₃-C₁₅-tert-Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino-C₁- C₅-Alkyl, Oxo, Sulfo, Benzhydryloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₆-C₁₀- Arylcarbonyloxy, C₆-C₁₀-Arylcarboxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido, C₁-C₅-Alkanoylamido, Sulfo-C₁-C₅-Alkyl, Carboxy-C₁-C₅-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₅- Alkyl oder C₁-C₅-Alkenyl; und
R³ Wasserstoff, Methyl, Chloromethyl, Bromomethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Chlor, Methoxy oder Benzyloxy, Methylthio, Formly, Acetyl, Benzoyl, geschütztes Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, worin der Phenylring entweder unsubstituiert oder substiuiert ist durch eine Gruppe oder durch zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Halogen und C₁-C₄-Alkoxycarbonyl; oder Carbamoyloxymethyl; oder geschütztes Carboxy; oder Acetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, oder C₃-C₆-Alkanoyloxymethyl oder einer Gruppe -CH₂-O-C(O)R⁴ oder -CH₂-S-R⁴, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
A geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂- Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkynyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₇-C₁₄-Alkaryl, C₇-C₁₄- Aralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, wobei die Gruppen entweder unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Halogen, geschütztes C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅- Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, C₁-C₅-Alkylcarboxamido, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, Nitro, Cyano, geschütztes Hydroxy, C₇- C₁₄-Alkaryloxy, C₇-C₁₄-Aralkyloxy, Benzhydryloxy, geschütztes C₁-C₅-Carboxy, geschütztes C₆-C₁₀-Arylcarboxy, geschütztes C₇- C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztes C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, Amino, Sulfo, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₁-C₅- Alkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Alkylsulfonyl, C₆- C₁₀-Arylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄- Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido oder C₁-C₅-Alkylcarboxy oder C₁-C₅- Alkanoylamido;
R₁ entweder Wasserstoff oder Halogen oder ein gewünschtenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₅-Alkenyl oder ein gewünschtenfalls substituiertes C₇-C₁₀-Aralkyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Nitro, Cyano, Carbamoyl, geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Methoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl, Acetoxy, Formamido, Methoxy, Sulfonyl, Methylthio, Benzoxy, Halogen;
R² Wasserstoff, Halogen oder eine gewünschtenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-, C₁-C₅- Alkenyl- oder C₇-C₁₀-Aralkylgruppe; oder eine Gruppe -O-C(O)-R⁴ oder -S-R⁴, worin R⁴ eine gewünschtenfalls substituierte C₆- C₁₀-Aryl- oder eine gewünschtenfalls substituierte Heterocyclylgruppe ist, ausgewählt aus Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, wobei die gewünschtenfalls verwendeten Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, geschütztem C₁-C₅-Alkylcarboxy, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl, C₁-C₅-Carbamoyl, Sulfamoyl, Carbamoyloxy, C₁-C₅-Sulfonyl, geschütztem Hydroxy, C₁-C₅-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryloxy, C₇-C₁₄- Aralkyloxy, C₇-C₁₄-Alkaryloxy, C₁-C₅-Alkylthio, C₆-C₁₀- Arylthio, C₆-C₁₀-Arylsulfonyl, C₁-C₅-Alkyl, geschütztem Carboxy C₁-C₅-Alkylthio, geschütztem C₆-C₁₀-Arylcarboxy, geschütztem C₇-C₁₄-Aralkylcarboxy, geschütztem C₇-C₁₄-Alkarylcarboxy, C₁- C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-Haloalkanoyl, C₇-C₁₄-Aralkanoly, C₇-C₁₄- Alkaroyl, C₆-C₁₀-Arylcarbonyl, Amino, C₂-C₁₀-sekundärem Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino, C₃-C₁₅-tert-Amino, Di-C₁-C₅-Alkylamino-C₁- C₅-Alkyl, Oxo, Sulfo, Benzhydryloxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyl, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyl, C₁-C₅-Alkylcarbonyloxy, C₆-C₁₀- Arylcarbonyloxy, C₆-C₁₀-Arylcarboxy, C₇-C₁₄-Alkarylcarbonyloxy, C₇-C₁₄-Aralkylcarbonyloxy, C₁-C₅-Halocarbamoyl, C₁-C₅- Haloalkylcarboxamido, C₁-C₅-Alkanoylamido, Sulfo-C₁-C₅-Alkyl, Carboxy-C₁-C₅-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₅- Alkyl oder C₁-C₅-Alkenyl; und
R³ Wasserstoff, Methyl, Chloromethyl, Bromomethyl, Benzyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Chlor, Methoxy oder Benzyloxy, Methylthio, Formly, Acetyl, Benzoyl, geschütztes Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl; oder Benzyloxymethyl, Phenoxymethyl, worin der Phenylring entweder unsubstituiert oder substiuiert ist durch eine Gruppe oder durch zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, geschütztem Carboxy, geschütztem Amino, Halogen und C₁-C₄-Alkoxycarbonyl; oder Carbamoyloxymethyl; oder geschütztes Carboxy; oder Acetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, oder C₃-C₆-Alkanoyloxymethyl oder einer Gruppe -CH₂-O-C(O)R⁴ oder -CH₂-S-R⁴, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
3. Eine Verbindung oder ein Salz gemäß Anspruch 2,
worin bedeuten
A Methyl, 2-Phenyl-2-propyl, Benzyl oder Diethylmethyl, wobei die Gruppe A entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoxy, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Benzoyl, Pivaloyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido; und
R² unsubstituiert ist, oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Benzyloxy, Benzoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Methylthio, Phenylthio, Benzolsulfonyl, Sulfomethyl, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyethyl, geschütztem Carboxypropyl, geschütztem Carboxymethylthio, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminoethyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido.
A Methyl, 2-Phenyl-2-propyl, Benzyl oder Diethylmethyl, wobei die Gruppe A entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Benzoxy, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Benzoyl, Pivaloyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido; und
R² unsubstituiert ist, oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Methansulfonyl, Benzyloxy, Benzoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Methylthio, Phenylthio, Benzolsulfonyl, Sulfomethyl, geschütztem Carboxymethyl, geschütztem Carboxyethyl, geschütztem Carboxypropyl, geschütztem Carboxymethylthio, geschütztem Carboxyphenyl, geschütztem Carboxybenzyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminoethyl, Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido und Pivalamido.
4. Eine Verbindung oder ein Salz gemäß Ansprüchen
1, 2 oder 3 der allgemeinen Formel (Ia)
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I oder ein Salz davon gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, umfassend
- (i) das Umwandeln der Carboxygruppe -CO₂H in der 4- Stellung der Verbindung der Formel (II′) worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁶ eine Aminoschutzgruppe ist, in eine Carbonylgruppe -C(O)-A, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Oxidieren des Schwefelatoms in der 1- Stellung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III) worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R¹ R², R³ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben;
- (ii) gegebenenfalls Unterwerfen der Verbindung der Formel (III), worin A, R¹, R², R³ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben, einer bekannten Umsetzung, welche die Umwandlung irgendeiner der Gruppen A, R¹, R², R³ und R⁵ einer Verbindung der Formel (III) zur Folge hat unter Ausbildung einer von der Formel (III) verschiedenen Verbindung, worin A, R¹, R², R³ und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung haben;
- (iii) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (III) in Diazo-Cephem-Verbindungen der Formel (I), worin A, R¹, R² und R³ die vorher angegebene Bedeutung haben; und
- (iv) gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls Ausbildung eines Salzes der Verbindung der Formel (I).
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß zum Durchführen der
Umwandlungsstufe gemäß (i) der Carboxylrest typischerweise
aktiviert wird als Halogenid, Anhydrid, Mischanhydrid,
Thioester oder Ester davon, und daß er dann mit einem
synthetischen Äquivalent von A umgesetzt wird, worin A die in
Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, und die Umsetzung in
einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Diethylether, Dichlormethan, Benzol, Toluol,
Hexamethylphosphoramid, Dimethoxyethan, Dioxan, Dichlorethan,
Xylol, Chloroform, n-Hexan oder Mischungen davon, bei einer
Temperatur von -100°C bis +120°C durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Oxidationsstufe (i) mit
anorganischen oder organischen Persäuren oder Salzen davon in
einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung
aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur von -20°C bis +80°C durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umwandlung der
Verbindungen der Formel (III) in Verbindungen der Formel (I)
gemäß (iii) entweder durch Nitrosieren mit anschließendem
Umlagern des N-Nitroso-Derivat-Zwischenproduktes oder durch
vorhergehende Entfernung der R₅-Gruppe und Diazotieren des 7-
Amino-Derivat-Zwischenproduktes erfolgt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Nitrosierung durchgeführt
wird mit Stickstoff-Chlorid, Distickstoff-Tetroxid,
Distickstoff-Trioxid in einem protischen oder aprotischen
Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuan,
Ethylacetat, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Acetonitril oder
Mischungen davon.
10. Verfahren zum Überführen einer Verbindung der
Formel I gemäß Anspruch 1 in eine Verbindung der Formel A,
worin R₁, R₂, R₃ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, und Q und W unabhängig voneinander jeweils bedeuten
(1) Chlor, Fluor, Brom, Jod oder ein Wasserstoffatom;
(2) A wie vorher angegeben;
(3) Hydroxy oder ein Ether OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(4) ein Thioether, Sulfoxid oder Sulfon -S(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(5) einen Selenether, Selenoxid oder Selenon -Se(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(6) Acyl -C(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(7) Formyloxy -OC(O)H oder Acyloxy OC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(8) Sulfonyloxy OS(O)₂A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(9) Formamido -NHC(O)H oder eine Acyylaminogruppe -NHC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, oder Acylamino -NH-Z, worin ein Mono-, Di- Tripeptid ist, das sich aus D- oder L-α-Aninosäuren zusammensetzt, ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe und wobei die endständige Aminogruppe ent weder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat.
(10) Acido, Nitro oder Cyano; oder Q und W zusammen eine Oxogruppe (=O) oder eine Gruppe der Formel =CHA, CHC(O)A, =CHC(O)OA oder =CHS(O)₂A bilden, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat; oder Q und W zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxyiran- oder Cyclopropylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet , daß die Umwandlung durchgeführt wird, indem man die Diazogruppe in die gewünschten Q- und W- Substituenten überführt.
(1) Chlor, Fluor, Brom, Jod oder ein Wasserstoffatom;
(2) A wie vorher angegeben;
(3) Hydroxy oder ein Ether OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(4) ein Thioether, Sulfoxid oder Sulfon -S(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(5) einen Selenether, Selenoxid oder Selenon -Se(O)mA, worin m entweder 0, 1 oder 2 ist, und A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(6) Acyl -C(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(7) Formyloxy -OC(O)H oder Acyloxy OC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(8) Sulfonyloxy OS(O)₂A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat;
(9) Formamido -NHC(O)H oder eine Acyylaminogruppe -NHC(O)A, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, oder Acylamino -NH-Z, worin ein Mono-, Di- Tripeptid ist, das sich aus D- oder L-α-Aninosäuren zusammensetzt, ausgewählt aus Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe und wobei die endständige Aminogruppe ent weder frei ist oder acyliert ist durch eine Gruppe -C(O)A oder -C(O)OA, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat.
(10) Acido, Nitro oder Cyano; oder Q und W zusammen eine Oxogruppe (=O) oder eine Gruppe der Formel =CHA, CHC(O)A, =CHC(O)OA oder =CHS(O)₂A bilden, worin A die vorher angegebene Bedeutung hat; oder Q und W zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxyiran- oder Cyclopropylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet , daß die Umwandlung durchgeführt wird, indem man die Diazogruppe in die gewünschten Q- und W- Substituenten überführt.
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