JPS59137489A - β−ラクタム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム化合物の化学的製造方法、特にア
シルアミノ側鎖を有するβ−ラクタム中にホルムアミド
置換基を導入することに関する。不法により製造された
置換β−ラクタム化合物のあるものけ抗菌剤であｐｌま
た他のものはこのような抗菌剤を製造するだめの中間体
として有用である。これらの群の各々について以下に述
べる。

本発明は部分構造（Ｉ） Ｎｉ（ＣＨＯ （式中、Ｒ’　はアシル基である）を有するβ−ラクタ
ムの製造方法を提供し、この方法は部分構造（ｎ） を有するイミンをホルムアミドの親核性誘導体で処理す
ることを含む。

好適には　Ｒ１としてのアシル基はカルボキシル系アシ
ル基である。Ｒ１として好適な他のアシル基にはスルホ
ニル及びホスホニル基が含まレル。

好適なホルムアミドの親核性誘導体にはＮ−シリル、Ｎ
−スタニル及びＮ−ホスホリル化誘導体が含まれる。

ホルムアミドの「Ｎ−シリル誘導体」という語はホルム
アミドのアミノ基とシリル化剤、例えばハロシランまた
は式 ％式％： ： （式中、Ｕは）・ロゲンであシ、様々な基りは同一でも
異なっていてもよく、各々水素またはアルキル、アルコ
キシ、アリールもしくはアルアルキルを示す）で表わさ
れる７２ザンとの反応生成物を意味する。好ましいシリ
ル化剤はシリルクロリド。

類、特にトリメチルクロルシランである。

ホルムアミドの「Ｎ−スフニル誘導体」にはホルムアミ
ドのアミン基とスタニル化剤、例えば式（式中、Ｌ及び
Ｕは上記と同一の意義を有する）で表わされるハロスタ
ナンとの反応生成物が含まれる。

ホルムアミドの「Ｎ−ホスホリル化」誘導体という語は
ホルムアミドのアミノ基が式 ％式％） （式中、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、アリール、ア
ルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
キシ、アルアルキルオキシまだはジアルキルアミノ基で
あり、ＲｂはＲａと同一であるかハロゲンであり、ある
いはＲａ及びＲｂは一緒に環を形成する）で表わされる
基で置換された化合物を含む。

ホルムアミドの他の好適な親核性誘導体には／Ｓ　　　
　Ｒ’ Ｈ２Ｎ−Ｃ１−１ ＼８　　□・ （式中　Ｂ　ｔ　及びＲ”　は同一でも異なっていても
よく、各々Ｃ５−６アルキル基を示すか、またはＲ′及
びＲ“は−緒にＣ２−４アルキレンニ価基を示す）が含
まれる。

好ましくは、ホルムアミドの親核性誘導体はＮ、Ｎ−ビ
ス（トリー低級アルキルシリル）ホルムアミ）’、％Ｋ
Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミドである
。

その中で反応を行なうことができる好適な溶媒には例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ（′ｆルホ
ルムアミド及びヘキサメチルホスホルアミドが含まれる
。反応は一般に不活性雰囲気中で中庸ないし低い温度で
、すなわち−１００℃から＋３０℃で行なわれる。反応
の過程は薄層クロマトグラフィーのような通常の方法に
よυ追跡でき、反応混合物中に最適量の生成物が存在す
るようになったら停止すればよい。

反応に引続き、いかなる誘導体からもホルムアミド基を
再生することが必要となろう、好適な方法にはこの分野
で知られたもの、例えば、酸もしくは塩基加水分解、ま
たは水銀、銀、夕１ノウム、鉛もしくは銅のような金属
イオン（（よる処理力；含まれる。

更に進んだ観点によれば、本発明は式（ｉｌＩ）Ｃ）１
０ Ｎｆ（べ （式中　Ｒ１は↓記と同一の意義を有し　Ｒ２は水素ま
たは容易゛に除去されうるカルボキシル保護基であり、
そしてＹは であり、ここで Ｙｏ　は硫黄、ｓｏまたはＳ　Ｏｔであり、Ｙｌ　　は
酸素、硫黄、５Ｏ１ＳＯ，または−Ｃｕｔ−であり、セ
して２は水素、〕・ロゲンまたはＣアルコキシ、−４ −ＣＨ２Ｑもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑのような有機基を
示し、ここでＱは水素、ノ・ロゲン、ヒドロキシ１、メ
ルカプト、シアン、カルボキシ、カルレノ（モイルオキ
シ、カルボン酸エステル、ｃｊ−４アルキルオキシ、ア
シルオキ７、了り−ル、炭素を介して結合したベテロシ
クＩＪ　）し基または窒素を介して結合した含窒素へテ
ロ環基を示す）で表わされる化合物まだはその塩の製造
方法を提供し、この方法は式（■）　　　　　　　Ｈ （式中、いかなる反応性基も保護されていてもより、Ｒ
１及びＹは上記と同一の意義を有し、そしてＲＸは容易
に除去されうるカルボキシル保護基である）で表わされ
る中間体イミンをホルムアミドの親核性銹導体で処理し
、次いで必要ならば下記の工程 （１）　　いかなる保護基も除去すること、（１１）　
　基ＲＸ　を基Ｒ２に転換すること、（ｉｉｉ）　　一
種の基２を他種の基２に転換すること、くψ　生成物を
塩に転換すること、 の一つ以上を行なうことを含む。

ここで用いた場合、「ハロゲン」という語は他に定義し
ない限り、好適には弗素、塩素、臭素及びヨウ素、好ま
しくは塩素及び臭素である。

ここで用いた場合、「カルボン酸エステル」という語は
他に定義しない限シ、好適にはＣｌ−６アルキルエステ
ル？　含ｔｒ。

ここで用いた場合、「アシルオキシ」という語は他に定
義しない限シ好適にはＣ４−６アルキルカルポニルオキ
７基を含む。

ここで用いた場合、「アリール」という語は他に定義し
ない限シ、好適には５個以下のハロゲン、Ｃ４−６アル
キル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ，６）アルキル、
ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ
カルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルー（Ｃ
）アルキル基ヲ含有Ｌ−６ ていてもよいフェニル及びナフチル、好ましくはフェニ
ルを含む。

ここで用いた場合、「ヘテロシクリル」という語は他に
定義しない限シ好適には環上に酸素、窒素及び硫黄から
選択された４個以下のへテロ原子を含みかつ３個以下の
ハロゲン、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハ
ロー（Ｃ１−６）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃアルコキ
シカルボニル−６ （Ｃ１−６）アルキル、アリール、オキソ、カルボキシ
（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル（Ｃ，−６）アル
キル、アミノ（Ｃ１−、）アルキル、置換アミン（Ｃ１
−６）アルキルまたはスルホニル（Ｃ，−６）アルキル
基で置換されていてもよい単または縮合環を含む。

ここで用いた場合、「低級」という飴はその基が１〜６
個の炭素原子を含むことを示す。

好適には、Ｙは （式中　７２　は酸素、硫黄または−ＣＨ，−であシ、
そして２は上記と同一の意義を有する）である。

式（ＩＩＩ　）で表わされる化合物におけるＹとして好
ましい値は−３−Ｃ（Ｃ’Ｈｓ　）を−及び−８−ＣＨ
２−Ｃ（ＣＨ２Ｑ）−である。すなわち式（ｍ）で表わ
される化合物がペニシリンまたはセファロスポリンの誘
導体である場合である。

Ｙとして特に好ましい値は−８−Ｃ（ＣＨｓ　）ｔ−で
ある。

更にＹとして好ましい値は−８−ＣＨ，−ＣＺ＝　（式
中、Ｚは上記と同一の意義を有する）である。

Ｒ１としてのアシル基は好適には抗菌的に活性なペニシ
リンまたはセファロスポリンのアシル基である。好適な
基Ｒ１には後で定義するような式Ｒ３Ｃ０−で表わされ
るものが含まれる。

Ｒ１としてのアシル基はまた好適には除去されうるアミ
ノ保護アシル基である。

Ｒ１としての除去されうるアミノ保護アシル基の例には
フェニル環上でＣ４−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ
、トリフルオルメチル、ノ１０ゲンマタはニトロから選
択された１−もしくは２個の置換基によジ置換されてい
てもよいベンジルオキシカルボニル：　Ｃ、−４アルコ
キシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
；アリルオキシカルボニルマタハトリクロルエトキシカ
ルボニルカ；含まれる。

好適な除去されうるアミノ保護アシル基Ｒ１は分子の残
りの部分を破壊することなく通常の条件下で除去されう
ろこの分野でよく知られたものである。

Ｒ１に含まれる除去されうるアミノ保護アシル基の好ま
しい例には第［ｂ族金属の存在下または不存在下で酸条
件下で除去されうる上で挙げたものが含まれる。

アミノ保護アシル基Ｒ１の除去はβ−ラクタムのβ−ア
ミン誘導体を与えることが理解されよう。

式（ＩＩＩ　）で表わされ式中Ｒ２が容易に除去されう
るカルボキシル保護基または医薬として適当ではない塩
であるこれら化合物は主として式（ＩＩＩ）で表わされ
式中Ｒ２が遊離カルボキシル基またはその医薬として適
当な塩である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を製造す
るだめの中間体として有用である。上で言及した転換は
それ自体この分野でよく知られた方法によシ達成できる
。容易に除去されうるカルボキシル保護基Ｒ２にやはシ
含まれるものに医薬として適当な生体内で加水分解され
うるエステル基がある。

本発明方法によシ製造される抗菌性化合物はそは例えば
米国時ｉ′Ｆ出願第４０１２６６号及び欧州特許出願第
８２３０３８２１号（公告第００７１３９５号）中に開
示されているように行なわれる。

好適な医薬として適当な生体内で加水分解されうるエス
テル基の例には人体内で容易に分解して元の酸またはそ
の塩を残すものがある。このタイプの好適なエステルに
は部分式（１）、（ＩＩ）　　及び（ｉｉ　） Ｒｄ −ＣＨ、−Ｒｏ−Ｎ 棗 Ｒｅ　　　　　　　　（ｉｆ） −ｃｏｔ　Ｃｆｆ、　−０Ｒｆ（ｊｉ　）（式中、Ｒａ
は水素、メチルまだはフェニルであシ、ＲｂはＣ４−６
アルキル、Ｃ１−、アルコキシまたはフェニルであるか
、あるいはｎＦｋ及びｇｂは一緒に１または２個のメト
キシ基によ多置換されていてもよい１，２−フェニレン
基を形成し、Ｒｃはメチルまたはエチル基で置換されて
いてもよいＣ１−６アルキレン基があシ、Ｒｄ及びＲｏ
は各々独立してＣ１−６アルキルを示し、Ｒｆ　はＣ１
−６アルキルを示す）で表わされるものが含まれる。

好適な生体内で加水分解されうるエステル基の例にはア
セトキシメチル、ピバロイルオキシ、α−アセトキシエ
チル及びα−ピバロイルオキシエチル基のようなアシル
オキシアルキル基：エトキシカルボニルオキシメチル及
びα−エトキシカルボニルオキシエチルのようなアルコ
キシカルボニルオキシアルキル基ニジアルキルアミノア
ルキル、のようなジ低級アルキルアミノアルキル基；フ
タリジル及びジメｉキシフタリジンのようなラクトン基
及び第二のβ−ラクタム抗生物質にまたはβ−ラクタマ
ーゼ阻側割剤結合したエステルが含まれる０ 式（ＩＩＩ）における基−Ｃｏ、Ｒ２及び式（ＩＶ　）
における基−ＣＯｔ　Ｒ２として好適な容易に除去され
うるカルボキシル保護基にはカルボン酸の塩及びエステ
ル誘導体が含まれる。誘導体は好ましくは容易に裂開さ
れうるものである。

好適なエステル形成性カルボキシル保護基は通常の条件
下で除去されうるものである。Ｒ２及びがとしてのこの
ような基にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾ
イルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル
、２．．２）２−）リクロルエチル、２．２．ｆ２−ト
リブロムエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、
２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル
　テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒト０ロピラン
−２−イル、ペンタクロルフェニル、アセトニル、ｐ−
トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、
スタニルもしくは燐含有基、式−Ｎ−ＣＨＲ’　（式中
、ＲＯはアリールまたはヘテロ環である）で表わされる
オキシム上で定義したような生体内で加水分解されうる
エステル基が含まれる。

カルボキシル基は上記のエステルのいずれからも、特定
のＲ２またはＲＸ基に適切な通常の方法により、例えば
酸及び塩基触媒による加水分解によシ、または酵素触媒
による加水分解によシ、または水添分解によシ再生でき
る。

式（１１）で表わされる化合物のカルボキシル基の好適
な医薬として適当な塩には金属塩、例えば、アルミニウ
ム塩、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金
属塩、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカ
リ金属塩、及びアンモニウムまたは置換アンモニウム塩
、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミ
ン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシ
エチル）−アミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルア
ミンとのもの、あるいはプロカイン、ジベンジルアミン
、Ｎ１Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフエナ
ミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェ
ネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ１　Ｎ′
−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミン
とのもの、あるいはピリジン、コリジンまだはキノリン
のようなどリジンタイプの塩基とのもの、あるいは公知
のペニシリン及びセファロスポリン類と塩を形成するた
めに使用されてきた他のアミン類とのものが含まれる。

他の好適な塩にはリチウム及び銀塩が含まれる。

式（ＩＩ）で表わされる化合物中のＱとして好適な値に
はアセトキシ、ヘテロシクリルチオ基及び窒素を介して
′結合した窒素含有へテロ環基が含まれる。

よシ好適には、Ｑはアセトキシまたはへテロシクリルチ
オ基を示す。

ヘテロシクリルチオ基は好適には式 ％式％ （式中、ｒ［ｅｔｊは非置換またはＣ１−６アルキル、
Ｃ４−６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃｌ−６フ
ルケニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、
スルホニルアルキル、カルバモイルアルキル、トリフル
オルメチル、ヒドロキシ、）１０ゲン、オキソ、置換さ
れていてもよいアミノアルキル及びカルボキシアルキル
から選択された１または２個の基で置換されていてもよ
い　Ｎ、０及びＳから選択された１〜４個の原子を含有
する５または６員環ヘテロ環であシ、または２個の置換
基は結合してヘテロ環または炭素環の残基を形成しても
よい。

基ｒ、［ｅｔｊＯ例には非置換及び置換イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサシリル、トリアジニル
及びオキサジアゾリルが含まれる０ 好適なｒ）ｌｅｔＪには非置換及び置換１．．２．３−
トリアゾリル、１）２）４−）リアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサシリル、チアゾリル、１７３．４−オキサジ
アゾリル、１．．３）４−チアジアゾリル、または１．
ｊ、４−チアジアゾリルが含まれる。好ましくは、ヘテ
ロシクリルチオ基は１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−チアジアゾル
−５−イルチオ、１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラ
ゾルー５−イルチオまたは６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−２Ｉ（−１，，２，４−）リアジン−３
−イルチオが含まれる。

窒素を介して結合した窒素含有へテロ環基は好適には非
置換またはＣアルキル”Ｉ　Ｃ１−６アル−６ コキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃアルケニル、−６ アルコキシアルキル、カルボキシアルキシ、スルホニル
アルキル、カルバモイルメチル、カルバモイル、トリフ
ルオルメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アミノ
アルキルから選択された１または２個の基で置換された
ピリジニウム基であシ、またはここで瞬接する炭素原子
上の２個の置換基は炭素環の残基を形成してもよい。

本発明方法によシ製造される好ましい化合物は式（Ｖ） ｃＨ。

１ （式中、Ｙは式（ＩＩＩ　）における同一の意義を有し
、そしてＲ３はＲ５−Ｃ０−ＮＨ−がアシルアミノ基、
特に抗菌的に活性なペニシリン及びセファロスポリン類
中に見出せるものである基である）で表わすことができ
、またはその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水
分解されうるエステルである。

式（Ｖ）で表わされる化合物中に含有させるのに好適な
基Ｒ’ＣＯ−には下記の下位概念の式（ＩＬ）〜（ｅ） ＡＩ　−（Ｃ’ｌ（２）　ｎ−ＣＨ−（ＣＨｚ　）ＩＴ
Ｉ−ＣＯ−（ａ　）Ａｔ−ｃｏ　　　　　　　　　　　
　　　　（ｂ）Ｘ、−ＣＨ。

Ａｓ　−Ｃ−Ｎ−ＯＡ４　　　　　　　　　　　　　　
　　　（ｅ　）ＣＯ− （式中、ｎは０．１または２であシ、ｍは０．１または
２であり、Ａ１はＣｌ−６アルキル、置換Ｃ４−６アル
キル、Ｃシクロアルキル、シクロ−６ ヘキセニル、シクロヘキサジェニル、芳香族基、例工Ｉ
ｄ　７　：ｃニル、置換フェニル、チェニル、ピリジル
、置換されていてもよいチアゾリル、Ｃ１−６アルキル
チオ基またはＣ１−６アルキルオキシであシ、Ｘは水素
またはハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル
、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、ア
シルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロ
シクリルアミノ、グアニジノ、またはアシルウレイド基
であ）、Ａ。

は芳香族基、例えばフェニル、２．．６−シメトキシフ
エニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、１−アリール
イソオキサシリル、３−アリール−５−メチルインオキ
サシリル基、置換アルキル基、または置換ジチェタンで
あｊ’、Ｘ＋はＣＨ２０ＣＨ２、ＣＲ２Ｓ　ＣＲ２また
は（ＣＨ２）ｎ　基であシ、Ｘ２は酸素または硫黄原子
であシ、Ａ３はアリールまたはへテロアリール基、例え
ばフェニル、置換フェニルまたはアミノチアゾリルであ
シ、そしてＡ、は水ｉ、Ｃ１−ｇアルキル、Ｃ５−６シ
クロアルキル、アリールアミノカルボニル、Ｃｌ−６フ
ルキルアミノカルボニル、Ｃ４−６アルカノイル、Ｃｌ
−６アルコキシカルボニル、Ｃアルケニル、カルボキ−
６ シｃ、−６アルキル、Ｃアルキルスルホニル及−６ びジーＣ１−６アルキルホス７アトメチルである）で表
わされるものが含まれる。

よシ好適には、Ａ、はＣ１−、アルキル、Ｃ３−６シク
ロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジェニル
、フェニル、ヒドロキシフェニル、チェニルまたはピリ
ジル基であシ、そしてＸは水素またはハロゲン原子、カ
ルボン酸、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル
、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、グア
ニジドまたはアシルウレイド基である。

他の好適な基Ａ１にはジヒドロキシフェニル、ジ（Ｃ４
−６）アルカノイルオキシフェニル、例えば、ジアセト
キシフェニル及びジ（Ｃ，６）アルコキシカルボニルオ
キシ、例えば、ジェトキシカルボニルオキシフェニルが
含まれる。

式（Ｖ）で表わされる化合物中に含有させるのに有利な
Ｒ３には下記の下位概念の式（ｆ）　　及び（ｇ） Ｒ−ＣＨ−（ｆ） ５ Ｒ−ＣＨ−（ｇ） ７ （式中、Ｒ４はフェニル、チェニルまたはフェニル基で
あシ　Ｂ５　は水素原子またはメチル基であシ、Ｒ６は
フェニル、置換フェル、置換チアゾリル、チェニル、マ
タハシクロヘキサジエニル基であり、そしてＲ７はヒド
ロキシ、カルボン酸基またはその低級アルキルまたはフ
ェニル、トリルもしくはインダニルエステル、アミノま
たは置換アミ７基である）で表わされるものが含まれる
。

好適には、Ｒ６としての置換フェニル基はＣ１−、アル
キル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミ
ノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ
アルキルカルボニルオキ−６ シ、カルボキシ、Ｃアルコキシカルボニル、−６ Ｃ，、フルコキシカルポニルオキシ、ハロ（Ｃ，−６）
アルキル、オキソ（Ｃ，−６）アルキル、Ｃ１−６アル
キルカルボニル、アリールオキシ、アシルキルオキシ、
アリールカルボニル、Ｃアルキルア−６ ミノまたはジ（Ｃ４−６）アルキルアミノから選択され
た３個以下の基で置換されていてもよいフェニル基であ
る。

好’ＪＬ＜ｉｄ、Ｒ’　はフェニル、ｐ−ヒドロ軸ジフ
ェニル、チェニルマタハシクロヘキサシエニル基である
。

他に好ましい基Ｒ６には３．４−ジヒドロキシ−フェニ
ル及び３，４−ジアセトキシフェニルが含まれる。

好ましくはＲ２は置換アミノ基である。

より好ましくは置換アミノ基Ｒ７はウレイド、アシルア
ミノまたはアシルウレイド基である。

本発明方法によシ製造された化合物の好適な下位概念の
一群は式（ＶＩ） ＨＯ ＊ＮＨす （式中、Ｙは式（１１）における同一の意義を有し、ソ
シてＲＯハフェニル、置換フェニル、シクロへキセニル
、シクロへキサジェニル、まタハヒドロキシ、アミン、
ハロゲン、置換アミノまたはＣｌ−６アルコキシで置換
されていてもよい酸素、硫黄または窒素から選択された
３個以下のへテロ原子を含有する５または６員へテロ環
であｌ：、　、Ｒ９は水素、Ｃ１−、アルキル基または
置換Ｃ１−６アルキル基であり、そして１１０は１また
は２個の窒素へテロ原子を含有する置換されていてもよ
い５または６員ヘテロ環基であるか、あるいはＲ９及び
Ｒ１０は一緒にそれらが結合している窒素原子と一緒に
１または２個の望累ヘテロ原子を含有する置換されてい
てもよい５または６員へテロ環基を形成する）で表わさ
れる化合物まだはその医薬として適当な塩もしくは生体
内で加水分解されうるエステルを提供する。

好適にはＲ８としての置換フェニルはＣ７−６アルキル
、フェニル、ハロゲン、Ｃアルコキシ、　−６ アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃアルキルア−６ ミド、ｃ＋−６フルキルカルボニルオキシ、カルボキシ
、Ｃ４−６アルコキシカルボニル、７１口（Ｃ：、−６
）アルキル、オキソ（Ｃ２−、）アルキル、Ｃ４−、ア
ルキルカルボニル、アリールオキシ゛、アラルキルオキ
シ、アリールカルボニル、Ｃ４−６アルキルアミノまた
はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択された３個以
下の基で置換されたフェニル基である０ 式（Ｖｉ　）において、基Ｒ８は好ましくはフェニル　
４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジ（Ｃ，６アルキル
カルポニルオキシ）−フェニル、３，４−シヒドロキシ
フエニル、２′−チェニル、３−チェニルまたは２−ア
ミノ−４−チアゾリルである。

特に好ましい基Ｒ８は３．４−ジヒドロキシフェニル及
び３．４−ジアセトキシフェニルである。

好適にはＲ９は水素でおる。

Ｒ１０またはＲ９及びＲ１０−緒に５または６員へテロ
環基であるときの好適な置換基には置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
もしくはシクロアルケニル基；置換されていてもよいフ
ェニル、オキソ：アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、フェニル、ピリジル、ピリミジルもしくはベンジル
で置換すしていてもよいヒドロキシ基：置換されていて
もよいメルカプト基、アルキルスルホニル基；置換イミ
ノ基；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニ
ル、置換フェニルもしくはベンジル基によ多置換されて
いてもよいアミン基が含まれる。あるいは、環上の２個
の置換基はもう１個の炭素環またはへテロ環の残基を形
成してもよい。

式（Ｖ）及び（ＶＩ）で表わされる化合物におけるＹと
して好ましい値は−８−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−８−Ｃ
Ｈｔ　Ｃ（ＣＨ２Ｑ）−（式中、Ｑは上記と同一の意義
を有する）であシ、すなわち式（Ｖ）及び（ＶＩ）で表
わされる化合物がペニシリンまたはセファロスポリンの
誘導体であるときである。

本明細書中の式中８印をつけた炭素原子は非対称である
ため、２個の光学的に活性なジアステレオマーとして存
在できる。一般に、Ｄ側鎖から製造したものが最高の抗
菌活性を示すため、Ｄ化合物またはＤＬ混合物が好まし
く、Ｄ化合物が特に好ましい。

式（Ｖ）に包含される好ましい化合物は式（ｖ■）　　
　　　　　　　　　　ｃＨｏ／　＼　　　　　　　（Ｖ
ｎ） １２Ｒ１３ （式中、Ｒ１１ハフエニル、置換７′エニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘキサジエニルマタハヒドロキシ、ア
ミノ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルコキシで置換され
ていてもよい酸素、硫黄または窒素から選択された３個
以下のへテロ原子を含有する５または６員へテロ環であ
Ｈ１Ｒ１２は水素またはｃ、−６アルキルであシ、そし
てＲ”は１または２個の窒素原子番含有する置換されて
いてもよい５または６員ヘテロ環基であるか、あるいは
Ｒ１２及びＲ１５は一緒にそれらが結合している窒素原
子と一緒に１または２個の窒素へテロ原子を含有する置
換されていてもよい５または６員ヘテロ環基を形成する
）で表わされるペニシリン誘導体、またはその医薬とし
て適当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステル
である。

式（ＶＩＥ）において、基Ｒ１１は好ましくは７エ二ル
、４−ヒドロキシフェニル、２−チェニル、３−チェニ
ル、２−アミノ−４−チアゾリル、３゜４−ジヒドロキ
シフェニルまたは３，４−ジアセトキシフェニルである
。

特に好ましい基Ｒ１１には３，４−ジヒドロキシフェニ
ル及Ｕ　３　＊　　４−ジアセトキシフェニルが含まれ
る。

Ｒ”またはＲ１２及びＢ１５−緒に５まだは６員へテロ
環基であるときの好適な置換基にはアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキルもしくハシクロアルケ
ニル基：置換されていてもよいフェニル、オキソ：アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジルもしくはベンジルで置換されていてもよ
いヒドロキシ基；置換されていてもよいメルカプト基、
アルキ　　　□ルスルホニル基、置換イミノ基またはア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換
フェニルもしくはベンジル基によ多置換されていてもよ
いアミノ基が含まれる。あるいは、環上の２個の置換基
はもう１個の炭素環またはへテロ環の残基を形成しても
よい。

好ましくは、Ｒ１２は水素である。

本発明方法によシ製造される特に好ましい下位概念の一
群は式（Ｖ［Ｉ） ＣＩ（Ｏ １ ＊　　　　　　　　　　　ＮＨＨ （式中　Ｒ８及びＹは式（Ｖｌ）において同一の意義を
有し、そしてＲ１４は水素、Ｃ１−、アルキル、置換ア
ルキル、アリールまたはアラルキルを示し、Ｒ１５及び
Ｒ＋６は同一または異なっておシ、水素、Ｃ１−６アル
キル、置換アルキル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシま
たはｃｌ−６アルコキシを示すが、あるいはＲ１５及び
Ｒ１６は５または６員炭素環またはへテロ環を示す）で
表わされる化合物またはその医薬として適当な塩もしく
は生体内で加水分解式（■）で表わされる化合物におけ
るＹとして好適な値には−８−Ｃ（ＣＨｓ　）を−及び
−８−ＣＨ，−Ｃ（ＣＨ２Ｑ）−（式中、Ｑは上記と同
一の意義を有する）である。

好ましくは式（■）で表わされる化合物におけるＹは−
８−Ｃ（ＣＬ　）２−である。

式（■）に包含される好ましい化合物は式（ＩＸ）１４ （式中、Ｒ１１１Ｒ１４ｔ　Ｒ１５及びＲ１６は上記と
同一の意義を有する）で表わされるペリシリ／誘導体ま
たはその医薬として適当な塩ま九は生体内で加水分解さ
れうるエステルである。

式（Ｖｌｌｌ　）及び（ＬＸ）におけるＲ”　＊　Ｒ１
５及びＲ１６として好適なＣ４−６アルキル基にはメチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ。

イソ−及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましくはＲ
１４はエチルである。好ましくはＲ１５及びＲｌ　６は
水素である。

本発明方法によシ製造された別の好ましい下位概念の一
群は式（Ｘ） ＨＯ ＮＨＨ 〔式中、Ｒ５及びＹｌ　　は上記と同一の意義を有し、
Ｑ　はアセトキシ、基−８Ｈｅ　ｔ　Ｃ式中、）（ｅｔ
　　は上記と同一の意義を有する）を示すか、またはＣ
２は式（ｈ） Ｒ（１（ｈ’） （式中、Ｒｑ及びＲｐは同一または異なっており、各々
水素、Ｃ４−、アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロ
キシアルキル、Ｃアルケニル、アルコ−６ キシアルキル、カルボキシアルキル、スルホニルアルキ
ル、カルバモイルアルキル、カルバモイル、トリフルオ
ルメチル、ヒドロキシ、ハロゲンマタはアミノアルキル
を示し、Ｒｑ及びＲｐは炭素環の残基を示す）で表わさ
れる下位概念の木を示す〕で表わされる化合物、または
その医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解され
うる塩である。

式（Ｘ）に包含されるＲ３Ｃ０−の好適な値には式（Ｖ
）に関して上で定義したような式（ａ）〜（ｇ）で表わ
されるものである。

式（Ｘ）に包含される好適な基ｒ、１（ｅｔ」には置換
または非置換の”ｙ２ｐ３−）！ｊテグリル、１．２．
４−）リアゾリル、テトラアゾリル、オキサシリル、チ
アゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル、１，２．４
−トリアジニル、１，３゜４−チアジアゾリルまたはｉ
、２．４−チアジアゾリルが含゛まれる。好ましくは、
基ｒＳ−Ｈｅｔ、Ｊ　　は１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
リル−５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾル−５−イルチオ、■−カルボキシメチルーＩＨ−
テトラゾルー５−イルチオまたは６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−
３−イルチオである。

好適にはＲｑ　は水素を示す。

好適にはＲｐは水素、スルホニルアルキルまたはカルバ
モイルを示し、好ましくは置換基Ｒｐは４位にある。

好適にはＹｌ　は酸素または硫黄である。

より好適にはＹｌ　　は酸素である。

よシ好適にはＹｌ　　は硫黄である。

好ましくは式（Ｘ）に包含されるＲ５　は式（ｊ）（式
中、Ｒ８，工り１４．Ｒ１５及びＲ”は式（■）におけ
ると同一の意義を有する）で表わされる下位概念の基で
ある。

式（１’Ｖ）で表わされるイミンは式（ＸＩ）ＳＲ”Ｈ （式中、Ｒ１及びジは上記と同一の意義を有し、ここで
いかなる反応性基も保護されていてもよく、そしてＢ、
＋７はＣ１−６アルキル、アリール、またはベンジルで
ある）で表わされる化合物を水銀、釧、タリウム、鉛ま
たは銅のような金属イオンで処理することによりｉ造で
きる。

Ｒ１７として好適なアルキル基の例にはメチル、エチル
、ｎ−またはイノ−プロピル、及びｎ−ｓ　ｅ　ｃ−、
イソ−またはｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる０ Ｒ１７として好ましいアルキルはメチルである。

アリール基Ｒ１７の好適な例にはＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、ハロゲンまたはニトロで置換されて
いてもよいフェニルが含まれる。Ｂ１０として好ましい
アリール基にはフェニル、Ｑ−１ｍ−もしくはｐ−メチ
ルフェニルまたは０−ｌｍ−もしくはｐ−ニトロフェニ
ル、特にｐ−メチルフェニルである。

上記方法に使用するため台好ましい金属イオンは水銀（
ｎ）イオ；／、適切には酢酸水銀（Ｉｒ）の形態をしだ
ものである。

好適には、このような反応は中庸ないし低い温度、例え
ば−１０℃から＋３０℃で、好ましくは周囲温度で行な
われる。反応は好便には非プロトン系溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミドまたはジオキサン中で行なわれる。式（
ＩＶ）で表わされるイミンはまた式（ＸＩＩ） ０２Ｒｘ （式中、Ｒ’　　、　Ｒ”及びＹは上記と同一の意義を
有し、ここでいかなる反応性基も保護されていてもよく
、そしてＲｌＢは離脱基である）で表わされる化合物を
塩基で処理することによシ製造される。

好適な離脱基Ｒ１８にはトリフルオルメタンスルホニル
、ペンタフルオルフェニルスルホニル、４−ニトロフェ
ニルスルホニル、２，４−ジニトロフェニルスルホニル
及びノナフルオルブタンスルホニルが含まれる。

より好適にはＲ１８はトリフルオルメタンスルホ二ノー
である。

好適には式（ＸＩ）で表わされる化合物を処理するだめ
の塩基は非親核性である。好ましくは塩基は）　リ（ｒ
：ｔ（Ｋｉアルキル）アミン、例えばトリエチルアミン
である。

式（ＸＬ［）に包含される好適な化合物は式（ＸｆｌＩ
）（式中、Ｒ１及びＲＸは上記と同一の意義を有し、こ
こでいかなる反応性基も保護されていてもよく、Ｙ３は −Ｚ であｌｉ、Ｒ”は離脱基である）で表わされるものであ
る。

好適な離脱基にはＨＩ３の下で好適なものが含まれる。

他の好適な離脱基Ｒ”にはｐ−トルエンスルボニル及び
メタンスルホニルがｔ　”＆　ｔ’Ｌる。

式（Ｉ）で表わされるイミンはまたそれ自体この分野で
公知の方法、例えば欧州特許公告第００７１３９５号に
開示されたものにょシ好適に製造される。

式（ＩＶ）で表わされるイミンは応々にして不安定な中
間体であシ、好便にはイミン（ＩＶ　）を単離すること
なく現場でホルムアミドの親核性誘導体と反応させる。

また、イミン（ＩＩ）は部分構造（ＸＩＶ）または（Ｘ
Ｖ） ＳＲ”Ｈ （式中、ａｊ　、　Ｒ＋７　　及びＲ１８は上記と同一
の意義を有する）を有する化合物から上記のものと同様
の方法で生成できることが理解されよう。

式（ＸＩ）及び（ＸＩＶ）で表わされる化合物は、例え
ば本出願人らによる係属中の米国出願第４０１２６６号
及び欧州特許出願第８２３０３８２１号（公告第００７
１３９５号）中に開示されているものの：うな方法によ
シ好適に製造できる。

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶ）　テ表わされ
る化合物は欧州特許公告第００４３５４６号、 ［）、Ｈａｇｉｗａｒａ　ｅｔ　ａｎ　、Ｊ、Ｃ，Ｓ、
　　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、　　１９８２，５７８　及びＰ、Ｓ、Ｆ、Ｍ
ｅＺｅｓｅｔ　　ａｆｉ、　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ、　　１９８２．　１９゜１２０７に記載されたよう
にまたは開示されたものと類似した方法によシ製造でき
る。

以下、実施例によυ本発明方法を例示する。

実施例１ ６α−ホルムアミド−６β−（フェノキシアセトアミド
）ペリシラン酸ベンジル 乾燥Ｎ１Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍρ）中の酢酸
水銀（Ｉ［）　（ｏ、　ｌ　６０　ｔ、　　０．５　ｍ
ｍｏｉ）　　を６α−（メチルチオ）−６β−（フェノ
キシアセトアミド）ペニシラン酸ベンジル（０，２４３
ｆ、　　　　・Ｑ、　５　ｍｍｏｉ）及びＮ、Ｎ−ビス
（トリメチルシリル）ホルムアミド（０，５２０ｆ、　
２７５ｍｍｏＲ）の溶液にアルゴン中室温で添加した。

反応混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル（３
０−）に性別し、水（６Ｘ３　ｏｆｎＩ！、）、０．Ｉ
Ｎ　塩酸（３〇−）及び食塩水（３０ｍ）で洗浄した。

有機溶液全硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発サ
セることによシ粗生成物を得た。シリカゲル６０（（２
３０メツシュ　Ａ　Ｓ　ＴＭ　）のクロマトグラフィー
にかけヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離すること
によシ表題化合物（０，１６０ｙ、６６ヴ）を得た。

νｎｕａｘ（ＣＩ−Ｉｔ　（：１２）３３９５，３３１
０，１７９２，１７４８゜１７００，１６９０　　ｓｈ
、１４９５　　ｃｍ　　　。

δ（ＣＤ　Ｃ’　ｓ　）　１．３６　（６Ｈｖ　８　Ｊ
　２−ＣＨｓ″ｓ）、４．５１（ａ）（、ｓ、Ｐｈ０Ｃ
■２及び　３−Ｈ）＋５゜＋９（２Ｈ２８ｔ　　エステ
ルＣＨ２）、５．７５（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ）、６．７０
−７．５０（１０Ｈ，ｍ、芳香族）、８．１９（ＩＨｐ
ｓ、ＣＨＯ）＋８．２３（ＩＨ，３，６β−アミド　プ
ロトン）及び　８．４６（ＩＨ，ｓ　、−ＮＨＣＨＯ）
一 実施例２ ６α−ホルムアミド−６β・−（フェノキシアセトアミ
ド）ペニシラン酸ベンジル ＮＸＮ−ジメチルホルムアミド（５−）中の６α−（メ
チルチオ）−６β−（フェノキシアセトアミド）ペニシ
ラン酸ベンジル（０，５ｍｍｏｌｌ）　　及びＮ、Ｎ−
ビス（トリメチルシリル）−ホルムアミド（１ｍｍｏρ
）を酢酸水銀（Ｉｌ、）　（ｏ、　ｓ　ｍｍｏｕ）で実
施例１に記載したように処理した。クロマトグラフィー
によシ表題化合物を６５％の収率で得た。

実施例３ ６α−ホルムアミド−６β−（フェノキシアセトナト２
ヒドロフラン（１５ｔｄ）中の６α−（メチルチオ）−
６β−（フェノキシアセトアミド）ペニシラン酸ベンジ
ル（０，５ｍｍｏｆ　）　及びＮ、　Ｎ−ビス（トリメ
チルシリル）ホルムアミド（Ｉｍｍｏ、（）を酢酸水銀
（ＩＩ）　（０，０５ｍｍｏＪｌ）　　で実施例１に記
載したように処理した。クロマトグラフィーによシ表題
化合物６４チの収率で得た。

実施例４ ６α−ホルムアミド−６β−（フェノキシアセトアミド
）ペニシラン酸ベンジル 酢酸銅（ｎ）−水和物（０，１００Ｓ’１．０．５ｍｎ
ｏρ）を６α−（メチルチオ）−６β−（フェノキシア
セトアミド）ペニシラン酸ベンジル（０，２４３ｙ、ｏ
、ｓ、ｍｍｏＩｌ）及びＮＸＮ−ビス（トリメチルシリ
ル）ホルムアミド（０，５ｍ、０．４４３　ｆ、　２．
３４ｍｍｏ、ｅ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ｍＡ’）中溶液に全量１回で添加した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、次いで実施例１に記載したように
仕上げ及びクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を
２６チの収率で得た。

実施例５ ６β−［：Ｄ−２−［（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−（３
，４−ジアセトキシフェニル）アセトアミドツー６α−
ホルムアミドペニシラン酸ベンジル 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の酢酸
水銀（ｆｆ）　（ｏ、　ｏ　ｓ　ｆ、　　０．２５　ｍ
ｍｏＩｌ）　　を６β−ＣＤ−２−［（４−エチル−２
，３−ジオキンピペラジン−１−イル）−カルボニルア
ミノ〕−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）アセト
アミド〕−６α−（メチルチオ）−ペニシラン酸ヘンシ
ル（０，１９２９，０，２５ｍｒｎｏｆｉ）　　及びＮ
１Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド（０，２
５ｍ７！、０．２２　ｆ、１．１７　ｍｍｏｎ）　　の
Ｎ１Ｎ−ジメチルホルムアミド（５＋ａｌｔ）中溶液に
室温で添加した。反応混合物を室温でアルゴン中１時間
攪拌後、酢酸エチル（３０ｍＪ）に性別し、水（６ｘ　
３ｏ　ｍｌ　）及び食塩水（３０ｍ７りで洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、有機溶液を蒸発させることに
よシ粗生成物を得、このものをシリカゲル６０（＜２３
０　　メツシュ　ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィーにか
け５％エタノールの酢酸エチル中溶液で溶離することに
よシ表題化合物（Ｇ、０７５ｆ、３９ｑ６）を得た。

νｍａＸ（ＫＢｒ）１７７０．１７４０，１７１０．１
６８０及び−１゜ １５ＱＯｃｒｎ　　　。

δ（ＣＤＣＩｓ）Ｏ６８５及び１゜１８　（６Ｈ＋　２
　ｓ　ｔ　２−ＣＨｓ　”　）　＋１．２３（３Ｈ，ｔ
、Ｊ　　７Ｈ２，ＣＨ，ＣＨ２Ｎ）、２．２２及び２゜
２４（６Ｈ，２ｓ、２　ＣＨｓＣＯ）、３．４Ｏ−３−
６０（４Ｈ９１１１＋　２　ＣＮ２　Ｎ　）　ｔ　３　
。７５−３−９５　（２Ｈ＊　ｍ　ｔ　ＣＨｚ　Ｎ　）
　＋４゜３６（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、５．１２（２Ｈ，
８，Ｐｂ０旦、０）。

５．５２（ＩＨ，８，５−Ｈ）、５．６４（１１（、ｄ
、Ｊ　　７Ｈ２゜ＮＣＨＣＯ）、７．＋２（ｉ）Ｉ、ｄ
、Ｊ　　７Ｈｚｔアリ−Ａ／　　−Ｈ）　＋７．３３（
６Ｈ，８，フェニル　及び　１個のアリール　−Ｈ）。

７．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、アリール　−Ｈ）
、ｓ、＋ｔｏ−ｓ、＋（２Ｈ，ｂｒ　　ａ　　及び鋭い
　！＋、Ｄ、Ｏ交換で　ｉＨ。

ＮＨＣＨＯ）、８．７９（ＩＨ，ｂｒ　　ａ、　　Ｄ２
０を交換、６−ＮＨ）及び　１Ｏ−１１（ＩＨｅｂｒ　
　ｄ、Ｊ　　７ＨｚｅＮＨＣＨ）−実施例６ （ａ）６β−ＣＤ−２−（４−エチル−２，３−シオキ
ソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］−２−（
３，４−ジアセトキシフェニル）アセトアミドツー６α
−ホルムアミドペニシラン酸ベンジル Ｎ１Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｒｎｌ　）中の６β
−ＣＤ−２−［（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−（３，４−
ジアセトキシフェニル）７．−１＝）アミド〕−６α−
（メチルチオ）ペニシラン酸ベンジル（０，２５ｍｍｏ
ｌ　）及びＮ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムア
ミド（０，５ｍｍｏｎ）　　を酢酸水銀（ｌ　）　（０
，２５ｍｍｏｆ）で実施例５に記載したように処理する
ことにょシ、クロマトグラフィー後４３％の収率で表題
化合物を得た。

（ｂ）６β−［：Ｄ−２−（（、ｉ−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］−
２−（ａ、４−ジアセトキシフェニル）〕〕アセトアミ
ドー６α−ホルムアミドペニシラン酸ナトリウム 塩β−ＣＤ−２−［：（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）〕〕アセトアミドー６α−ホルムアミド６α
−ホルムアミドペニシラン酸ベンジル（０，１００ｆ、
　　０．１３１ｍｍｏｎｅ）　　をテトラヒドロフラン
：水（４：１．１０ｍ）に溶解し、１０％パラジウヘ担
持木炭（０，０５０ｔ　）を添加し、混合物を周囲温度
及び大気圧下で１時間水添した。この後、出発物質はｔ
、１．ｃでは検出されなかった。触媒を濾過によシ除き
、水及びテトラヒドロフランで充分洗浄した。濾液に２
Ｍ２−エチルへキサン酸ナトリウムのメチルイソブチル
ケトン（０，０６５ｍＪ）中溶液を添加し、溶液を蒸発
乾固させた。残渣をエーテルで粉末化することによシ、
帯黄白色の固体を得、これを濾過し、アセトン及びエー
テルで充分洗浄し、次いで乾燥させることによシ表題べ
°ニジリンナトリウム塩（０，０６Ｏｆ、７０％）を得
た。Ｒｆ　　Ｏ，２０、ｎ−ブタノール：酢酸：水４：
１：１ νｍａｘ（％ショール）１７７５，１７１０　　ｓｈ。

１６８０．１６１０．１５００　　ｃｍ−’：　　δ（
Ｄ２０）０．９１及び１．２７（６Ｈ，２ｓ、（ＣＨ３
）２）ｔｌ、１６（３Ｈ，ｔ。

Ｊ　　７Ｈｚ　、　ＣＨｓ　ＣＨ２Ｎ）　、　２　、３
０　（６Ｈ，ｓ、２ＣＨｓ　Ｃｏ　）　。

３．３０−３−８０　（４Ｈｚ　ｍ　ｒ　２ＣＮ２　Ｎ
　）　＋　３．８０−４−０５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｎ）
、４．１！ａ（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、５．４６（ＩＨ，
Ｓ、５−）ｊ、５．５６（ＩＨ，Ｓ、ＮＣＨＣＯ）、７
．１５−７　、５５　（３１４、Ｉｎ　、アリール）、
８．０７（ＩＨ，ｓ。

Ｎ１ＩＣＨＯ）。

ｐ、ｍｉ　ｒａｂ　ｉ　ｌ　ｉ　ｓに対するＭ　Ｉ　Ｃ
（ｐｇ／ｍｌ）はｏ５であった。

実施例７ ６β−ＣＤ　−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−（３
，４−ジアセトキシフェニル）アセトアミドツー６α−
ホルムアミドペニシラン酸ベンジル６β−ＣＤ−２−［
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル
）カルボニルアミノ〕−２−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）アセトアミド〕−６α−（メチルチオ）ペニシ
ラン酸ベンジ／ｌ／　（０，２５ｍｍｏｎ　）　　及び
Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド（ｏ、
　ｓ　ｍｍｏｎ）　　’ｔＮｚＮ−ジメチルホルムアミ
ド（５ゴ）中で一２０℃で酢酸水銀（［）　（０，５ｍ
ｍｏｌ）　　で処理し、反応混合物を一２０℃でアルゴ
ン中で１時間攪拌した。

実施例５に記載したように仕上げ及びクロマトグラフィ
ーにかけることによシ１３％の収率で表題化合物を得た
。

実施例８ ６β−ＣＤ−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−（３，
４−ジアセトキシフェニル）アセトアミドツー６α−ホ
ルムアミドペニシラン酸ベンジル 酢酸水銀（［）　（０，２５ｍｍｏｎ）　　を、６β−
［Ｄ−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）カルボニルアミド］−２−（３１４−ジ
アセトキシフェニル）アセトアミド〕−６α−（メチル
チオ）ペニシラン酸ベンジル（０，２５ｍｍｏＪｌ）　
　及びＮ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド
（０，５ｒｎｍｏｊりの乾燥テトラヒドロフラン（１０
＋ｍ　）中溶液に室温で全量１回で添加した。反応混合
物をアルゴン中室温で２時間攪拌後、実施例５に記載し
たように仕上げ、及びクロマトグラフィーにかけること
により表題化合物を３０％の収率で得た。

実施例９ ６β−ＣＤ−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−（３，
４−ジアセトキシフェニル）アセトアミドツー６α−ホ
ルムアミドペニシラン酸ベンジル 酢酸水銀（１１，’）　（０，２ｓ　ｍｍｏＲ）を、６
β−ＣＤ−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジ／−１−イル）カルボニルアミノ）−２−（３゜４
−ジアセトキシフェニル）アセトアミド〕−６α−（メ
チルチオ）ペニシラン酸ベンジル（０，２５ｍｍｏｉ）
及びＮ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド（
０，５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＪ
）中溶液に０〜５℃で全量１回で添加した。反応混合物
を０〜５℃で２時間攪拌後、実施例５におけるように仕
上げ及びクロマトグラフィーにかけることによシ表題化
合物を３８チの収率で得だ。

実施例１０ ６α−ホルムアミド−６β−（２，２，２−）リクロル
エトキシ力ルポニルアミノ）ペニシラン酸ベンジル 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３−）中の酢酸水
銀（ＩＩ）（ｏ、２９６？、０．９３　ｍｍｏりを６α
−（メチルチオ）−６β−（２，２，２−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）−！ニジラン酸ベンジル（、
ｏ、４ｃ＋７ｒ、０．９３　ｍｍｏｎ）及びＮ１Ｎ−ビ
ス（トリメチルシリル）ホルムアミド（０，４ｍ７！、
１．９ｍｍｏ［）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
ｏ＊）中溶液に室温で滴下した。反応溶液を室温でアル
ゴン中で２時間攪拌した。次いで、これを酢酸エチル（
５０ｍＡ）に注加し、水（ｓｘａｏｄ）、１％硫化ナト
リウム水溶液（３ｘ３ｏ＋ｇ）、水（ａｘａｏ−）及び
食塩水（３０−）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより実質的
に純粋な生成物（０，４ａ　ｓ　ｙ、８８チ）を得た。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）３３４０，３１６０，１７９０．１
７４５及び１６７０ｏｎ”−’： δ（ＣＤＣＩｇ　　）　１．３７　　及び　ｌ。５３　
（６）Ｉ、　２　ｓ　、　２−ＣＨ，’ｓ）。

４　、５２（ＩＨ，ｓ　、　３−Ｈ）　、　４　、７２
（２Ｈ，，８、Ｃｌ５ＣＣＨｔ）＋５．１７（２Ｈ，８
，ＰｈＣＨ２０）、５．６６（ＩＨ，８１５−Ｈ）１６
．７５（ＩＨ，ｂｒｓ　、Ｄ、Ｏを交換、ＮＨ）　　７
．３４（５ｆ（、ｓ、フェニル）、７．７０（ＩＨ，ｂ
ｒｓ、Ｄ、０を交換。

ＮＨＣＨＯ）及び　８゜１９　（ＩＨ，＋１　、ＮＨＣ
ＨＯ）。

実施例１１ ７α−ホルムアミド−７β−（２，２，２−）リクロル
エトキシヵルボニルアミノ）セファロスポラン酸ｔ−ブ
チル Ｎ、　Ｎ　−ヒス（トリメチルシリル）ホルムアミド（
０，１９Ｏｒ、　　］　ｍｍｏｌ）を含有するジメチル
ホルムアミド（８１ｎｌ　）中の７α−（メチルチオ）
−７β−（２、２、’２−　）リクロルエトキシ力ルポ
ニルアミノ）セファロスポラン酸ｔ−ブチル（０，２７
５ｆ、０．５　ｍｍｏｎ）をジメチルホルムアミド（２
ゴ）中の酢酸水銀（］［（０，１７４ｆ、０．５５ｍｍ
ｏｌ）で処理した。反応混合物を酢酸エチルに注加し、
水、冷戻酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で順次洗浄し
、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフ
ィーによシ表題化合物（０，２５１ｒ　）を得た。

δ（ＣＤ　Ｃ１ｇ　）　１−５３　（９Ｈ＋　８　＋　
Ｃ（ＣＨｓ　）ｓ　）　ｐ　２６０７（３Ｈ，Ｓ、０Ｃ
ＯＣＨ，）、３．２８　　及び　３．４６（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ１７Ｈｚ、２−Ｎ２　）、４．７−５．３（
５Ｈ，ｍ、６−Ｈ。

ＣＮ２０Ａ　Ｃ−ＣＨｔ　ＣＯＩｇ　）　、　６゜６６
（ｉ　Ｈ＊　ｓ　＋　ＮＨ）　＋　７゜６３（ＩＨ，ｂ
ｒ　　Ｓ、ＮＨ）、８．２２（ＩＨＰ８．ＣＨＯ）；ν
ｍａｘ、（ＣＬＣ１２）、３３８０，１７９０，１７３
５゜１７００ｍ。

実施例１２ （ａ）　　６−（Ｎ−２，２，２−）リフコルエトキシ
カルボニル−Ｎ−トリフルオルメタンスルホニルアミノ
）ペニシラン酸ベンジル ６β−（）リフルオルメタンスルホニル）アミノ−ペニ
シラン酸ベンジル（２，５８Ｆ）［］）。

）（ａｇｉｗａｒａ　　ｅｔ　　ａｌ、ｔ　　Ｊ、Ｃ，
Ｓ　　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、。

１９Ｂ２，５７８．　　Ｐ、Ｓ、Ｆ、Ｍｅｚｅｓ　　ｅ
ｔ　　ａｎ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　　１９，１９８２．１２
０７）　　を乾燥ジクロルメタン（ｓ　ｏｉ）に０℃で
溶解し、クロル蟻酸２，２．２−）ジクロルエチル（２
，ｓ　ｉ）及びトリエチルアミン（８９３ツ）を添加し
、次いで４−ジメチルアミノピリジン（７２ｍ？　）を
添加した。冷却浴を取シはすした。２時間後、溶液を酢
酸エチルに注加した。溶液を希塩酸、水、希炭酸水素ナ
トリウム溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、蒸発
させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによシ表題化
合物（３，２７ｒ）を得た。

νｍａｘ（ＣＨＣ１３）１７９５，１７８５，１７４５
，１４２０゜１１３０　　ｃｒｎ−’：　　δ（ＣＤＣ
Ｉ、）１．４２　　及び　１．６７（６Ｈ，２Ｂ（ＣＨ
３）２Ｃ）、４゜５４（ＩＨ，Ｓ、３−１（）、４．８
６及び　４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１２Ｈｚ）、
５．２０（２Ｈ。

ＡＡ’　）、５．５（１，）（、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、５．
５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈ２）、７．３８（５Ｈ，８，芳
香族）（ｂ）６β−（２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニルアミノ）−６α−ホルムアミドペニシラン酸
ベンジル ジクロルメタン（２ｏ−）中の６−（Ｎ−２゜２　、２
−　）　ＩＪジクロルトキシカルボニル−Ｎ−）リフル
オルメタンスルホニルアミノ）ペニシラン酸ベンジル（
６１３■）を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（１５
０η）及びビス−（トリメチルシリル）ホルムアミド（
３７８■、新しく蒸留したもの）を添加した。冷却浴を
取シはずした。

１時間４５分後、溶液を酢酸エチルに注加し、希塩酸及
び食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ
ゲルのクロマトグラフィーによシ表題化合物（４４ｘｑ
）を得た。

実施例１３ （ａ）７β−（Ｎ−トリフルオルメタンスルホニルアミ
ン）セファロスポラン酸ｔ−ブチルジクロルメタン（１
０ロー）中の７−アミノセファロスポラン酸ｔ−ブチル
（３，２８９）をトリエチルアミン（ｔ　ｌｔ　）及び
トリフルオルメタンスルホン酸無水物（３，１ｔ　）で
順次処理した。

−６５℃で３０分後、反応混合物を希塩酸、次いで食塩
水で洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発さ
せることによシ表題化合物（４，５１Ｆ）を得た。

νｍａｘ（又ショール）　１８２０，１７３５，１６９
０゜１６４０　ｃｒｎ−’：　　δ（ＣＤＣＩ、）、１
．５２（９Ｈ，８゜Ｃ（ＣＦ、）、）、２．０７（３Ｈ
，Ｓ、−ＯＣＯＭｅ）、３．４５（２Ｈ、ＡＡ’　、５
−ＣＨ２）ｚ　４゜８７　及び　５゜０５（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ、１３Ｈｚ）、４．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　
５Ｈｚ）、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈ２）、６．５
−８．５（ＩＨ，非常に広い８、Ｄ、Ｏを交換、−ＮＨ
）。

（ｂ）７β−（Ｎ−２，２，２−）リクロルエトキシカ
ルポニルーＮ−トリフルオルメタンスルホニルアミノ）
セファロスポラン酸ｔ−ブチル 乾燥ジクロルメタン（３０ｍ／り中の７β−（Ｎ−トリ
フルオルメタンスルホニルアミノ）セファロスポラン酸
ｔ−ブチル（９２０ｍｙ　）をトリエチルアミン（２２
２キ）及びクロル蟻酸２，２゜２−トリクロルエチル（
８４８〜）で室温で４８時間処理した。溶液を酢酸エチ
ルに注加し、希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム溶液及
び食塩水で順次洗浄した。乾燥させた有機層を蒸発させ
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけることによシ表
題化合物（１，０５ｆ　）を得だ。

νｍａｘ（（：ＨＣｌ、　）１７９５，１７８０　　ａ
ｈ、１７３５　ａｈ。

１７２０　ｒ　１４２０　ｐ　１１５０　ｃｎｒ−’　
：　　δ（ＣＤＣＩ３）　、　１．５３（９Ｈ，ｓ　、
Ｃ（ＣＨｓ　）ｓ　）　、　２゜０８　（３Ｈ、ｓ　、
　０ＣＯＣＨａ　）　ｔ３　、４５　（２Ｋ　、８　＃
　ＣＨ２ＯＣＯ−）　ｐ　４゜８２　及び　５．１３（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１３Ｈ２）、４．９９（２Ｈ，ＡＪ’
糸）。

５−ｏｓ（ｘＨ＋ｄｐＪｓＨｚ）ｙ及び　５．６２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）。

（Ｃ）　７β−（２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルアミノ）−７α−ホルムアミドセファロスポラン
岐ｔ−ブチル 方法ｌ ジクロルメタン（２−）中の７β−（Ｎ−２１２，２−
トリクロルエトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオルメタ
ンスルホニルアミノ）セファロスポランｔ−ブチル（６
３７１ｖ）を−４０℃に冷却し、ビス−（トリメチルシ
リル）ホルムアミド（７２ツ、）會添加し、トリエチル
アミン（１５ｍｆ）を添加した。溶液を一１０℃まで３
０分間要し°て戻した。

θ〜５Ｃで更に３０分後、溶液を酢酸エチルに注加し、
希塙酸及び食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、蒸発させた
。シリカゲルのクロマトグラフィーによシ表題化合物（
３０ツ）を得たが、このものは約５％のデルタ−２異性
体を含有していた。

方法２ ジクロルメタン（２ｔｎｌＶ）中の７β−（Ｎ−２゜２
　、　’２−　）　１．１　クロルエトキクカルボニル
−Ｎ−トリフルオルメタンスルホニルアミノ）セファロ
スポラン酸ｔ−ブチル（６３η）をビス−（トリメチル
シリル）ホルムアミド（７６ｙ）及び）　！ｊ−ｃチル
アミン（１１〜）で処理した。室温で１６時間後、溶液
を方法１のように仕上げた。シリカゲルのクロマドグ２
フイーによシ生成物（４８ｍＶ）を得たが、このものは
表題化合物（２０％）及び３−アセトキシメチル７β−
（２，２，２−）リクロルエトキシ力ルポニルアミノ）
−７α−ホルムアミド−セフ−２−エム−４−カルボン
酸ｔ−ブチル（８０％）からなるものでめった。後者は
δ（ＣＤＣ１Ｂ　　）　１−４５　（９Ｈｐ’８　＃Ｃ
（ＣＨ８）ｓ　）　ｓ　２．０８（３Ｈ，ｓ、−０ＣＯ
ＣＨｓ　）、４．９２（ＩＨ，わずかに広げられたｓ　
、　４−Ｈ）　＋　５．４２　（Ｉ　Ｈｔ　Ｓｅ　ｅ　
−Ｈ）　ｐ　６．３（ＩＨｌわずかに広げられた８、２
−Ｈ）。

Δ２及び△３３異性の混合物（４８〜）を酢酸エチル（
２−）に−１０℃で溶解し、ｍ−クロル過安息香酸（１
６■）を添加した。１５分後、溶液を冷戻酸水素ナトリ
ウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた
。残渣をメタノールに溶解した。３０分後、溶媒を蒸発
させ、残渣を真空下で乾燥させた。生成物を０℃でジク
ロルメタン（２−）に溶解し、三塩化燐（３６ｑ）を添
加した。４５分後、溶液を酢酸エチルに注加し、冷戻酸
水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。有機
層を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラ
フィーによシフβ−（２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニルアミノ）−７α−ホルムアミドセフアロスポ
ラン酸ｔ−ブチル（２５Ｗ）を得た。

方法３ ジクロルメタン（２ゴ）中の７β−（Ｎ−２゜２　、２
−　）　ジクロルエトキシカルボニルーＮ−）リフルオ
ルメタンスルホニルアミノ）セファロスポラン酸ｔ−ブ
チル（６ａ＋＋ｖ）を−６０℃でビス−（トリメチルシ
リル）ホルムアミド（７６＋＋ｖ）及び１，８−ジアザ
ビシクロ〔５゜４゜０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）
（２０■）で処理した。

温度を一５℃まで戻した。この温度で３０分後、反応混
合物を方法１におけるように仕上げた。シリカゲルのク
ロマドグ２フイーによシする程度の表題化合物を含有す
る生成物を得たが、主として３−アセトキシメチル−７
β−（２，２，２−）リクロルエトキシカルポニルアミ
ノ）−７α−ホルムアミド−セフ−２−エム−４−カル
ボン酸ｔ−ブチルであった。後者を本実施例の方法２に
記載したように酸化／還元の一連の反応によシ表題化合
物に転換した。

実施例 （ａ）　７β−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル−Ｎ−トリフルオルメタンスルホニルアミン
）セファロスポラン酸ｔ−ブチル１α−オキシド ７β−（Ｎ−２，２，２−）リクロルエトキシ力ルポニ
ルーＮ−トリフルオルメタンスルホニルアミノ）セファ
ロスポラン酸ｔ−ブチ／Ｉ／（６４８キ）を酢酸エチル
（２０ｄ）に−１Ｏ℃で溶解し、ｍ−クロル過安息香酸
（１９３η；９０チ純度）を添加した。溶液を冷戻酸水
素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させた。シリカのクロマトグラフィーによシ表題化合
物（４６６グ）を得た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ、）１８１０，１７５０，１７３０
，１４２５゜１１５０、ＩＤ３５ｃｒｎ　。

δ（ＣＤＣＩ、）１゜５３　（９Ｈ＋　Ｓｒ　Ｃ（ＣＨ
ａ　）　ｓ　）　＊　２．０８（３Ｈ，Ｓ、−０ＣＯＣ
Ｈ３）、３．４８　　及び　３．９９（２１（。

ＡＢｑ、Ｊ　　１６　）ＩＺ、ＳＣＨ，）、４．６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）１４．８４　及び５．１９（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ　　１４．Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ＡＡ
’　）、５．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈ２）。

（ｂ）７β−（２，２，２−）リクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−７４−ホルムアミドセファロスポラン酸
ｔ−ブチル１α−オキシドジクロルメタン（２１ｒ１ｔ
）中の７β−（Ｎ−２倉、２．２−トリクロルエトキシ
カルボニル−Ｎ−トリフルオルメタンスルホニルアミノ
）セファロノボ２ン酸ｔ−ブチル１α−オキシド（６４
ｔｒｔｙ　）をビス−（トリメチルシリル）ホルムアミ
ド（７２ｍｙ　）及びトリエチルアミン（１０■）で処
理した。１０分後、溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸
、水、着炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗
浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより表題化合物（１５〜）を得た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ３　）３４８０，３２００ｂｒ。

１８０５．１７３０，１７００９ｈ、１０４０ｃｔｎ−
’　：δ（ＣＤ　Ｃ１ｇ　）　１−６　（９Ｈ、ｓＴ　
Ｃ（ＣＨｓ　）ｓ　）　ｙ　２．”　”（３Ｈ＝　ｓ　
、ＯＣＯＣＨ３）　＋　３−４７　　及び　４．０（２
，Ｔ（。

ＡＢｑ、Ｊ　　１６ｉ（Ｚ、５ＯＣＨ２）ｔ　４．．６
７（２Ｈ，ＡＡ’　）。

４．５−５．１（３Ｈ，ｍ）、７．４（ＩＨ，ｂ８．Ｄ
２０を交換）ｓ、０７　（２Ｈｐ　ｓ　ｐ　Ｉ　Ｈ，Ｄ
２０を交換）。

この物質を実施例ｉ　３（ｃ）（方法２）に記載したよ
うに還元することによシフβ−（２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）−７α−ホルムアミドセ
ファロスポラン酸ｔ−ブチル１４＋た。

実施例１５ ７β−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７α−ホル
ムアミドセファロスポラン酸ｔ−ブチルｔ−ブトキシカ
ルボニルアジド（３１２ＷＩｇ）をジクロルメタン（１
ｏｔｎｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（ｓ　７
３＋ｖ）ヲジクロルメタン（１０７りに入れて慎重に添
加した。１ｏ分後、７−オキソ士ファロスボラン酸ｔ−
ブチル（７１５１１９）　（Ｄ　、　Ｈａｇｉｗａｒａ
　ｅｔ　ａｎ、　、　　Ｊ、Ｃ，Ｓ。

（：’ｈｅｍ、（：’Ｏｍｍ、、　　１９ｇ２，５７８
）　　を添加し、２時間後、更に７−オキツセフアロス
ボラン酸ｔ−ブチル（８２■）を添加した。更に２時間
後、ビス＝（トリメチルシリル）ホルムアミド（８２６
１Ｆ９）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗した。有機層を分離し、希塩酸及び食
塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのク
ロマトグラフィーによシ表題化合物（６５０り）を得た
。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ、）３４２０，１７９０，１７２０
ｂｒ６ｎ−’：δ（ＣＤＣＩｇ　）　１−４７　（９Ｈ
＝　８−Ｃ（ＣＨ）ｓ　）ｓ　）　、１−　”３（９Ｈ
，８，Ｃ（ＣＨ３）ｓ　）、２．０５（２Ｈ，ｓ、０Ｃ
ＯＣＬ）＋３．２２　及び　３．”　（２Ｈｐ　Ａ　Ｂ
　ｑ　ｐ　　Ｊ　　１７　ＨＺ　ｐ　Ｓ　ＣＨ２）　ｐ
４゜７２　及び　５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ　　１
４Ｈｚ　、−ＣＨ２０ＣＯ−）、５゜１５（ＩＨ，８，
６−Ｈ）、５．９１（ＩＨ，わずかに広げられた８、Ｄ
、Ｏを交換、ＮＨ）、７．４２（ｂ　ｓ　、　Ｉ　Ｈ、
Ｄ２０を交換）　、　８ｙ２１（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）一
実施例１６ （ａ）６−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニル−Ｎ−）リフルオルメタンスルホニルアミノ）ペ
ニシラン酸ベンジルｌα−オキシド ６−（Ｎ−２，２，２−）ジクロルエトキシカルボニル
ーＮ−）　！Ｊフルオルメタンスルホニルアミノ）ペニ
シラン酸ベンジル（６ｔ３＋＋ｖ）を乾燥ジクロルメタ
ン（１０７りに一１０℃で溶解し、過酢酸（酢酸中５．
２４　％溶液、１．５ｍ）を添加した。０℃で１６時間
後、溶媒を真空下で蒸発させた。トルエンを添加し蒸発
を繰返しだ（３回）後、残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラマイ−にかける仁とによシ表題化合物（５１６■）を
得た。

νｍ　ａ　Ｘ　（ＣＨＣ’　３　）　１８１０　＋　１
７５５　ｔ　’１４２５　＋　１１３０（７）−１；　
δ（ＣＤＣＩ、　　）’１　、１ｇ　　及び　１．６８
（６Ｈ，２８゜（ＣＨ３）２　Ｃ）　、　４゜４ｓ　（
ｉ　Ｈ＋　８　＋　３−Ｈ）　＋　’。７３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　　４．５Ｈ２）、４．８１　　及び　４．９７
（２Ｈ，ＡＢｑｚ１１２Ｈｚ）１５．２１（２Ｈ，ＡＡ
’　）、５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ４゜５Ｈｚ）、７．３５
（５Ｈ１８１芳香族）。

（ｂ）６β−（２，２，２−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−６α−ホルムアミドペニシラン酸ベンジ
ル１α−オキシド。

６−（Ｎ−２，２，２−）リクロルエトキシ力ルボニル
ーＮ−）リンルオルメタンスルホニルアミノ）ペニシラ
ン酸ベンジル１α−オキシド（６ａｑ）を乾燥ジクロル
メタン（２ｒｎＩりに一１Ｏ℃で溶解し、ビス−（トリ
メチルシリル）ホルムアミド（４０ｑ）を添加し、次い
で直ちにトリエチルアミン（Ｉ　ｏｑ）を添加した。温
度を一５℃まで戻し、４０分後、浴液を酢酸エチルに注
加し、希塩酸及び食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、蒸発
させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化
合物（４１〜）を得た。

＋ｍａｘ　（ＣＨＣ１３）　３２００　（広い）、１８
００，１７４０゜１７００ｍ−’；　　δ（ＣＤＣＩ！
　　）１．２５　　及び１．４８（６Ｈ。

２ｇ、（ＣＨ３）２Ｃ）、４．５６（ＩＨ，Ｊ３−Ｈ）
、４．６８及び　４．８９（２ｆ（、ＡＢｑ、Ｊ１３Ｈ
ｚ）、５．１６（１）ｉ。

８、）、５．２（２ＨｙＡＡ’　）７．ｚｂ（ｘＨ，ｓ
、Ｄ、、０を父侯）　７．３３（５１（、Ｓ、芳香族）
　、　８．０３ｂ（ＩＨ，ｓ。

Ｄ２０を交換）、８．１７（ＩＨ，８，ＣＨＯ）。

実施例１７ （ａ）６β−（トリフルオルメタンスルホニル）アミン
ベニシラン。酸べ／ジル１β−オキシド６β−（）　ｌ
）　フルオルメタンスルホニル）アミノペニシランばベ
ンジル（３，１２ｔ　）　ｔｆｆｉ燥ジクロルメタン（
ｓ　ｏｙ）を−１Ｃ℃で溶解し、過酢酸（酢ば中５２．
４４溶液１ｍ）を添刀口した。

１５分後、溶液全蒸発させた。トルエンを添加し、蒸発
を繰返した（３回）後、残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけることによシ表題化合物（ｚ６ｔ）を得
た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ、）３２５０，１８１０，１７５０
，１４４０゜１１４０ｃｍ−１；　　δ（ＣＤＣＩ３　
）１．０５　　及び　１．６４（６Ｈ。

２１（ＣＨ３）２Ｃ）１４．６９（ＩＨ，８，３Ｈ）、
４．９８Ｃ”Ｈ９ｄ９Ｊ　　’。５Ｈ仝）、５゜１　及
び　５゜２８（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊｉ２Ｈｚ）、ｓ、ａｚ（ｘＨ，ｄ、Ｊ　　４
．５ＨｚＬ７゜３４（５Ｈ，Ｓ、芳香族）、トリフレー
トＮＨ広すぎて観察できず。

（ｂ）　　６−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル−Ｎ−）！Ｊフルオルメタンスルボニルアミ
ノ）ペニシラン酸ベンジル１β−オキシド ６β−（ト１ｊ　フルオルメタンスルホニルアミノペニ
シラン酸ベンジル１β−オキシ）”　（９８８〜）を乾
燥ジクロルメタン（３ｏｉ）に−１０℃で溶解し、クロ
ル蟻酸トリクロル′エチル（８４４ｍ９）を添加し、次
いでピリジン（２４ｏｑ）を添加した。温度を０℃に上
げ１８時間後、反応混合物を酢１゛ノエチル／希塩酸に
注加した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ
、蒸発させた。

シリカゲルのクロマトグラフィーによシ表題化合物（１
，１４ｆ　）を得た。

νｍａｘ（Ｃｆ（ＣＩ、）１７５０，１４２０，１１’
２５，１０１０４５ｔ　’　；　　δ（ＣＤＣＩ、）１
　、、ｏｓ　　及び　］。６（６Ｈ，２８゜（ＣＨｓ　
）２Ｃ）　、　４゜７（ＩＨ，Ｓ、３−Ｈ）、４．８８
（２Ｈ。

ＡＡ’　）、ｓ、ｏｌ（ｔＨ，ｄ、　　Ｊ５Ｈｚ）５．
１３　　及び　５．３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１２Ｈｚ）、
５．５２（ＩＨ，８，Ｊ５Ｈｚ）。

７．３４（５Ｈ，ｓ、芳香族）６ （ｃ）６β−（２，２，２−）リクロルエトキシカ次ボ
ニルアミノ）６α−ホルムアミドペニシラン酸ベンジル
１β−オキシド ６−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル
ーＮ　−）　！Ｊフルオルメタンスルホニルアミノ）ペ
ニシラン・酸ベンジル１β−オキシド（１２６ｍＶ）を
乾燥ジクロルメタン（３−）に−１０℃で溶解し、ビス
−（トリメチルシリル）ホルムアミド（８０■）を添加
し、次いでトリエチルアミン（２０〜）を直ちに添加し
た。−１０℃〜−５℃で２０分後、溶液を酢酸エチルに
注加し、希塩酸、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによシ表題
化合物（８１り）を得た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ、）３４０口、３２５０，１７９５
，１７３５（広い）、１７００，１０１０５Ｏ’　；　
　δ（ＣＤＣＩ、月。０６及び　１　、６　（６Ｈ，２
ｓ　、　（ＣＨａ　　）２Ｃ）　４．６８（ＩＩＨ，ｓ
。

３−Ｈ）、４゜７２（２Ｈ，ＡＡ’　）、５．２（ＩＨ
，８）、５．１３　　　’及び　シ。３２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ１２Ｈ２）、７．３５（５Ｈ。

Ｓ、芳香族）　、　７　、４５ｂ（ＩＨ，８、Ｄ２０を
交換）。

８゜２２（ＩＨ，ｓ、ＣＨＯ）、　１個のＮＨ，他のピ
ークにより不明瞭化。

実施例１８ （ａ）７β−（Ｎ−ペンタフルオルフェニルスルホニル
アミノ）セファロスポラン酸も一ブチル ７−アミツセフアロスボラン酸ｔ−ブチル（３７１■）
を乾燥ジクロルメタン（４−）に−２０℃テ溶解シ、ペ
ンタフルオルフェニルスルホニルクロリド（３０５ＩＩ
ｖ）を添加し、次いでピリジン（８６Ｗ）を添加した。

３０分後、冷却浴を取りはずし、溶液を室温で２１時間
放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、蒸発させ
た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−ジクロルメタン混合物で溶離することによシ表題化
合物（３３２キ）を得た。ｍ、ｐ。

２０４〜２０５℃（酢酸エチル−ヘキサン）νｍａｘ（
ヌジョール）３１００，１８１０，１７３０゜１７００
．１６４０，１４６０，１１６０，９８０ｃｒｎ−’　
”δ（ＣＤＣＩｇ　）ｘ、４ｍ（９Ｈ，ｓ、Ｃ（Ｍｅ）
ｓ）２．＋３（３Ｈ。

８、ＯＣＯＣＨ３）、３．３　　及び　３．５７（２Ｈ
ｔＡＢｑ　、ＪｌｓＨｚ、５−ＣＨ，）、４．７５　　
及び　５．０９（２Ｈ，ＡＢｑｌＪ　４Ｈｚ、ＣＨ，０
ＣＯ）、４．９ａ（ｉＨ，ｄ、ＪｓＨｚ）。

５．４（１，Ｔ（、わずかに広げられたｄ、ＪｓＨｚ、
７−Ｈ）＋６−４　ｂ　（Ｉ　Ｈ＋　ｓ　ｅ　Ｄ２０を
交換）。

（実験値二Ｃ，４３，１：　　Ｈ，３，７：　　Ｎ、４
．７：　　Ｓｌ　１　、　ａ　　Ｃ２ｏｔ−ｔ、　、Ｎ
２０，８２Ｆ５の理論値：　Ｃ，４３，０：Ｈ，３，４
；　Ｎ、５．０；　　ｓ、ｘｔ、ｓ％）。

（ｂ）７β−（Ｎ−ペンタフルオルフェニルスルホニル
−Ｎ−２，２、２−）ジクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）セファロスポラン酸ブチル７β−（Ｎ−ペンタフル
オルフェニルスルホニルアミノ）セファロスポラン酸ｔ
−ブチル（２４６キ）をジクロルメタン（１ｏ＊）に−
２０℃で溶解し、クロル蟻酸トリクロルエチル（１８６
■）を添加し、次いでピリジン（５２■）を添加した。

溶液をジクロルメタンで希釈し、希塩酸、次いで食塩水
で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。

シリカゲルのクロマトグラフィーによシ表題化合物（３
２０■）を、エーテル−ヘキサンによる粉末化の後白色
固体として得だ。

νｍａｘ（ＣＭＣＩ、）１７９０．１７３０（広い）、
　１７３５　。

１５００．１１６０，９９０ｃｎ−’：　　δ（ＣＤＣ
Ｉ、）１．５３（９Ｈ＊　Ｓ＋　（ＣＨｓ）ａ）　ｐ　
２゜０４　（２Ｈ、ａ　、　０ＣＯＣＨｓ　）　−３，
４２（２Ｈ，ＡＡ’　）、４．７７Ｃ２Ｈ，ＡＡ’　）
４゜７７　及び５．０５（２Ｈ，ＡＢｑｔＪ１３Ｈｚ）
、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊｓ、Ｈｚ）、ｓ、ｃ＋６（Ｉ
Ｈ，ｄ、ＪｓＨｚ）。

（ｃ）７β−（２，２，２−）ジクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）７α−ホルムアミドセファロスポラン酸ｔ
−ブチル ７β−（Ｎ−ペンタフルオルフェニルスルホニル−Ｎ−
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）セ
ファロスポラン酸ｔ−ブチル（６３ｍｙ＞ｆニー１０℃
で乾燥ジクロルメタンに溶解シ、ビス−（トリメチルシ
ル）ホルムアミド（３７■）を冷加し、次いで直ちにト
リエチルアミン（１５■）を添加した。冷却浴を取シは
ずし、溶液を室温で２時間保った。溶媒を蒸発させ、残
置をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけることによ
υ表題化合物（１５％）及び３−アセトキシメチル−７
β−（２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）−７α−ホルムアミド−セフ−２−エム−４−カル
ボ／酸ｔ−ブチル（８５チ）の混合物（１２■）を得た
。

実施例１９ （ａ）７β−（Ｎ−２，４−ジニトロフェニルスルホニ
ル）アミノセファロスポラン酸ｔ−ブチル −ｉｏ℃で乾燥ジクロルメタン（１５＋＋＋１）に溶解
した７−アミノセファロスポラン酸ｔ−ブチル（７４２
η）をピリジン（１７３Ｔｑ）及び２゜４−ジニトロフ
ェニルスルホニルクロリド（ｓ　ｓ　８４）で処理した
。冷却浴を取シはずした。

溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチルに性別
し、希塩酸、食塩水、冷戻酸水素ナトリウム水浴液及び
食塩水（×２）で順次洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。

残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル−ジクロルメタン混合物で溶離することによシ表題
化合物（５８８■）を得た。

’ｍａｘ（Ａジョー＃）３２２５，３０９０，１７９５
゜１７３０．１７１０，１７３８，１５３５，１４５０
，１３６５゜１１７０ロー１：　δ（ＣＤＣＩｇ　＋［
ＣＤｓ　）ｔ　５ｏ）１．４９（９Ｈ，ｓ　、　（ＣＨ
３）３Ｃ）’、　２．０２（３Ｈ，８、ＯＣＯＣＨ３）
　。

３゜１２　及び　３−４８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１８
　　Ｈｚ）。

４．７２及び５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１３　　
Ｎ２，４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．ｊＭｚ）５．３
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．５Ｈｚ）、８．４−８．６５
（３Ｈ，ｍ、芳香族）。

ＳＯ２ＮＨは非常に広く明羅に見えない。

（ｂ）７β−（Ｎ−２，４−ジニトロフェニルスルホニ
ル−Ｎ−２，２，２−トリフロルエトキシカルボニルア
ミノ）セファロスポラン酸ｔ−ブチル 一５℃で乾燥ジクロルメタン（１０ｍ）中の７β−（Ｎ
−２，４−ジニトロフェニルスルホニルアミノ）セファ
ロスポラン酸ｔ−ブチル（２７９■）をクロル蟻酸トリ
クロルエチル（２１１Ｍ＋）及びピリジン（４４ｖ）で
処理した。溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、次いで
食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルの
クロマトグラフィーによシ表題化合物を得た。

”ｍａｘ（ＣＩｆＣｌ、）１７９０，１７３８，１７３
０，１５４５゜−１。

１３４５．１１７０，１１５０．ｃｍ　　、　　δ（Ｃ
ＤＣ１，ｌ）１．５５（９Ｈ，Ｓ　、　（ＣＨｓ　）２
Ｃ）　、　２　、０９　（ａＨ，８、ＯＣＯＣＨ３）　
ａ３．４０　及び　３．５７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１
７．９　　Ｈｚ）。

４．７２　及び＋、５ｘ（２Ｈ，ＡＢｑ＋Ｊ　　１１．
８　　Ｈｚ）。

４．８０　及び　４．９９（２）Ｉ、ＡＢｑ、　　Ｊ　
　１３　　ｆ（Ｚ）。

５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　５．１　Ｈｚ）、５．９９（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ５、Ｉ　　Ｈｚ）８．５９−８．７６
（３Ｈ，ｍ、芳香族）。

（Ｃ）　７β−（２，２，２−）ジクロルエトキシカル
ボ。ニルアミノ）７α−ホルムアミドセファロスポラン
酸ｔ−ブチル 一１０℃で乾燥ジクロルメタン（３−）中の７β−（Ｎ
−２，４−ジニトロフェニルスルホニル−Ｎ−２，２，
２−１リクロルエトキシカルボニルアミノ）セファロス
ボ２ンｙｔ−ブチル（１２２■）をビス−トリメチルシ
リルホルムアミド（９６ｑ）及びトリエチルアミン（２
５ｍｙ　）で処理した。冷却浴を取シはすし、溶液を室
温で４÷時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を希
塩酸、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発ぜせた。

シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（４
（１）及び３−アセトキシメチル−７β−（２、２、２
−）！ｊジクロルトキシカルボニルアミノ）−７α−ホ
ルムアミド−セフ−２−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル（６０９ｇ）の混合物（３７〜）を得た。

実施例２０ ６α−ホルムアミド−６β−（フェニルアセトアミド）
ペニシラン酸ベンジル （ａ）　　６α−メチルスルフィニル−６β−（フェニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジル（ｓ２ｑ、０、
１０７　ｍｍｏ［）の乾燥ジクロルメタン（５ｆｎｌ）
及びビス−（トリメチルシリル）ホルムアミド（４０４
町、０．２１４　ｍｍｏｎ）中溶液をトリエチルアミ７
Ｃ１１，９９、Ｏ，１１８ｍｍｏｎ、１６．４　ｐＨ）
で室温で１９時間処理した。次いで、混合物をジクロル
メタン（１５ｍ１）で希釈し、次いで、希塩酸水溶液、
着炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
した。次いで、溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ＜　）、蒸発
させることによシ表題化合物（２４■、４８％）を得た
。（英国特許出願ＧＢ２１０７３０７Ａ参照）。

（ｂ）　　’６α−メチルスルフィニルー６β−（フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジル（７０〜、０
、１４４　ｍｍｏｊりの乾燥テトラヒドロフラン（１０
ゴ）及びビス−（トリメチルシリル）−ホルムアミド（
５４，４■、ｏ、　２８８　ｍｍｏｊｌ）を３．５時間
還流加熱し、次いで室温で１８時間放置した。次いで溶
媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍ）中
に取った。溶液を２Ｎ塩酸（１５ｄ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１ｏ−）及び飽和食塩水（１０ｍｌり
で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，入蒸発させた。か
くして得られた黄色ガム状物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけることにより表題化合物（６１１１９，
９１％）を得た。

実施例２１ ６α−ホルムアミド−６β−（フェニルアセトアミド）
ペニシラン酸ベンジル１β−オキシド６α−メチルスル
フィニル−６β−（フェニルアセトアミド）ペニシラン
酸ベンジル１β−オキシド（ｓ　ｏ　ｍｙ、ｏ、　ｉ　
ｓ　９　ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５−）
及びビス−（トリメチルシリル）ホルムアミド（１２０
■、０．６３５　ｍｍｏｌ　）中溶液を６時間還流加熱
し、次いで室温で１８時間放置した。次いで、溶媒を真
空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５ｄ）中に取っ
た。溶液を２Ｎ塩酸（１０ｍ７り及び飽和食塩水（１ｏ
ｉ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
た。粗生成物を７リカゲルのクロマトグラフィーにかけ
ることにより表題化合物（ａ　（ｌｒｖ、３９　％　）
を得た。

ｖｍａＸ（ＣＨＣＩ、）３２５０，２９３０，１７９５
，１７４５゜及び　１６８０Ｃｒｎ−”：　　δ（ＣＤ
ＣＩｓ　）　１　、０１　　及び　１．５６（３Ｈ，＋
３）＋３゜５３（２Ｈ，８）、４゜７２（１）ｉ、３）
。

５．０８（ＩＨ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　
　１２　　Ｈｚ）１７．２６（５Ｈ，Ｓ）、７．３７（
ｓＨ，ｓ）、７．７ｓ（ｔＨ，ｂｒｓ　）　＋　７−９
　ｏ　ｂ　ｒ　（Ｌ　Ｈ＋　ｓ）及び　７゜９９　及び
　８．３３（合せてＩＨ各Ｓ）。

（Ｄ２０　の添加は７．７８及び７．９０の信号の消失
をもたらした。

実施例２２ ６α−ポルムアミド−６β−ＣＤ−２−フェニル−２−
（２，２，２−）リクロルエトキシ力ルポニルアミノ）
アセトアミド〕ペニシラン醒ベンジル ６α−メチルチオ−６β−ＣＤ−２−フェニル−２−（
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）ア
セトアミド〕ペニシラン酸ベンジＡ／　（３，３０？、
５　ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）
ホルムアミド（２，２ｍｌ、１０ｍｍｏりのＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ａＯ−）中溶液を酢酸銀（０，８
４０１１１ｐ、ｓｍｍｏｊ＋）で処理し、室温で０５時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、
次いでセライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）で濾過した。濾液
の二相を分離し、酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発
乾固させることによシ粗生成物を白色泡状物質（５，ｚ
ａｒ）として得−だ。このものをシリカゲル６０（＜２
３０　　メツシュ　ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィーに
かけ、２：１ヘキサン／酢酸エチルから１：１ヘキサン
／酢酸エチルまでの濃度勾配を有する溶媒で溶離するこ
とによシ表題化合物を白色泡状物質（１，７０ｔＸ２．
６　ｍｍｏｆｉ、　　５２　％収率）として得た。

νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１，）３ｓｏｏ　　８ｈ、３４１０
，３３００゜１７９０．１７４５，１６９５，１４９５
，１２０５ｃｒｎ。

δ（ＣＤＣＩ、）０．９８　　及び　１．２８（４５Ｈ
，２ｓ、Ｃ（ＣＬ）２）、４．３８（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ
）、４．５７，４．７３（２）Ｌ。

ＡＢ（１，Ｊ　　１３Ｈ２，ＣＨ２ＣＣ１，）、５．１
３（２Ｈ，８゜ＣＨ２Ｐｈ）、５．４５−５．７２（２
［、ｍ、ＮＨＣ旦−ＣＯ。

５−Ｈ）、６．８２（ＩＩＬ、ｄ劃　７ｉｉｚ　、Ｎｐ
ＣＨ）　、　７　、１０−７．６２（１０Ｈ，ｍ芳香族
）　、　７．８８（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

ｓ　、０９　（ＩＨ，ｓ　、ＮＨＣＨＯ）　、及び　ａ
、５５（ｘＨ，ｓ、ＮＨ）。

実験値：　Ｍｕ”、　６５７　、Ｃ２，Ｈ２，ＣＩ　３
Ｎ４０．Ｓ　（７）理論値ＣＭ、６５６）。

実施例２３ ６β−ＣＤ−２−ＣＣ４−ｎ−ブチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フ
ェニルアセトアミド〕−６α−ポルムアミド−ペニシラ
ン酸ベンジル テトラヒドロフラン（５７）中の６β−〔Ｄ−２−Ｃ（
４−ｎ−ブチル−２，３−ジオキンピベ２ジンー１−イ
ル）カルボニルアミノクー２−フェニルアセトアミド〕
−６α−（メチルチオ）ペニシラン酸ベンジル（４ｏｏ
ｑ、０．５９　ｍｍｏｊ！　）を室温で酢酸水銀（ｉｆ
）（１８７■、０．５９　ｍｍｏ旦λ次いでＮＸＮ−ビ
ス−（トリメチルシリル）ホルムアミド（２ｔ　ｓ　Ｗ
、　　１．２　ｍｍｏｌ）で処理した。このものを室温
で０．５時間攪拌し、酢酸エチル（２５ｔｎｌ）で希釈
し、シカライ）　（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過した。

濾液を水（２５ｍ）及び飽和食塩水（２５＊＋６）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発
乾固させることによシ黄色泡秩物質を得た。シリカゲル
６０　（＜　２３０　　メツシュＡＳＴＭ）のクロマト
グラフィーにかけシクロヘキサン中５０％酢酸エチルで
溶離することによシ表題化合物（７６■、１９チ収率）
を白色泡状物質として得た。

νｍａｘ（テトラヒドロフラン）　１７８５．１７４０
゜及び　１６９３ｍ−’：　　　δ（ＣＤ３　　）２　
Ｃｏ　）　０　、９２　　及び１．１６（６Ｈ，２８，
２−Ｃ（ＣＨ，）、）、０．９３（３Ｈ，ｔ。

、ｌ８Ｈ２，（ＣＨ２）２Ｃ旦、）、１．２４−１．４
５　　及び　１．５２−１．６９（４Ｈ，２ｍ、ＮＣＲ
２（，１２）２ＣＨ３）　１３．４０−３．５３，３．
６２−３．７４　及び　３．９５−４゜０８（６）ｉ。

３ｒｎ、Ｎ（ＣＨ２）２　ＮＣｌ１２）　＋　４　。３
９　（ＩＩ（＋　８　ｐ　３−Ｈ）　＋５．１２−５．
２８（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ｐＨ）ｙ５−５８（”Ｈ＋５ｐ
５−Ｈ）、５．６２−５．７３（ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＯ）
、７．２５−７．６３（ＩＯＨ，２ｍ、芳香族）、８．
１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ、ＣＨＯ）、８．２３（ＩＨ
，ｂｒｓ、ＮＨＣＩ（０）、８．７７（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｒ
　ｓ　、ＣＯＮＨ）　＋　Ｉ　Ｏ−０４（Ｉ　Ｈ＋　ｄ
ｒ　Ｊ　７　Ｈｚ　。

ＮＨＣＨＣＯ）。

実施例２４ （ａ）６β−ＣＤ　−２’−（（４−ｘチル−２，３−
ジオキンピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ）−
２−［４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）フェニ
ル〕アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸
ベンジル６β−ＣＤ−２−［（４−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ）−２
−［４−ベンジルオキシカルボニルオキシ）フェニル〕
アセトアミド〕−６α−（メチルチオ）ペニシラン酸ベ
ンジル（ｚｏｌｒ、ｚｓｍｍｏｎ）及ヒＮＸＮ　−ヒス
（トリメチルシリル）ポルムアミド（０，９５”１　％
　　５　ｍｍｏ　Ｉｔ　）のＮＸＮ−ジメチルホルムア
ミド（３０ｍ／）中溶液をアルゴン中、酢酸水銀（ＩＩ
）（ｏ、ｓｏｙ、２．５ｍｒｎｏＩＩ　）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中溶液で１０分間で処耶した。得ら
れた溶液を室温で４時間攪拌した後、酢酸エチル（１ｓ
　ｏ−）に性別し、水（、ｓ　Ｘ　１００ゴ）及び食塩
水（ｓ　Ｑｍ／りで洗浄した。この有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させることによ
シ薄黄色ガラス状物質を得た。

このものをシリカゲル６０のクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチルから５チエタノール／酢酸エチルまでの濃
度勾配を有する溶媒で溶離することによシ表題化合物（
１，１７り、５９％）を得た。

″ｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）３２７５，１７９０，１７７
０，１７５０゜１７２５．１７１５，１６９５，１６８
２　　ｓｈ、１５００，１２１０ｃｍ−’　：　　δ［
（ＣＤ３）２ＣＯ）０．９７　　及び　１．１８（６Ｈ
。

２ｓ、ｑ’ｅｍ　　ジメチ＃）、　１．１７（３Ｈ，ｔ
、Ｊ７Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＨ，）、３．４８（２Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ
ｚＣＨａ　）＃３．６５（２Ｈ，ｍ、ピペラジン　ＣＨ
２）、４゜口０（２Ｈ，ｍ、ピペラジンＣＨ２）、４．
３９（ＩＨＩＳｙ３−Ｈ）＃５．１８（２Ｈ。

ｓ　、　エステルＣＨ，）、５．２６（２Ｈ，ｓ、カー
ボネイトＣＨｔ　）５．５８（１１（、ｓ、５−Ｈ）＋
５．７３（ＩＨ，ｄｔＪ７Ｈｚ、Ｄ２０交換で単項に崩
壊、α−プロトン）７．１０−７．７０（１４１（、ｍ
、芳香族）　、８．１６（ＩＨ。

８、ＮＨＣＨＯ）、８．２３（ＩＨ，８，Ｄ２０と交換
可能。

ＮＨＣＨＯ）、８．８ｓ（ｔＨ，ｄ、Ｄ、０と交換可能
、６β−アミド　プロトン）、及び　１０．０５（ＩＨ
，Ｓ、Ｊ７Ｈｚ、Ｄ２０と交換可能、α−アミドプロト
ン）。

（ｂ）６β−（：Ｄ−２−Ｃ（４−エチル−２，３−シ
オキソビベラジンー１−イル）カルボニルアミノ）−Ｚ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−６α−
ホルムアミドペニシラン前ナトリウム塩 ６β−ＣＤ　−２−Ｃ’４−エチルー２，３−ジオキン
ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−（４
−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）フェニル〕アセ
トアミド〕−６α−ホルムアミド〕−６α−ホルムアミ
ドペニシラン酸ベンジル（０，５０ｆ、０．６２５ｍｍ
ｏｎ）のテトラヒドロン２ン（１５ｍｌ＞中溶液を、予
め３０分間水添しておいたｘｏ％パラジウム担持木炭（
０，５０ｆ　）のエタノール（１５ｍｌ　）及び水（１
ｍｌｌ　）中堀濁液に添加した。次いで、混合物を４５
分間水添し、触媒を濾過し、着炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄した。

次いで、濾液を酢酸エチルで洗浄し、塩化ナトリウムで
飽和し１．Ｈｌ、５　に酸性化し、生成物をテトラヒド
ロ７ラン／酢酸エチル（５０：５０）中に抽出した。合
せた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ蒸発させることにより遊離の酸を白色固体（０，２
５ｔ　）として得た。こ゛のものを水中に懸濁し、着炭
酸水素ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを慎重
に２．０から７．０に調整した。得られた溶液を濾過し
、凍結乾燥することにより表題ペニシリン（２５６■、
６９チ）を得た。Ｈｐｌｃは１個の主ピークを示した。

νｍａｘ（［１３ｒ）１７７０，１７１０，１６８５，
１’６７０゜１６１０．１５１０Ｃｒｎ　　、　　δ（
Ｄ２０）０．９５　　及び　１．３３（６）ｉ、２ｓ、
ｑｅｍ−ジメチ＃）、ｔ、２１（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ，）３．５０（２Ｈ，（１，Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ２
Ｃ１２）。

３　ｐ　６５　（２Ｈ、ｍ　、ピペラジンＣＨｔ　）、
３．９８（２Ｈ。

ｍ、ピペラジ７　ＣＨ２）４．１６（ＩＨ，８，３−Ｈ
）５．３７（ｘＨ，ｓ、ｓ−ｍ）ｓ、５９（ＩＨ，ｇ、
プロトン）。

６．８６及び７．３５（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’　、Ｊ９Ｈ
２，芳香族）Ｂ、ｏｏ（Ｉｎ、ｓ、ＮＨＣＨＯ）。

ｐ、ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　８８９に対するＭＩＣはαｌ
μｖ−である。

実施例２５ ６β−（フェノキシアセトアミド）−６α−ホルムアミ
ドペニシラン酸ベンジル ６β−（フェノキシアセトアミド）−６α−（メチルチ
オ）ペニシラン酸ベンジル（０，４９ｆ、１ｍｍｏ１）
を乾燥ジメチルホルムアミド（８ｍｌ　）に溶解し、ア
ルゴン中攪拌下で一４０℃に冷却した。

酢酸銀（Ｉ）（ｏ、２ｓｒ、１．５　ｍｍｏｆ）を添加
し、次いでＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０，１７ｆ
、ｔ　ｓ　ｍｍｏＩｌ）を添加した。混合物が室温に戻
るまで攪拌を続けた。１．５時間後、混合物を酢酸エチ
ル（４０１ｎ１．）及び水（４０ｍ）間で分配した。有
機層を分離し、更に水（４Ｘ４０ｍｇ）、次いで食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
ることによシ泡状物質を得た。

更に精製することなく、この物質を乾燥テトラヒドロフ
ラン（５−）に再溶解し、０℃に溶解し、アルゴン中で
攪拌した。次いで、ビス（トリメチルシリル）ホルムア
ミド（０，４８ｄ、　　２５　ｍｍｏｆ）を添加し、次
いで速かにトリエチルアミン（０，２８ｍｌ、　２　ｍ
ｍｏｎ）を添加した。得られた溶液を室温に戻し、１時
間後、酢酸エチル（２０ｍｅ）。

及びα５Ｍ塩酸（２Ｘ２０−）間で分配した。有機溶液
を更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｘ　２０　ｍ
ｔ　）　、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。蒸発させることによシ粗生成物
（０，４７９）を得、このものをシリカゲル（２３０〜
４００メツシユ、５０ｖ）のクロマトグラフィーにかけ
、５チメタノールのクロロホルム溶液で溶離した。活性
画分を合せ、６α−ホルムアミドペニシリン（０，３８
１，７８％）を得た。Ｒｆｏ、４（ｘｏ％メタノール−
クロロホルム中） νｍａＸ（ＫＢｒ）、１７８７，１７４４，１６８８，
１５９９゜１５８９　及び　１４９２ｚ−’：　　δ（
ＣＤＣＩ、）１．３５゜１．３７（６Ｈ，２ｇ、２−Ｃ
Ｈ３’８）＃４．５１（ＩＨ１８１３−Ｈ）、４．５２
（２Ｈ，ｓ、０ＣＨａＣＯ）、５．ｘ９（２ｎ。

ＡＢｑ、ＡｒＣＨ，０）５．７３（ＩＨ，ａ、５−Ｈ）
１６．９−７．１（３Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．２−７．
ｓ（８Ｈｓｍ、ＡｒＨ＋ＮＨ）、８．０１（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ、ＤｔＯを交換、　ＮＨＣＨＯ）　。

８、２１（ｔ　ｆｌ、　ｖ狭められたり、Ｏ交換で　８
゜ＮＨ（Ｊｌ、０） 実施例２６ ６β−［１）　−２−［（’４−エチルー２，３−ジオ
キンピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−
フェニルアセトアミ）”）−６α−ホルムアミド−ペニ
シラン酸ベンジル ６　β　−［：Ｄ−２−Ｃ（４−エ　チ　ル　−２、３
−ジオキソピベンジンー１−イル）カルボニル〕−２−
フェニルアセトアミド〕−６α−（メチルチオ）ペニシ
ラン酸ベンジル（１，６３Ｆ、２．５　ｍｒｒ＋、ｏ　
ｎ　）を乾燥ジメチルホルムアミド（４ａｙ）に溶解し
た。溶液を室温でアルゴン中で攪拌した。酢酸水銀（１
１）（ｏ、ｓｏｙ、２．５ｍｍｏ、Ｑ）を全量１回で添
加し、ビス（トリメチルシリルホルムアミド（０，９５
ｍ１．５　ｍｍｏＱ）を次いで速かに添加した。１時間
後、ｔ、、ｉｉ、ｃによシ出発物質を示さなくなった反
応混合物を酢酸エチル（１５０ｒｎｔ）及び水（１００
ｄ）の間で分配した。有機相を分離し、更に水（４×ｘ
ｏｏ＊）及び食塩水（ｓ　ａｍ）で洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発によシ粗生成物（
１，４ｓ　ｆ　）を得、このものをシ１ツカゲル（２３
０〜４００　メツシュ、１４８ｆ）のクロマトグラフィ
ーにかけ、２．５％メタノールのクロロホルム中溶液で
溶離した。７８性画分を集め、蒸発させることによシ、
表題の６α−ホルムアミドペニシリン（Ｑ、　９５　Ｆ
、５９チ）を得た。ｌ”（ｆｏ、　３１　（１０％メタ
ノールークロロホルム中）ｍａＸ（ＫＢｒ）１７８５．
１７４０　　ｓｈ、１７１５，１６８５゜及び　１５０
０ｃｒｎ−’；　　δ［：（ＣＤ３）ｔｃＯ）　　１．
１３，１．２３゜（６）Ｉ、２８．２−ＣＨ，’５）１
１゜１３　（３Ｈ，ｔ　、ＮＣＲ２Ｃ）Ｉ３）　。

３　、３−３　、７５　（４Ｈ，ｒｎ、　２　ＮＣＨ２
’８　）　　３−９７　（２ｆ（＋ｍ、ＮＣＨ２）、４
．３３（ＩＨ，８，３４）、５．１３（２Ｈ。

８　、ＡｒＣＩ（，０）　、　５．２０（１）（、Ｓ　
ｌ　５４）　１５．５７（ｔＨ，ｄ、ＣＨＮ）、７．ｘ
−７，６（１ｏＨ，ｍ、ＡｒＨ）ｐｓ　−ｉ　２　（ｌ
Ｈ＋　ｓ　ｌ　ＮＨＣＨＯ）、溶媒ＬＯとの交換によｆ
ｉＮＨの信号は既に相当広げられていた。Ｄ２０交換の
際８５．５７の信号は単項となｆｉ、８８．１２　　の
信号はよ）鋭くなった。

実施例２７ （ａ）６β−（ノナフルオルブタンスルホニルアミン）
ペニシラン酸ベンジル ６−アミツベニシラシ酸べ；／ジル（例えば、６−アミ
ツベニシラン酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホ７　ｒ４
Ｒ塩（４６６ｑ、０．９７　ｎ１ｌｎｏ　Ｅ、　）を無
水ＭＤＣ（５ｍｅ）に溶解し、アルゴン中で一６０℃に
冷却し、トリエチルアミン（１０９／ｎ？、１．０６ｍ
ｍｏＱ）を添加し、次いで無水ノナフルオルブタンスル
ポン酸（６２４■、１．０６　ｍｍｏ旦）を得た。反応
混合物音１時開披して０℃に戻し、酢酸エチルで希釈し
、希塩ｒ夜、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、蒸発させた。残置
をクロマトグラフィーにかけることによシ下記の２種の
生成物を得だ。

６β−（ＮＸＮ−ビス−ノナフルオルブタンスルホニル
アミン）ペニシラン酸ベンジル（５４〜、６ｑ６）。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ、　）１７９５，１７５０，１３９
０，１１４０ＣＭ−’　：　　６９１ｍ（ＣＤＣＩ、）
１．４４（３Ｈ，ｓ）’１．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４
．２Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．２Ｈｚ）
７．３７（５Ｈ，８）及び表題生成物（１３０ｍｑ：２
３％）νｍａｘ（（’ＨＣＩ、）３３４５，１７９５，
１７４５，１３９０゜１１４０ｃｔｎ−’：　　６９１
ｍ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　１−４４　（３Ｈ＃　Ｓ　）
　。

１．６３（３Ｈ，Ｓ）、４，５２（ＩＨ，８）、５．２
０（２Ｈ，８）１５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．２Ｈ
ｚ）−、ｓ、５ｓ（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．２Ｈ７）、７．３
８（５Ｈ，Ｓ）、（実験値：Ｍ＋５８８゜０４４１、　
Ｃ，、Ｈ４，Ｎ２０５Ｓ２Ｆ、の理論値：Ｍ５８８゜０
４３６）。

（ｂ）６β−（Ｎ−２１２１２−）ジクロルエトキシカ
ルボニル−Ｎ−ノナフルオルブタンスルホニルアミノ）
ペニシラン酸ベンジル６β−（ノナフルオルブタンスル
ホニルアミノ）ペニシラン酸ベンジル（１６９■、０．
２８７ｒ１１ｍｏｎ）を乾燥ＭＤＣ（５ｍ１．）に溶解
し、ｏ℃に冷却し、クロル蟻酸゛トリクロルエチル（１
２１〜、０、５９４　ｍｍｏｎ）、トリエチルアミン（
４１ｙ、０、４３　ｍｍｏｌ　）及び２−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（３，５キ、０．０２９　ｍｍｏＮ
）を順次添加した。

反応混合物を冷却浴から取出し、２時間攪拌し、酢酸エ
チルに注加した。有機相を希塩酸、冷戻酸水素ナトリウ
ム及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによ）表題化
合物（１２１１ｎ？、５５％）を得た。

’ｍａｘ（ＣＨＣＩ、）１７９８，１７８０，１７４０
，１３５０゜１１４０ｍ−’；　　６９１ｍ（ＣＤＣＩ
ｓ　）とシわけ１゜４３（ａｎ、ｓＬｔ。６９（３Ｈ，
８）、４．５７（ＩＨ，Ｓ）。

４．８５　及び　４．９５（２Ｈ，ＡＢ（１，ＪＬ　１
１．７Ｈｚ）。

５゜１９（２）ＩｆＡＡ’　）、５゜５４（２Ｈ１８）
、７．３８（５１（。

ｓ）。

（Ｃ）６α−ホルムアミド−６β−（２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）ペニシラン酸ベンジ
ル ６β−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキシカルボニ
ル−Ｎ−ノナフルオルブタンスルホニルアミノ）ペニシ
ラン酸ベンジル（１００■、０、１３　ｍｍｏｆｆｉ）
を乾燥ＭＤＣ（３ｔｄ）に溶解し、−５℃に冷却し、順
次ビス−（トリメチルシリル）ホルムアミド（５６ｐＲ
，０，０２６ｍｍｏｎ）及びトリエチルアミン（２７μ
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取りはず
し、反応物を２時間要して室温まで加温した。反応混合
物を酢酸エチルに注加し、大希釈塩酸及び食塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発させた。シリカゲル
のクロマトグラフィーによシ表題化合物（４７ｑ、６８
チ）を得だ。これは係止物質と同一であった。

実施例２８ （ａ）７β−（ノナフルオルブタンスルホニルアミノ）
セファロスポランｔ−ブチル ７−アミツセフアロスボラン酸ｔ−ブチル（３２８ｑ、
１．　Ｏｘｎｍｏ、！　）を乾燥ＭＤＣ（５７りに溶解
し、アルゴン中で一６０℃に冷却し、トリエチルアミン
（ｉ　０９　ｍｇ、１．１　ｍｍｏｊｌ）を添加し、次
いで無水ノナフルオルブタンスルホン酸（６２４１１１
，１，１ｍｍｏりを添加した。反応混合物を１時間要し
て０℃に加温し、酢酸エチルに注加し、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ＋　）、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけることによシ表題生成物（３５１ｍｆ
／、５８％）を得た。

１７３８゜ ″ｍａｘ（％ショール）１８１５〒ｆ６９５，１６４５
゜１３５０．１１４５ｚ−’；　　δＰｐｍ（ＣＤＣＩ
！　）１　、５３（９Ｈ。

Ｓ）、２．０９（３ｆ■、Ｓ）、３．４４　　及び　３
．５９（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ　　１８．５Ｈ２）、４．８２　　及び５．
１６（２Ｈ，ＡＢ（１゜１３．５Ｈ２）、４．９７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　　４．９Ｈ２）、５．４１（１）（１ｄ、
Ｊ　　４．９Ｈ２）。

（ｂ）　７β−［Ｎ−２，２，２−）リクロルエトキシ
力ルボニルーＮ−ノナフルオルブタンスルホニルアミノ
〕セファロスポラン酸ｔ−ブチル ７β−（ノナフルオルブタンスルホニルアミン）セファ
ロスポラン９ｔ−ブチル（２００〜、０．３３ｍｍｏ、
１１）を乾燥ＭＤＣ（ｓｍｇ）に溶解し、−１０℃に冷
却し、クロル蟻酸トリクロルエチル（１４０ｑ、０．６
６　ｍｍｏｎ）を添加し、次いでピリジｙ（３５ｍｙ、
　０．３６ｍｍｏＩｌ）を添加した。反応混合物を酢酸
エチル−希塩酸に注加した。有機相を分離し、食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥させ
（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ’４　）、蒸発させた。

シリカゲルのクロマトグラフィーによシ表題化合物（２
２２■、８６チ）を得た。

νｍａｘ　（スジョール）１７９０．１７４５，１７１
０゜１６１５ｍ−’：　　δｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）１．
５５（９Ｈ，ｓ）。

２．０９（３Ｈ，８）、３．４７（２Ｈ，ＡＡ’　）、
４．８５　　及び５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１３
．５Ｈ２）＋４８５　及び４．９７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
　　１１．７Ｈｚ）、５．０Ｂ１ａ、ｄ。

Ｊ　　４．８２）、５．６５（１）（、ｃｌ、、Ｊ　　
４．８Ｈ２）。

（Ｃ）　７α−ホルムアミド−７β−（Ｎ−２、２，２
−トリクロルエトキシカルボニルアミノコセファロスポ
ラン酸ｔ−ブチル アβ−［Ｎ−２，２，２−１リクロルエトキシカルボニ
ルーＮ−ノナフルオルブタンスルホニルアミノコセファ
ロスポラン酸ｔ−ブチル（１００〜、ｏ、　ｉ　２７　
ｍｍｏｆ）を乾燥ＭＤＣ（２ｄ）に冷却Ｌ、−１０℃に
冷却し、ビス−トリ（メチルシリル）ホルムアミド（２
６ＩＩｖ、　　ｏ、　ｓ　ｍｍｏｊりを添加し、次いで
トリエチルアミ７　（１４ｑ、　０．１３９ｍｍｏｆ）
を添加した。冷却浴を取）はすし、反応混合物を１．７
５時間要して室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルに
注加し、希塩酸及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー
によｆｉ、２０％の３−アセトキシメチル−７α−ホル
ムアミド−７β−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ）セフ−２−エム−４−カルボン酸
ｔ　−ブチルを含有する表題生成物（４７η、６８％）
を得た。

実施例２９ （ａ）７β−（Ｎ−４−二トロフェニルスルホニルアミ
ノ）セファロスポラン酸ｔ−ブチル実施例１８（Ａ）に
記載した方法を用いて７−アミノセファロスポラン酸ｔ
−ブチル（１，４８ｆ　）ヲ４−＝　）ロフェニルスル
ホニルクロ！Ｊ）”で処理した。表題化合物（１，６ｆ
　）は融点２１７〜２１９℃（分解）の結晶性固体でめ
った。

νｍ　ａ　ｘ　（スジョール）　１７９５，１７４０，
１７００゜１６３０．１５１４，１４７０，１３５０，
１１６０口　。

δ（ｔ：１．ＣＤＣｌ３：（ＣＤｓ　）ｔｓＯ）　　１
．４ｓ（９Ｈ，ｇ）。

１．９９（３Ｈ，８）、３．２６　　及び　３．５３（
２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ１８Ｈｚ）、４．６７　　及び　４
．９６（２Ｉ（、ＡＢｃｌ、Ｊ　　１４Ｈｚ）。

４．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　５Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ　５Ｈｚ及び　ｌ０Ｈｚ）、８．１３及び８
．３７（４Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　　９Ｈｚ）。

（ｂ）　７β−（Ｎ−２，２，２−）リク、Ｊルエトキ
シカルボニルーＮ−４−ニトロフェニルスルホニルアミ
ノ）セファロスポラン酸ｔ−フ。

チル ７β−（Ｎ−４−＝）ロフェニルスルホニルアミノ）セ
ファロスポラン酸ｔ−ブチル（５１３■）を実施例１８
（ｂ）に記載したように表題化合物（６４０■）に転換
した。融点１３６〜１３７℃０ νｍａｘ（ＣＨＣＩ、）１７９０，１７４２（広い）、
１５３５゜１１７０ｃｍ−”　　δ（ＣＤＣＩ、）１．
５４（９Ｈ，８）、２．０５（３Ｈ，８）、３．４７（
２Ｈ，ＡＡ’　）、４．７２（２Ｈ，ｓ）。

４．７８　及び　５．０８（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　　１
３Ｈｚ）、５．１（Ｉ　Ｈ＃　ｄ　ｐ　Ｊ　　５　Ｈｚ
　）　ｐ　５−８８　（Ｉ　Ｈｐ　ｄ　ｔ　！！５　Ｈ
ｚ　）８．３４（４Ｈ，ＡＡ’　）、（実験値：　Ｃ，
４０，３；　）（，３，６；Ｎ　ｅ　６−２　：　Ｓ　
ｙ　９−　ｌｅ　Ｃｌ　＊　１ｓ。５゜Ｃ２，Ｈ２４Ｎ
、０．　、５２Ｃ１、の理論値Ｃｅ　４　ｏ　−ｉ　；
　ｉｉ＋　ａ−ｓ：Ｎ、６．１；　　Ｓ、９゜３；　　
Ｃ１，１５゜５チ）＋（Ｃ）　７β−（２，２，２−）
リクロルエトキシ力ルポニルアミノ）−７α−ホルムア
ミド−セファロスポラン酸ｔ−ブチル ７β−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエトキシカルボニ
ル−Ｎ−４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）セファ
ロスポラン酸ｔ−ブチル（１３８ｎＴ９）を０℃で乾燥
ジクロルメタン（３ｍｌりに溶解し、ビス−トリ（メチ
ルシリル）ホルムアミド（１６０ｔｎｙ　）を添加し、
次いでトリエチルアミン（２０ｒａｙ　）を添加した。

冷却浴を取シはずした。

７時間後、反応混合物を仕上げ、実施例１８（ｃ）に記
載したようにクロマトグラフィーにかけることにより表
題化合物（４０％）及び３−アセトキシメチル−７β−
（２ｒ　２　ｓ　２−　トリクロルエトキシカルボニル
アミノ−）−７α−ホルムアミド−セフ−２−エム−４
−カルボンｐ　ｔ−ブチル（６０チ）からなる生成物（
１１〜）を得た。

実施例３０ （ａ）６β−（２，４，５−トリクロルフェニルスルホ
ニルアミノ）ペニシラン酸べブチル６−アミノペニシラ
ン酸ベンジル（６−アミツベニシラン酸ベンジルｐ−）
レニンスルホン酸塩Ｃ２，ａ　９　ＳＦ　）から生成し
た）を実施例１８（ａ）に記載したように表題化合物（
１，７ｓ　ｙ　）に転換した。

ｖｍａｘ（’ＣＨＣｌ３）１７９０，１７４０，１３６
０．１１７５ｍ−１；　δ（ＣＤＣＩ、）、１．３９（
３Ｈ，Ｓ）、１．５８（３Ｈｒ　ｓ　）　、　４−４１
　（Ｉ　ＨＦ　８　）　＋　５−０８　（Ｉ　Ｈｐ　ｄ
　ｄ　ｔ　Ｊ４　及び　１０Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，
ｓ）、５．４８（ＩＨ。

ｄ＋Ｊ　　４Ｈｚ）、５．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１０
ＨｚｙＤｔＯと交換）、７．３４（５Ｈ，Ｓ）、７．６
３（ＩＨ，！＋）、８．１５（Ｉ　Ｈ＋　Ｓ）。

（ｂ）　６β−（Ｎ−２＋　２＋　２−　トリクロルエ
トキシカルボニル−Ｎ−２，４，５−）ジクロルフェニ
ルスルホニルアミノ）ペニシラン酸べブチル ６β−（２＋　４．５−）ジクロルフェニルスルホニル
アミノ）ペニシラン酸ベンジル（１，０９９Ｆ）を実施
例（ｂ）に記載したように表題化合物（１，３６３ｆｉ
’　）に転換した。

ｖｍａｘ（えショール）１，８０５．１７９０’、１７
４５゜１３８０、］］１６０ｍ−’：　δ（ＣＤＣＩｇ
　）１゜４３（３Ｈ。

ｓ）、１．６７（３Ｈ，Ｓ）、４．５５（Ｉｉｉ、Ｓ）
、４．６２及び４．５ｘ（ＩＩ、ＡＢｑ、Ｊ　］、、２
Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ。

ｓ）、５．５８（ＩＩ（、ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）、５．９
２（ＬＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）７．３５（５Ｈ，Ｓ）、７．
６３（１）１．Ｓ）、８．３２（１１（，８）。

（Ｃ）６α−ホルムアミド−６β−（２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）ペニシラン酸ベンジ
ル ６β−（Ｎ−２，２，２−）リクロルエトキシ力ルボニ
ルーＮ−２，４，５−１１クロルフエ。

ニルスルホニルアミノ）ペニシラン酸ベンジル（１ｓ２
＋ｎｇ）をビス−（トリメチルシリル）ホルムアミド（
ｘ９０＋＋ｙ）及びトリエチルアミン（３８〜）で処理
した。室温で７ｉ時間後、溶液を実施例１８（ｃ）にお
けるように仕上げた。シリカゲルのクロマトグラフィー
によシ表題化合物（２１〜）を得、このものは検圧物質
と同一であ３たＯ 実施例３１ （ａ）６β−（Ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ペニシ
ラン酸ベンジル ６−アミツベニシラン識ベンジルｐ−）／レニンスルホ
ン酸塩（２，３９２）を−２０℃でジクロルメタン（２
５ｉ）に懸濁し、トリエチルアミン（１，ｌ　１　ｙ　
）を添加し、次いでｐ−）ルエンスル　　　１ホニルク
ロリド（１，［１５Ｓ’　）を得た。溶液を室温へ戻し
た。７０時間後、反応混合物を酢酸エチルに性別し、浴
液を希塩酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食
塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより表題化合物（１，２５Ｆ　）を
得た。

ｖｍａｘ（ＣＤＣＩ、　）、１７９０，１７４０，１３
５０゜１１６０ｃｒｎ−’：　　δ（ＣＤＣＩ、　）１
．３２（３Ｈ，８）、１．５２（＞Ｈ，ｓ）、２．３９
（３Ｈ，ｓ）、４゜３８（ｉｎ、８）１ｓ、ｏ２（ｔＨ
，ｄｄ、Ｊ　　４　　及び　１１　Ｈｚ　）　、　５−
２９　（Ｉ　Ｈｓｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）５．４８（ＩＨ，
ｄ　Ｊ　　ＩＩＨ７）、７．２５（２Ｈ，ｄ　、　！　
８Ｈｚ　）　７３　、　（５Ｈｙ　ｓ　）、　７　、７
２　（２Ｈｐ６・シ　８Ｈｚ）。

（ｂ）　６β−（Ｎ−２，２，２−）リクロルエトキシ
力ルボニルーＮ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ペニ
シラン酸ベンジル ６β−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ペニシラン酸
ベンジル（９２０〜）を実施例１ｓ（ｂ）に記載したよ
うに表題化合物（ｔ　ｏ　ｙ　）に転換した。

ｖｒｎａｘ（’Ｃ１）（：：ｌ、　）１７９０，１７４
５，１３８０，１１６０ｙｎ−’；　δ（ＣＤＣ’ｌ、
）、１．３１（３Ｈ，Ｓ）、１．６４（３Ｈ，Ｓ）、２
．．４２（３１（，８）、４．５２（４Ｈ，８）。

４゜６２　及び　４．７８（２Ｈ，ＡＢｑ、’Ｊ　　１
２Ｈｚ）５．１６（２ＨＩＳ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　４Ｈｚ）、５．６６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　４Ｈｚ）、７．２５（２［、ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）
、７．８９（２１（１ｄｌＪ　　８ｊＩＺ）。

（ｃ）　６β−（Ｎ−ｚ、、２．２−トリクｏｉしｘト
キシカルボニルーＮ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
ペニシラン酸ベンジル】α−オキシド ６β−（Ｎ−２，２，２−）ジクロルエトキシカルボニ
ルーＮ−ｐ−）ルエンスルポニルアミノ）ペニシラン酸
ベンジル（３１８〜）ヲ−１゜℃でジクロルメタン（５
−）に溶解し、過酢酸（酢酸中２．５４％ｗ／ｖ溶液０
．８　ｍｌ　）　’に’１６８７１ＯＬり。

温度を＋１０℃に上げ、３時間後、溶液を蒸発乾固した
。トルエンを添加し、この方法を繰返した（×３）。残
渣をシリカゲルのクロマドグ２フイーにかけることにょ
シ表題化合物（２２１ツ）を得た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩｇ　）　１８０５　、　ｌ　７４５
　（広い）、１３８５゜１１７０．１０６０　（広’Ａ
　）（Ｗｌ−’　；　　δ（ＣＤＣＩｇ）。

ｚ、２ｓ（３，Ｈ，ｓ）、ｆ、６ｓ（ｓＨ，ｓ）、ｚ、
４ａ（ｓＨ。

ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．４４（ＩＨ，ｓ）、
４．６８（２Ｈ＋”）＋４．７７（ＩＨ＋ｄ＋Ｊ　　４
Ｉ（ｚ）５．２２（２，Ｈ。

ＡＡ’）、６．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４Ｈｚ）７．３（
２Ｈ，ｄ、Ｌ８．５Ｈｚ）、７．８８（，２Ｈ，ｄ、Ｊ
　　８．５Ｈｚ）。

（ｄ）６β−（ｚ、２．２−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−６α−ホルムアミドペニシラン酸ベンジ
ル１α−オキシド ６β−（Ｎ−２，２，２−）ジクロルエトキシカルボニ
ルアミノーＮ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ペニシ
リン酸ベンジル１α−オキシド（６５ｍｌ　）をジクロ
ルメタン（３ｍｅ　）に溶解し、ビス−（トリメチルシ
リル）ホルムアミド（７６〜）を添加し、次すでトリエ
チルアミン（Ｉ　ｃＲ７）を添加した。２０分後、溶液
を実施例１８（ｃ）Ｋおけるように仕上げた。シリカゲ
ルのクロマトグラフィーによシ表題化合物（２２ｒｑ　
）を得たが、このものはイ票正試料と同一であった。

実施例３１ ６α−ホルムアミド−６β−〔Ｄ−２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセト
アミドラペニシラン酸ベンジル酢酸銀（ｏ、　８６７　
ｔ、ｓ、　２　ｒｎｍｏｕ）を、６α−メ升ルチオー６
β−ＣＤ−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）−２−フェニルアセトアミド〕−ヘニシラン酸
ベンジル（３，４６Ｐ、５、２　ｍｍｏｆｌ）及びＮ、
ｌ’Ｊ゛−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド（’
１．９８　ｆ、１０．４　ｍｍｏ　Ｒ）のＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ｏ＊）中溶液に全量１回で添加
し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、
これを酢酸エチル（〜１００ｒｎｌ）で希釈し、セライ
）　（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドで濾過し、濾液を水洗し
た（　ｓ　ｘ　３ｏ　ｒｎｌ）　ｏ食塩水（３０ｍ）で
洗浄後、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
乾固させることによシ粗生成物を得た。

このものをシリカゲル６０（＜２３０　　メツシュＡＳ
ＴＭ）のクロマトクラフィーＫかけヘキサン／酢酸エチ
ル１：１から１＝２までの濃度勾配を有する溶媒で溶離
することによシ表題化合物（１，７９ｆ、５２係）を得
た。

νｍａｘ（ＣＬＣＩ、）１７８５，１７４０，１，６９
０．１６０５（１）−１；　δ（ＣＤＣＩ、）０．９３
　　及び　１．１７（６Ｈ，２３゜２−ＣＨｓ　ｓ）、
４．４１（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、５．１６（４Ｈ。

Ｓ　、ＡｒＣＨ２）、ｓ　、６４　（２Ｈ＊ｍｐ　−Ｃ
，ＨＮＨＣＯ及び５−Ｈ）、６．５９（ｘＨ，ｓ、Ｎｕ
）、７．３９（ｘ２Ｈ，ｍ。

芳香族　プロトン）、８゜１４Ｃ３Ｈ＊ｍｌ芳香族　プ
ロ　トン　及び　ＣＨＯ）及び　ｓ　−ｓ　ｓ　（１ｎ
　ｐ　ｍ　ｅ　ＮＨ）　６（＜ｅ　　　ＰＩ）　　　　
　　　　　　　　　　　昭和〃年ユ月／ｆＢ特許庁　渠
宝　殿 １、事件の表示 特願昭タ２−第りタ／外　号 ２、全１５目の名称 ρ−２ククハイ七合イグのへ漬方−シ天３、補正をする
者 事件との関係　　法要＠Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）部分構造（Ｉ） Ｎｉ（ＣＨＯ （式中、Ｒ１はアシル基である）を有するβ−ラクタム
   を製造するために、部分構造（ｎ）を有するイミンをホ
   ルムアミドの親核性誘導体で処理することを含む方法。 （２）式（ｌ［ｌ） ＣＨＯ ぺＨＨ （式中、Ｒ１はアシル基であシ　Ｒ２は水素または容易
   に除去されうるカルボキシル保護基で１、そしてＹは であシ、ここで Ｙ　は硫黄、ＳＯまたはＳＯ，であシ、Ｙｌ　は酸素、
   硫黄５Ｏ１ＳＯ２または−ＣＨｔ　−”ｔ’あシ、そし
   てｚは水素、ハロゲンまたはＣアルコキシ、 −４ −ＣＨ，Ｑもしくは−ＣＨ−ＣＨ−Ｑのような有機基を
   示し、ここで Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアン
   、カルボキシ、カルバモイルオキシ、カルボン酸エステ
   ル、”Ｉ−４アルキルオキシ、アシルオキシ、アリール
   、炭素を介して結合したヘテロシクリル基、ヘテロシク
   リル基オ基または窒素を介して結合した含窒素へテロ環
   基を示す）で表わされる化合物まだはその塩を製造する
   ために、式（１） ％式％ （式中、いかなる反応性基も保護されていてもより、Ｒ
   １及びＹは上記と同一の意義を有し、セしてＲＸは容易
   に除去されうるカルボキシル保護基である）で表わされ
   る中間体イミンをホルムアミドの親核性誘導体で処理し
   、次いで必要ならば下記の工程 （１）　　いかなる保護基も除去する仁と、（１１）基
   ＲＸを基Ｒ２に転換すること、６１１）一種の基２を他
   種の基２に転換すること、くφ　生成物を塩に転換する
   こと、 の一つ以上を行なうことを含む方法。 （３）　　ホルムアミドの親核性誘導体はＮ、Ｎ−ビス
   （トリー低級アルキルシリル）ホルムアミドである特許
   請求の範囲第（１）または（２）項記載の方法。 （４）　　ホルムアミドの親核性誘導体はＮ１Ｎ−ビス
   −トリメチルシリルホルムアミドである特許請求の範囲
   第（１）〜（３）項のいずれか一つの項に記載の方法。 （５）Ｙは であり、ここでＹ２　は酸素、硫黄または−ＣＨ２−で
   ゛ある特許請求の範囲第（２）項記載の方法。 （６）Ｙは−５−Ｃ（ＣＨり！−である特許請求の範囲
   第（２）項記載の方法。 （７）式（Ｖ） ＨＯ ＮＨＨ ＣＯ，Ｈ （式中、Ｒ３はＲ３−Ｃｏ−ＮＨ−がアシルアミノ基で
   あるような基である）で表わされる化合物、その医薬と
   して適当な塩または生体内で加水分解されうるエステル
   を製造するための特許請求の範囲（式中、Ｒ８ハフェニ
   ル、置換フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジ
   ェニル、マタハヒドロキシ、アミノ、）・ロゲン、置換
   アミノもしくはＣ１−６アルコキシで置換されていても
   よい酸素、硫黄または窒素から選択された３個以下のへ
   テロ原子を含有する５または６員へテロ環であり、Ｒ９
   は水素またはＣ１−６アルキル基であシ、そしてＲ＋。 は１または２個の窒素へテロ原子を含有する置換されて
   いてもよい５または６負へテロ環基であるか、あるいは
   Ｒ９及びＲ”はそれらが結合している窒素原子と一緒に
   １または２個の？素へテロ原子を含有する置換されてｂ
   てもよい５または６員ヘテロ環基を形成する）で表わさ
   れる化合物またはその医薬として適当な塩もしくは生体
   内で加水分解されうるエステルを製造するための特許請
   求の範囲第（２）項記載の方法。 （９）式（■）　　　　　　ＣＨＯ １００・１ λ■ （式中、Ｒ１４は水素、ｃ＋−ｇアルキル、置換アルキ
   ル、アリールまたはアルアルキルを示し、Ｒ１５及びＲ
   １６は同一または異なっておシ、水素、Ｃ１−６アルキ
   ル、置換アルキル、）＼ロゲン、アミノ、ヒドロキシま
   たはＣ１−６アルコキシを示すか、おるいはＲ１５及び
   ＲＩ＆は５または６員炭素環またはへテロ環の残基を形
   成する）で表わされる化合物またはその医薬として適当
   な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステルを製造
   するための特許請求の範囲第（２）項記載の方法。 θＱ　６β−ＣＤ−２−（（４−エチル−２）３−ジオ
   キソピペラジン−１−イル）−カルボニルアミノ）−２
   −（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
   ６α−ホルムアミドペニシラン酸ナトリウムを製造する
   ための特許請求の範囲第（２）項記載の方法。