JPS6110592A - セフアロスポリン系化合物及びその製法 - Google Patents
セフアロスポリン系化合物及びその製法Info
- Publication number
- JPS6110592A JPS6110592A JP59130880A JP13088084A JPS6110592A JP S6110592 A JPS6110592 A JP S6110592A JP 59130880 A JP59130880 A JP 59130880A JP 13088084 A JP13088084 A JP 13088084A JP S6110592 A JPS6110592 A JP S6110592A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- acid
- formula
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、セファロスポリン系抗生物質に関するもので
ある。さら圧詳しくは、酸安定性を有し、広範囲の微生
物(グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む)K対し
て強力な殺菌作用を有し、優れた新規抗生物質およびそ
の製法に関するものである。
ある。さら圧詳しくは、酸安定性を有し、広範囲の微生
物(グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む)K対し
て強力な殺菌作用を有し、優れた新規抗生物質およびそ
の製法に関するものである。
(従来の技術)
これまで、セファロスポリン系抗生物質は、天然から得
られるCeph−Cf加水分解し、一旦7−ACAとし
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質とするか、6−APAe化学修飾して7−ADC
A (7−ジアセトキシセファロスボラン酸)に変換し
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質としていた。
られるCeph−Cf加水分解し、一旦7−ACAとし
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質とするか、6−APAe化学修飾して7−ADC
A (7−ジアセトキシセファロスボラン酸)に変換し
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質としていた。
(発明が解決しようとする問題点)
前記従来の抗生物質は、たとえばグラム隘性菌の持つβ
−ラクタマーゼに対して不安定で分解することや、ある
種のグラム隘性菌の産生するアシレースにより7位カル
ボキシアミド結合が加水分解されること等の欠点があっ
た。
−ラクタマーゼに対して不安定で分解することや、ある
種のグラム隘性菌の産生するアシレースにより7位カル
ボキシアミド結合が加水分解されること等の欠点があっ
た。
(問題点を解決するための手段)
本発明者らは、従来のセファロスポリン系抗生物質は7
位結合が、天然よシ産生する結合、半合成されて得られ
る結合が全てカルボキシアミドであること圧着目し、鋭
意研究を重ねた結果、非天然型結合であるスルホンアミ
ド結合が抗菌力も強く、アシレースVC41耐性である
ことを見出し、本発明を完成した。なお、このスルホン
アミド型の結合を有した化合物としては、パラ−トルエ
ンスルホニル−アミノセファロスポラ/酸や、特公昭4
5−20195号に開示されている6化合物が知られて
いるが、これらの化合物は、アミノセファロスポラン酸
の7位アミノ基の保護基としてスルホ/アミド化した化
合物であったシ、抗菌性化合物である場合にも抗菌力の
点から、本発明の化合物の方が優れていることが判明し
ている。
位結合が、天然よシ産生する結合、半合成されて得られ
る結合が全てカルボキシアミドであること圧着目し、鋭
意研究を重ねた結果、非天然型結合であるスルホンアミ
ド結合が抗菌力も強く、アシレースVC41耐性である
ことを見出し、本発明を完成した。なお、このスルホン
アミド型の結合を有した化合物としては、パラ−トルエ
ンスルホニル−アミノセファロスポラ/酸や、特公昭4
5−20195号に開示されている6化合物が知られて
いるが、これらの化合物は、アミノセファロスポラン酸
の7位アミノ基の保護基としてスルホ/アミド化した化
合物であったシ、抗菌性化合物である場合にも抗菌力の
点から、本発明の化合物の方が優れていることが判明し
ている。
すなわち、本発明の化合物は、一般式(D(式中、R8
は置換もしくは非置換のアリル基、置換もしくは非置換
のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、また
はシクロアルキル基、鳥は水素、ハロゲン原子、アルキ
ルオキシ基、メチル基、−17′Cはへテロ項チオメチ
ル基會表わす。)で示される化合物である。
は置換もしくは非置換のアリル基、置換もしくは非置換
のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、また
はシクロアルキル基、鳥は水素、ハロゲン原子、アルキ
ルオキシ基、メチル基、−17′Cはへテロ項チオメチ
ル基會表わす。)で示される化合物である。
さらに詳しくは、R8の置換もしくは非置換のアリル基
は、置換基としてノ・ロゲン原子、アルキル基、アルキ
ルオキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基が挙け
られ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、ま
たはピリジル基を表わす。
は、置換基としてノ・ロゲン原子、アルキル基、アルキ
ルオキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基が挙け
られ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、ま
たはピリジル基を表わす。
置換もしくは非置換のアルキル基は、置換基としてハロ
ゲン原子、置換基しくは非置換のアルケン基、置換もし
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のチェニ
ル基、1H−テトラゾール基、置換もしくは非置換の2
−アミノ−チアゾール基、置換もしくは非置換のナフチ
ル基、シクロヘキサジエン基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、置換もしくは非置換のフルキルチオ基
、ピリジルチオ基、シアン基、置換もしくは非置換の水
酸基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もし
くは非置換のアミン基、スルホン酸基またはアルキルオ
キシイミノ基が挙げられ、アルキル基として、メタン、
エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等の直
鎖アルキル、イソプロパン、イセブタン等の枝分かれア
ルキルを表わしている。さらに置換基を具体的に挙げる
と、置換もしくは非置換のフェニル基としては、p−ヒ
ドロキシ置換フェニルtis、p−メトキシ置換フェニ
ル基、フェニル基等を表わす。置換もしくは非置換の2
−アミノ−チアゾール基としては、2−7ミノーチアゾ
ール、アセトアミド−チアゾール基、カルボベンジルオ
キシカルボニルアミド−チアゾール基、2,2.2−)
リクロロエチルオキシヵルポニルアミドーチアゾール基
、クロルアセチルアミトーチ7ゾール基等を表わす。置
換もしくは非置換のアルキルチオ基はシアノアルキルチ
オ基等を表わす。置換もしくは非置換の水酸基としては
、水酸基、ホルミル保護水酸基、カルボベンジルオキシ
保護水酸基等を表わす。置換もしくは非置換のアミノ基
としては、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボベンジ
ルオキシ保護アミン基、アルキル置換2,3−ジケトピ
ペラジノ−カルバモイル基等を表わす。
ゲン原子、置換基しくは非置換のアルケン基、置換もし
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のチェニ
ル基、1H−テトラゾール基、置換もしくは非置換の2
−アミノ−チアゾール基、置換もしくは非置換のナフチ
ル基、シクロヘキサジエン基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、置換もしくは非置換のフルキルチオ基
、ピリジルチオ基、シアン基、置換もしくは非置換の水
酸基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もし
くは非置換のアミン基、スルホン酸基またはアルキルオ
キシイミノ基が挙げられ、アルキル基として、メタン、
エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等の直
鎖アルキル、イソプロパン、イセブタン等の枝分かれア
ルキルを表わしている。さらに置換基を具体的に挙げる
と、置換もしくは非置換のフェニル基としては、p−ヒ
ドロキシ置換フェニルtis、p−メトキシ置換フェニ
ル基、フェニル基等を表わす。置換もしくは非置換の2
−アミノ−チアゾール基としては、2−7ミノーチアゾ
ール、アセトアミド−チアゾール基、カルボベンジルオ
キシカルボニルアミド−チアゾール基、2,2.2−)
リクロロエチルオキシヵルポニルアミドーチアゾール基
、クロルアセチルアミトーチ7ゾール基等を表わす。置
換もしくは非置換のアルキルチオ基はシアノアルキルチ
オ基等を表わす。置換もしくは非置換の水酸基としては
、水酸基、ホルミル保護水酸基、カルボベンジルオキシ
保護水酸基等を表わす。置換もしくは非置換のアミノ基
としては、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボベンジ
ルオキシ保護アミン基、アルキル置換2,3−ジケトピ
ペラジノ−カルバモイル基等を表わす。
R1の置換もしくは非置換のアリール基としては、置換
基として置換もしくは非置換アミン基、置換もしくは非
置換のフェニル基、置換もしくは非置換の2−アミノ−
チアゾール基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、
または置換もしくは非置換の水酸基等が挙げられ、アリ
ール基としては2.5−プロペ/基等の直鎖アルケン基
、2,3−イソブチン基等の枝分かれアルケン基を表わ
している。R1のシクロアルキル基としては、シクロペ
ンタン基、シクロヘキサン基等を表わす。
基として置換もしくは非置換アミン基、置換もしくは非
置換のフェニル基、置換もしくは非置換の2−アミノ−
チアゾール基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、
または置換もしくは非置換の水酸基等が挙げられ、アリ
ール基としては2.5−プロペ/基等の直鎖アルケン基
、2,3−イソブチン基等の枝分かれアルケン基を表わ
している。R1のシクロアルキル基としては、シクロペ
ンタン基、シクロヘキサン基等を表わす。
鳥で示される基のうちハロゲン原子としては、塩素原子
、臭素原子を表わし、アルキルオキシ基としては、メチ
ルオキシ基、エチルオキシ基等を表わす。ヘテロ環チオ
メチル基のへテロ環としては、ベンズイミダゾール、ベ
ンズチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、トリアジン等の置換もしくは非置換された化
合物を表わす。
、臭素原子を表わし、アルキルオキシ基としては、メチ
ルオキシ基、エチルオキシ基等を表わす。ヘテロ環チオ
メチル基のへテロ環としては、ベンズイミダゾール、ベ
ンズチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、トリアジン等の置換もしくは非置換された化
合物を表わす。
これら置換基が、1置換、2置換、または6置換される
。
。
これら一般式(I)に示される化合物は新規化合物であ
り、グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む広範囲の
微生物に対して抗菌スペクトルを有し、さらに、ダラム
陰性桿菌の生産するアシレースにも耐性であるため、人
ならびに動物用の病原菌による感染症に対する治療薬と
して極めて効果がある。
り、グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む広範囲の
微生物に対して抗菌スペクトルを有し、さらに、ダラム
陰性桿菌の生産するアシレースにも耐性であるため、人
ならびに動物用の病原菌による感染症に対する治療薬と
して極めて効果がある。
一般式(I)で示した化合物の製造法としては、一般式
〇 R,So、Ct([[l (式中、R,は前記と同じ) で示されるスルホン酸活性化誘導体と、一般式(III
)(式中、鳥は前記と同じ、R1は水素、第3級ブチル
基、またはベンズヒドリル基を表わす)で示される7−
アミノ−セファロスポラン酸誘導体またはそのエステル
化合物とを溶媒中で反応させ、エステル化合物の場合に
は脱保護して、一般式〇)で示されるセファロスポリン
系化合物ヲ與造することができる。
〇 R,So、Ct([[l (式中、R,は前記と同じ) で示されるスルホン酸活性化誘導体と、一般式(III
)(式中、鳥は前記と同じ、R1は水素、第3級ブチル
基、またはベンズヒドリル基を表わす)で示される7−
アミノ−セファロスポラン酸誘導体またはそのエステル
化合物とを溶媒中で反応させ、エステル化合物の場合に
は脱保護して、一般式〇)で示されるセファロスポリン
系化合物ヲ與造することができる。
また、一般式(I)で示される化合物のうちR1がヘテ
ロ環チオメチル基である場合には、一般式〇で示される
スルホン酸活性化誘導体と、一般式GV)(式中、R1
は前記と同じ) で示される7−アミツセフアロスボラン酸銹導体はその
エステル化合物と一旦反応させ、エステル化合物の場合
には脱保護して、その後、公知の反応であるヘテロ環チ
オール類とアセチル基゛の置換反応を行ない、一般式(
I)で示されるセファ0スポリン系化合物を製造するこ
ともできる。
ロ環チオメチル基である場合には、一般式〇で示される
スルホン酸活性化誘導体と、一般式GV)(式中、R1
は前記と同じ) で示される7−アミツセフアロスボラン酸銹導体はその
エステル化合物と一旦反応させ、エステル化合物の場合
には脱保護して、その後、公知の反応であるヘテロ環チ
オール類とアセチル基゛の置換反応を行ない、一般式(
I)で示されるセファ0スポリン系化合物を製造するこ
ともできる。
この際、一般式(2)で示されるスルホン酸活性化誘導
体およびスルホン酸のうち、いくつかは新規化合物であ
る。たとえば、p−ヒドロキシ−α−(4−エチル−2
,3−ジクトビペラジノヵルバモイル)−ベンジルスル
ホン酸は、市aのp−ヒドロキシベンズアルデヒドに亜
硫酸アンモニウムを反応させ、p−ヒドロキシ−α−ア
ミノーベyジルスルホン酸ヲ得る。一方、N−エチル−
エチレンジアミンにシュウ酸ジメチルを反応させ、4−
エチル−2,5−ジケトピペラジンを一旦得、これにシ
リル化剤でNを活性化してからホスゲンと反応させ、さ
らにp−ヒドロキシ−α−アミノ−ベンジルスルホン酸
と反応させれば、目的とする新規化合物p−ヒドロキシ
−α−(4−エチル−2,3−ジヶトヒベラジノカルバ
モイル)−ベンジルスルホン酸を得る。これを常法によ
〕酸クロとして、スルホン酸活性化誘導体をシjる。こ
の方法の他に、スルホン酸活性化誘導体は大別して4種
の方法によシ得友。
体およびスルホン酸のうち、いくつかは新規化合物であ
る。たとえば、p−ヒドロキシ−α−(4−エチル−2
,3−ジクトビペラジノヵルバモイル)−ベンジルスル
ホン酸は、市aのp−ヒドロキシベンズアルデヒドに亜
硫酸アンモニウムを反応させ、p−ヒドロキシ−α−ア
ミノーベyジルスルホン酸ヲ得る。一方、N−エチル−
エチレンジアミンにシュウ酸ジメチルを反応させ、4−
エチル−2,5−ジケトピペラジンを一旦得、これにシ
リル化剤でNを活性化してからホスゲンと反応させ、さ
らにp−ヒドロキシ−α−アミノ−ベンジルスルホン酸
と反応させれば、目的とする新規化合物p−ヒドロキシ
−α−(4−エチル−2,3−ジヶトヒベラジノカルバ
モイル)−ベンジルスルホン酸を得る。これを常法によ
〕酸クロとして、スルホン酸活性化誘導体をシjる。こ
の方法の他に、スルホン酸活性化誘導体は大別して4種
の方法によシ得友。
(1)スルホン酸クロリドで市販のもの、たとえば、n
−ブタンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニル
クロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニ
ルクロリド等 (2) スルホン酸で市販のものに1常法により酸ク
ロリド化反応を実施したもの、たとえば、2−モルホリ
ノエタンスルホニルクロリド、2,5−プロペンスルホ
ニルクロリド、2−プロモーエタンスルホニルクロリド
、3−モルホリノ−プロピルスルホニルクロリド等 (3) ハロゲン化物を原料とし、常法によりストレ
ッカー反応を実施してスルホン酸を得、次いで、酸クロ
リド化反応を実施したもの、たとえば、ヘキシルスルホ
ニルクロリド、シクロヘキシルスルホニルクロリド、イ
ノブチルスルホニルクロリド、4−ピリジルチオメタン
スルホニルクロリド、2−ピリジルチオメタンスルホニ
ルクロリド、シア/)lンスルホニルクロリド等 (4) チオール化合物またはイソチオウレア化合物
に水、塩素ガスによシ酸化的クロル化反応を実施し、酸
クロリド化合物を得たもの、たとえば、クロルメタンス
ルホニルクロリド、2−メトキシ力ルポニルーエタンス
ルホニルクロリト、シクロヘキシルスルホニルクロリド
、2−カルボキシ−エタンスルホニルクロリド等、また
、塩素ガスの替わシに臭素ガスを用いると、ブロムメタ
ンスルホニルプロミド等が得られる。
−ブタンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニル
クロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニ
ルクロリド等 (2) スルホン酸で市販のものに1常法により酸ク
ロリド化反応を実施したもの、たとえば、2−モルホリ
ノエタンスルホニルクロリド、2,5−プロペンスルホ
ニルクロリド、2−プロモーエタンスルホニルクロリド
、3−モルホリノ−プロピルスルホニルクロリド等 (3) ハロゲン化物を原料とし、常法によりストレ
ッカー反応を実施してスルホン酸を得、次いで、酸クロ
リド化反応を実施したもの、たとえば、ヘキシルスルホ
ニルクロリド、シクロヘキシルスルホニルクロリド、イ
ノブチルスルホニルクロリド、4−ピリジルチオメタン
スルホニルクロリド、2−ピリジルチオメタンスルホニ
ルクロリド、シア/)lンスルホニルクロリド等 (4) チオール化合物またはイソチオウレア化合物
に水、塩素ガスによシ酸化的クロル化反応を実施し、酸
クロリド化合物を得たもの、たとえば、クロルメタンス
ルホニルクロリド、2−メトキシ力ルポニルーエタンス
ルホニルクロリト、シクロヘキシルスルホニルクロリド
、2−カルボキシ−エタンスルホニルクロリド等、また
、塩素ガスの替わシに臭素ガスを用いると、ブロムメタ
ンスルホニルプロミド等が得られる。
このようにして得た一般式〇で示されるスルホン酸活性
化誘導体を、一般式(IIDで示される7−アミノ−セ
ファロスポラン酸誘導体またはそのエステル化合物を溶
媒中で反応させる。その際、7−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体の場合には、主として溶解度の点から水系お
よび含水有機溶媒中で反応を実施することが多い。また
、7−アミノセファロスポラン酸誘導体のエステル化合
物の場合には、有機溶媒中で反応を行なうことが一般的
である。この場合には、生成物がエステル化合物として
得られるため、常法により、セファロ骨格の分解なしに
脱保護して、一般式(Dで示されるカルボン酸化合物を
得る。この化合物を必要に応じ常法により塩形成し、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または有機アミン
塩等の医薬上許容し得る化合物に導くことができる。
化誘導体を、一般式(IIDで示される7−アミノ−セ
ファロスポラン酸誘導体またはそのエステル化合物を溶
媒中で反応させる。その際、7−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体の場合には、主として溶解度の点から水系お
よび含水有機溶媒中で反応を実施することが多い。また
、7−アミノセファロスポラン酸誘導体のエステル化合
物の場合には、有機溶媒中で反応を行なうことが一般的
である。この場合には、生成物がエステル化合物として
得られるため、常法により、セファロ骨格の分解なしに
脱保護して、一般式(Dで示されるカルボン酸化合物を
得る。この化合物を必要に応じ常法により塩形成し、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または有機アミン
塩等の医薬上許容し得る化合物に導くことができる。
一般式■で示されるスルホン酸活性化誘導体の量は、一
般式(IIDで示される7−アミノセファロスポラン酸
誘導体に対して等モル以上であればよい。
般式(IIDで示される7−アミノセファロスポラン酸
誘導体に対して等モル以上であればよい。
反応溶媒としては、N、N−ジメチルホルムアミド、N
、N−ジエチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセト
アミド、N、N−ジエチルアセトアミド等のアミド類、
またはその含水溶媒、メチルセロソルブ等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルクトン等の脂肪酸、ケトン類
、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類
、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のス
ルホキシド類があり、これらは単独で、あるいは混合溶
媒または含水溶媒として用いることもできる。
、N−ジエチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセト
アミド、N、N−ジエチルアセトアミド等のアミド類、
またはその含水溶媒、メチルセロソルブ等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルクトン等の脂肪酸、ケトン類
、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類
、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のス
ルホキシド類があり、これらは単独で、あるいは混合溶
媒または含水溶媒として用いることもできる。
特に化合物(IIDが7−アミノ−セファロスポラン酸
誘導体の場合には、水溶媒または有機溶媒の含水溶媒中
でショツテンバウマン型アシル化反応を行うことができ
る。反応系中には塩基性試薬を存在させることが好まし
い。塩基性試薬としては、たとえば、アルカリ金属炭酸
塩、第3級有機塩基、たとえば、N−メチル−モルホリ
ン、ピリジン、トリエチルアミ/等が好ましい。化合物
(IIDが7−アミノ−セファロスポラン酸誘導体の場
合には、有機溶媒中でアシル化反応を行なうことが一般
的である。反応系中には塩基性試薬を存在させるが、主
として溶解度の点から第3級有機塩基が好ましい。
誘導体の場合には、水溶媒または有機溶媒の含水溶媒中
でショツテンバウマン型アシル化反応を行うことができ
る。反応系中には塩基性試薬を存在させることが好まし
い。塩基性試薬としては、たとえば、アルカリ金属炭酸
塩、第3級有機塩基、たとえば、N−メチル−モルホリ
ン、ピリジン、トリエチルアミ/等が好ましい。化合物
(IIDが7−アミノ−セファロスポラン酸誘導体の場
合には、有機溶媒中でアシル化反応を行なうことが一般
的である。反応系中には塩基性試薬を存在させるが、主
として溶解度の点から第3級有機塩基が好ましい。
反応温度は一10Cから100Cが好ましく、反応実施
の容易さからOCから3DCが特に好ましい。反応時間
は、その他の反応条件によって異なるが、10分から1
7時間までの範囲で実施する。
の容易さからOCから3DCが特に好ましい。反応時間
は、その他の反応条件によって異なるが、10分から1
7時間までの範囲で実施する。
本発明の生成化合物は、常法によって反応終了液から抽
出するか、カラム分離によシ精製することができる。セ
ファロスポラン酸誘導体のカルボン酸を工、ステルで保
護する場合には、通常第5級ブチルエステルやベンズヒ
ドリルエステルを用い、エステルで保護されている場合
には、蟻酸、トリフルオロ酢酸、臭素酸−酢酸溶液、ま
たは酢酸によシ脱保護し、さらに常法によって反応終了
液から抽出するか、カラム分離により精製することがで
きる。
出するか、カラム分離によシ精製することができる。セ
ファロスポラン酸誘導体のカルボン酸を工、ステルで保
護する場合には、通常第5級ブチルエステルやベンズヒ
ドリルエステルを用い、エステルで保護されている場合
には、蟻酸、トリフルオロ酢酸、臭素酸−酢酸溶液、ま
たは酢酸によシ脱保護し、さらに常法によって反応終了
液から抽出するか、カラム分離により精製することがで
きる。
一般式(I)で示される化合物は、常法にしたがって塩
形成することができる。塩形成は、たとえば化合物のカ
ルボン酸に対して無機塩基(たとえば、水酸化ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)を作用させ
るか、または化合物の塩基性官能基に、酢酸、ジエチル
酢酸、塩酸等を作用させることにより達成される。
形成することができる。塩形成は、たとえば化合物のカ
ルボン酸に対して無機塩基(たとえば、水酸化ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)を作用させ
るか、または化合物の塩基性官能基に、酢酸、ジエチル
酢酸、塩酸等を作用させることにより達成される。
一般式(1)の化合物は、ぶどう球菌、連鎖球菌のよう
なダラム陽性菌や、大腸菌、クレプジ霊う、エンテロバ
クタ−、プロテウスのようなダラム陰性菌に対して、極
めて良好な抗生物質活性を有している。特にダラム陰性
桿菌の中で、たとえばシュードモナスの産生ずるアシレ
ースの耐性であることから、さらに良好な活性を有して
いる。
なダラム陽性菌や、大腸菌、クレプジ霊う、エンテロバ
クタ−、プロテウスのようなダラム陰性菌に対して、極
めて良好な抗生物質活性を有している。特にダラム陰性
桿菌の中で、たとえばシュードモナスの産生ずるアシレ
ースの耐性であることから、さらに良好な活性を有して
いる。
これらの性質によって、一般式(I)で示される化合物
、またはその医薬上許容しうる塩誘導体は、感受性菌に
よってひき起された感染症、たとえば、ぶどう球菌敗血
症、ぶどう球菌感染による気管支肺炎および肺化膿症等
の治療における薬剤として使用するのに適している。ま
た、プロテウス、タレプシエラおよび工/テロバクター
等によってひき起された感染症の治療における薬剤とし
て使用することにも適している。
、またはその医薬上許容しうる塩誘導体は、感受性菌に
よってひき起された感染症、たとえば、ぶどう球菌敗血
症、ぶどう球菌感染による気管支肺炎および肺化膿症等
の治療における薬剤として使用するのに適している。ま
た、プロテウス、タレプシエラおよび工/テロバクター
等によってひき起された感染症の治療における薬剤とし
て使用することにも適している。
したがって、本発明の化合物は、少なくとも1種の一般
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容しうる
塩の誘導体を活性成分として含有する医薬組成物として
利用することができる。
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容しうる
塩の誘導体を活性成分として含有する医薬組成物として
利用することができる。
これら組成物としては、静注、筋注、経口、生薬投与い
ずれの経路でも投与することができる。
ずれの経路でも投与することができる。
これら組成物は、固体または液体であってもよく、医薬
用として、現在使用されている医薬形態、たとえば、糖
衣錠、捷たはそのま\の圧縮錠、ゼラチンカプセル、顆
粒剤、坐剤、注射用製剤、さらに、軟膏、クリームとし
て提供することができ、常法によって作られる。これら
の医薬組成物中に通常使用される賦形剤、たとえば、タ
ルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、動物性または植物性の脂肪、パ
ラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤、
乳化剤または保存料と共に配合することができる。
用として、現在使用されている医薬形態、たとえば、糖
衣錠、捷たはそのま\の圧縮錠、ゼラチンカプセル、顆
粒剤、坐剤、注射用製剤、さらに、軟膏、クリームとし
て提供することができ、常法によって作られる。これら
の医薬組成物中に通常使用される賦形剤、たとえば、タ
ルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、動物性または植物性の脂肪、パ
ラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤、
乳化剤または保存料と共に配合することができる。
投与量は、治療すべき疾患の程度、患者の年令、投与ル
ート等にょ)適宜決定される。
ート等にょ)適宜決定される。
(実施例)
以下に、実施例および試験結果によって本発明の詳細な
説明するが、本発明の化合物は、これらによって限定さ
れるものではない。
説明するが、本発明の化合物は、これらによって限定さ
れるものではない。
実施例1
7−(p−)ルエンスルホニルアミン)−S−〔(1−
メチルテトラゾール−5−イル)−チオメチルツーセフ
−3−エム−4−カルボン酸7−アミノ−5−((1−
メチルナト2ゾール=5−イル)−チオメチル〕−セフ
ー5−エム−4−カルボン酸3.4fを、水30rnt
とアセトン90−の混合溶媒に溶解し、これK p −
)ルエンスルホン酸の酸クロライド2yを室温で徐々に
滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のpaを7〜8
に制御しながら6ocで4時間攪拌した。反応液からア
セトンを留去して液量を50−とし、酢酸エチル50I
I!7!で3回洗浄した。得られた溶液を濃硫酸でpH
を1に調整し、酢酸エチル50dで抽出した。
メチルテトラゾール−5−イル)−チオメチルツーセフ
−3−エム−4−カルボン酸7−アミノ−5−((1−
メチルナト2ゾール=5−イル)−チオメチル〕−セフ
ー5−エム−4−カルボン酸3.4fを、水30rnt
とアセトン90−の混合溶媒に溶解し、これK p −
)ルエンスルホン酸の酸クロライド2yを室温で徐々に
滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のpaを7〜8
に制御しながら6ocで4時間攪拌した。反応液からア
セトンを留去して液量を50−とし、酢酸エチル50I
I!7!で3回洗浄した。得られた溶液を濃硫酸でpH
を1に調整し、酢酸エチル50dで抽出した。
得られた溶液を硫酸マグネシウム11で乾燥し、酢酸エ
チルを留去し、粗化合物4.87を得た。
チルを留去し、粗化合物4.87を得た。
得られた粗化合物を20−の水に溶解し、システム−5
00により精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物4.51を得だ。
00により精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物4.51を得だ。
NMR(01060MHz )
9謂
2.5 s 5HCH。
3.4 d 2HCH2セフ核 2位4、OS
3HCH,テトラゾールメチル4.9S2HC山 セ
フ3位側鎖 5.1 d IHCHセフ6位 1767 m−’ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C42,3% 42.1 % )1 5.99% 3.90% N 18.5 % 18.3 %S 2j、
2 チ 2L2% 実施例2 7−((インキノリン−8−イル)−スルホニルアミノ
]−4−((1−メチルテトラゾール−5−イル)−チ
オメチルクーセフ−5−エム−4−カルボン酸 7−アミノ−3−((1−メチルテトラゾール−5−イ
ル)−チオメチル〕−セフー3−エム−4−カルボン酸
3.41を水50rntとN、N−ジメチルホルムアミ
ド90−の混合溶媒に溶解し、これにインキノリン−8
−イルスルホン酸の酸クロライド2.31を室温で徐々
に滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のpHを7〜
8に制御しながら、60Cで4時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル50−で3回洗浄した。得られた溶液を濃硫
酸でpH11C調整し、酢酸エチル50−で抽出した。
3HCH,テトラゾールメチル4.9S2HC山 セ
フ3位側鎖 5.1 d IHCHセフ6位 1767 m−’ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C42,3% 42.1 % )1 5.99% 3.90% N 18.5 % 18.3 %S 2j、
2 チ 2L2% 実施例2 7−((インキノリン−8−イル)−スルホニルアミノ
]−4−((1−メチルテトラゾール−5−イル)−チ
オメチルクーセフ−5−エム−4−カルボン酸 7−アミノ−3−((1−メチルテトラゾール−5−イ
ル)−チオメチル〕−セフー3−エム−4−カルボン酸
3.41を水50rntとN、N−ジメチルホルムアミ
ド90−の混合溶媒に溶解し、これにインキノリン−8
−イルスルホン酸の酸クロライド2.31を室温で徐々
に滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のpHを7〜
8に制御しながら、60Cで4時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル50−で3回洗浄した。得られた溶液を濃硫
酸でpH11C調整し、酢酸エチル50−で抽出した。
得られた溶液を硫酸マグネシウム1fで乾燥し、酢酸エ
チルを留去し、粗化合物5.Ofを得た。
チルを留去し、粗化合物5.Ofを得た。
得られた粗化合物を20−の水に溶解し、システム−5
00によシ精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物4.Ofを得た。
00によシ精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物4.Ofを得た。
NM R(D20 60 MHz)
9膳
5’、4 d2H
4:O55H
s’ 2H
;HHd、H
5*4− d I H7,8〜8.
9 m 6H IR(KBr) 1772川づ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C45,9% 45.8 % H3,3% 3.5 % N 1B、9 % 18.8 %8 1B、
5 % 18.5 %以下同様にして実施例3〜2
8を行なった。表1に各実施例の化合御名、元素分析値
、IRを示し、表1に続いて各実施例のNMRを示した
。
9 m 6H IR(KBr) 1772川づ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C45,9% 45.8 % H3,3% 3.5 % N 1B、9 % 18.8 %8 1B、
5 % 18.5 %以下同様にして実施例3〜2
8を行なった。表1に各実施例の化合御名、元素分析値
、IRを示し、表1に続いて各実施例のNMRを示した
。
NMR(D、0 60MHz)
阿I
実施例5 5.4 d 2H
4、Os 3H
4,9s 2H
5、I S I H
5,4d 17(
7,3d 2H
8,4d 2H
実施例4 3.2 S 5HCH33,5d
2HCH。
2HCH。
4、OS 3HCH。
4.9 S 2HCH15,1d
lHCH 3,4d IHCH 実施例5 1,5 t 5HCH。
lHCH 3,4d IHCH 実施例5 1,5 t 5HCH。
5.3 q 2HCH。
15 d 2HCH。
4、OS 3HC馬
4.9 S 2HCH。
5.1 d 1)ICH5,4d
IHCH 実施例6 5.5 d 2HCHt4、Os
5HCI(。
IHCH 実施例6 5.5 d 2HCHt4、Os
5HCI(。
4.9 s 2HCH2
5,1d IHCH
5,4d IHCH
実施例75,4 d2H
4,0s 3に
4.9 s 2H5,1d
IH 5,4d I H 6,6’ 〜7.7 m 4H実施例8 3
.5 m 2H+2H4、Os 5
H+2H 4,9S 2H 5,1d IH 5,4d 1H b、6〜6.9 m IH 7,2〜7.7 m 3H 実施例9 3.5 m 2H+2H5Q S
5H 4,9s 2H+2H 5,1d 11( 5,4dIH 8,1d 2H 8,8d2H 実施例103,5 d 2H4、OS
!II 4.9 S 2H5j
d IH5,4d IH 7,5〜9.2 m 6H実施例11 3
.5 d 2)I CT(23,9s
5HCH!I 4、Os !IHCH。
IH 5,4d I H 6,6’ 〜7.7 m 4H実施例8 3
.5 m 2H+2H4、Os 5
H+2H 4,9S 2H 5,1d IH 5,4d 1H b、6〜6.9 m IH 7,2〜7.7 m 3H 実施例9 3.5 m 2H+2H5Q S
5H 4,9s 2H+2H 5,1d 11( 5,4dIH 8,1d 2H 8,8d2H 実施例103,5 d 2H4、OS
!II 4.9 S 2H5j
d IH5,4d IH 7,5〜9.2 m 6H実施例11 3
.5 d 2)I CT(23,9s
5HCH!I 4、Os !IHCH。
実施例12 5.4 d 2H4、OS
3H 4,9s 2)i 5.1 d IH5,4d
IH 7,8〜 8.9 m 6H実施例1
3 2.9 s 2H5,5d 2H 4、OS 3H 4,9s 2H 5,1d IH 5,4・ d 1H 実施例143,4 d 27(4,0S
5H 4,9821 5,1d 1)i 5.4 d 1H 7,6m 5H 実施例15 2.9 S 6H5,4d
2)i 4、Os 5H 4,9S 2H 5.1 d IH5,4d
I H 7,0〜B、Om 6H 実施例16 3.5 d 2HCH!4、
Os 3HCH3 4,9〜 5.4 +n 6H7,5s
5H 実施例173.5 d 2HCI(I4.0
s 3HCH34,9s 2
HCH。
3H 4,9s 2)i 5.1 d IH5,4d
IH 7,8〜 8.9 m 6H実施例1
3 2.9 s 2H5,5d 2H 4、OS 3H 4,9s 2H 5,1d IH 5,4・ d 1H 実施例143,4 d 27(4,0S
5H 4,9821 5,1d 1)i 5.4 d 1H 7,6m 5H 実施例15 2.9 S 6H5,4d
2)i 4、Os 5H 4,9S 2H 5.1 d IH5,4d
I H 7,0〜B、Om 6H 実施例16 3.5 d 2HCH!4、
Os 3HCH3 4,9〜 5.4 +n 6H7,5s
5H 実施例173.5 d 2HCI(I4.0
s 3HCH34,9s 2
HCH。
5.1 d IHCH5,4d
IHCH 実施例1B 5.5 d 2.HCHI4、
Os 3HCH3 4,9S 2HCM。
IHCH 実施例1B 5.5 d 2.HCHI4、
Os 3HCH3 4,9S 2HCM。
5.1 d l)I CH5,4
d IHCH 実施例19 3.5 d 2H4、OS
I1)I 4.9 8 2H 5,1d IH 5,4d IH 5,8s IH 7,5s 5H 実施例20 5.5 d 2H4、Os
3 H 4,9S 2H 5,1d IH 5,4d IH 5,8s IH 7,5s 5H 実施例213,5 dzH 4、Os 3 H 4,8〜4.9 m 4)15.1
d I H5,4d IH 6,9〜7.6 m 3H 実施例22 3.5 d 2H3,8〜
4.0 nl 5H4,9s
2H 5,1d I H 5,4d I H 6,3m 2 H 7,4s IH 実施例23 3.5 d 2H4、Os
3H 4,8〜4.9 m 4H5,1d
IH 5,4d IH 6,4〜7.Om 2)1実施例24 3
.5 d 2H4、OS 3H 4,952)1 5.1 d 1)I 5.4 d 1)I 5.7 8 2H 9,5s I H 実施例25 3,5 d 2H4、OS
5)I 4.9 s 2H5
、Od IH 5,4d I H 7,3〜 7.5 S 4H夾施例
26 5.5 d 2H4、OS
5H 4,9S 2 H 5、Od I H 5,4d I H 8,2〜 8.9 m 4H実施例
27 5.5 d 2H4、Os
3H 4,9s 2H 5,1d IH 5,4d IH 5,5s 2 H 実施例28 2.4 8 2H 3,5m 4H 4、OS AH 4,9s 2H 5,0d IH 5,4d IH 実施例29 7−((2−クロロチアゾール−4−イル)メチルスル
ホニルアミノ]−5−C(1−メfルfトラゾールー5
−イル)チオメチル〕−セフー5−エム−4−カルボン
酸 段lvA;7−7i/−5−C<1−1fkfトラゾー
ル−5−イル)チオメチルツーセフ−3−エム−カルボ
ン酸のターシャリイブチルエステル3.28fkジクロ
ロメタンIQO+dlC溶解した。
d IHCH 実施例19 3.5 d 2H4、OS
I1)I 4.9 8 2H 5,1d IH 5,4d IH 5,8s IH 7,5s 5H 実施例20 5.5 d 2H4、Os
3 H 4,9S 2H 5,1d IH 5,4d IH 5,8s IH 7,5s 5H 実施例213,5 dzH 4、Os 3 H 4,8〜4.9 m 4)15.1
d I H5,4d IH 6,9〜7.6 m 3H 実施例22 3.5 d 2H3,8〜
4.0 nl 5H4,9s
2H 5,1d I H 5,4d I H 6,3m 2 H 7,4s IH 実施例23 3.5 d 2H4、Os
3H 4,8〜4.9 m 4H5,1d
IH 5,4d IH 6,4〜7.Om 2)1実施例24 3
.5 d 2H4、OS 3H 4,952)1 5.1 d 1)I 5.4 d 1)I 5.7 8 2H 9,5s I H 実施例25 3,5 d 2H4、OS
5)I 4.9 s 2H5
、Od IH 5,4d I H 7,3〜 7.5 S 4H夾施例
26 5.5 d 2H4、OS
5H 4,9S 2 H 5、Od I H 5,4d I H 8,2〜 8.9 m 4H実施例
27 5.5 d 2H4、Os
3H 4,9s 2H 5,1d IH 5,4d IH 5,5s 2 H 実施例28 2.4 8 2H 3,5m 4H 4、OS AH 4,9s 2H 5,0d IH 5,4d IH 実施例29 7−((2−クロロチアゾール−4−イル)メチルスル
ホニルアミノ]−5−C(1−メfルfトラゾールー5
−イル)チオメチル〕−セフー5−エム−4−カルボン
酸 段lvA;7−7i/−5−C<1−1fkfトラゾー
ル−5−イル)チオメチルツーセフ−3−エム−カルボ
ン酸のターシャリイブチルエステル3.28fkジクロ
ロメタンIQO+dlC溶解した。
この溶液にピリジン0.78 Fとトリエチルアミンa
、5fk加え、さらに(2−クロロチアゾール−4−イ
ル)メチルスルホン酸の酸クロライド2.41を加えた
。室温で2時間攪拌し、反応液をpH1の塩酸水50−
で3回洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム乾燥
(−、ジクロロメタンを留去し、粗化合物5.Ovを得
た。
、5fk加え、さらに(2−クロロチアゾール−4−イ
ル)メチルスルホン酸の酸クロライド2.41を加えた
。室温で2時間攪拌し、反応液をpH1の塩酸水50−
で3回洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム乾燥
(−、ジクロロメタンを留去し、粗化合物5.Ovを得
た。
得られた粗化合物をシリカゲルカラム精製し、7−((
2−クロロチアゾール−4−イル)メチルスルホニルア
ミノ]−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)
チオメチル〕〜セフー5−カルボン酸のターシャリイブ
チルエステル4.51を得た。
2−クロロチアゾール−4−イル)メチルスルホニルア
ミノ]−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)
チオメチル〕〜セフー5−カルボン酸のターシャリイブ
チルエステル4.51を得た。
段階B;7−((2−クロロチアゾール−4−イル)メ
チルスルホニルアミン〕−5−CC1−メチルテトラゾ
ール−5−イル)チオメチル〕−セフー3−カルボン酸
のターシャリイブチルエステル5.31をトリフルオロ
酢酸50cに溶解し、室温で攪拌した。反応液からトリ
フルオロ酢酸を留去し、飽和重そう水100−に溶解し
、酢酸エチル50−で5回洗浄した。水溶液を濃塩酸で
pH1,5に調整し、酢酸エチル50f#tで抽出し、
さらに水50−で3回洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウム1yで乾燥し、酢酸エチルを留去し粗化合
物3.81を得た。
チルスルホニルアミン〕−5−CC1−メチルテトラゾ
ール−5−イル)チオメチル〕−セフー3−カルボン酸
のターシャリイブチルエステル5.31をトリフルオロ
酢酸50cに溶解し、室温で攪拌した。反応液からトリ
フルオロ酢酸を留去し、飽和重そう水100−に溶解し
、酢酸エチル50−で5回洗浄した。水溶液を濃塩酸で
pH1,5に調整し、酢酸エチル50f#tで抽出し、
さらに水50−で3回洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウム1yで乾燥し、酢酸エチルを留去し粗化合
物3.81を得た。
得られた粗化合物をシステム500によシ精製し、さら
に凍結乾燥して、目的化合物7−[(2−クロロチアソ
ール−4−イル)メチルスルホニルアミノ)−3−((
1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメチル〕−セ
フー3−エム−4−カルボン酸3.2tを得た。
に凍結乾燥して、目的化合物7−[(2−クロロチアソ
ール−4−イル)メチルスルホニルアミノ)−3−((
1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメチル〕−セ
フー3−エム−4−カルボン酸3.2tを得た。
NMR(D、0 60MHz)
3.5 d 2H
4,0,s 5 H
49s 2 H
5,1d In
2.4 d In
2.7 s 2H
6,8m IH
I R(KBr )
1765rrn”” β−ラクタム元素分析
計算値 実験値
C33,9% 33.7 チ
i1 3,06チ 5.06 %N 2
1,5 チ 21.2 %S 27,8
% 27.7 チ以下、同様にして実施例30〜4
7を行なった。
1,5 チ 21.2 %S 27,8
% 27.7 チ以下、同様にして実施例30〜4
7を行なった。
表2に各実施例の化合御名、元素分析値、IRt−示し
、表2に続いて各実施例のNMRを示した。
、表2に続いて各実施例のNMRを示した。
NMR(D、0 60MH2)
9膚
実施例30 2.1s 3H
3、s d 2 T(4
、OS 5 H 4,8〜 4.9 m 4H5,1
d I H 5,4d 1 1( 6,4〜 7.0 m 2H実施例3
1 5.5 d 2H4、Os
3 H 4,5S 2H 4,9s 2)1 5.0 d 1)i5.4
d IH実施例52 2.1
s 5H3,5d
2 H 4、OS 3 H 4,8〜 4.9 m 4H5,1
d l )( 5,4d 1 1( 6,4〜 7.0 m 2H実施例
55 1.3 t 2H1・9
Q 2H2・7 q
2H3,5d 2 H 4、OS 5 )i 4.9 s 2H5,1d
1 H 5,4d I H 実施例34 2.Os 3)1 2.7 t 2 Hs、s
t 2 H5,5d
2 H 4、OS 5 H 4,9s 2 )[ 5,1d I H 5,4d l )1 実施例35 3.5 d 2)i3.7
s 5 H4、Os
3 H 4,7〜4.9m 6f15.1
d I H5,4d
1 H 実施例363.5d 2)1 4.OS 3 1( 4,982H 5,1d 1)i 5.4 d IH実施例57 3
.5〜4.0 m 9H4,9S
2 H 5,1d 1 H 5,4d I H 実施例581.26 6H 1,8m In 2.4 d 2H3,5d
2H 4、OS 3 H 4,9s 2 H 5,1d In 5.4 d IH実施例593.
5d 2H 4,0m 5 )i 4.7 t 2Hs、1
d In 5.4 d In8、OS
IH 実施例40 3.1 d 2H3,5
d 2 H 4、OS 5 H 4,9S 2 )1 5.0〜6.2 m 5)(
実施例41 !1,5 d 2H3,7
S 2 H 4、Os 3 H 4,7m 4 H 5,1d I H 5,4d I H 実施例425.5 d 2H4、Os
5 )i 4.8〜5.7 m 8H7,5s
5H 実施例43 5.2〜3.8 m 6H4、
OS 5 H 4,9s 2 H 5,0へ 5.4 m 4 H
7,385)1 実施例44 2,4 s 3H3,5
d 2 H 4、Os !D H 4,9s 5 H 5、Od I H 5,4d I H 7,0〜8.0 m 6 H実施
例45 1.2 1 3H5,5〜 3
.6 m 8)(4、O
S 3H 4,9s 3 H 5、Od I H 5,4d 2H 7,0〜7.2 m 2H7
,8〜 8.0 m 2
H実施例463.5 +1 2H4,9m
’ 5H 5,0d 1 1( 5,4(11)T 5.5 m I
H7,2s 5 )T実施例47
3.5 d 2)J4.5
m 8 H4,9s
2 H 5、Od I H 5,4d I H 実施例48 500 mlの3経フラスコに2.7fの7−ACAと
2.52のNaHCo、 1r200−の水に溶解した
。これK 1,2 fのメタンスルホン酸クロリドを5
0−のア七トンに溶解した液を水冷下に滴下し、さらに
室温で3時間攪拌した。反応終了液は、減圧下にア七ト
ンを留去し、IN塩酸水でpH((1,5に調節し、酢
エチで抽出して、7−(メタンスルホンアミド)−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸2.
19f一旦取得した。さらに、このものを1.82のN
aHCOsと共に100wtの水に溶解し、1.Ofの
2−メチルチアジアゾール−5−チオールと共に、60
Cで3時間加熱攪拌した。反応終了液を溶媒抽出法によ
シ、残存している2−メチル−チアジアゾール−5−チ
オールを除去し、高速液体クロマトグラム大量分取装置
(Waters社製System 500 )により、
目的とする7−メタンスルホンアミド−3−(2−メチ
ル−チアジアゾール−5−イルチオ”メチル)−5−セ
フェム−4−カルボン酸の区分を分取し、凍結乾燥によ
って前記の目的物2,2 f (収率84.9チ)を取
得した。
、OS 5 H 4,8〜 4.9 m 4H5,1
d I H 5,4d 1 1( 6,4〜 7.0 m 2H実施例3
1 5.5 d 2H4、Os
3 H 4,5S 2H 4,9s 2)1 5.0 d 1)i5.4
d IH実施例52 2.1
s 5H3,5d
2 H 4、OS 3 H 4,8〜 4.9 m 4H5,1
d l )( 5,4d 1 1( 6,4〜 7.0 m 2H実施例
55 1.3 t 2H1・9
Q 2H2・7 q
2H3,5d 2 H 4、OS 5 )i 4.9 s 2H5,1d
1 H 5,4d I H 実施例34 2.Os 3)1 2.7 t 2 Hs、s
t 2 H5,5d
2 H 4、OS 5 H 4,9s 2 )[ 5,1d I H 5,4d l )1 実施例35 3.5 d 2)i3.7
s 5 H4、Os
3 H 4,7〜4.9m 6f15.1
d I H5,4d
1 H 実施例363.5d 2)1 4.OS 3 1( 4,982H 5,1d 1)i 5.4 d IH実施例57 3
.5〜4.0 m 9H4,9S
2 H 5,1d 1 H 5,4d I H 実施例581.26 6H 1,8m In 2.4 d 2H3,5d
2H 4、OS 3 H 4,9s 2 H 5,1d In 5.4 d IH実施例593.
5d 2H 4,0m 5 )i 4.7 t 2Hs、1
d In 5.4 d In8、OS
IH 実施例40 3.1 d 2H3,5
d 2 H 4、OS 5 H 4,9S 2 )1 5.0〜6.2 m 5)(
実施例41 !1,5 d 2H3,7
S 2 H 4、Os 3 H 4,7m 4 H 5,1d I H 5,4d I H 実施例425.5 d 2H4、Os
5 )i 4.8〜5.7 m 8H7,5s
5H 実施例43 5.2〜3.8 m 6H4、
OS 5 H 4,9s 2 H 5,0へ 5.4 m 4 H
7,385)1 実施例44 2,4 s 3H3,5
d 2 H 4、Os !D H 4,9s 5 H 5、Od I H 5,4d I H 7,0〜8.0 m 6 H実施
例45 1.2 1 3H5,5〜 3
.6 m 8)(4、O
S 3H 4,9s 3 H 5、Od I H 5,4d 2H 7,0〜7.2 m 2H7
,8〜 8.0 m 2
H実施例463.5 +1 2H4,9m
’ 5H 5,0d 1 1( 5,4(11)T 5.5 m I
H7,2s 5 )T実施例47
3.5 d 2)J4.5
m 8 H4,9s
2 H 5、Od I H 5,4d I H 実施例48 500 mlの3経フラスコに2.7fの7−ACAと
2.52のNaHCo、 1r200−の水に溶解した
。これK 1,2 fのメタンスルホン酸クロリドを5
0−のア七トンに溶解した液を水冷下に滴下し、さらに
室温で3時間攪拌した。反応終了液は、減圧下にア七ト
ンを留去し、IN塩酸水でpH((1,5に調節し、酢
エチで抽出して、7−(メタンスルホンアミド)−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸2.
19f一旦取得した。さらに、このものを1.82のN
aHCOsと共に100wtの水に溶解し、1.Ofの
2−メチルチアジアゾール−5−チオールと共に、60
Cで3時間加熱攪拌した。反応終了液を溶媒抽出法によ
シ、残存している2−メチル−チアジアゾール−5−チ
オールを除去し、高速液体クロマトグラム大量分取装置
(Waters社製System 500 )により、
目的とする7−メタンスルホンアミド−3−(2−メチ
ル−チアジアゾール−5−イルチオ”メチル)−5−セ
フェム−4−カルボン酸の区分を分取し、凍結乾燥によ
って前記の目的物2,2 f (収率84.9チ)を取
得した。
NMR(D、0 60MHz)
泗
2.5 s 5HCHg
5.2 s 5HCH,7位メタン5.5 d
2HCH,セフ核2位4.5 d 2I(CH,
l 5位5、’ d IHCH# 6位 5.4 d IHCHz Z位 IR(KBr) 1774crn−’71−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C54,1チ 34.0% H3,3チ 3.5% N13.5% 15.1% 8 50.5% 50.596 実施例49 実施例48と同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わpKエタ/スルホン酸ジクロリド15fe用
いて、7−ニタンスルホンアミドー3−(2−メチル−
チアジアゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム
−4−カルボン酸2.22(収率60.4%×収率a
z、o % )を取得した。
2HCH,セフ核2位4.5 d 2I(CH,
l 5位5、’ d IHCH# 6位 5.4 d IHCHz Z位 IR(KBr) 1774crn−’71−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C54,1チ 34.0% H3,3チ 3.5% N13.5% 15.1% 8 50.5% 50.596 実施例49 実施例48と同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わpKエタ/スルホン酸ジクロリド15fe用
いて、7−ニタンスルホンアミドー3−(2−メチル−
チアジアゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム
−4−カルボン酸2.22(収率60.4%×収率a
z、o % )を取得した。
NMR(D、0 60 MHz )
9甫
1.3 t 3HCHs 7位エチル2.5
s SHC焉 5.5 q2HCH,7位エチル 5.5 d 2HCH,セフ核2位4.5 s
2H’CM。
s SHC焉 5.5 q2HCH,7位エチル 5.5 d 2HCH,セフ核2位4.5 s
2H’CM。
50 d IHCHセフ核6位
5.2 d II(CH,セフ核7位IR(KBr
) 1772cW1−1 β−2クタム 元素分析 計算値 実験値 CAs、8% 55,7チ H3,7% 3.8チ N 12.8チ 12.7チ 8 29.4% 29.5% 実施例50 実m例4Bと同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わりにα−カルボキシ−トルエンスルホニルク
ロリド2.5fを用いて%’−(α−カルyet’−?
ジ−トルエンスルホンアミ)’)−!+−(2−メチル
チアジアゾール−5−イルチオメチル)−6−セフェム
−4−カルボン酸2.7 f (収率61%%X収率8
1.6%)を取得した。
) 1772cW1−1 β−2クタム 元素分析 計算値 実験値 CAs、8% 55,7チ H3,7% 3.8チ N 12.8チ 12.7チ 8 29.4% 29.5% 実施例50 実m例4Bと同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わりにα−カルボキシ−トルエンスルホニルク
ロリド2.5fを用いて%’−(α−カルyet’−?
ジ−トルエンスルホンアミ)’)−!+−(2−メチル
チアジアゾール−5−イルチオメチル)−6−セフェム
−4−カルボン酸2.7 f (収率61%%X収率8
1.6%)を取得した。
NMR(D、0 60 MHz)
丙陽
2.5 s AHC1%
S、5 d 2HCH,セフ核2位4.5 s
21 CHl 5、Od IHCHセフ核6位 S、4 s IHCM 7位側鎖アシルメ
チンI R(KBr ) 1776crn−” β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C42,1% 42.0チ H5,5% 5,4チ N 10.3% 10.2% 8 25.6チ 25.6 % 実施例51 500−の5経フラスコに、4.4tの7−ACAのベ
ンズヒドリルエステルと3.91のピリジンおよび30
0−のジクロルメタンを投入し攪拌した。
21 CHl 5、Od IHCHセフ核6位 S、4 s IHCM 7位側鎖アシルメ
チンI R(KBr ) 1776crn−” β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C42,1% 42.0チ H5,5% 5,4チ N 10.3% 10.2% 8 25.6チ 25.6 % 実施例51 500−の5経フラスコに、4.4tの7−ACAのベ
ンズヒドリルエステルと3.91のピリジンおよび30
0−のジクロルメタンを投入し攪拌した。
これKs、ayのα−ブロモトルエンスルホン酸クロリ
ドを20−のジクロルメタンに溶解して滴下した。滴下
後、4滴のトリエチルアミンを添加し、室温で6時間反
応させた。反応終了液を0.1N塩酸水で洗浄後、濃縮
して7−(α−プロモトルエ/スルホンアミド)−3−
アセトキシメチル−5−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル5,2 f (収率77−)取得し
た。この取得物は、純度的に十分純粋であった。特に純
度を上げる必要のある場合には、シリカゲルカラムによ
ルカラム精製を実施できる。取得された生成物をトリフ
ロロ酢酸10−に溶解し、室温で15分攪拌した。
ドを20−のジクロルメタンに溶解して滴下した。滴下
後、4滴のトリエチルアミンを添加し、室温で6時間反
応させた。反応終了液を0.1N塩酸水で洗浄後、濃縮
して7−(α−プロモトルエ/スルホンアミド)−3−
アセトキシメチル−5−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル5,2 f (収率77−)取得し
た。この取得物は、純度的に十分純粋であった。特に純
度を上げる必要のある場合には、シリカゲルカラムによ
ルカラム精製を実施できる。取得された生成物をトリフ
ロロ酢酸10−に溶解し、室温で15分攪拌した。
反応終了後、減圧下にトリフロロ酢酸を留去し、水を加
えてpH1,5で酢エチ抽出をして、7−(α−ブロモ
トルエンスルホンアミド)−3−7セトキシメチルー3
−セフェム−4−カルボン酸2.62(収率80チ)を
取得L7た。
えてpH1,5で酢エチ抽出をして、7−(α−ブロモ
トルエンスルホンアミド)−3−7セトキシメチルー3
−セフェム−4−カルボン酸2.62(収率80チ)を
取得L7た。
さらに、このものを1.82のNaHCOsと共に10
0艷の水に溶解し、1.21の2−メチル−チアジアゾ
ール−5−チオールと共に60cで3時間加熱攪拌し虎
。反応終了液を溶媒抽出によシ、残存する2−メチル−
チアジアゾール−5−チオールを除去し、高速液体クロ
マトグラム・大量分取装置(Waters社製Byst
em s o o ) K j: l)、目的とする7
−(α−ブロモトルエンスルホ776M ) −5−(
2−メチル−チアジアゾール−5−イルチオメチル)−
3−七フエムー4−カルボン酸2,1f(収率87チ)
を取得した。
0艷の水に溶解し、1.21の2−メチル−チアジアゾ
ール−5−チオールと共に60cで3時間加熱攪拌し虎
。反応終了液を溶媒抽出によシ、残存する2−メチル−
チアジアゾール−5−チオールを除去し、高速液体クロ
マトグラム・大量分取装置(Waters社製Byst
em s o o ) K j: l)、目的とする7
−(α−ブロモトルエンスルホ776M ) −5−(
2−メチル−チアジアゾール−5−イルチオメチル)−
3−七フエムー4−カルボン酸2,1f(収率87チ)
を取得した。
NMR(D、0 60MHz)
丙瑠
2.5 s 5H
5,5d 2H
4,5s 2 H
4、? s 2 B
5、Od 1 B
5.4 s I B5.5
d IH 7,4s 517 IR(KBr) 1773crn−1β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C37,4% 57.3チ H2,9% 5.0 % N 9,7 % 9.6 %3 22、
iチ 22.0チ Br 14,0 % 14.3 %実施例52 500ダの6経フラスコに、4.01の7−アミノ−5
−(2−メチルチアジアゾール−5−イルチオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸−t−ブチルエステル
と、5,9fのピリジンと300−のジクロルメタンを
投入し攪拌した。これに3.02の3−クロロ−5−ア
セタミドチアゾール−2−イルメチルスルホン酸クロリ
ドi20sdのジクロルメタン忙溶解して滴下した。滴
下後、4滴のトリエチルアミンを添加し、室温で6#間
反応させた。反応終了液を0.1N塩酸水で洗浄後、濃
縮し、シリカゲルカラム九よシ精製して、7−(3−ク
ロロ−5−アセタミド−チアゾール−2−イルメチルス
ルホンアミド)−3−(2−メチルチアジアゾール−5
−イルチオメチル)−5−セフェム−4−カルボンe−
t−プfルエステル3.1 f (収率50.2チ)を
取得した。さらに、このものをトリフロロ酢酸10@/
!に溶解し、室温で15分攪拌した。反応終了後、減圧
下K ) IJフロロ酢酸を留去し、水を加えてpH1
,5で酢エチ抽出をして、7−(S−クロロ−5−アセ
タミド−チアゾール−2−イルメチルスルホンアミド)
−3−(2−メチルチアジアゾール−5−チオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸2.7 t (収率8
3チ)′1に取得した。
d IH 7,4s 517 IR(KBr) 1773crn−1β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 C37,4% 57.3チ H2,9% 5.0 % N 9,7 % 9.6 %3 22、
iチ 22.0チ Br 14,0 % 14.3 %実施例52 500ダの6経フラスコに、4.01の7−アミノ−5
−(2−メチルチアジアゾール−5−イルチオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸−t−ブチルエステル
と、5,9fのピリジンと300−のジクロルメタンを
投入し攪拌した。これに3.02の3−クロロ−5−ア
セタミドチアゾール−2−イルメチルスルホン酸クロリ
ドi20sdのジクロルメタン忙溶解して滴下した。滴
下後、4滴のトリエチルアミンを添加し、室温で6#間
反応させた。反応終了液を0.1N塩酸水で洗浄後、濃
縮し、シリカゲルカラム九よシ精製して、7−(3−ク
ロロ−5−アセタミド−チアゾール−2−イルメチルス
ルホンアミド)−3−(2−メチルチアジアゾール−5
−イルチオメチル)−5−セフェム−4−カルボンe−
t−プfルエステル3.1 f (収率50.2チ)を
取得した。さらに、このものをトリフロロ酢酸10@/
!に溶解し、室温で15分攪拌した。反応終了後、減圧
下K ) IJフロロ酢酸を留去し、水を加えてpH1
,5で酢エチ抽出をして、7−(S−クロロ−5−アセ
タミド−チアゾール−2−イルメチルスルホンアミド)
−3−(2−メチルチアジアゾール−5−チオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸2.7 t (収率8
3チ)′1に取得した。
NMR(D、060 MHz )
pI
2.1 s 5HCHB
2.5 s SRCHI
3.5 d2HCH。
4.5 s 2HCHt
4.9 s 2HCH。
5、Od 1)(CB
5.3 s 2HCH2
5,5d 1HCH
IR(KBr)
1776cm−1
C58,6% 58.5チ
H4,0チ 4.1%
N 12.9チ 12,7 %B 2
4,5チ 24#4チct5.4% 5
.5 % (発明の効果)
4,5チ 24#4チct5.4% 5
.5 % (発明の効果)
Claims (2)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は置換もしくは非置換のアリル基、置換
もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のア
リール基、またはシクロアルキル基、R_2は水素、ハ
ロゲン原子、アルキルオキシ基、メチル基、またはヘテ
ロ環チオメチル基を表わす。)で示される化合物。 - (2)一般式(II) R_1SO_2Cl(II) (式中、R_1は置換もしくは非置換のアリル基、置換
もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のア
リール基、またはシクロアルキル基、R_2は水素、ハ
ロゲン原子、アルキルオキシ基、メチル基、またはヘテ
ロ環チオメチル基を表わす。)で示されるスルホン酸活
性化誘導体と、一般式(III)▲数式、化学式、表等が
あります▼(III) (式中、R_2は水素、ハロゲン原子、アルキルオキシ
基、メチル基、またはヘテロ環チオメチル基、R_3は
水素、第3級ブチル基、またはベンズヒドリル基を表わ
す。) で示される7−アミノ−セファロスポラン酸誘導体また
はそのエステル化合物とを溶媒中で反応させ、エステル
化合物の場合には脱保護して、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1、R_2は前記と同じ) で示される化合物を製造する方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59130880A JPS6110592A (ja) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | セフアロスポリン系化合物及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59130880A JPS6110592A (ja) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | セフアロスポリン系化合物及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6110592A true JPS6110592A (ja) | 1986-01-18 |
Family
ID=15044850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59130880A Pending JPS6110592A (ja) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | セフアロスポリン系化合物及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6110592A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04102910U (ja) * | 1991-01-30 | 1992-09-04 | 株式会社吉野工業所 | 化粧刷毛 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5716886A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Azetidinone bearing oxo group or its salt or hydrate and their preparation |
JPS59137489A (ja) * | 1983-01-21 | 1984-08-07 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | β−ラクタム化合物の製造方法 |
-
1984
- 1984-06-27 JP JP59130880A patent/JPS6110592A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5716886A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Azetidinone bearing oxo group or its salt or hydrate and their preparation |
JPS59137489A (ja) * | 1983-01-21 | 1984-08-07 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | β−ラクタム化合物の製造方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04102910U (ja) * | 1991-01-30 | 1992-09-04 | 株式会社吉野工業所 | 化粧刷毛 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
GB1587941A (en) | Cephalospirin derivatives and method for production thereof | |
FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
CA1103237A (en) | Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation | |
Numata et al. | A NEW CEPHALOSPORIN. SCE-963: 7-[2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-ACETAMIDO]-3-[[[1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETRAZOL-5-YL]-THIO] METHYL] CEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID CHEMISTRY AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS | |
HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
FI76349B (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
KR930007264B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
EP0289002B1 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
JPS6110592A (ja) | セフアロスポリン系化合物及びその製法 | |
JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
HU179967B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives | |
US3743644A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4239758A (en) | Cephalosporins | |
GB2028305A (en) | Cephem derivatives and processes for their manufacture | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
JPS6123198B2 (ja) | ||
US4179557A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporanic acids |