JPS6110592A - セフアロスポリン系化合物及びその製法 - Google Patents
セフアロスポリン系化合物及びその製法Info
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- JPS6110592A JPS6110592A JP59130880A JP13088084A JPS6110592A JP S6110592 A JPS6110592 A JP S6110592A JP 59130880 A JP59130880 A JP 59130880A JP 13088084 A JP13088084 A JP 13088084A JP S6110592 A JPS6110592 A JP S6110592A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、セファロスポリン系抗生物質に関するもので
ある。さら圧詳しくは、酸安定性を有し、広範囲の微生
物（グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む）Ｋ対し
て強力な殺菌作用を有し、優れた新規抗生物質およびそ
の製法に関するものである。
ある。さら圧詳しくは、酸安定性を有し、広範囲の微生
物（グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む）Ｋ対し
て強力な殺菌作用を有し、優れた新規抗生物質およびそ
の製法に関するものである。
（従来の技術）
これまで、セファロスポリン系抗生物質は、天然から得
られるＣｅｐｈ−Ｃｆ加水分解し、一旦７−ＡＣＡとし
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質とするか、６−ＡＰＡｅ化学修飾して７−ＡＤＣ
Ａ （７−ジアセトキシセファロスボラン酸）に変換し
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質としていた。
られるＣｅｐｈ−Ｃｆ加水分解し、一旦７−ＡＣＡとし
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質とするか、６−ＡＰＡｅ化学修飾して７−ＡＤＣ
Ａ （７−ジアセトキシセファロスボラン酸）に変換し
、さらにカルボン酸誘導体でカルボキシアミド化して抗
生物質としていた。
（発明が解決しようとする問題点）
前記従来の抗生物質は、たとえばグラム隘性菌の持つβ
−ラクタマーゼに対して不安定で分解することや、ある
種のグラム隘性菌の産生するアシレースにより７位カル
ボキシアミド結合が加水分解されること等の欠点があっ
た。
−ラクタマーゼに対して不安定で分解することや、ある
種のグラム隘性菌の産生するアシレースにより７位カル
ボキシアミド結合が加水分解されること等の欠点があっ
た。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、従来のセファロスポリン系抗生物質は７
位結合が、天然よシ産生する結合、半合成されて得られ
る結合が全てカルボキシアミドであること圧着目し、鋭
意研究を重ねた結果、非天然型結合であるスルホンアミ
ド結合が抗菌力も強く、アシレースＶＣ４１耐性である
ことを見出し、本発明を完成した。なお、このスルホン
アミド型の結合を有した化合物としては、パラ−トルエ
ンスルホニル−アミノセファロスポラ／酸や、特公昭４
５−２０１９５号に開示されている６化合物が知られて
いるが、これらの化合物は、アミノセファロスポラン酸
の７位アミノ基の保護基としてスルホ／アミド化した化
合物であったシ、抗菌性化合物である場合にも抗菌力の
点から、本発明の化合物の方が優れていることが判明し
ている。
位結合が、天然よシ産生する結合、半合成されて得られ
る結合が全てカルボキシアミドであること圧着目し、鋭
意研究を重ねた結果、非天然型結合であるスルホンアミ
ド結合が抗菌力も強く、アシレースＶＣ４１耐性である
ことを見出し、本発明を完成した。なお、このスルホン
アミド型の結合を有した化合物としては、パラ−トルエ
ンスルホニル−アミノセファロスポラ／酸や、特公昭４
５−２０１９５号に開示されている６化合物が知られて
いるが、これらの化合物は、アミノセファロスポラン酸
の７位アミノ基の保護基としてスルホ／アミド化した化
合物であったシ、抗菌性化合物である場合にも抗菌力の
点から、本発明の化合物の方が優れていることが判明し
ている。
すなわち、本発明の化合物は、一般式（Ｄ（式中、Ｒ８
は置換もしくは非置換のアリル基、置換もしくは非置換
のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、また
はシクロアルキル基、鳥は水素、ハロゲン原子、アルキ
ルオキシ基、メチル基、−１７′Ｃはへテロ項チオメチ
ル基會表わす。）で示される化合物である。
は置換もしくは非置換のアリル基、置換もしくは非置換
のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、また
はシクロアルキル基、鳥は水素、ハロゲン原子、アルキ
ルオキシ基、メチル基、−１７′Ｃはへテロ項チオメチ
ル基會表わす。）で示される化合物である。
さらに詳しくは、Ｒ８の置換もしくは非置換のアリル基
は、置換基としてノ・ロゲン原子、アルキル基、アルキ
ルオキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基が挙け
られ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、ま
たはピリジル基を表わす。
は、置換基としてノ・ロゲン原子、アルキル基、アルキ
ルオキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基が挙け
られ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、ま
たはピリジル基を表わす。
置換もしくは非置換のアルキル基は、置換基としてハロ
ゲン原子、置換基しくは非置換のアルケン基、置換もし
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のチェニ
ル基、１Ｈ−テトラゾール基、置換もしくは非置換の２
−アミノ−チアゾール基、置換もしくは非置換のナフチ
ル基、シクロヘキサジエン基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、置換もしくは非置換のフルキルチオ基
、ピリジルチオ基、シアン基、置換もしくは非置換の水
酸基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もし
くは非置換のアミン基、スルホン酸基またはアルキルオ
キシイミノ基が挙げられ、アルキル基として、メタン、
エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等の直
鎖アルキル、イソプロパン、イセブタン等の枝分かれア
ルキルを表わしている。さらに置換基を具体的に挙げる
と、置換もしくは非置換のフェニル基としては、ｐ−ヒ
ドロキシ置換フェニルｔｉｓ、ｐ−メトキシ置換フェニ
ル基、フェニル基等を表わす。置換もしくは非置換の２
−アミノ−チアゾール基としては、２−７ミノーチアゾ
ール、アセトアミド−チアゾール基、カルボベンジルオ
キシカルボニルアミド−チアゾール基、２，２．２−）
リクロロエチルオキシヵルポニルアミドーチアゾール基
、クロルアセチルアミトーチ７ゾール基等を表わす。置
換もしくは非置換のアルキルチオ基はシアノアルキルチ
オ基等を表わす。置換もしくは非置換の水酸基としては
、水酸基、ホルミル保護水酸基、カルボベンジルオキシ
保護水酸基等を表わす。置換もしくは非置換のアミノ基
としては、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボベンジ
ルオキシ保護アミン基、アルキル置換２，３−ジケトピ
ペラジノ−カルバモイル基等を表わす。
ゲン原子、置換基しくは非置換のアルケン基、置換もし
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のチェニ
ル基、１Ｈ−テトラゾール基、置換もしくは非置換の２
−アミノ−チアゾール基、置換もしくは非置換のナフチ
ル基、シクロヘキサジエン基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、置換もしくは非置換のフルキルチオ基
、ピリジルチオ基、シアン基、置換もしくは非置換の水
酸基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もし
くは非置換のアミン基、スルホン酸基またはアルキルオ
キシイミノ基が挙げられ、アルキル基として、メタン、
エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等の直
鎖アルキル、イソプロパン、イセブタン等の枝分かれア
ルキルを表わしている。さらに置換基を具体的に挙げる
と、置換もしくは非置換のフェニル基としては、ｐ−ヒ
ドロキシ置換フェニルｔｉｓ、ｐ−メトキシ置換フェニ
ル基、フェニル基等を表わす。置換もしくは非置換の２
−アミノ−チアゾール基としては、２−７ミノーチアゾ
ール、アセトアミド−チアゾール基、カルボベンジルオ
キシカルボニルアミド−チアゾール基、２，２．２−）
リクロロエチルオキシヵルポニルアミドーチアゾール基
、クロルアセチルアミトーチ７ゾール基等を表わす。置
換もしくは非置換のアルキルチオ基はシアノアルキルチ
オ基等を表わす。置換もしくは非置換の水酸基としては
、水酸基、ホルミル保護水酸基、カルボベンジルオキシ
保護水酸基等を表わす。置換もしくは非置換のアミノ基
としては、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボベンジ
ルオキシ保護アミン基、アルキル置換２，３−ジケトピ
ペラジノ−カルバモイル基等を表わす。
Ｒ１の置換もしくは非置換のアリール基としては、置換
基として置換もしくは非置換アミン基、置換もしくは非
置換のフェニル基、置換もしくは非置換の２−アミノ−
チアゾール基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、
または置換もしくは非置換の水酸基等が挙げられ、アリ
ール基としては２．５−プロペ／基等の直鎖アルケン基
、２，３−イソブチン基等の枝分かれアルケン基を表わ
している。Ｒ１のシクロアルキル基としては、シクロペ
ンタン基、シクロヘキサン基等を表わす。
基として置換もしくは非置換アミン基、置換もしくは非
置換のフェニル基、置換もしくは非置換の２−アミノ−
チアゾール基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、
または置換もしくは非置換の水酸基等が挙げられ、アリ
ール基としては２．５−プロペ／基等の直鎖アルケン基
、２，３−イソブチン基等の枝分かれアルケン基を表わ
している。Ｒ１のシクロアルキル基としては、シクロペ
ンタン基、シクロヘキサン基等を表わす。
鳥で示される基のうちハロゲン原子としては、塩素原子
、臭素原子を表わし、アルキルオキシ基としては、メチ
ルオキシ基、エチルオキシ基等を表わす。ヘテロ環チオ
メチル基のへテロ環としては、ベンズイミダゾール、ベ
ンズチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、トリアジン等の置換もしくは非置換された化
合物を表わす。
、臭素原子を表わし、アルキルオキシ基としては、メチ
ルオキシ基、エチルオキシ基等を表わす。ヘテロ環チオ
メチル基のへテロ環としては、ベンズイミダゾール、ベ
ンズチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、トリアジン等の置換もしくは非置換された化
合物を表わす。
これら置換基が、１置換、２置換、または６置換される
。
。
これら一般式（Ｉ）に示される化合物は新規化合物であ
り、グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む広範囲の
微生物に対して抗菌スペクトルを有し、さらに、ダラム
陰性桿菌の生産するアシレースにも耐性であるため、人
ならびに動物用の病原菌による感染症に対する治療薬と
して極めて効果がある。
り、グラム陽性およびグラム陰性病原体を含む広範囲の
微生物に対して抗菌スペクトルを有し、さらに、ダラム
陰性桿菌の生産するアシレースにも耐性であるため、人
ならびに動物用の病原菌による感染症に対する治療薬と
して極めて効果がある。
一般式（Ｉ）で示した化合物の製造法としては、一般式
〇 Ｒ，Ｓｏ、Ｃｔ（［［ｌ （式中、Ｒ，は前記と同じ） で示されるスルホン酸活性化誘導体と、一般式（ＩＩＩ
）（式中、鳥は前記と同じ、Ｒ１は水素、第３級ブチル
基、またはベンズヒドリル基を表わす）で示される７−
アミノ−セファロスポラン酸誘導体またはそのエステル
化合物とを溶媒中で反応させ、エステル化合物の場合に
は脱保護して、一般式〇）で示されるセファロスポリン
系化合物ヲ與造することができる。
〇 Ｒ，Ｓｏ、Ｃｔ（［［ｌ （式中、Ｒ，は前記と同じ） で示されるスルホン酸活性化誘導体と、一般式（ＩＩＩ
）（式中、鳥は前記と同じ、Ｒ１は水素、第３級ブチル
基、またはベンズヒドリル基を表わす）で示される７−
アミノ−セファロスポラン酸誘導体またはそのエステル
化合物とを溶媒中で反応させ、エステル化合物の場合に
は脱保護して、一般式〇）で示されるセファロスポリン
系化合物ヲ與造することができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ１がヘテ
ロ環チオメチル基である場合には、一般式〇で示される
スルホン酸活性化誘導体と、一般式ＧＶ）（式中、Ｒ１
は前記と同じ） で示される７−アミツセフアロスボラン酸銹導体はその
エステル化合物と一旦反応させ、エステル化合物の場合
には脱保護して、その後、公知の反応であるヘテロ環チ
オール類とアセチル基゛の置換反応を行ない、一般式（
Ｉ）で示されるセファ０スポリン系化合物を製造するこ
ともできる。
ロ環チオメチル基である場合には、一般式〇で示される
スルホン酸活性化誘導体と、一般式ＧＶ）（式中、Ｒ１
は前記と同じ） で示される７−アミツセフアロスボラン酸銹導体はその
エステル化合物と一旦反応させ、エステル化合物の場合
には脱保護して、その後、公知の反応であるヘテロ環チ
オール類とアセチル基゛の置換反応を行ない、一般式（
Ｉ）で示されるセファ０スポリン系化合物を製造するこ
ともできる。
この際、一般式（２）で示されるスルホン酸活性化誘導
体およびスルホン酸のうち、いくつかは新規化合物であ
る。たとえば、ｐ−ヒドロキシ−α−（４−エチル−２
，３−ジクトビペラジノヵルバモイル）−ベンジルスル
ホン酸は、市ａのｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに亜
硫酸アンモニウムを反応させ、ｐ−ヒドロキシ−α−ア
ミノーベｙジルスルホン酸ヲ得る。一方、Ｎ−エチル−
エチレンジアミンにシュウ酸ジメチルを反応させ、４−
エチル−２，５−ジケトピペラジンを一旦得、これにシ
リル化剤でＮを活性化してからホスゲンと反応させ、さ
らにｐ−ヒドロキシ−α−アミノ−ベンジルスルホン酸
と反応させれば、目的とする新規化合物ｐ−ヒドロキシ
−α−（４−エチル−２，３−ジヶトヒベラジノカルバ
モイル）−ベンジルスルホン酸を得る。これを常法によ
〕酸クロとして、スルホン酸活性化誘導体をシｊる。こ
の方法の他に、スルホン酸活性化誘導体は大別して４種
の方法によシ得友。
体およびスルホン酸のうち、いくつかは新規化合物であ
る。たとえば、ｐ−ヒドロキシ−α−（４−エチル−２
，３−ジクトビペラジノヵルバモイル）−ベンジルスル
ホン酸は、市ａのｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに亜
硫酸アンモニウムを反応させ、ｐ−ヒドロキシ−α−ア
ミノーベｙジルスルホン酸ヲ得る。一方、Ｎ−エチル−
エチレンジアミンにシュウ酸ジメチルを反応させ、４−
エチル−２，５−ジケトピペラジンを一旦得、これにシ
リル化剤でＮを活性化してからホスゲンと反応させ、さ
らにｐ−ヒドロキシ−α−アミノ−ベンジルスルホン酸
と反応させれば、目的とする新規化合物ｐ−ヒドロキシ
−α−（４−エチル−２，３−ジヶトヒベラジノカルバ
モイル）−ベンジルスルホン酸を得る。これを常法によ
〕酸クロとして、スルホン酸活性化誘導体をシｊる。こ
の方法の他に、スルホン酸活性化誘導体は大別して４種
の方法によシ得友。
（１）スルホン酸クロリドで市販のもの、たとえば、ｎ
−ブタンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニル
クロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニ
ルクロリド等 （２） スルホン酸で市販のものに１常法により酸ク
ロリド化反応を実施したもの、たとえば、２−モルホリ
ノエタンスルホニルクロリド、２，５−プロペンスルホ
ニルクロリド、２−プロモーエタンスルホニルクロリド
、３−モルホリノ−プロピルスルホニルクロリド等 （３） ハロゲン化物を原料とし、常法によりストレ
ッカー反応を実施してスルホン酸を得、次いで、酸クロ
リド化反応を実施したもの、たとえば、ヘキシルスルホ
ニルクロリド、シクロヘキシルスルホニルクロリド、イ
ノブチルスルホニルクロリド、４−ピリジルチオメタン
スルホニルクロリド、２−ピリジルチオメタンスルホニ
ルクロリド、シア／）ｌンスルホニルクロリド等 （４） チオール化合物またはイソチオウレア化合物
に水、塩素ガスによシ酸化的クロル化反応を実施し、酸
クロリド化合物を得たもの、たとえば、クロルメタンス
ルホニルクロリド、２−メトキシ力ルポニルーエタンス
ルホニルクロリト、シクロヘキシルスルホニルクロリド
、２−カルボキシ−エタンスルホニルクロリド等、また
、塩素ガスの替わシに臭素ガスを用いると、ブロムメタ
ンスルホニルプロミド等が得られる。
−ブタンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニル
クロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニ
ルクロリド等 （２） スルホン酸で市販のものに１常法により酸ク
ロリド化反応を実施したもの、たとえば、２−モルホリ
ノエタンスルホニルクロリド、２，５−プロペンスルホ
ニルクロリド、２−プロモーエタンスルホニルクロリド
、３−モルホリノ−プロピルスルホニルクロリド等 （３） ハロゲン化物を原料とし、常法によりストレ
ッカー反応を実施してスルホン酸を得、次いで、酸クロ
リド化反応を実施したもの、たとえば、ヘキシルスルホ
ニルクロリド、シクロヘキシルスルホニルクロリド、イ
ノブチルスルホニルクロリド、４−ピリジルチオメタン
スルホニルクロリド、２−ピリジルチオメタンスルホニ
ルクロリド、シア／）ｌンスルホニルクロリド等 （４） チオール化合物またはイソチオウレア化合物
に水、塩素ガスによシ酸化的クロル化反応を実施し、酸
クロリド化合物を得たもの、たとえば、クロルメタンス
ルホニルクロリド、２−メトキシ力ルポニルーエタンス
ルホニルクロリト、シクロヘキシルスルホニルクロリド
、２−カルボキシ−エタンスルホニルクロリド等、また
、塩素ガスの替わシに臭素ガスを用いると、ブロムメタ
ンスルホニルプロミド等が得られる。
このようにして得た一般式〇で示されるスルホン酸活性
化誘導体を、一般式（ＩＩＤで示される７−アミノ−セ
ファロスポラン酸誘導体またはそのエステル化合物を溶
媒中で反応させる。その際、７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体の場合には、主として溶解度の点から水系お
よび含水有機溶媒中で反応を実施することが多い。また
、７−アミノセファロスポラン酸誘導体のエステル化合
物の場合には、有機溶媒中で反応を行なうことが一般的
である。この場合には、生成物がエステル化合物として
得られるため、常法により、セファロ骨格の分解なしに
脱保護して、一般式（Ｄで示されるカルボン酸化合物を
得る。この化合物を必要に応じ常法により塩形成し、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または有機アミン
塩等の医薬上許容し得る化合物に導くことができる。
化誘導体を、一般式（ＩＩＤで示される７−アミノ−セ
ファロスポラン酸誘導体またはそのエステル化合物を溶
媒中で反応させる。その際、７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体の場合には、主として溶解度の点から水系お
よび含水有機溶媒中で反応を実施することが多い。また
、７−アミノセファロスポラン酸誘導体のエステル化合
物の場合には、有機溶媒中で反応を行なうことが一般的
である。この場合には、生成物がエステル化合物として
得られるため、常法により、セファロ骨格の分解なしに
脱保護して、一般式（Ｄで示されるカルボン酸化合物を
得る。この化合物を必要に応じ常法により塩形成し、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または有機アミン
塩等の医薬上許容し得る化合物に導くことができる。
一般式■で示されるスルホン酸活性化誘導体の量は、一
般式（ＩＩＤで示される７−アミノセファロスポラン酸
誘導体に対して等モル以上であればよい。
般式（ＩＩＤで示される７−アミノセファロスポラン酸
誘導体に対して等モル以上であればよい。
反応溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド等のアミド類、
またはその含水溶媒、メチルセロソルブ等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルクトン等の脂肪酸、ケトン類
、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類
、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のス
ルホキシド類があり、これらは単独で、あるいは混合溶
媒または含水溶媒として用いることもできる。
、Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド等のアミド類、
またはその含水溶媒、メチルセロソルブ等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルクトン等の脂肪酸、ケトン類
、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類
、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のス
ルホキシド類があり、これらは単独で、あるいは混合溶
媒または含水溶媒として用いることもできる。
特に化合物（ＩＩＤが７−アミノ−セファロスポラン酸
誘導体の場合には、水溶媒または有機溶媒の含水溶媒中
でショツテンバウマン型アシル化反応を行うことができ
る。反応系中には塩基性試薬を存在させることが好まし
い。塩基性試薬としては、たとえば、アルカリ金属炭酸
塩、第３級有機塩基、たとえば、Ｎ−メチル−モルホリ
ン、ピリジン、トリエチルアミ／等が好ましい。化合物
（ＩＩＤが７−アミノ−セファロスポラン酸誘導体の場
合には、有機溶媒中でアシル化反応を行なうことが一般
的である。反応系中には塩基性試薬を存在させるが、主
として溶解度の点から第３級有機塩基が好ましい。
誘導体の場合には、水溶媒または有機溶媒の含水溶媒中
でショツテンバウマン型アシル化反応を行うことができ
る。反応系中には塩基性試薬を存在させることが好まし
い。塩基性試薬としては、たとえば、アルカリ金属炭酸
塩、第３級有機塩基、たとえば、Ｎ−メチル−モルホリ
ン、ピリジン、トリエチルアミ／等が好ましい。化合物
（ＩＩＤが７−アミノ−セファロスポラン酸誘導体の場
合には、有機溶媒中でアシル化反応を行なうことが一般
的である。反応系中には塩基性試薬を存在させるが、主
として溶解度の点から第３級有機塩基が好ましい。
反応温度は一１０Ｃから１００Ｃが好ましく、反応実施
の容易さからＯＣから３ＤＣが特に好ましい。反応時間
は、その他の反応条件によって異なるが、１０分から１
７時間までの範囲で実施する。
の容易さからＯＣから３ＤＣが特に好ましい。反応時間
は、その他の反応条件によって異なるが、１０分から１
７時間までの範囲で実施する。
本発明の生成化合物は、常法によって反応終了液から抽
出するか、カラム分離によシ精製することができる。セ
ファロスポラン酸誘導体のカルボン酸を工、ステルで保
護する場合には、通常第５級ブチルエステルやベンズヒ
ドリルエステルを用い、エステルで保護されている場合
には、蟻酸、トリフルオロ酢酸、臭素酸−酢酸溶液、ま
たは酢酸によシ脱保護し、さらに常法によって反応終了
液から抽出するか、カラム分離により精製することがで
きる。
出するか、カラム分離によシ精製することができる。セ
ファロスポラン酸誘導体のカルボン酸を工、ステルで保
護する場合には、通常第５級ブチルエステルやベンズヒ
ドリルエステルを用い、エステルで保護されている場合
には、蟻酸、トリフルオロ酢酸、臭素酸−酢酸溶液、ま
たは酢酸によシ脱保護し、さらに常法によって反応終了
液から抽出するか、カラム分離により精製することがで
きる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、常法にしたがって塩
形成することができる。塩形成は、たとえば化合物のカ
ルボン酸に対して無機塩基（たとえば、水酸化ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）を作用させ
るか、または化合物の塩基性官能基に、酢酸、ジエチル
酢酸、塩酸等を作用させることにより達成される。
形成することができる。塩形成は、たとえば化合物のカ
ルボン酸に対して無機塩基（たとえば、水酸化ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）を作用させ
るか、または化合物の塩基性官能基に、酢酸、ジエチル
酢酸、塩酸等を作用させることにより達成される。
一般式（１）の化合物は、ぶどう球菌、連鎖球菌のよう
なダラム陽性菌や、大腸菌、クレプジ霊う、エンテロバ
クタ−、プロテウスのようなダラム陰性菌に対して、極
めて良好な抗生物質活性を有している。特にダラム陰性
桿菌の中で、たとえばシュードモナスの産生ずるアシレ
ースの耐性であることから、さらに良好な活性を有して
いる。
なダラム陽性菌や、大腸菌、クレプジ霊う、エンテロバ
クタ−、プロテウスのようなダラム陰性菌に対して、極
めて良好な抗生物質活性を有している。特にダラム陰性
桿菌の中で、たとえばシュードモナスの産生ずるアシレ
ースの耐性であることから、さらに良好な活性を有して
いる。
これらの性質によって、一般式（Ｉ）で示される化合物
、またはその医薬上許容しうる塩誘導体は、感受性菌に
よってひき起された感染症、たとえば、ぶどう球菌敗血
症、ぶどう球菌感染による気管支肺炎および肺化膿症等
の治療における薬剤として使用するのに適している。ま
た、プロテウス、タレプシエラおよび工／テロバクター
等によってひき起された感染症の治療における薬剤とし
て使用することにも適している。
、またはその医薬上許容しうる塩誘導体は、感受性菌に
よってひき起された感染症、たとえば、ぶどう球菌敗血
症、ぶどう球菌感染による気管支肺炎および肺化膿症等
の治療における薬剤として使用するのに適している。ま
た、プロテウス、タレプシエラおよび工／テロバクター
等によってひき起された感染症の治療における薬剤とし
て使用することにも適している。
したがって、本発明の化合物は、少なくとも１種の一般
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容しうる
塩の誘導体を活性成分として含有する医薬組成物として
利用することができる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容しうる
塩の誘導体を活性成分として含有する医薬組成物として
利用することができる。
これら組成物としては、静注、筋注、経口、生薬投与い
ずれの経路でも投与することができる。
ずれの経路でも投与することができる。
これら組成物は、固体または液体であってもよく、医薬
用として、現在使用されている医薬形態、たとえば、糖
衣錠、捷たはそのま＼の圧縮錠、ゼラチンカプセル、顆
粒剤、坐剤、注射用製剤、さらに、軟膏、クリームとし
て提供することができ、常法によって作られる。これら
の医薬組成物中に通常使用される賦形剤、たとえば、タ
ルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、動物性または植物性の脂肪、パ
ラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤、
乳化剤または保存料と共に配合することができる。
用として、現在使用されている医薬形態、たとえば、糖
衣錠、捷たはそのま＼の圧縮錠、ゼラチンカプセル、顆
粒剤、坐剤、注射用製剤、さらに、軟膏、クリームとし
て提供することができ、常法によって作られる。これら
の医薬組成物中に通常使用される賦形剤、たとえば、タ
ルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、動物性または植物性の脂肪、パ
ラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤、
乳化剤または保存料と共に配合することができる。
投与量は、治療すべき疾患の程度、患者の年令、投与ル
ート等にょ）適宜決定される。
ート等にょ）適宜決定される。
（実施例）
以下に、実施例および試験結果によって本発明の詳細な
説明するが、本発明の化合物は、これらによって限定さ
れるものではない。
説明するが、本発明の化合物は、これらによって限定さ
れるものではない。
実施例１
７−（ｐ−）ルエンスルホニルアミン）−Ｓ−〔（１−
メチルテトラゾール−５−イル）−チオメチルツーセフ
−３−エム−４−カルボン酸７−アミノ−５−（（１−
メチルナト２ゾール＝５−イル）−チオメチル〕−セフ
ー５−エム−４−カルボン酸３．４ｆを、水３０ｒｎｔ
とアセトン９０−の混合溶媒に溶解し、これＫ ｐ −
）ルエンスルホン酸の酸クロライド２ｙを室温で徐々に
滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のｐａを７〜８
に制御しながら６ｏｃで４時間攪拌した。反応液からア
セトンを留去して液量を５０−とし、酢酸エチル５０Ｉ
Ｉ！７！で３回洗浄した。得られた溶液を濃硫酸でｐＨ
を１に調整し、酢酸エチル５０ｄで抽出した。
メチルテトラゾール−５−イル）−チオメチルツーセフ
−３−エム−４−カルボン酸７−アミノ−５−（（１−
メチルナト２ゾール＝５−イル）−チオメチル〕−セフ
ー５−エム−４−カルボン酸３．４ｆを、水３０ｒｎｔ
とアセトン９０−の混合溶媒に溶解し、これＫ ｐ −
）ルエンスルホン酸の酸クロライド２ｙを室温で徐々に
滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のｐａを７〜８
に制御しながら６ｏｃで４時間攪拌した。反応液からア
セトンを留去して液量を５０−とし、酢酸エチル５０Ｉ
Ｉ！７！で３回洗浄した。得られた溶液を濃硫酸でｐＨ
を１に調整し、酢酸エチル５０ｄで抽出した。
得られた溶液を硫酸マグネシウム１１で乾燥し、酢酸エ
チルを留去し、粗化合物４．８７を得た。
チルを留去し、粗化合物４．８７を得た。
得られた粗化合物を２０−の水に溶解し、システム−５
００により精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物４．５１を得だ。
００により精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物４．５１を得だ。
ＮＭＲ（０１０６０ＭＨｚ ）
９謂
２．５ ｓ ５ＨＣＨ。
３．４ ｄ ２ＨＣＨ２セフ核 ２位４、ＯＳ
３ＨＣＨ，テトラゾールメチル４．９Ｓ２ＨＣ山 セ
フ３位側鎖 ５．１ ｄ ＩＨＣＨセフ６位 １７６７ ｍ−’ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ４２，３％ ４２．１ ％ ）１ ５．９９％ ３．９０％ Ｎ １８．５ ％ １８．３ ％Ｓ ２ｊ、
２ チ ２Ｌ２％ 実施例２ ７−（（インキノリン−８−イル）−スルホニルアミノ
］−４−（（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チ
オメチルクーセフ−５−エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−（（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボン酸
３．４１を水５０ｒｎｔとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド９０−の混合溶媒に溶解し、これにインキノリン−８
−イルスルホン酸の酸クロライド２．３１を室温で徐々
に滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のｐＨを７〜
８に制御しながら、６０Ｃで４時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル５０−で３回洗浄した。得られた溶液を濃硫
酸でｐＨ１１Ｃ調整し、酢酸エチル５０−で抽出した。
３ＨＣＨ，テトラゾールメチル４．９Ｓ２ＨＣ山 セ
フ３位側鎖 ５．１ ｄ ＩＨＣＨセフ６位 １７６７ ｍ−’ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ４２，３％ ４２．１ ％ ）１ ５．９９％ ３．９０％ Ｎ １８．５ ％ １８．３ ％Ｓ ２ｊ、
２ チ ２Ｌ２％ 実施例２ ７−（（インキノリン−８−イル）−スルホニルアミノ
］−４−（（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チ
オメチルクーセフ−５−エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−（（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボン酸
３．４１を水５０ｒｎｔとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド９０−の混合溶媒に溶解し、これにインキノリン−８
−イルスルホン酸の酸クロライド２．３１を室温で徐々
に滴下した。重炭酸ナトリウムで反応溶液のｐＨを７〜
８に制御しながら、６０Ｃで４時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル５０−で３回洗浄した。得られた溶液を濃硫
酸でｐＨ１１Ｃ調整し、酢酸エチル５０−で抽出した。
得られた溶液を硫酸マグネシウム１ｆで乾燥し、酢酸エ
チルを留去し、粗化合物５．Ｏｆを得た。
チルを留去し、粗化合物５．Ｏｆを得た。
得られた粗化合物を２０−の水に溶解し、システム−５
００によシ精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物４．Ｏｆを得た。
００によシ精製し、得られた水溶液を凍結乾燥し、目的
化合物４．Ｏｆを得た。
ＮＭ Ｒ（Ｄ２０ ６０ ＭＨｚ）
９膳
５’、４ ｄ２Ｈ
４：Ｏ５５Ｈ
ｓ’ ２Ｈ
；ＨＨｄ、Ｈ
５＊４− ｄ Ｉ Ｈ７，８〜８．
９ ｍ ６Ｈ ＩＲ（ＫＢｒ） １７７２川づ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ４５，９％ ４５．８ ％ Ｈ３，３％ ３．５ ％ Ｎ １Ｂ、９ ％ １８．８ ％８ １Ｂ、
５ ％ １８．５ ％以下同様にして実施例３〜２
８を行なった。表１に各実施例の化合御名、元素分析値
、ＩＲを示し、表１に続いて各実施例のＮＭＲを示した
。
９ ｍ ６Ｈ ＩＲ（ＫＢｒ） １７７２川づ β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ４５，９％ ４５．８ ％ Ｈ３，３％ ３．５ ％ Ｎ １Ｂ、９ ％ １８．８ ％８ １Ｂ、
５ ％ １８．５ ％以下同様にして実施例３〜２
８を行なった。表１に各実施例の化合御名、元素分析値
、ＩＲを示し、表１に続いて各実施例のＮＭＲを示した
。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ＭＨｚ）
阿Ｉ
実施例５ ５．４ ｄ ２Ｈ
４、Ｏｓ ３Ｈ
４，９ｓ ２Ｈ
５、Ｉ Ｓ Ｉ Ｈ
５，４ｄ １７（
７，３ｄ ２Ｈ
８，４ｄ ２Ｈ
実施例４ ３．２ Ｓ ５ＨＣＨ３３，５ｄ
２ＨＣＨ。
２ＨＣＨ。
４、ＯＳ ３ＨＣＨ。
４．９ Ｓ ２ＨＣＨ１５，１ｄ
ｌＨＣＨ ３，４ｄ ＩＨＣＨ 実施例５ １，５ ｔ ５ＨＣＨ。
ｌＨＣＨ ３，４ｄ ＩＨＣＨ 実施例５ １，５ ｔ ５ＨＣＨ。
５．３ ｑ ２ＨＣＨ。
１５ ｄ ２ＨＣＨ。
４、ＯＳ ３ＨＣ馬
４．９ Ｓ ２ＨＣＨ。
５．１ ｄ １）ＩＣＨ５，４ｄ
ＩＨＣＨ 実施例６ ５．５ ｄ ２ＨＣＨｔ４、Ｏｓ
５ＨＣＩ（。
ＩＨＣＨ 実施例６ ５．５ ｄ ２ＨＣＨｔ４、Ｏｓ
５ＨＣＩ（。
４．９ ｓ ２ＨＣＨ２
５，１ｄ ＩＨＣＨ
５，４ｄ ＩＨＣＨ
実施例７５，４ ｄ２Ｈ
４，０ｓ ３に
４．９ ｓ ２Ｈ５，１ｄ
ＩＨ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ６，６’ 〜７．７ ｍ ４Ｈ実施例８ ３
．５ ｍ ２Ｈ＋２Ｈ４、Ｏｓ ５
Ｈ＋２Ｈ ４，９Ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ １Ｈ ｂ、６〜６．９ ｍ ＩＨ ７，２〜７．７ ｍ ３Ｈ 実施例９ ３．５ ｍ ２Ｈ＋２Ｈ５Ｑ Ｓ
５Ｈ ４，９ｓ ２Ｈ＋２Ｈ ５，１ｄ １１（ ５，４ｄＩＨ ８，１ｄ ２Ｈ ８，８ｄ２Ｈ 実施例１０３，５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
！ＩＩ ４．９ Ｓ ２Ｈ５ｊ
ｄ ＩＨ５，４ｄ ＩＨ ７，５〜９．２ ｍ ６Ｈ実施例１１ ３
．５ ｄ ２）Ｉ ＣＴ（２３，９ｓ
５ＨＣＨ！Ｉ ４、Ｏｓ ！ＩＨＣＨ。
ＩＨ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ６，６’ 〜７．７ ｍ ４Ｈ実施例８ ３
．５ ｍ ２Ｈ＋２Ｈ４、Ｏｓ ５
Ｈ＋２Ｈ ４，９Ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ １Ｈ ｂ、６〜６．９ ｍ ＩＨ ７，２〜７．７ ｍ ３Ｈ 実施例９ ３．５ ｍ ２Ｈ＋２Ｈ５Ｑ Ｓ
５Ｈ ４，９ｓ ２Ｈ＋２Ｈ ５，１ｄ １１（ ５，４ｄＩＨ ８，１ｄ ２Ｈ ８，８ｄ２Ｈ 実施例１０３，５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
！ＩＩ ４．９ Ｓ ２Ｈ５ｊ
ｄ ＩＨ５，４ｄ ＩＨ ７，５〜９．２ ｍ ６Ｈ実施例１１ ３
．５ ｄ ２）Ｉ ＣＴ（２３，９ｓ
５ＨＣＨ！Ｉ ４、Ｏｓ ！ＩＨＣＨ。
実施例１２ ５．４ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
３Ｈ ４，９ｓ ２）ｉ ５．１ ｄ ＩＨ５，４ｄ
ＩＨ ７，８〜 ８．９ ｍ ６Ｈ実施例１
３ ２．９ ｓ ２Ｈ５，５ｄ ２Ｈ ４、ＯＳ ３Ｈ ４，９ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４・ ｄ １Ｈ 実施例１４３，４ ｄ ２７（４，０Ｓ
５Ｈ ４，９８２１ ５，１ｄ １）ｉ ５．４ ｄ １Ｈ ７，６ｍ ５Ｈ 実施例１５ ２．９ Ｓ ６Ｈ５，４ｄ
２）ｉ ４、Ｏｓ ５Ｈ ４，９Ｓ ２Ｈ ５．１ ｄ ＩＨ５，４ｄ
Ｉ Ｈ ７，０〜Ｂ、Ｏｍ ６Ｈ 実施例１６ ３．５ ｄ ２ＨＣＨ！４、
Ｏｓ ３ＨＣＨ３ ４，９〜 ５．４ ＋ｎ ６Ｈ７，５ｓ
５Ｈ 実施例１７３．５ ｄ ２ＨＣＩ（Ｉ４．０
ｓ ３ＨＣＨ３４，９ｓ ２
ＨＣＨ。
３Ｈ ４，９ｓ ２）ｉ ５．１ ｄ ＩＨ５，４ｄ
ＩＨ ７，８〜 ８．９ ｍ ６Ｈ実施例１
３ ２．９ ｓ ２Ｈ５，５ｄ ２Ｈ ４、ＯＳ ３Ｈ ４，９ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４・ ｄ １Ｈ 実施例１４３，４ ｄ ２７（４，０Ｓ
５Ｈ ４，９８２１ ５，１ｄ １）ｉ ５．４ ｄ １Ｈ ７，６ｍ ５Ｈ 実施例１５ ２．９ Ｓ ６Ｈ５，４ｄ
２）ｉ ４、Ｏｓ ５Ｈ ４，９Ｓ ２Ｈ ５．１ ｄ ＩＨ５，４ｄ
Ｉ Ｈ ７，０〜Ｂ、Ｏｍ ６Ｈ 実施例１６ ３．５ ｄ ２ＨＣＨ！４、
Ｏｓ ３ＨＣＨ３ ４，９〜 ５．４ ＋ｎ ６Ｈ７，５ｓ
５Ｈ 実施例１７３．５ ｄ ２ＨＣＩ（Ｉ４．０
ｓ ３ＨＣＨ３４，９ｓ ２
ＨＣＨ。
５．１ ｄ ＩＨＣＨ５，４ｄ
ＩＨＣＨ 実施例１Ｂ ５．５ ｄ ２．ＨＣＨＩ４、
Ｏｓ ３ＨＣＨ３ ４，９Ｓ ２ＨＣＭ。
ＩＨＣＨ 実施例１Ｂ ５．５ ｄ ２．ＨＣＨＩ４、
Ｏｓ ３ＨＣＨ３ ４，９Ｓ ２ＨＣＭ。
５．１ ｄ ｌ）Ｉ ＣＨ５，４
ｄ ＩＨＣＨ 実施例１９ ３．５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
Ｉ１）Ｉ ４．９ ８ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ５，８ｓ ＩＨ ７，５ｓ ５Ｈ 実施例２０ ５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３ Ｈ ４，９Ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ５，８ｓ ＩＨ ７，５ｓ ５Ｈ 実施例２１３，５ ｄｚＨ ４、Ｏｓ ３ Ｈ ４，８〜４．９ ｍ ４）１５．１
ｄ Ｉ Ｈ５，４ｄ ＩＨ ６，９〜７．６ ｍ ３Ｈ 実施例２２ ３．５ ｄ ２Ｈ３，８〜
４．０ ｎｌ ５Ｈ４，９ｓ
２Ｈ ５，１ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ６，３ｍ ２ Ｈ ７，４ｓ ＩＨ 実施例２３ ３．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３Ｈ ４，８〜４．９ ｍ ４Ｈ５，１ｄ
ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ６，４〜７．Ｏｍ ２）１実施例２４ ３
．５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ ３Ｈ ４，９５２）１ ５．１ ｄ １）Ｉ ５．４ ｄ １）Ｉ ５．７ ８ ２Ｈ ９，５ｓ Ｉ Ｈ 実施例２５ ３，５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
５）Ｉ ４．９ ｓ ２Ｈ５
、Ｏｄ ＩＨ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ７，３〜 ７．５ Ｓ ４Ｈ夾施例
２６ ５．５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
５Ｈ ４，９Ｓ ２ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ８，２〜 ８．９ ｍ ４Ｈ実施例
２７ ５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３Ｈ ４，９ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ５，５ｓ ２ Ｈ 実施例２８ ２．４ ８ ２Ｈ ３，５ｍ ４Ｈ ４、ＯＳ ＡＨ ４，９ｓ ２Ｈ ５，０ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ 実施例２９ ７−（（２−クロロチアゾール−４−イル）メチルスル
ホニルアミノ］−５−Ｃ（１−メｆルｆトラゾールー５
−イル）チオメチル〕−セフー５−エム−４−カルボン
酸 段ｌｖＡ；７−７ｉ／−５−Ｃ＜１−１ｆｋｆトラゾー
ル−５−イル）チオメチルツーセフ−３−エム−カルボ
ン酸のターシャリイブチルエステル３．２８ｆｋジクロ
ロメタンＩＱＯ＋ｄｌＣ溶解した。
ｄ ＩＨＣＨ 実施例１９ ３．５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
Ｉ１）Ｉ ４．９ ８ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ５，８ｓ ＩＨ ７，５ｓ ５Ｈ 実施例２０ ５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３ Ｈ ４，９Ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ５，８ｓ ＩＨ ７，５ｓ ５Ｈ 実施例２１３，５ ｄｚＨ ４、Ｏｓ ３ Ｈ ４，８〜４．９ ｍ ４）１５．１
ｄ Ｉ Ｈ５，４ｄ ＩＨ ６，９〜７．６ ｍ ３Ｈ 実施例２２ ３．５ ｄ ２Ｈ３，８〜
４．０ ｎｌ ５Ｈ４，９ｓ
２Ｈ ５，１ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ６，３ｍ ２ Ｈ ７，４ｓ ＩＨ 実施例２３ ３．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３Ｈ ４，８〜４．９ ｍ ４Ｈ５，１ｄ
ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ６，４〜７．Ｏｍ ２）１実施例２４ ３
．５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ ３Ｈ ４，９５２）１ ５．１ ｄ １）Ｉ ５．４ ｄ １）Ｉ ５．７ ８ ２Ｈ ９，５ｓ Ｉ Ｈ 実施例２５ ３，５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
５）Ｉ ４．９ ｓ ２Ｈ５
、Ｏｄ ＩＨ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ７，３〜 ７．５ Ｓ ４Ｈ夾施例
２６ ５．５ ｄ ２Ｈ４、ＯＳ
５Ｈ ４，９Ｓ ２ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ８，２〜 ８．９ ｍ ４Ｈ実施例
２７ ５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３Ｈ ４，９ｓ ２Ｈ ５，１ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ ５，５ｓ ２ Ｈ 実施例２８ ２．４ ８ ２Ｈ ３，５ｍ ４Ｈ ４、ＯＳ ＡＨ ４，９ｓ ２Ｈ ５，０ｄ ＩＨ ５，４ｄ ＩＨ 実施例２９ ７−（（２−クロロチアゾール−４−イル）メチルスル
ホニルアミノ］−５−Ｃ（１−メｆルｆトラゾールー５
−イル）チオメチル〕−セフー５−エム−４−カルボン
酸 段ｌｖＡ；７−７ｉ／−５−Ｃ＜１−１ｆｋｆトラゾー
ル−５−イル）チオメチルツーセフ−３−エム−カルボ
ン酸のターシャリイブチルエステル３．２８ｆｋジクロ
ロメタンＩＱＯ＋ｄｌＣ溶解した。
この溶液にピリジン０．７８ Ｆとトリエチルアミンａ
、５ｆｋ加え、さらに（２−クロロチアゾール−４−イ
ル）メチルスルホン酸の酸クロライド２．４１を加えた
。室温で２時間攪拌し、反応液をｐＨ１の塩酸水５０−
で３回洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム乾燥
（−、ジクロロメタンを留去し、粗化合物５．Ｏｖを得
た。
、５ｆｋ加え、さらに（２−クロロチアゾール−４−イ
ル）メチルスルホン酸の酸クロライド２．４１を加えた
。室温で２時間攪拌し、反応液をｐＨ１の塩酸水５０−
で３回洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム乾燥
（−、ジクロロメタンを留去し、粗化合物５．Ｏｖを得
た。
得られた粗化合物をシリカゲルカラム精製し、７−（（
２−クロロチアゾール−４−イル）メチルスルホニルア
ミノ］−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル〕〜セフー５−カルボン酸のターシャリイブ
チルエステル４．５１を得た。
２−クロロチアゾール−４−イル）メチルスルホニルア
ミノ］−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル〕〜セフー５−カルボン酸のターシャリイブ
チルエステル４．５１を得た。
段階Ｂ；７−（（２−クロロチアゾール−４−イル）メ
チルスルホニルアミン〕−５−ＣＣ１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル〕−セフー３−カルボン酸
のターシャリイブチルエステル５．３１をトリフルオロ
酢酸５０ｃに溶解し、室温で攪拌した。反応液からトリ
フルオロ酢酸を留去し、飽和重そう水１００−に溶解し
、酢酸エチル５０−で５回洗浄した。水溶液を濃塩酸で
ｐＨ１，５に調整し、酢酸エチル５０ｆ＃ｔで抽出し、
さらに水５０−で３回洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウム１ｙで乾燥し、酢酸エチルを留去し粗化合
物３．８１を得た。
チルスルホニルアミン〕−５−ＣＣ１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル〕−セフー３−カルボン酸
のターシャリイブチルエステル５．３１をトリフルオロ
酢酸５０ｃに溶解し、室温で攪拌した。反応液からトリ
フルオロ酢酸を留去し、飽和重そう水１００−に溶解し
、酢酸エチル５０−で５回洗浄した。水溶液を濃塩酸で
ｐＨ１，５に調整し、酢酸エチル５０ｆ＃ｔで抽出し、
さらに水５０−で３回洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウム１ｙで乾燥し、酢酸エチルを留去し粗化合
物３．８１を得た。
得られた粗化合物をシステム５００によシ精製し、さら
に凍結乾燥して、目的化合物７−［（２−クロロチアソ
ール−４−イル）メチルスルホニルアミノ）−３−（（
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕−セ
フー３−エム−４−カルボン酸３．２ｔを得た。
に凍結乾燥して、目的化合物７−［（２−クロロチアソ
ール−４−イル）メチルスルホニルアミノ）−３−（（
１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕−セ
フー３−エム−４−カルボン酸３．２ｔを得た。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ＭＨｚ）
３．５ ｄ ２Ｈ
４，０，ｓ ５ Ｈ
４９ｓ ２ Ｈ
５，１ｄ Ｉｎ
２．４ ｄ Ｉｎ
２．７ ｓ ２Ｈ
６，８ｍ ＩＨ
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）
１７６５ｒｒｎ”” β−ラクタム元素分析
計算値 実験値
Ｃ３３，９％ ３３．７ チ
ｉ１ ３，０６チ ５．０６ ％Ｎ ２
１，５ チ ２１．２ ％Ｓ ２７，８
％ ２７．７ チ以下、同様にして実施例３０〜４
７を行なった。
１，５ チ ２１．２ ％Ｓ ２７，８
％ ２７．７ チ以下、同様にして実施例３０〜４
７を行なった。
表２に各実施例の化合御名、元素分析値、ＩＲｔ−示し
、表２に続いて各実施例のＮＭＲを示した。
、表２に続いて各実施例のＮＭＲを示した。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ＭＨ２）
９膚
実施例３０ ２．１ｓ ３Ｈ
３、ｓ ｄ ２ Ｔ（４
、ＯＳ ５ Ｈ ４，８〜 ４．９ ｍ ４Ｈ５，１
ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ １ １（ ６，４〜 ７．０ ｍ ２Ｈ実施例３
１ ５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３ Ｈ ４，５Ｓ ２Ｈ ４，９ｓ ２）１ ５．０ ｄ １）ｉ５．４
ｄ ＩＨ実施例５２ ２．１
ｓ ５Ｈ３，５ｄ
２ Ｈ ４、ＯＳ ３ Ｈ ４，８〜 ４．９ ｍ ４Ｈ５，１
ｄ ｌ ）（ ５，４ｄ １ １（ ６，４〜 ７．０ ｍ ２Ｈ実施例
５５ １．３ ｔ ２Ｈ１・９
Ｑ ２Ｈ２・７ ｑ
２Ｈ３，５ｄ ２ Ｈ ４、ＯＳ ５ ）ｉ ４．９ ｓ ２Ｈ５，１ｄ
１ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例３４ ２．Ｏｓ ３）１ ２．７ ｔ ２ Ｈｓ、ｓ
ｔ ２ Ｈ５，５ｄ
２ Ｈ ４、ＯＳ ５ Ｈ ４，９ｓ ２ ）［ ５，１ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ ｌ ）１ 実施例３５ ３．５ ｄ ２）ｉ３．７
ｓ ５ Ｈ４、Ｏｓ
３ Ｈ ４，７〜４．９ｍ ６ｆ１５．１
ｄ Ｉ Ｈ５，４ｄ
１ Ｈ 実施例３６３．５ｄ ２）１ ４．ＯＳ ３ １（ ４，９８２Ｈ ５，１ｄ １）ｉ ５．４ ｄ ＩＨ実施例５７ ３
．５〜４．０ ｍ ９Ｈ４，９Ｓ
２ Ｈ ５，１ｄ １ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例５８１．２６ ６Ｈ １，８ｍ Ｉｎ ２．４ ｄ ２Ｈ３，５ｄ
２Ｈ ４、ＯＳ ３ Ｈ ４，９ｓ ２ Ｈ ５，１ｄ Ｉｎ ５．４ ｄ ＩＨ実施例５９３．
５ｄ ２Ｈ ４，０ｍ ５ ）ｉ ４．７ ｔ ２Ｈｓ、１
ｄ Ｉｎ ５．４ ｄ Ｉｎ８、ＯＳ
ＩＨ 実施例４０ ３．１ ｄ ２Ｈ３，５
ｄ ２ Ｈ ４、ＯＳ ５ Ｈ ４，９Ｓ ２ ）１ ５．０〜６．２ ｍ ５）（
実施例４１ ！１，５ ｄ ２Ｈ３，７
Ｓ ２ Ｈ ４、Ｏｓ ３ Ｈ ４，７ｍ ４ Ｈ ５，１ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例４２５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
５ ）ｉ ４．８〜５．７ ｍ ８Ｈ７，５ｓ
５Ｈ 実施例４３ ５．２〜３．８ ｍ ６Ｈ４、
ＯＳ ５ Ｈ ４，９ｓ ２ Ｈ ５，０へ ５．４ ｍ ４ Ｈ
７，３８５）１ 実施例４４ ２，４ ｓ ３Ｈ３，５
ｄ ２ Ｈ ４、Ｏｓ ！Ｄ Ｈ ４，９ｓ ５ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ７，０〜８．０ ｍ ６ Ｈ実施
例４５ １．２ １ ３Ｈ５，５〜 ３
．６ ｍ ８）（４、Ｏ
Ｓ ３Ｈ ４，９ｓ ３ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ ２Ｈ ７，０〜７．２ ｍ ２Ｈ７
，８〜 ８．０ ｍ ２
Ｈ実施例４６３．５ ＋１ ２Ｈ４，９ｍ
’ ５Ｈ ５，０ｄ １ １（ ５，４（１１）Ｔ ５．５ ｍ Ｉ
Ｈ７，２ｓ ５ ）Ｔ実施例４７
３．５ ｄ ２）Ｊ４．５
ｍ ８ Ｈ４，９ｓ
２ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例４８ ５００ ｍｌの３経フラスコに２．７ｆの７−ＡＣＡと
２．５２のＮａＨＣｏ、 １ｒ２００−の水に溶解した
。これＫ １，２ ｆのメタンスルホン酸クロリドを５
０−のア七トンに溶解した液を水冷下に滴下し、さらに
室温で３時間攪拌した。反応終了液は、減圧下にア七ト
ンを留去し、ＩＮ塩酸水でｐＨ（（１，５に調節し、酢
エチで抽出して、７−（メタンスルホンアミド）−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２．
１９ｆ一旦取得した。さらに、このものを１．８２のＮ
ａＨＣＯｓと共に１００ｗｔの水に溶解し、１．Ｏｆの
２−メチルチアジアゾール−５−チオールと共に、６０
Ｃで３時間加熱攪拌した。反応終了液を溶媒抽出法によ
シ、残存している２−メチル−チアジアゾール−５−チ
オールを除去し、高速液体クロマトグラム大量分取装置
（Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｙｓｔｅｍ ５００ ）により、
目的とする７−メタンスルホンアミド−３−（２−メチ
ル−チアジアゾール−５−イルチオ”メチル）−５−セ
フェム−４−カルボン酸の区分を分取し、凍結乾燥によ
って前記の目的物２，２ ｆ （収率８４．９チ）を取
得した。
、ＯＳ ５ Ｈ ４，８〜 ４．９ ｍ ４Ｈ５，１
ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ １ １（ ６，４〜 ７．０ ｍ ２Ｈ実施例３
１ ５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
３ Ｈ ４，５Ｓ ２Ｈ ４，９ｓ ２）１ ５．０ ｄ １）ｉ５．４
ｄ ＩＨ実施例５２ ２．１
ｓ ５Ｈ３，５ｄ
２ Ｈ ４、ＯＳ ３ Ｈ ４，８〜 ４．９ ｍ ４Ｈ５，１
ｄ ｌ ）（ ５，４ｄ １ １（ ６，４〜 ７．０ ｍ ２Ｈ実施例
５５ １．３ ｔ ２Ｈ１・９
Ｑ ２Ｈ２・７ ｑ
２Ｈ３，５ｄ ２ Ｈ ４、ＯＳ ５ ）ｉ ４．９ ｓ ２Ｈ５，１ｄ
１ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例３４ ２．Ｏｓ ３）１ ２．７ ｔ ２ Ｈｓ、ｓ
ｔ ２ Ｈ５，５ｄ
２ Ｈ ４、ＯＳ ５ Ｈ ４，９ｓ ２ ）［ ５，１ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ ｌ ）１ 実施例３５ ３．５ ｄ ２）ｉ３．７
ｓ ５ Ｈ４、Ｏｓ
３ Ｈ ４，７〜４．９ｍ ６ｆ１５．１
ｄ Ｉ Ｈ５，４ｄ
１ Ｈ 実施例３６３．５ｄ ２）１ ４．ＯＳ ３ １（ ４，９８２Ｈ ５，１ｄ １）ｉ ５．４ ｄ ＩＨ実施例５７ ３
．５〜４．０ ｍ ９Ｈ４，９Ｓ
２ Ｈ ５，１ｄ １ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例５８１．２６ ６Ｈ １，８ｍ Ｉｎ ２．４ ｄ ２Ｈ３，５ｄ
２Ｈ ４、ＯＳ ３ Ｈ ４，９ｓ ２ Ｈ ５，１ｄ Ｉｎ ５．４ ｄ ＩＨ実施例５９３．
５ｄ ２Ｈ ４，０ｍ ５ ）ｉ ４．７ ｔ ２Ｈｓ、１
ｄ Ｉｎ ５．４ ｄ Ｉｎ８、ＯＳ
ＩＨ 実施例４０ ３．１ ｄ ２Ｈ３，５
ｄ ２ Ｈ ４、ＯＳ ５ Ｈ ４，９Ｓ ２ ）１ ５．０〜６．２ ｍ ５）（
実施例４１ ！１，５ ｄ ２Ｈ３，７
Ｓ ２ Ｈ ４、Ｏｓ ３ Ｈ ４，７ｍ ４ Ｈ ５，１ｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例４２５．５ ｄ ２Ｈ４、Ｏｓ
５ ）ｉ ４．８〜５．７ ｍ ８Ｈ７，５ｓ
５Ｈ 実施例４３ ５．２〜３．８ ｍ ６Ｈ４、
ＯＳ ５ Ｈ ４，９ｓ ２ Ｈ ５，０へ ５．４ ｍ ４ Ｈ
７，３８５）１ 実施例４４ ２，４ ｓ ３Ｈ３，５
ｄ ２ Ｈ ４、Ｏｓ ！Ｄ Ｈ ４，９ｓ ５ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ ７，０〜８．０ ｍ ６ Ｈ実施
例４５ １．２ １ ３Ｈ５，５〜 ３
．６ ｍ ８）（４、Ｏ
Ｓ ３Ｈ ４，９ｓ ３ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ ２Ｈ ７，０〜７．２ ｍ ２Ｈ７
，８〜 ８．０ ｍ ２
Ｈ実施例４６３．５ ＋１ ２Ｈ４，９ｍ
’ ５Ｈ ５，０ｄ １ １（ ５，４（１１）Ｔ ５．５ ｍ Ｉ
Ｈ７，２ｓ ５ ）Ｔ実施例４７
３．５ ｄ ２）Ｊ４．５
ｍ ８ Ｈ４，９ｓ
２ Ｈ ５、Ｏｄ Ｉ Ｈ ５，４ｄ Ｉ Ｈ 実施例４８ ５００ ｍｌの３経フラスコに２．７ｆの７−ＡＣＡと
２．５２のＮａＨＣｏ、 １ｒ２００−の水に溶解した
。これＫ １，２ ｆのメタンスルホン酸クロリドを５
０−のア七トンに溶解した液を水冷下に滴下し、さらに
室温で３時間攪拌した。反応終了液は、減圧下にア七ト
ンを留去し、ＩＮ塩酸水でｐＨ（（１，５に調節し、酢
エチで抽出して、７−（メタンスルホンアミド）−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２．
１９ｆ一旦取得した。さらに、このものを１．８２のＮ
ａＨＣＯｓと共に１００ｗｔの水に溶解し、１．Ｏｆの
２−メチルチアジアゾール−５−チオールと共に、６０
Ｃで３時間加熱攪拌した。反応終了液を溶媒抽出法によ
シ、残存している２−メチル−チアジアゾール−５−チ
オールを除去し、高速液体クロマトグラム大量分取装置
（Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｙｓｔｅｍ ５００ ）により、
目的とする７−メタンスルホンアミド−３−（２−メチ
ル−チアジアゾール−５−イルチオ”メチル）−５−セ
フェム−４−カルボン酸の区分を分取し、凍結乾燥によ
って前記の目的物２，２ ｆ （収率８４．９チ）を取
得した。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ＭＨｚ）
泗
２．５ ｓ ５ＨＣＨｇ
５．２ ｓ ５ＨＣＨ，７位メタン５．５ ｄ
２ＨＣＨ，セフ核２位４．５ ｄ ２Ｉ（ＣＨ，
ｌ ５位５、’ ｄ ＩＨＣＨ＃ ６位 ５．４ ｄ ＩＨＣＨｚ Ｚ位 ＩＲ（ＫＢｒ） １７７４ｃｒｎ−’７１−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ５４，１チ ３４．０％ Ｈ３，３チ ３．５％ Ｎ１３．５％ １５．１％ ８ ５０．５％ ５０．５９６ 実施例４９ 実施例４８と同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わｐＫエタ／スルホン酸ジクロリド１５ｆｅ用
いて、７−ニタンスルホンアミドー３−（２−メチル−
チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸２．２２（収率６０．４％×収率ａ
ｚ、ｏ ％ ）を取得した。
２ＨＣＨ，セフ核２位４．５ ｄ ２Ｉ（ＣＨ，
ｌ ５位５、’ ｄ ＩＨＣＨ＃ ６位 ５．４ ｄ ＩＨＣＨｚ Ｚ位 ＩＲ（ＫＢｒ） １７７４ｃｒｎ−’７１−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ５４，１チ ３４．０％ Ｈ３，３チ ３．５％ Ｎ１３．５％ １５．１％ ８ ５０．５％ ５０．５９６ 実施例４９ 実施例４８と同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わｐＫエタ／スルホン酸ジクロリド１５ｆｅ用
いて、７−ニタンスルホンアミドー３−（２−メチル−
チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸２．２２（収率６０．４％×収率ａ
ｚ、ｏ ％ ）を取得した。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ ＭＨｚ ）
９甫
１．３ ｔ ３ＨＣＨｓ ７位エチル２．５
ｓ ＳＨＣ焉 ５．５ ｑ２ＨＣＨ，７位エチル ５．５ ｄ ２ＨＣＨ，セフ核２位４．５ ｓ
２Ｈ’ＣＭ。
ｓ ＳＨＣ焉 ５．５ ｑ２ＨＣＨ，７位エチル ５．５ ｄ ２ＨＣＨ，セフ核２位４．５ ｓ
２Ｈ’ＣＭ。
５０ ｄ ＩＨＣＨセフ核６位
５．２ ｄ ＩＩ（ＣＨ，セフ核７位ＩＲ（ＫＢｒ
） １７７２ｃＷ１−１ β−２クタム 元素分析 計算値 実験値 ＣＡｓ、８％ ５５，７チ Ｈ３，７％ ３．８チ Ｎ １２．８チ １２．７チ ８ ２９．４％ ２９．５％ 実施例５０ 実ｍ例４Ｂと同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わりにα−カルボキシ−トルエンスルホニルク
ロリド２．５ｆを用いて％’−（α−カルｙｅｔ’−？
ジ−トルエンスルホンアミ）’）−！＋−（２−メチル
チアジアゾール−５−イルチオメチル）−６−セフェム
−４−カルボン酸２．７ ｆ （収率６１％％Ｘ収率８
１．６％）を取得した。
） １７７２ｃＷ１−１ β−２クタム 元素分析 計算値 実験値 ＣＡｓ、８％ ５５，７チ Ｈ３，７％ ３．８チ Ｎ １２．８チ １２．７チ ８ ２９．４％ ２９．５％ 実施例５０ 実ｍ例４Ｂと同様にして、メタンスルホン酸クロリドを
用いる替わりにα−カルボキシ−トルエンスルホニルク
ロリド２．５ｆを用いて％’−（α−カルｙｅｔ’−？
ジ−トルエンスルホンアミ）’）−！＋−（２−メチル
チアジアゾール−５−イルチオメチル）−６−セフェム
−４−カルボン酸２．７ ｆ （収率６１％％Ｘ収率８
１．６％）を取得した。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ ＭＨｚ）
丙陽
２．５ ｓ ＡＨＣ１％
Ｓ、５ ｄ ２ＨＣＨ，セフ核２位４．５ ｓ
２１ ＣＨｌ ５、Ｏｄ ＩＨＣＨセフ核６位 Ｓ、４ ｓ ＩＨＣＭ ７位側鎖アシルメ
チンＩ Ｒ（ＫＢｒ ） １７７６ｃｒｎ−” β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ４２，１％ ４２．０チ Ｈ５，５％ ５，４チ Ｎ １０．３％ １０．２％ ８ ２５．６チ ２５．６ ％ 実施例５１ ５００−の５経フラスコに、４．４ｔの７−ＡＣＡのベ
ンズヒドリルエステルと３．９１のピリジンおよび３０
０−のジクロルメタンを投入し攪拌した。
２１ ＣＨｌ ５、Ｏｄ ＩＨＣＨセフ核６位 Ｓ、４ ｓ ＩＨＣＭ ７位側鎖アシルメ
チンＩ Ｒ（ＫＢｒ ） １７７６ｃｒｎ−” β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ４２，１％ ４２．０チ Ｈ５，５％ ５，４チ Ｎ １０．３％ １０．２％ ８ ２５．６チ ２５．６ ％ 実施例５１ ５００−の５経フラスコに、４．４ｔの７−ＡＣＡのベ
ンズヒドリルエステルと３．９１のピリジンおよび３０
０−のジクロルメタンを投入し攪拌した。
これＫｓ、ａｙのα−ブロモトルエンスルホン酸クロリ
ドを２０−のジクロルメタンに溶解して滴下した。滴下
後、４滴のトリエチルアミンを添加し、室温で６時間反
応させた。反応終了液を０．１Ｎ塩酸水で洗浄後、濃縮
して７−（α−プロモトルエ／スルホンアミド）−３−
アセトキシメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル５，２ ｆ （収率７７−）取得し
た。この取得物は、純度的に十分純粋であった。特に純
度を上げる必要のある場合には、シリカゲルカラムによ
ルカラム精製を実施できる。取得された生成物をトリフ
ロロ酢酸１０−に溶解し、室温で１５分攪拌した。
ドを２０−のジクロルメタンに溶解して滴下した。滴下
後、４滴のトリエチルアミンを添加し、室温で６時間反
応させた。反応終了液を０．１Ｎ塩酸水で洗浄後、濃縮
して７−（α−プロモトルエ／スルホンアミド）−３−
アセトキシメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル５，２ ｆ （収率７７−）取得し
た。この取得物は、純度的に十分純粋であった。特に純
度を上げる必要のある場合には、シリカゲルカラムによ
ルカラム精製を実施できる。取得された生成物をトリフ
ロロ酢酸１０−に溶解し、室温で１５分攪拌した。
反応終了後、減圧下にトリフロロ酢酸を留去し、水を加
えてｐＨ１，５で酢エチ抽出をして、７−（α−ブロモ
トルエンスルホンアミド）−３−７セトキシメチルー３
−セフェム−４−カルボン酸２．６２（収率８０チ）を
取得Ｌ７た。
えてｐＨ１，５で酢エチ抽出をして、７−（α−ブロモ
トルエンスルホンアミド）−３−７セトキシメチルー３
−セフェム−４−カルボン酸２．６２（収率８０チ）を
取得Ｌ７た。
さらに、このものを１．８２のＮａＨＣＯｓと共に１０
０艷の水に溶解し、１．２１の２−メチル−チアジアゾ
ール−５−チオールと共に６０ｃで３時間加熱攪拌し虎
。反応終了液を溶媒抽出によシ、残存する２−メチル−
チアジアゾール−５−チオールを除去し、高速液体クロ
マトグラム・大量分取装置（Ｗａｔｅｒｓ社製Ｂｙｓｔ
ｅｍ ｓ ｏ ｏ ） Ｋ ｊ： ｌ）、目的とする７
−（α−ブロモトルエンスルホ７７６Ｍ ） −５−（
２−メチル−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−
３−七フエムー４−カルボン酸２，１ｆ（収率８７チ）
を取得した。
０艷の水に溶解し、１．２１の２−メチル−チアジアゾ
ール−５−チオールと共に６０ｃで３時間加熱攪拌し虎
。反応終了液を溶媒抽出によシ、残存する２−メチル−
チアジアゾール−５−チオールを除去し、高速液体クロ
マトグラム・大量分取装置（Ｗａｔｅｒｓ社製Ｂｙｓｔ
ｅｍ ｓ ｏ ｏ ） Ｋ ｊ： ｌ）、目的とする７
−（α−ブロモトルエンスルホ７７６Ｍ ） −５−（
２−メチル−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−
３−七フエムー４−カルボン酸２，１ｆ（収率８７チ）
を取得した。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ６０ＭＨｚ）
丙瑠
２．５ ｓ ５Ｈ
５，５ｄ ２Ｈ
４，５ｓ ２ Ｈ
４、？ ｓ ２ Ｂ
５、Ｏｄ １ Ｂ
５．４ ｓ Ｉ Ｂ５．５
ｄ ＩＨ ７，４ｓ ５１７ ＩＲ（ＫＢｒ） １７７３ｃｒｎ−１β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ３７，４％ ５７．３チ Ｈ２，９％ ５．０ ％ Ｎ ９，７ ％ ９．６ ％３ ２２、
ｉチ ２２．０チ Ｂｒ １４，０ ％ １４．３ ％実施例５２ ５００ダの６経フラスコに、４．０１の７−アミノ−５
−（２−メチルチアジアゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
と、５，９ｆのピリジンと３００−のジクロルメタンを
投入し攪拌した。これに３．０２の３−クロロ−５−ア
セタミドチアゾール−２−イルメチルスルホン酸クロリ
ドｉ２０ｓｄのジクロルメタン忙溶解して滴下した。滴
下後、４滴のトリエチルアミンを添加し、室温で６＃間
反応させた。反応終了液を０．１Ｎ塩酸水で洗浄後、濃
縮し、シリカゲルカラム九よシ精製して、７−（３−ク
ロロ−５−アセタミド−チアゾール−２−イルメチルス
ルホンアミド）−３−（２−メチルチアジアゾール−５
−イルチオメチル）−５−セフェム−４−カルボンｅ−
ｔ−プｆルエステル３．１ ｆ （収率５０．２チ）を
取得した。さらに、このものをトリフロロ酢酸１０＠／
！に溶解し、室温で１５分攪拌した。反応終了後、減圧
下Ｋ ） ＩＪフロロ酢酸を留去し、水を加えてｐＨ１
，５で酢エチ抽出をして、７−（Ｓ−クロロ−５−アセ
タミド−チアゾール−２−イルメチルスルホンアミド）
−３−（２−メチルチアジアゾール−５−チオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸２．７ ｔ （収率８
３チ）′１に取得した。
ｄ ＩＨ ７，４ｓ ５１７ ＩＲ（ＫＢｒ） １７７３ｃｒｎ−１β−ラクタム 元素分析 計算値 実験値 Ｃ３７，４％ ５７．３チ Ｈ２，９％ ５．０ ％ Ｎ ９，７ ％ ９．６ ％３ ２２、
ｉチ ２２．０チ Ｂｒ １４，０ ％ １４．３ ％実施例５２ ５００ダの６経フラスコに、４．０１の７−アミノ−５
−（２−メチルチアジアゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
と、５，９ｆのピリジンと３００−のジクロルメタンを
投入し攪拌した。これに３．０２の３−クロロ−５−ア
セタミドチアゾール−２−イルメチルスルホン酸クロリ
ドｉ２０ｓｄのジクロルメタン忙溶解して滴下した。滴
下後、４滴のトリエチルアミンを添加し、室温で６＃間
反応させた。反応終了液を０．１Ｎ塩酸水で洗浄後、濃
縮し、シリカゲルカラム九よシ精製して、７−（３−ク
ロロ−５−アセタミド−チアゾール−２−イルメチルス
ルホンアミド）−３−（２−メチルチアジアゾール−５
−イルチオメチル）−５−セフェム−４−カルボンｅ−
ｔ−プｆルエステル３．１ ｆ （収率５０．２チ）を
取得した。さらに、このものをトリフロロ酢酸１０＠／
！に溶解し、室温で１５分攪拌した。反応終了後、減圧
下Ｋ ） ＩＪフロロ酢酸を留去し、水を加えてｐＨ１
，５で酢エチ抽出をして、７−（Ｓ−クロロ−５−アセ
タミド−チアゾール−２−イルメチルスルホンアミド）
−３−（２−メチルチアジアゾール−５−チオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸２．７ ｔ （収率８
３チ）′１に取得した。
ＮＭＲ（Ｄ、０６０ ＭＨｚ ）
ｐＩ
２．１ ｓ ５ＨＣＨＢ
２．５ ｓ ＳＲＣＨＩ
３．５ ｄ２ＨＣＨ。
４．５ ｓ ２ＨＣＨｔ
４．９ ｓ ２ＨＣＨ。
５、Ｏｄ １）（ＣＢ
５．３ ｓ ２ＨＣＨ２
５，５ｄ １ＨＣＨ
ＩＲ（ＫＢｒ）
１７７６ｃｍ−１
Ｃ５８，６％ ５８．５チ
Ｈ４，０チ ４．１％
Ｎ １２．９チ １２，７ ％Ｂ ２
４，５チ ２４＃４チｃｔ５．４％ ５
．５ ％ （発明の効果）
４，５チ ２４＃４チｃｔ５．４％ ５
．５ ％ （発明の効果）
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は置換もしくは非置換のアリル基、置換
もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のア
リール基、またはシクロアルキル基、Ｒ＿２は水素、ハ
ロゲン原子、アルキルオキシ基、メチル基、またはヘテ
ロ環チオメチル基を表わす。）で示される化合物。 - （２）一般式（II） Ｒ＿１ＳＯ＿２Ｃｌ（II） （式中、Ｒ＿１は置換もしくは非置換のアリル基、置換
もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のア
リール基、またはシクロアルキル基、Ｒ＿２は水素、ハ
ロゲン原子、アルキルオキシ基、メチル基、またはヘテ
ロ環チオメチル基を表わす。）で示されるスルホン酸活
性化誘導体と、一般式（III）▲数式、化学式、表等が
あります▼（III） （式中、Ｒ＿２は水素、ハロゲン原子、アルキルオキシ
基、メチル基、またはヘテロ環チオメチル基、Ｒ＿３は
水素、第３級ブチル基、またはベンズヒドリル基を表わ
す。） で示される７−アミノ−セファロスポラン酸誘導体また
はそのエステル化合物とを溶媒中で反応させ、エステル
化合物の場合には脱保護して、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同じ） で示される化合物を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59130880A JPS6110592A (ja) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | セフアロスポリン系化合物及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59130880A JPS6110592A (ja) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | セフアロスポリン系化合物及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110592A true JPS6110592A (ja) | 1986-01-18 |
Family
ID=15044850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59130880A Pending JPS6110592A (ja) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | セフアロスポリン系化合物及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6110592A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04102910U (ja) * | 1991-01-30 | 1992-09-04 | 株式会社吉野工業所 | 化粧刷毛 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5716886A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Azetidinone bearing oxo group or its salt or hydrate and their preparation |
| JPS59137489A (ja) * | 1983-01-21 | 1984-08-07 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | β−ラクタム化合物の製造方法 |
-
1984
- 1984-06-27 JP JP59130880A patent/JPS6110592A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5716886A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Azetidinone bearing oxo group or its salt or hydrate and their preparation |
| JPS59137489A (ja) * | 1983-01-21 | 1984-08-07 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | β−ラクタム化合物の製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04102910U (ja) * | 1991-01-30 | 1992-09-04 | 株式会社吉野工業所 | 化粧刷毛 |
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