JPH0631259B2 - 経口用セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経口投与用セファロスポリン化合物に関する。
更に詳しくは，本発明は一般式(I) 〔式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基，Ｒ_２は
低級アルキル基，Ｙはフタリジル基または式 基（式中、Ｒ_３は水素原子またはメチル基を，Ｒ_４は低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）を示
す。但し，Ｒ_１がメチル基またはエチル基で，Ｒ_２がメ
チル基で，Ｙがピバロイルオキシメチル基の場合，
Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ_３がメチル基で、Ｒ_４が低級アルコ
キシ基の場合およびＲ_１が水素原子で、Ｒ_２が低級アル
キル基で、Ｒ_３が水素原子で、Ｒ_４が低級アルキル基の
場合を除く。〕で示されるセファロスポリン化合物（シ
ン異性体）およびその薬学的に許容し得る酸付加塩，そ
の製造法並びにその化合物を有効成分として含有する経
口投与用細菌感染症治療剤に開する。

前記一般式(I)において好適には，Ｒ_１は水素原子また
は例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピ
ル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブ
チルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基を示し，Ｒ_２は例えばメチル，エ
チル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソ
ブチル，sec−ブチル，tert−ブチルのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基
を示し，Ｙはフタリジル基または式 基（式中，Ｒ_３は水素原子またはメチル基を，Ｒ_４は例
えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチルの
ような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基または例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，sec−ブ
トキシ，tert−ブトキシのような炭素数１乃至４個を有
する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基を表わ
す。）を示す。

本発明に係る前記一般式(I)を有する化合物は新規化合
物であり、消化管からの吸収がよく，且つ生体内で速か
に４位のエステル部分が分解してカルボン酸型になるた
め，カルボン酸型化合物の高い血中濃度を得ることがで
き，したがって経口投与によってグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果
を有する広範囲抗生物質である。カルボン酸型化合物も
新規な化合物であり，その抗菌活性は後述するように極
めてすぐれた活性を有する。

ペニシリン系，セファロスポリン系抗生物質には，多く
の優れた効果を有する化合物がみられるが，消化管から
の吸収のよいものには極めて少なく，そのために実用化
されないまゝ開発を断念された化合物も少なくない。殊
にセファロスポリン系抗生物質においてはセファレキシ
ンあるいはその類似体のように限られた構造を有する化
合物のみが実用に供されているにすぎない。例えば注射
用セファロスポリン剤として汎用されているセファロチ
ン，セファゾリン，セフメタゾール等を経口投与した場
合の尿中回収率はいずれも投与量の５％前後で，消化管
からの吸収は極めて悪いことが知られている。その理由
はセファロスポリンの４位のカルボキシル基の解離度が
大きく（pka値が小さく）酸性が強いためである。

そこでペニシリンの３位およびセファロスポリンの４位
のカルボキシル基をエステル化することによつて，消化
管からの吸収を改善しようとする試みがなされており，
ペニシリン系化合物については一，二実用化されている
ものがあるが，セファロスポリン系化合物についてはみ
られない。

例えばセファマンドールのアセトキシメチルエステルに
関してザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス、
３２巻，11号，1155頁（1979年）に報告されているが，
それによると，エステル化によつて水に難溶性になるた
め吸収は改善されない，従ってプロピレングリコールの
ような有機溶媒の溶液として投与することによつてのみ
吸収がある程度改善されることが記述されている。また
一方，水に溶けやすいエステルとしてジャ−ナル・オブ
・メディシナルケミストリー，２２巻，657頁（1979
年）に研究結果が報告されているが，この場合は化学的
に不安定なため，吸収はよくならなかつたと記述されて
いる。

本発明者は，長年に亘つてセファロスポリン化合物の化
学的修飾による消化管からの吸収の改善，経口投与によ
る血中濃度の増大について研究を重ねたが，それらの性
質は，化合物の構造全体に関連し，構造の一部分に変化
があれば同じように化学的修飾例えばエステル化を行な
つても，その消化管からの吸収は全く予測し得ないこと
を知った。本発明者は，そのような研究の結果なされた
ものである。

即ち，本発明の化合物と一見構造が類似している下記公
知化合物のピバロイルオキシメチルエステルを合成し，
経口投与による尿中回収率を試験したところ，必ずしも
良い結果は得られず，この系統の化合物に関しては３位
の置換基が極めて重要な役割を果していることを見出し
た。

本発明に係る前記式(I)を有する化合物は、以下に述べ
る方法，すなわち (a)エステル化された７−アミノ−３−アルコキシメチ
ルセファロスポリン(II)のアシル化法 (b)化合物(I)に対応するカルボン酸またはそのアミノ基
および水酸基が保護された化合物(V)のエステル化法お
よび脱保護化法 あるいは (c)７位のアシル基を他のアシル基から化学反応によっ
て所望のアシル基に誘導する方法によって製造すること
ができる。

上記の方法は具体的には次のように実施される。

(a)は一般式 〔式中，Ｒ_２は低級アルキル基，Ｙはフタリジル基また
は式 （式中，Ｒ_３は水素原子またはメチル基を，Ｒ_４は低級
アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）〕で示さ
れる化合物を，一般式 （式中，Ｒ_５はアミノ基または保護されたアミノ基を、
Ｒ_６は水酸基，保護された水酸基または低級アルコキシ
基を表わす）で示されるカルボン酸またはその反応性誘
導体と反応させ，一般式 （式中，Ｒ_２，Ｒ_５，Ｒ_６およびＹは前述したものと同
意義を有する。）を有する化合物を製造し，Ｒ_５が保護
されたアミノ基，Ｒ_６が保護された水酸基である場合に
はその保護基を除去することによって目的化合物(I)が
製造される。

上記式中，Ｒ_５が保護されたアミノ基である場合のアミ
ノ基の保護基としては，容易に除去されてアミノ基に復
元されるものが好ましく，それ事態公知の保護基例えば
酸処理で除去しうるトリチル基，ホルミル基，ｔ−ブト
キシカルボニル基，２−エトキシカルボニル−１−メチ
ルビニル基，還元的に除去しうる2,2,2−トリクロルエ
トキシカルボニル基，アルカリ処理で除去できる２−メ
チルスルホニルエチルオキシカルボニル基，チオ尿素処
理で除去しうるクロルアセチル基などが使用される。

また，Ｒ_６が保護された水酸基である場合の水酸基の保
護基としては，容易に除去されて水酸基に復元されるも
のが好ましく，それ自体公知の保護基例えば酸処理で除
去しうるトリチル基，ジクロルアセチル基などが使用さ
れる。

本方法はアシル化工程と必要な場合には脱保護工程との
２工程よりなる。

アシル化工程において式(III)を有する化合物は遊離の
まゝ或いはその反応性誘導体として使用されるが，遊離
のまゝ使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジ置
換カルボジイミド，カルボニルジイミダゾール，チオニ
ルジイミダゾールのようなイミダゾライド，Ｎ−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
或いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン，塩化チ
オニルなどから調整されるビルスマイヤー試薬などがあ
げられる。式(III)を有する化合物の反応性誘導体とし
ては、酸ハライド，酸無水物，混合酸無水物，活性エス
テル，活性アミド，酸アジド等があげられる。混合酸無
水物としては炭酸モノメチルエステルや炭酸モノイソブ
チルエステルなどの炭酸モノ低級アルキルエステルとの
混合酸無水物や、ピバリン酸やトリクロル酢酸などの低
級アルカン酸との混合酸無水物が使用され，活性エステ
ルとしてはｐ−ニトロフェニルエステル，ペンタクロル
フェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールエステルなどが
あげられる。

本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく，使用される
溶媒は本反応に悪影響を与えないものであれば限定な
く，例えばアセトン，メチルエチルケトン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，酢酸エチル，クロロホルム，ジ
クロルメタン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシドなどの不活性誘起溶媒或いは
水との混合溶媒などが使用される。使用される反応性誘
導体の種類によっては必要に応じ塩基を存在させること
がある。塩基の例としてはアルカリ金属化合物例えば重
炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムなど，脂肪族，芳香族，含窒素複素環塩基例
えばトリエチルアミン，ジメチルアニリン，ジエチルア
ニリン．Ｎ−メチルピペリジン．Ｎ−メチルピロリジ
ン，ピリジン，コリジン，ルチジンがあげられる。反応
温度に特に限定はないが通常反応は室温又は冷却下で行
なわれる。反応に要する時間は主としてアシル化方法の
種類，反応温度等によっても異なるが通常数十分乃至数
十時間である。反応終了後，式(IV)を有する化合物は常
法によって反応混合物から採取される。例えば反応溶媒
が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後水不混和性
溶媒に代え，溶媒が不混和性の灰はそのまゝ酸および塩
基で洗い，乾燥した後溶媒を留去することによって得ら
れる。必要に応じ常法例えば各種クロマトグラフィー等
によって精製することもできる。

脱保護工程は先に述べたように，各保護基の特性に基い
て常法によってそれらの保護基を除去し、粗生成物を精
製して式(I)を有する目的化合物を得ることができる。

また，(b)は一般式 （式中，Ｒ_２，Ｒ_５およびＲ_６は前述したものと同意義
を有する。）を有するカルボン酸化合物またはその反応
性誘導体を，フタリジルハライドまたは一般式 （式中，Ｒ_３およびＲ_４は前記と同意義を有する）を有
する化合物若しくはその反応性誘導体と反応させ前記式
(IV)を有する化合物を得て，更にＲ_５およびＲ_６が保護
された基である場合には(a)法と同様にして脱保護する
ことによって目的化合物(I)が製造される。

本反応において，両出発物質は一方または両方を縮合に
有利な反応性誘導体として使用してもよい。式(V)を有
する化合物のカルボン酸部分の反応性誘導体としては、
例えばナトリウム，カリウムのような金属との塩，トリ
エチルアミンのような有機アミンとの塩，酸クロライ
ド，酸ブロマイドのような酸ハライド，酸無水物，炭酸
エチル，炭酸イソブチルのような炭酸エステルとの混合
酸無水物等があげられる。また式(VI)を有する化合物の
アルコール部分の反応性誘導体としては，メタンスルホ
ニルエステル，ｐ−トルエンスルホニルエステルのよう
なスルホニルエステル，ヒドロキシル基を塩素，臭素ま
たは沃素で置換したハロゲン置換化合物等があげられ
る。反応は適当な溶媒中で行なうのが好ましく，そのよ
うな溶媒としては本反応に悪影響をおよぼさないもの例
えばジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジ
メチルスルホキシド．ヘキサメチルトリアミドホスフェ
ート．アセトニトリル等或いは他の不活性有機溶媒との
混合溶媒があげられる。反応は通常室温または冷却下に
行なうのが好ましい。反応に要する時間は通常数分乃至
数時間である。反応終了後，反応混合物を水不混和性溶
媒で希釈し，重硫酸カリウム水溶液および塩基水溶液で
洗い，乾燥後溶媒を留去することによって本反応の目的
化合物を得ることができる。このものは更に常法例えば
各種クロマトグラフィーにより精製することができる。
アミノ基および水酸基が保護されている場合には，前記
式(IV)を有する化合物の脱保護と同様にしてアミノ基お
よび水酸基に変換される。

また，(c)は一般式 （式中，Ｘは塩素，臭素のようなハロゲン原子を示し，
Ｒ_２およびＹは前記と同意義を有する。）で表わされる
化合物をニトロソ化して、一般式 （式中，Ｘ．Ｒ_２およびＹは前記と同意義を有する。）
を有するヒドロキシイミノ化合物に変換し，次いでこれ
をチオ尿素と反応させることによっても前記式(I)を有
する化合物（但し，Ｒ_１が水素原子を表わす。）を製造
することができる。

本方法はニトロソ化工程とチアゾール環形成工程との２
工程からなる。

ニトロソ化工程は，通常のβ−ジケトンのニトロソ化と
同じように行なわれる。即ち酸性の条件下で亜硝酸化合
物例えば亜硝酸ナトリウム，亜硝酸カリウムのような亜
硝酸塩，亜硝酸アミル，亜硝酸ブチルのような亜硝酸エ
ステルを作用させることによって遂行される。反応温度
には特に限定はないが，通常反応は室温又はそれ以下で
行なうのが好ましい。反応に要する時間は主としてニト
ロソ化試薬の種類によって異なるが，通常数十分乃至数
時間である。反応終了後式(VIII)を有する化合物は常法
によって反応混合物から採取される。例えば反応混合物
から減圧で溶媒を留去することによって得ることができ
る。このものは更に常法例えば各種クロマトグラフィー
によって精製することができる。

チアゾール環の形成工程は，α−ハロケト化合物とチオ
尿素とによる環形成反応であり，適当な溶媒中で両者を
接触させることによって遂行される。使用される溶媒は
本反応に悪影響を与えないものであれば限定はないが，
ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，アセト
ニトリル等の溶解性の高いものが好ましい。反応を完結
させるためには塩基の存在が好ましく重炭酸ナトリウ
ム，重炭酸カリウム等を使用するのが好ましい。反応温
度に特に限定はないが通常は室温程度で充分反応は進行
する。反応に要する時間は反応条件にもよるが通常数十
分乃至数時間である。反応終了後，Ｒ_１が水素原子を表
わす(I)を有する化合物は常法によって反応混合物から
採取される。例えば反応終了減圧下に反応混合物を濃縮
し，残渣を適当な有機溶媒に溶かし水洗し，乾燥した後
溶媒を留去することによって得られる。このものは常法
例えば各種クロマトグラフィーによって精製することが
できる。

以上の製造法によって得られる前記式(I)を有する本発
明の化合物は、前記の如く消化管からの吸収がよく，カ
ルボン酸型化合物の高い血中濃度を与えるので経口投与
が可能であり、製薬的常法によって例えばデンプン，乳
糖，白糖，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，ポリエ
チレングリコール等の賦形剤，例えばアラビアゴム，カ
ルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の結合剤，例えばステアリン酸マグネシウム，タ
ルク，ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤，例えばカル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤などと混
合してカプセル剤，散剤，顆粒剤，錠剤等経口投与剤を
製造することができる。その投与量は，年令，体重，症
状等によっても異なるが、成人に対し１日約0.2乃至５
ｇ．好ましくは0.5乃至３ｇであり，３乃至４回に分け
て与えることができる。

また，前記式(I)を有する化合物を使用するに当って，
遊離の型のみでなく薬学的に許容しうる酸付加塩例え
ば，塩酸，硫酸，硝酸のような無機酸，メタンスルホン
酸，ベンゼンスルホン酸，マロン酸などのような有機酸
の酸付加塩としても使用される。

本発明の化合物を経口投与すると，前述の如く，腸管よ
り容易に吸収され，生体内で加水分解されて対応するカ
ルボン酸(I′) （式中，Ｒ_１およびＲ_２は前記と同意義を示す。）また
はその塩になる。化合物(I′)のグラム陽性菌および陰
性菌に対する抗菌活性（最小発育阻止濃度，μｇ／ｍ
）は下記の如く極めて顕著なものである。

また本発明の化合物および前述の類縁化合物（化合物
１，２および３）をマウスに経口投与した時の尿中回収
率（対応するカルボン酸の量）は夫々次の通りである。

尿中回収率（％） 実施例１の化合物 ４０以上 実施例２の化合物 ５０以上 化合物１ １５ 化合物２ ８ 化合物３ １４ 上記のように本発明はセファロスポリンの３位の置換基
をアルコキシメチル基にすることによって消化管吸収が
極めて良くなる点に特長がある。

次に参考例および実施例をあげて前記式(I)を有する本
発明の化合物の製造方法を具体的に説明するが，本発明
はこれによって限定されるものではない。なお，本発明
の化合物のオキシム部分の異性体はすべてシン型であ
る。

参考例１． ７−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルの製造法 (A)ジメチルホルムアミド0.057ｍに、氷冷攪拌しなが
らオキシ塩化リン0.061ｍを加え，40℃に加温して１
時間攪拌後，乾燥した塩化メチレンを用い２回共沸す
る。これに酢酸エチル１ｍを加え，室温ではげしく攪
拌しながら２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸200mgを加え30分
間反応する。

(B)一方，７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル200mg
をジエチルアニリン145mgと共に，乾燥した塩化メチレ
ン５ｍに溶解し，−５℃に冷却して攪拌する。

この混合液(B)に前述の反応液(A)を滴下して15分間攪拌
後，反応液を減圧濃縮する。

残渣を酢酸エチル20ｍおよび水５ｍを用いて分液す
る。酢酸エチル層を分離し，さらに順次，飽和重炭酸ナ
トリウム水５ｍ，５％塩酸水５ｍ，飽和食塩水５ｍ
で洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥す
る。乾燥剤を去して液を減圧濃縮し，得られた残渣
をシリカゲル（Kieslgel-60）30ｇ，溶媒系ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（３：２）を用いてクロマトグラフィー
処理し，７−〔２−（２−クロルアセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル213mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（CDC_３）δppm 3.19（3H，ｓ，３位OCH₃） 3.51（2H，ｓ，２位CH₂） 4.09（3H，ｓ，OCH₃） 4.20（2H，ｓ，３位CH₂） 4.22（2H，ｓ，ＣＣＨ_２ ・CO） 5.02（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.86（1H，ｄ．ｄ，Ｊ＝５，9Hz，７位） 6.7〜7.6（12H，ｍ） 参考例２． ７−〔２−（２−クロルアセトアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造法 参考例１の方法で得た７−〔２−（２−クロルアセトア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸 ジフエニルメチルエステル7.65ｇを常法通
り塩化メチレン25ｍ，アニソール５ｍ，トリフルオ
ロ酢酸20ｍで室温30分反応後，イソプロピルエーテル
300ｍを加えて析出物を取すると，７−〔２−（２
−クロルアセトアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）5.95ｇが得
られた。

核磁気共鳴スペクトル（重アセトンと重DMSO混液）δpp
m 3.30（3H，ｓ，OCH₃ ３位） 3.60（2H，ｓ，２位 CH₂） 3.97（3H，ｓ，OCH₃） 4.25（2H，ｓ，３位 −CH₂−） 4.37（2H，ｓ，ＣCH₂CO） 5.20（1H，ｄ，６位 Ｈ） 5.90（1H，ｄ．ｄ，７位 Ｈ） 7.40（1H，ｓ，チアゾール ５位） 9.50（1H，ｄ，７位 CONH） 参考例３． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の製
造法 ７−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル200mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
５ｍに溶解し，チオ尿素45mgを加えて溶解し，室温で
２時間反応する。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を加え，酢酸エチル20ｍを用いて抽出する。酢酸エチ
ル層をよく水洗して過剰のチオ尿素を除去し，無水硫酸
マグネシウム上で脱水乾燥し，乾燥剤を去後，液を
減圧濃縮する。こうして得た残渣をシリカゲル（ワコー
ゲルＣ−100）30ｇ上，酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィー処理し，７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル65mgを得た。

これをアニソール２ｍに溶解し、氷冷攪拌下にトリフ
ルオロ酢酸１ｍを加え，室温にして30分処理する。反
応液を減圧濃縮し，イソプロピルエーテルを加えて生じ
た沈澱を取し、乾燥して，７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩27mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（重アセトン中，重水添加）δpp
m 3.29（3H，ｓ，３位 −OCH₃） 3.57（2H，ｓ，２位 CH₂） 3.96（3H，ｓ，OCH₃） 4.27（2H，ｓ，３位 CH₂） 5.15（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.97（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，７位） 6.59（1H，ｓ） 参考例４． ７−フエノキシアセトアミド−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
の製造法 ７−フエノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸10.9ｇと重炭酸ナトリウ
ム2.25ｇを水200ｍに溶解し，Bacillus subtillis AT
CC 6633の凍結乾燥菌体10ｇを加え，pH7.5〜８に調整し
て40℃で１日攪拌する。菌体を去し，液を塩酸でpH
２〜３に調整し，酢酸エチル200ｍで３回，計600ｍ
で抽出し，これらを50ｍの飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムを加えて脱水乾燥する。乾燥剤を去
し，ジフエニルジアゾメタン6.3ｇを加え，２時間静置
し，これを減圧濃縮する。残渣にエーテル500ｍを加
えて攪拌し，生じた個体を取乾燥して，７−フエノキ
シアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル12ｇを得
た。

核磁気共鳴スペクトル（重DMSO中）δppm 3.65（2H，ｓ，２位 CH₂） 4.29（2H，ｄ，Ｊ＝3Hz，３位 CH₂） 4.65（2H，ｓ，CH₂） 5.17（1H，ｔ，Ｊ＝3Hz，３位 OH） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.76（1H，ｄ．ｄ，Ｊ＝5,9Hz，７位） 6.7〜7.8（16H，ｍ） 9.11（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，NH） ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル５ｇを乾燥した塩化メチレン400ｍに溶解し，３弗
化ホウ素エチルエーテル1.0ｍを加えて−５〜０℃に
冷却し，過剰のジアゾメタン（約３ｇ，Ｎ−メチル−Ｎ
−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド21.4ｇから調
整したエーテル溶液を加温して吹き込む）を作用させ一
日攪拌する。反応液を減圧濃縮し，シリカゲル250ｇ，
溶媒系ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いて精
製し，７−フエノキシアセトアミド−３−メトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル4.3ｇを得た。

核磁気共鳴スペクトル（CDC_３）δppm 3.20（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.50（2H，ｓ，２位 CH₂） 4.25（2H，ｓ，３位 CH₂） 4.57（2H，ｓ，CH₂） 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.87（1H，ｄ．ｄ，Ｊ＝5,9Hz，７位） 6.7〜7.6（17H，ｍ） ここで得られた化合物を用いて常法に従って，五塩化リ
ンおよびピリジン，次いでｎ−プロピルアルコールで処
理すると，７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが得ら
れ，またアニソールおよびトリフルオロ酢酸と処理する
と，７−フエノキシアセトアミド−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸がそれぞれ得られた。

参考例５． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の
製造法 ジケテン168mgを２ｍの塩化メチレンに溶解し，−30
℃に冷却攪拌する。これに臭素320mgを塩化メチレン２
ｍに溶解して滴下する。この反応液を−５℃に冷却し
た７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル362mgおよびジ
エチルアニリン299mgを含む塩化メチレン溶液５ｍに
滴下し，30分間反応する。反応液を減圧濃縮し，酢酸エ
チル50ｍに溶解し各５ｍの水，５％塩酸水，飽和食
塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後，
脱水剤を去して液を減圧濃縮する。こうして得た残
渣をシリカゲル30ｇ，溶媒系ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）を用いてクロマトグラフィー処理し，７−ブ
ロアセチルアセトアミド−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル118m
gを得た。

これを酢酸５ｍに溶解し，室温で攪拌しながら亜硝酸
ナトリウム16mgを少しずつ加え，30分間攪拌する。これ
に酢酸エチル20ｍを加え，飽和食塩水で３回洗浄後無
水硫酸マグネシウムを用いて脱水乾燥し，乾燥剤を除去
して減圧濃縮する。こうして得た残渣を10ｇのシリカゲ
ル上溶媒系ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）でクロ
マトグラフィー処理して，７−（２−ブロムアセチル−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル76mgを得た。

この化合物76mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍ
に溶解し，チオ尿素19mgを加えて２時間攪拌する。反応
液を酢酸エチル20ｍに加え，飽和重炭酸ナトリウム水
でよく洗浄して過剰のチオ尿素を除去し，無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水乾燥し，乾燥剤を除いて減圧濃縮す
る。

こうして得た残渣を，シリカゲル５ｇ，溶媒酢酸エチル
を用いてクロマトグラフィー処理し，７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル49mgを得た。

この化合物49mgをアニソール１ｍに溶解しトリフルオ
ロ酢酸0.5ｍを加えて室温で一時間静置し，反応液を
減圧濃縮する。これをアセトン１ｍに溶解しイソプロ
ピルエーテル20ｍを加えて生じた沈澱を取乾燥し
て，７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩28mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（重メタノールｄ_４）δppm 3.28（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.55（2H，ｓ，２位 CH₂） 4.29（2H，ｓ，３位 CH₂） 5.11（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.81（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，７位） 6.83（1H，ｓ） 参考例６． ７−フェノキシアセトアミド−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルの製造法 ７−フェノキシアセトアミド−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩１ｇをジメチ
ルスルホキシド50ｍに溶解し，ピバロイルオキシメチ
ルブロミド975mgを加えて室温で１５分間攪拌後，酢酸
エチル200ｍを加え，飽和重炭酸ナトリウム水溶液50
ｍ，飽和重硫酸カリウム水溶液50ｍで順次洗浄し，
無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後，乾燥剤を去して
減圧濃縮する。

こうして得た残渣をシリカゲル100ｇ，溶媒系ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィ
ー処理し，７−フェノキシアセトアミド−３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル750mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（CDC_３）δppm 1.25（9H，ｓ） 3.35（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.54（2H，ｓ，２位 CH₂） 4.29（2H，ｓ，３位 CH₂） 4.58（2H，ｓ，CH₂ −Ｏ−phe） 5.01（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.6〜6.1（3H，ｍ，７位およびCH₂） 6.7〜7.6（6H，ｍ，phenylおよびNH） 参考例７． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステルの製造法 五塩化リン488mgを乾燥した塩化メチレン５ｍに溶解
し、オキシ塩化リン120mgを加え、室温で攪拌しながら
ピリジン247mgを加える。これを−10℃まで冷却し、７
−フエノキシアセトアミド−３−メトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル769mgを加え、除々に室温にもどす。２時間攪拌後
再び０℃に冷却し、ｎ−プロピルアルコール1.5ｍを
加えて30分間攪拌する。さらに少量の水を加え15分攪拌
し、酢酸エチル50ｍを加え飽和重炭酸ナトリウム水で
洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、乾燥剤を去して減圧濃縮する。これにイソプロ
ピルエーテルを加えてこすり、生じた沈澱を取乾燥し
て、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル443mg
を得た。

こうして得た７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル121mg，ジエチルアニリン141mg，およびジメチルホル
ムアミド71mg，オキシ塩化リン135mg，２−（２−クロ
ルアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸265mgを用い参考例１の場合と同様にアミド
化し、反応後を分液抽出して目的物を含む残渣を得、こ
れをシリカゲル10ｇ溶媒系酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：１）を用いてクロマトグラフィー処理して、７β
−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル55mgを得た。

これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍに溶解し、
チオ尿素13.5mgを加え室温で２時間攪拌後酢酸エチル20
ｍを加えて、飽和重炭酸ナトリウムでよく洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥し、乾燥剤を去して
減圧濃縮した。これをシリカゲル５ｇ、溶媒系酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（３：１）を用いてクロマトグラフィ
ー処理し、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル36mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（重アセトン中）δppm 1.19（9H，ｓ） 3.23（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.52（2H，ｓ，２位 CH₂） 3.90（3H，ｓ，OCH₃） 4.18（2H，ｓ，３位 CH₂） 5.12（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.8〜6.1（3H，ｍ，７位およびCH₂） 6.78（1H，ｓ） 6.6〜7.1（2H，bs，NH₂） 8.01（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，NH） 参考例８． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステルの製造法 ジケテン168mg，臭素320mg，７−アミノ−３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル322mgおよびジエチルアニリン299mgを
用い参考例５の場合と同様に反応処理して得た残渣をシ
リカゲル30ｇ溶媒系ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）を用いて精製し、７−ブロムアセチルアセトアミド
−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル288mgを得た。これを
酢酸５ｍに溶解し亜硝酸ナトリウム38ｇを用いて参考
例５と同様に反応、処理し、シリカゲル15ｇ、溶媒系ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いて精製し、７
−（２−ブロモアセチル−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド）−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル200mgを得
た。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍに溶解
しチオ尿素55mgを用い参考例５と同様に処理して後、シ
リカゲル10ｇおよび溶媒、酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィー処理し、７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル118mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（重アセトン中）δppm 1.21（9H，ｓ） 3.28（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.61（2H，ｓ，２位 CH₂） 4.27（2H，ｓ，３位 CH₂） 5.21（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，６位） 5.8〜6.2（3H，ｍ，７位およびCH₂） 6.87（1H，ｓ） 6.4〜7.6（3H，ｍ，NH₂，OH） 9.0（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，NH） 参考例９． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステルの製造法 ７−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）１ｇ，ピバリン酸ブロムメチルエステル380mgおよ
び弗化カリ240mgをジメチルスルホキシド10ｍに加
え、室温で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル100ｍ
を加え、水、５％重曹水、10％重硫酸カリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィー〔溶媒、クロロホルム−酢
酸エチル（１：１）で精製すと、７−〔２−（２−クロ
ルアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
300mgが淡黄色粉末状で得られた。

上記化合物およびチオ尿素60mgをジメチルアセトアミド
３ｍに溶かし、室温で４時間攪拌する。反応液を飽和
重曹水10ｍ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を10％重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残留
物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔溶
媒、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１）〕で精製する
と標記化合物200mgを得た。本品は実施例１の方法で化
合物と同一であることを核磁気共鳴スペクトル、赤外線
吸収スペクトルで確認した。

実施例１． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸イソブチリルオキシメチ
ルエステルの製造法 参考例９の方法に従って、ピバリン酸ブロムメチルエス
テルの代りにイソ酪酸ブロムメチルエステル360mgを用
いて反応させ、全く同様に処理することによって、目的
物180mgを微黄色粉末状に得る。

核磁気共鳴スペクトル（CDC_３）δppm： 1.20（6H，ｄ，Ｊ＝6.5） 2.66（1H，septet，Ｊ＝6.5） 3.21（3H，ｓ） 3.40（2H，ABq） 4.01（3H，ｓ） 4.16（2H，ｓ） 5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５） 5.6〜6.2（5H，ｍ） 6.65（1H，ｓ） 8.06（1H，ｄ，Ｊ＝９） 実施例２． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸プロピオニルオキシメチ
ルエステルの製造法 参考例９の方法に従って、ピバリン酸ブロムメチルエス
テルの代りにプロピオン酸ブロムメチルエステル340mg
を用いて反応させ、全く同様に処理することによって、
目的物が殆ど無色の粉末状で165mg得られた。

核磁気共鳴スペクトル（CDC_３）δppm： 1.17（3H，ｔ，Ｊ＝6.5） 2.41（2H，ｑ，Ｊ＝6.5） 3.20（3H，ｓ） 3.35（2H，ABq） 4.02（3H，ｓ） 4.17（2H，ｓ） 5.09（1H，ｄ，Ｊ＝５） 5.6〜6.3（5H，ｍ） 6.68（1H，ｓ） 8.25（1H，ｄ，Ｊ＝９） 実施例３． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸フタリジルエステルの製
造法 ７−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）１ｇをジメチルスルホキシド10ｍ中に加え、トリ
エチルアミン200mgを加え、ついでフタリジルブロマイ
ド420mg加える。室温で３０分攪拌後、酢酸エチル100ｍ
を加え、水、５％重曹水、飽和重硫酸カリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィー〔溶媒、クロロホルム−酢
酸エチル（１：１）〕で精製すると、７−〔２−（２−
クロルアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸フタリジルエステル710mgが
淡黄色粉末として得られる。

上記化合物300mgをチオ尿素60mgとジメチルアセトアミ
ド３ｍ中、室温で４時間反応させ、以下参考例９の方
法に従って処理すると、７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メチキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
フタリジルエステル120mgを得る。

核磁気共鳴スペクトル（CDC_３）δppm： 3.22（3H，ｓ） 3.50（2H，ｓ） 3.95（3H，ｓ） 4.17（2H，ｓ） 5.10（1H，ｄ） 5.82（1H，ｍ） 6.58（0.6H，ｓ） 6.67（0.4H，ｓ） 7.3〜8.3（5H，ｍ） 8.5（2H，br） 実施例４． 参考例８の方法に順じて次の化合物を得る。

７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸フタリジルエステル 実施例５． 参考例７の方法に順じて次の化合物を得る。

(1)７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸 アセトキシメチル
エステル (2)７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸 イソバレリルオキ
シメチルエステル (3)７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシ
メチルエステル 実施例６． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
プロピルオキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸 ピバロイルオキ
シメチルエステルの製造法 ａ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−プロピルオキシイミノ酢酸472mgを塩化メチレン2
0ｍにとかし、0.14ｍのトリエチルアミンを加え−
５℃に冷却する。この液に0.105ｍのオキザリルクロ
ライドと１滴のDMFを加え、−５℃で40分間攪拌後、溶
媒を減圧で留去すると酸塩化物が泡状物として得られ
る。これを塩化メチレン５ｍにとかし、７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステルのトシル酸塩370mgと
ジエチルアニリン0.27ｍを塩化メチレン20ｍにとか
した溶液に−５℃で加え20分間攪拌する。減圧で溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチルにとかし３％塩酸、10％食塩
水、５％重炭酸ナトリウム、10％食塩水で順次洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶媒：ベン
ゼン−酢酸エチル（３：１））で精製すると、７−〔２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
プロピルオキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸 ピバロイルオキ
シメチルエステルが無色粉末として187mg得られた。

ｂ）上記化合物物187mgを90％酢酸５ｍにとかし30°
乃至35℃で４時間攪拌後、大部分の酢酸を減圧で留去す
る。残留物を酢酸エチルにとかし５％重炭酸ナトリウム
および食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：ベンゼン−酢酸エチル（１：１））で精製
すると表題の化合物100mgが無色粉末として得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ_３）δppm： 0.93(3H,t,J＝7.0) 1.25(9H,s) 1,40〜2.00(2H,m) 3.32(3H,s) 3.53(2H,bs) 4.17(2H,t,J＝7.0) 4.30(2H,s) 5.05(1H,d,J＝4.0) 5.68〜6.15(5H,m) 6.77(2H,s) 7.70(1H,d,J＝9.0) 実施例７． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸 メトキシカルボニルオ
キシメチルエステルの製造法 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボボン酸ナトリウム塩500mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド５ｍに溶解し０〜５℃に
冷却下、ヨードメチルメチルカーボネート500mgを加え3
0分間攪拌した。反応液に酢酸エチル50ｍを加え、氷
冷したNaHCO₃水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで脱水し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー処理（溶媒：酢酸エチル）し目的物433m
gを無色固体として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ_３）δppm： 3.31(3H,s) 3.56(2H,bs) 3.84(3H,s) 4.00(3H,s) 4.31(2H,s) 5.05(1H,d,J＝5) 5.5〜6.3(5H,m) 6.68(1H,s) 8.10(1H,d,J＝９） 実施例７と同様にして以下に示す化合物を得た。

実施例８． ７−〔２−（２アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセタミド〕−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチルエステルの製造法 ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド25ｍに
懸濁し、氷冷下にジシクロヘキシルアミン4.08ｍを加
えて攪拌した。これに同温で１−ヨードエチルエチルカ
ーボネート５ｇを加え30分攪拌後、１Ｎ−塩酸100ｍ
を反応液に加え沈澱物を去し、液を酢酸エチル25ｍ
で２回洗浄した。水層をpH6〜6.5とし酢酸エチル（50
ｍ× ，25ｍ×２）で抽出した酢酸エチル層を合
して硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー処理（溶媒系：シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝１：４）すると７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル2.85
ｇが得られた。

これを塩化メチレン28ｍに溶解し、ジエチルアニリン
1.26ｍの存在下−20℃で0.66ｇのジケテントと1.26ｇ
の臭素より調整した４−ブロモ−３−オキソブチリルブ
ロマイドを加え15分攪拌した。反応液に酢酸エチル250
ｍを加え水、１Ｎ−塩酸（×２）、食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水後減圧濃縮して７−（４
−ブロモ−３−オキソブチリルアミノ）−３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸 １−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルの粗生成物2.93ｇ
を得た。これを酢酸25ｍ、水５ｍの混合液に溶解し
亜硝酸ナトリウム386mgを少しずつ加えた。10〜15℃で3
0分攪拌後、酢酸エチル200ｍを加え食塩水で３回洗浄
した。抽出層を硫酸マグネシウム上で脱水し減圧濃縮し
た。これを再びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド50ｍに溶
解しチオ尿素852mgを加え２時間攪拌した。反応液を酢
酸エチル200ｍで希釈し食塩水で３回洗浄後、硫酸マ
グネシウム上で脱水し減圧濃縮した。これをシリカゲル
カラム上、酢酸エチルでクロマトグラフィー処理して目
的物907mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（重アセトン）δppm： 1.26(3H,t,J＝6.5)、1.54(3H,d,J＝6)、3.29(3H,s)、3.
62(2H,s)、4.19(2H,q,J＝6.5)、4.25(2H,s)、5.1〜5.3
(1H,m)、5.8〜6.2(1H,m)、6.2〜7.0(2〜3Hbr.)、6.84(1
H,s)、6.8〜7.1(1H,m)、9.2(1H,d,J＝9) 実施例９． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセタミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸エトキシカルボニルオキ
シメチルエステル 実施例８に順じて次の化合物を得た。

核磁気共鳴スペクトル（重DMSO）δppm： 1.25(3H,t,J＝6.5)、3.21(3H,s)、3.57(2H,bs)、4.15(2
H,s)、4.19(2H,q,J＝6.5)、5.17(1H,d,J＝5)、5.6〜6.0
(3H,m)、6.62(1H,s)、7.05(2H,bs)、9.43(1H,d,J＝9) 実施例10. ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセタミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルの製造法 実施例９に順じて得た７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン
酸塩1.09ｇを塩化メチレン20ｍにジエチルアニリン71
5mgと共に溶解し−25℃に冷却した。これに４−クロロ
−３−オキソブチリルクロリド372mgを塩化メチレン10
ｍに溶解して加えた。同温で30分攪拌後、塩化メチレ
ンを留去し残渣を酢酸エチル100ｍに溶解して順次１
Ｎ塩酸（×２）、pH7.0のリン酸緩衝液、食塩水で洗
い、硫酸マグネシウム上で脱水して減圧濃縮し１ｇの生
成物を得た。これを酢酸５ｍに溶解し、徐々に亜硝酸
ナトリウム154mgを加え30分攪拌した後、酢酸エチル100
ｍ、食塩水50ｍを加えて分液した。酢酸エチル層を
再度食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で脱水し減圧
濃縮し黄色固体1.06ｇを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチル
アセタミド10ｍに溶解しチオ尿素296mgを加え室温で
３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル100ｍを加え食
塩水で３回洗浄後、硫酸マグネシウム上で脱水し減圧濃
縮した。こうして得た粗生成物をシリカゲルカラム上、
酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して目的物
769ｇを得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ_３）δppm： 1.30(6H,d,J＝6.5)、1.57(3H,d,J＝5.5)、3.30(3H,s)、
3.52(2H,bs)、4.31(H,bs)、4.90(1H,7重線,J＝6.5)、5.
03(1H,d,J＝5)、5.2〜6.6(2H,巾広い吸収）、5.7〜6.1
(1H,m)、6.8〜7.2(1H,m)、6.92(1H,s)、９〜9.5(1H,m) 試験例 本発明の実施例に記載のすべての化合物について急性毒
性試験を行い、下記の結果が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菅原 真一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社中央研究所内 (72)発明者 五十嵐 勇 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭56−128786（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で示されるセファロスポリン化合物（シン異性体）およ
   びその薬理的に許容し得る酸付加塩。 式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ_２は低
   級アルキル基、Ｙはフタリジル基または−CHR₃OCOR₄基
   （式中、Ｒ_３は水素原子またはメチル基、Ｒ_４は低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基を示す。）を示す。た
   だしＲ_１がメチル基またはエチル基で、Ｒ_２がメチル基
   で、Ｙがピバロイルオキシメチル基の場合、Ｒ_１，Ｒ_２
   およびＲ_３がメチル基で、Ｒ_４が低級アルコキシ基の場
   合およびＲ_１が水素原子で、Ｒ_２が低級アルキル基で、
   Ｒ_３が水素原子で、Ｒ_４が低級アルキル基の場合を除
   く。
2. 【請求項２】一般式 で示される化合物を、一般式 で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と反応さ
   せ、 一般式 を有する化合物を製造し、Ｒ_５が保護されたアミノ基、
   Ｒ_６が保護された水酸基である場合にはその保護基を除
   去することを特徴とする一般式 で示されるセファロスポリン化合物（シン異性体）およ
   びその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造法。 式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ_２は低
   級アルキル基、Ｙはフタリジル基または−CHR₃OCOR₄基
   （式中、Ｒ_３は水素原子またはメチル基、Ｒ_４は低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基を示す。）、Ｒ_５はア
   ミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ_６は水酸基、保護
   さた水酸基または低級アルコキシ基を示す。ただしＲ_１
   がメチル基またはエチル基で、Ｒ_２がメチル基で、Ｙが
   ピバロイルオキシメチル基の場合、Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ
   _３がメチル基で、Ｒ_４が低級アルコキシ基の場合および
   Ｒ_１が水素原子で、Ｒ_２が低級アルキル基で、Ｒ_３が水
   素原子で、Ｒ_４が低級アルキル基の場合を除く。
3. 【請求項３】一般式 で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体を
   フタリジルハイライドまたは 一般式 で示される化合物若しくはその反応性誘導体と反応さ
   せ、一般式 を有する化合物を製造し、Ｒ_５が保護されたアミノ基、
   Ｒ_６が保護された水酸基である場合にはその保護基を除
   去することを特徴とする一般式 で示されるセファロスポリン化合物（シン異性体）およ
   びその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造法。 式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ_２は低
   級アルキル基、Ｙはフタリジル基または−CHR₃OCOR₄基
   （式中、Ｒ_３は水素原子またはメチル基、Ｒ_４は低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基を示す。）、Ｒ_５はア
   ミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ_６は水酸基、保護
   された水酸基または低級アルコキシ基を示す。ただしＲ
   _１がメチル基またはエチル基で、Ｒ_２がメチル基で、Ｙ
   がピバロイルオキシメチル基の場合、Ｒ_１，Ｒ_２および
   Ｒ_３がメチル基で、Ｒ_４が低級アルコキシ基の場合およ
   びＲ_１が水素原子で、Ｒ_２が低級アルキル基で、Ｒ_３が
   水素原子で、Ｒ_４が低級アルキル基の場合を除く。
4. 【請求項４】一般式 で示される化合物をニトロソ化して、一般式 で示されるヒドロキシイミノ化合物に変換し、次いでこ
   れをチオ尿素と反応させることを特徴とする一般式 で示されるセファロスポリン化合物（シン異性体）およ
   びその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造法。 式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ_２は低
   級アルキル基、Ｙはフタリジル基または−CHR₃OCOR₄基
   （式中、Ｒ_３は水素原子またはメチル基、Ｒ_４は低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基を示す。）、Ｒ_５はア
   ミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ_６は水酸基、保護
   された水酸基または低級アルコキシ基、Ｘはハロゲン原
   子を示す。ただしＲ_１がメチル基またはエチル基で、Ｒ
   _２がメチル基で、Ｙがピバロイルオキシメチル基の場
   合、Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ_３がメチル基で、Ｒ_４が低級ア
   ルコキシ基の場合およびＲ_１が水素原子で、Ｒ_２が低級
   アルキル基で、Ｒ_３が水素原子で、Ｒ_４が低級アルキル
   基の場合を除く。
5. 【請求項５】一般式 で示されるセファロスポリン化合物（シン異性体）およ
   びその薬学的に許容し得る酸付加塩を有効成分として含
   有する経口投与用細菌感染症治療剤。 式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ_２は低
   級アルキル基、Ｙはフタリジル基または−CHR₃OCOR₄基
   （式中、Ｒ_３は水素原子またはメチル基、Ｒ_４は低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基を示す。）を示す。た
   だしＲ_１がメチル基またはエチル基で、Ｒ_２がメチル基
   で、Ｙがピバロイルオキシメチル基の場合、Ｒ_１，Ｒ_２
   およびＲ_３がメチル基で、Ｒ_４が低級アルコキシ基の場
   合およびＲ_１が水素原子で、Ｒ_２が低級アルキル基で、
   Ｒ_３が水素原子で、Ｒ_４が低級アルキル基の場合を除
   く。