DD243283A5 - Verfahren zur herstellung von carboxyalkensaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkensaeuren der allgemeinen Formel RCCOR4 CR1R2COOR3in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, die sich als Zwischenprodukte fuer die Herstellung von Carboxyalkenamidocephalosporinen eignen. Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes fuer die Herstellung von Arzneimitteln bereitgestellt. Erfindungsaufgabe ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer geeigneter Zwischenprodukte fuer die Herstellung von Carboxyalkenamidocephalosporinen zu ermitteln. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass man beispielsweise ein Oxalat der allgemeinen Formel RCOCOOR4, in der R und R4 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, einer Reaktion vom Wittig-Typ unterwirft, indem man es mit einem Alkylidenphosphoran der allgemeinen Formel Ar3PCR1R2COOR3, in der R1, R2 und R3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen und Ar Aryl bedeutet, behandelt.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkensäuren, die sich zur Herstellung von Carboxyalkenamidocephalosporinen (Arzneimittel) als Zwischenprodukt eignen.
In den japanischen Patentveröffentlichungen Kokoku 10996/1967 und Kokai 57-93982 und in den BE-PS 816408 und 888389 sind Verbindungen beschrieben, die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verwandt sind.
Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes für die Herstellung neuer Carboxyalkenamidocephalosporinen, die als Arzneimittel verwendet werden, bereitgestellt.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer geeigneter Zwischenprodukte für die Herstellung von Carboxyalkenamidocephalosporinen zu ermitteln.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkensäuren der allgemeinen Formet I
RCCOOR4 !
CR^R^-COOR^ i
in der
R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeutet,
R2 eine Einfachbindung, eirlen Alkylen-, Oxaalkylen- oderThiaalkylenrest bedeutet, R3, R4 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylmodifizierende Gruppe bedeutet, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Carboxyalkenamidocephalosporinen eignen.
In der vorstehenden Formel bedeutet R vorzugsweise Phenyl, Thienyl, Aminothiazolyl, wobei die Aminogruppe durch Benzyloxycarbonyl, Methylbenzyloxycarbony^tert.-Butoxycarbonyl, Methoxyäthoxymethyl, Formyl, Chloracetyl, Benzyiiden, Dimethylaminomethyliden oder dergleichen geschützt sein kann;
R1 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom,
R2 bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die
Methylengruppe; R3 und R4 haben gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen und bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, tert.-Butyl,Trichloräthyl, Benzyl, Methylbenzyl, Diphenylmethyl,Trityl und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Erfindungen werden durch eine Reaktion vom Wittig-Typ aus einem Formylacetat Il oder einem Enol oder Acetal davon mit Alkylidentriarylphosphoran III unter Erwärmen, ζ. B. 1 bis 10 Stunden auf 30 bis 1200C, unter Bildung des nicht-konjugierten Esters IV und unter Wanderung der Doppelbindung unter Bildung des Konjugatesters V oder durch Umsetzung eines Oxalats Vl mit Alkylidentriarylphosphoran VII, z.B. durch 1- bis lOstündige Umsetzung bei 30 bis 120°C, unter Bildung des Konjugatesters V gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt
RGHCOOR4 ™ 9X RCHCOOR4 ^
(II) I PhJP=CH-R^ COOR (III) I on „ CHO ·> GH-GH-H · COOR-*
4 (VI) RCOCOOR
RCCOOR4
wobei R20 Alkylen oder eine Einfachbindung bedeutet.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung besteht in einem Ringschluß einer Halogenacetylcarbonsäure (VIII) mit gegebenenfalls N-geschütztem Thioharnstoff IX in Alkohol unter 1- bis 5stündiger Umsetzung bei 30 bis90 0C, wobei gemäß folgender Reaktionsgleichung ein Aminothiazolester X gebildet wird:
HaL-G OG-COOR4-
CCOOR _._ 21 . H21IIHJk- S^ CR1-R2-G00R3
(7**1 L__ ( ΙΣ)
wobei R21 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.
Wenn R3 und/oder R4 der konjugierten Säure V oder X eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann diese Schutzgruppe auf herkömmliche Weise durch Behandlung mit Säuren, Basen, Lewis-Säuren und Kationen-Abfangmittel, Wasserstoff und Katalysator oder dergleichen unter Bildung der entsprechenden freien Säure, vorzugsweise durch Ve bis lOstündige Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei -60 bis 100°C, entfernt werden.
Ein repräsentatives Beispiel für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist unter dem nachstehenden Abschnitt „Herstellungsbeispiele" aufgeführt.
Die Reaktionen können je nach Reaktionstyp üblicherweise bei —60 bis 120°C und vorzugsweise bei —20 bis 800C10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel vorgenommen. Auch übrige herkömmliche Bedingungen (z. B. Rühren, Schütteln, Arbeiten unter Inertgas und Trocknen) können angewandt werden. Beispiele für typische Reaktionslösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol), Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol), Äther (z. B. Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Ketone (z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon), Ester (z.B. Essigsäureäthylester, Essigsäureisobutylester oder Benzoesäuremethylester), Nitrokohlenwasserstoffe (z. B. Nitromethan oder Nitrobenzol), Nitrile (z. B. Acetonitril oder Benzonitril), Amide (z. B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid), Sulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Carbonsäure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), organische Basen (z. B. Diethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol), Wasser und andere großtechnische Lösungsmittel und Gemische davon.
Die Produkte können aus einem Reaktionsgemisch erhalten werden, indem man verunreinigende Bestandteile (z. B. Lösungsmittel, nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien und/oder Nebenprodukte) auf herkömmliche Weise (z. B. durch Extrahieren, Eindampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren und/oder Trocknen) entfernt und das Produkt durch übliche Aufarbeitung (z. B. Adsorbieren, Eluieren, Destillieren, Ausfällen, Abtrennen und/oder Chromatographieren) isoliert. Dabei kann auch eine Kombination der vorgenannten Verfahrensschritte angewandt werden. Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
In den Beispielen beziehen sich Teilangaben auf das Gewicht und Äquivalentangaben auf Moläquivalente des Ausgangsproduktes. Die Symbole „eis" und „trans" geben die relative Stellung der Amido- und Carboxylsubstituenten an der Doppelbindung an. Die physiko-chemischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen zusammengestellt, wobei bei den IR-Spektren die Werte in cm"1, bei NMR-Spektren die δ-Werte sowie die Kopplungskonstanten Y in Hz angegeben sind. Im NMR-Spektrum eines geometrischen Isomerengemisches sind die chemischen Verschiebungen von zwei- oder mehrfach aufspaltenden Signalen durch Komma getrennt, wobei die Aufspaltungszahl und ein „x"-Zeichen vordem Multiplizitätszeichen angegeben sind.
Üblicherweise wird das Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Zugabe eines Lösungsmittels (z. B. Wasser, Säure oder Dichlormethan), gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird abgetrennt, sämtliche Einengvorgänge werden unter vermindertem Druck durchgeführt.
BH = Diphenylmethyl; Bu = Butyl; BOC = tert. Butoxycarbonyl; BzI = Benzyl; Cbz = Benzyloxycarbonyl; Me = Methyl; Ph = Phenyl; PMB = p-Methoxybenzyl
Hersteilungsbeispiel A-1
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxy-carbonyl-2-butensäure(3)
CHCOOGHPh2 E Tj- C-COOCHPh2
CHO * CbzKH^^s^ CH
CH2COOCH2Ph
C-COOH CHCH2COOCH2Ph
(3)
1) Eine Lösung von Formylacetat(i) und 1,3 Äquivalenten Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 8 Teilen Dioxan oder Toluol wird 1 bis 6 Stunden bei 80 bis 1200C gerührt. Nach Kühlung wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält das Propendicarboxylat (2) in einer Ausbeute von 87% d.Th. Es handelt sich um ein Gemisch der geometrischen Isomeren mit 34% eis und 53% trans, die durch erneute Chromatographie getrennt werden können.
IR (CHCI3) v: 3410,1730cm"1 (trans) IR (CHCI3) ν: 3400,1730cm"1 (eis)
2) Eine Lösung des Produkts (2) in 10 Teilen Dichlormethan wird mit 2 Teilen Anisol und 2 Teilen Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan gewaschen. Man erhält den Monobenzylester der Dicarbonsäure (3) in einer Ausbeute von 89% d.Th. Die geometrischen Isomeren lassen sich chromatographisch auftrennen.
NMR (CDCI3-CD3OC) δ: 3,51 (d, J = 7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06 (s, 1 H), 7,0-7,5 (m, 11 H) (trans).
NMR (CDCI3-CD3OD) δ: 3,73 (d, J = 7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H), 7,0-7,5 (m, 11 H) (eis).
Auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel A-1 läßt sich ein in Tabelle IV aufgeführter Butensäurediester aus dem entsprechenden Formylacetat unter Verwendung der gleichen Verhältnisse von Reaktanten und Lösungsmitteln bei der gleichen Temperatur und unter Einhaltung der gleichen Reaktionszeit herstellen. Der erhaltene Ester wird gegebenenfalls vollständig oderteilweise unter Verwendung eines herkömmlichen Reagens, z. B. Natriumhydroxid für Alkyl ester und eine Lewis-Säure (z. B.
Aluminium, Titan-oder Zinnhalogenid) für tert.-Alkyl-oder Aralkylester, unter Bildung der freien Säuren verseift.
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxycarbonyl-2-propensäure(3)
COCOOCHPh2
OOCH2Ph
CbzHH
00CH2Ph
1) Eine Lösung des 2-Oxoacetats (1) und 1,25 Äquivalenten Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 10 Teilen Toluol oder Dioxan wird 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Diester (2) in einer Ausbeute von 95% d.Th.
NMR (CDCI3) δ: 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,1-7,5 (m, 21 H).
Bei diesem Produkt handelt es sich um ein Gemisch der cis-trans-lsomeren bezüglich der Doppelbindung.
2) Das Produkt (2) wird in 7 Teilen Dichlormethan gelöst und mit 1 Teil Trifluoressigsäure und 1 Teil Anisol vermischt. Nach 7stündigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch eingedampft und in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan und anschließend in einem Gemisch aus Diäthyläther und Methanol verrieben. Man erhält den Monoester (3) als trans-lsomeres in einer Ausbeute von 83% d.Th.
IR (Nujol) v: 1730,1710,1 695cnT1
NMR (CDCI3 + CD3OD) δ: 5,17 (s, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 7,2-7,5 (m, 11 H) ppm
3) Dieses trans-lsomere (3) wird in 10 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,12 Äquivalenten Phosphorpentachlorid vermischt. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch mit 80ml wäßriger, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Essigsäureäthylester und Wasser gewaschen, in Wasser suspendiert, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan kristallisiert. Man erhält den Monoester(4) als cis-lsomeres in einer Ausbeute von 47% d. Th. vom F. 144 bis 146°C. IR (CHCI3) v: 3410,1720cm'1 NMR (CDCI3 + CD3OD) δ: 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,32 (s, 5 H), 7,35 (s, 5H) ppm
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure (5)
COGH0Cl CH2COOCHPIi2
(D
CICH0COCCOOCHPh02 „ 2
CH2CH2CHO CH2CH2-CH
COOCH2Ph (2)
COOCH2Ph (3)
CbzITH'^S (4)
CCOOCHPhg
CH
CH2 CH2COOCH2Ph
Il
C-COOH
CH CH,
I '
(5)
CH2CQOCH2Ph
1) Ein Gemisch aus 6,95g 4-Chloracetoessigsäure-benzhydrylester (1), 3,9g Aldehyd (2), 35ml Benzol, 0,79ml Piperidin und 0,24mg Essigsäure wird 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wird mit Wasser, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 η Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Benzol) unterworfen. Man erhält ein 1:1-Gemisch der eis-und trans-lsomeren des Produkts (3) (5,7g).
2) Eine Lösung dieses Produkts (3) in 30 ml Äthanol wird mit 1,1 g Thioharnstoff versetzt. Nach 2stündigem Erwärmen auf 5O0C wird das Gemisch mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 20ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0,536ml Pyridin und 0,757 ml Chlorameisensäurebenzylester vermischt. Nach 1 ,östündigem Rühren bei O0C wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 20:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält den Aminothiazolester (4), und zwar 467 mg cis-lsomeres und 600 mg trans-lsomeres. (cis-lsomeres) = IR (CHCI3) v: 3400,1720,1 540,1440,1385,1280,1160cm"1 (trans-lsomeres) = IR (CHCI3) v: 3400,1720,1 540,1440,1385,1280,1160ατΓ1
3) Die Isomeren des Aminothiazolesters (4) werden jeweils mit Dichlormethan, 1 Teil Anisol und 2 Teilen Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei O0C erhält man aus dem Gemisch jeweils das Isomere des entsprechenden Dicarbonsäuremonobenzylesters(5).
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-6-benzyloxy-carbonyl-2-hexensäure(5)
IT
CbzHH'
-CH.
(1)
(2)
CbzHH
Il
CH2COOH
CbzHH
CH2COOCHPh2
CbzIJH
JL
CGOOCHPh,
Il it
JS CHOH
(5)
CbziJH
Il
CCOOCHPIi0 I 2
CH
CH2COOCH2PIi (6) c
GbzHH
C-COOH HCH2COOCH2Ph
(7)
1) Eine Lösung von 7g Ester (1), 4,8g Aldehyd (2), 0,15ml Pyridin und 0,3ml Essigsäure wird 3 Stunden in 40 ml Benzol auf 5O0C erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung, 0,5 η Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
2) Der erhaltene Rückstand (3) (6,5g) wird in 35ml Äthanol gelöst, mit Thioharnstoff vermischt und 2 Stunden auf 500C erwärmt. Das Gemisch wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 20ml Dichlormethan gelöst, mit 0,754ml Pyridin und 1ml Chlorameisensäurebenzylester vermischt und 1,5 Stunden bei0°C ' gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch >, Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 20:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) derThiazolester (4) ; abgetrennt. Man erhält 470mg trans-lsomeres und 1,17g eines 1:1-trans-cis-Gemisches. ,. . (trans-Thiazolester [4]): IR (CHCI3) v: 3400,3000,1720,1 540,1440,1370,1 280,1150cm"1 (cis-Thiazolester [4]): IR (CHCI3) v: 3400,3000,1720,1 540,1440,1370,1 280,1150crrT1
3) 470mg des gemäß dem vorstehenden Abschnitt 1) hergestellten Thiazolesters (4) werden in 15ml Dichlormethan gelöst, mit 0,611ml Anisol und 1,22ml Trifluoressigsäure vermischt und 2 Stunden bei O0C gerührt. Nach Eindampfen zurTrockne wird das Gemisch in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan (1:1) verrieben. Man erhält 336mg Thiazolcarbonsäure (5).
2-(5-Benzyloxycarbonylamino-1 ^^-thiadiazol-S-yO^-benzyloxycarbonyl^-butensäure (7)
COCH2Cl CH2
COOCHPh, (D
(CH0).CHO I 2 3
COOCH2Ph
(2)
ClCHpC0CC00CHPho
2 Il 2
CH
(CHg)3COOCH2Ph
(3)
H" ΪΓ
cbzirer ^ s^
C-COOCHPh
Il
CH
CbZlJH-
H
JU
jJ3
COOCH2Ph
- C-COOH
CH
(CH2)3 COOCH2Ph
(4)
(5)
1) 6g Amin (1) werden 2 Stunden bei OXmit 1,2Äquivalenten Chlorameisensäurebenzylester in 120ml Dichlormethan, das 2,5 Äquivalente Pyridin enthält, amidiert. Man erhält 11,2g Carbamat(2) vom F. 157 bis 158°Cin einer Ausbeute von 94,6% d. Th.
2) Eine auf —30 bis —5°C gekühlte Lösung von 25,2 ml Diisobutylamin in 125 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 21 Minuten mit 112,3ml einer 1,6 η Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 80minütigem Rühren bei 00C wird das Gemisch bei —68 bis —64°C innerhalb von 80 Minuten mit einer Lösung von 11,2g Carbamat (2) in 150 ml Tetrahydrofuran vermischt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 200g Trockeneis gestoppt und allmählich auf -5°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit 2 η Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält 6,33g der Essigsäure (3) vom F. 172bis173°C.
3) Eine Lösung von 7g Essigsäure (3) in 200ml Methanol wird mit Diphenyldiazomethan versetzt, bis keine Essigsäure (3) mehr nachweisbar ist. Das Gemisch ergibt nach Eindampfen den Ester (4) vom F. 144 bis 1460C.
4) Eine Lösung von 4,1 g Ester (4) und 3,03g Ameisensäurediphenylmethylester in 41 ml Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt und mit 1,1 g 60%igem Natriumhydrid versetzt. Nach 80minütigem Rühren bei 6O0C wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,76g Aldehyd (5) in einer Ausbeute von 63,5%.
IR (CHCI3) v: 3140,1720,1610,1 540,1280,1 080cm'1
5) Eine Lösung von 781 mg Aldehyd (5) und 985 mg Benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran in 17 ml Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch ergibt beim Eindampfen 631 mg (Ausbeute 63,5% d.Th.) Acrylat (6) in Form eines 4:6-cistrans-Gemisches.
IR (CHCI3) v: 3150,1730,1 545,1 280cm-1
6) Eine Lösung von 309mg Acrylat (6) in 4,5 ml Dichlormethan wird mit 0,3 ml Anisol und 0,6ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Hexan verdünnt. Man erhält 171 mg (Ausbeute 75,7% d.Th.) Halbester (7) in Form eines 1:6,45-cis-trans-Gemisches.
IR (CHCI3) v: 1730,1 621,1 540,1280cm"1
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-3-benzyloxycarbonyl-2-propensäure (3)
GOCOOCHPh0 H -r- C-GOOCHPh0
2 Ι) Γ11 *
COOCH0PJi (D (2) 2
C-COOH
CCl-COOCH2Ph (3)
1) Eine Lösung von 472mg Keton (1) und 467 mg Benzyloxycarbonylchlormethylentriphenylphosphoran in 5 ml Benzol wird 30 Minuten auf 600C erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Pentan kristallisiert. Man erhält 393mg (Ausbeute 61 % d.Th.) Chloräthylen (2).
2) Eine Lösung von 270mg Chloräthylen (2) in einem Gemisch aus 2Teilen Anisol und 1 Teil Trifluoressigsäure wird 15 Minuten stehengelassen und sodann eingedampft. Man erhält 190mg (Ausbeute 95% d.Th.) des Halbesters (3).
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxycarbonylmethylthio-3-chlor-2-propensäure(4)
COCOOCHP]I2 ρ r— CCOOCHPh2
C(C1) (D (2)
-S-
CbzM
CCOOCHPh0
H 2
CCl
CH2COOCH2PIi
CbzUEK \ 3^
'C-COOH Il CCl
S I
CH2COOCH2PIi
(3)
(4)
1) Keton (1) und Dichlormethylidentriphenylphosphoran werden gemäß der japanischen Patentveröffentlichung Kokai 57-67581 unter Bildung des Dichloräthylens (2) umgesetzt.
2) Eine eiskalte Lösung von 395mg Dichlorethylen (2) in 3ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 200 mg Benzylthioglykolat und 153 mg Triethylamin versetzt, Nach 45minütigem Rühren wird das Gemisch in Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 326mg (Ausbeute 64% d.Th.) Thioäther (3).
3) Eine Lösung des Thioäthers (3) in einem Gemisch aus 2 Teilen Trifluoressigsäure und 2 Teilen Anisol wird 30 Minuten stehengelassen und eingedampft. Man erhält den Halbester (4) in einer Ausbeute von 88% d.Th.).
2-(2-Benzytöxycarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-6-benzyloxycarbonyl-2-hexensäure (4)
CbzHH
COCOOCHPIi2
(D
(2)
C-COOCHPh2
CCl .,
CbzIIH
XJ
C-COOCHPh
CCl *
(CH2)3C00CH2Ph
CbzEE
(3)
(4)
1) Eine Suspension von 887 mg (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 3,5ml Tetrahydrofuran wird mit 4,2 ml 1 m Lithiumbistrimethylsilylamid versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird diese Lösung bei —78°C tropfenweise zu einer Suspension von 605 mg Jodbenzoldichlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10 Minuten bei -780C wird das Gemisch mit 2,2 ml Lithiumbistrimethylsilylamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 378 mg Ketoester (1) in 2ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -78°Cund 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extraktlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 1:1-Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 250mg Vinylcarbonsäure (2).
IR (CHCI3) v: 1715,1540cm"1
2) Durch Veresterung von 353 mg Vinylcarbonsäure (2) mit Oxalylchlorid und Benzylalkohol in Gegenwart von Pyridin auf herkömmliche Weise erhält man 305 mg Vinylester (3).
NMR (CDCI3) δ: 1,85-3,00 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,48 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,10-7,55 (m, 20H) ppm
3) Durch 15minütiges Rühren eines Gemisches von 275 mg Vinylester (3), 0,5 ml Trif luoressigsäure und 1 ml Anisol bei Raumtemperatur erhält man 95 mg Halbester (4).
NMR (CDCI3 + CD3OD) δ: 1,80-3,00 (m, 6H), 5,09 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 7,05-8,00 (m, 10H) ppm
Herstellungsbeispiel A-9
2-[3-(N-Methoxyäthoxymethyl-N-benzyloxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-3-chlor-5-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure(6)
CbzHH
U _
S' (D
CH2COOGHPJi2
CbzH>
I MEM (2)
CH2COOCHPIi2
CbzN I
MEM
n rr
JkJ
(3)
CH-COOCHPh0
CO I
MEM
(4)
CH-COOCHPh2 CO )
• c-
MEM
3-COOCHPh2
CCl .
I ~ (CHg)2COOCH2Ph
El·
-COOH
MEM
CCl (CH2)2C00CH2Ph
(5)
(6)
1) Eine Lösung von 115mg Aminoester (1) in 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 45mg Kaliumcarbonat und 0,043ml Methoxyäthoxymethylchlorid versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit geeister Salzsäure verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Methoxyäthoxymethylaminoester
(2) in einer Ausbeute von 74% d. Th.
NMR (CDCI3) δ: 3,25 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,68 (s, 1 H) ppm 2} 1,4ml einer 0,3 m Lösung von Lithiumbistrimethylsilylamid in Tetrahydrofuran wird bei -780C unter Stickstoff zu einer Lösung von 100mg Methoxyäthoxymethylaminoester (2) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15minütigem Rühren wird diese Lösung mit einer Lösung von 22mg Bernsteinsäureanhydrid in 0,5 ml Tetrahydrofuran versetzt, nach 50minütigem Rühren bei—78°C wird das Gemisch mit 0,5 ml 4 η Salzsäure angesäuert und mitDichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Ketoester (3) (64% d.Th.) und den Aminoester (1) (24% d.Th.).
NMR (CDCI3) δ: 3,27 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 5,50,5,65 (2 x s, 2 H), 9,4 (brs, 1 H) ppm
3) Eine Lösung von 541 mgKetoester(3)in5ml Benzol wird mit 1,81 ml einer 0,485 m Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Nach 5minütigem Rühren wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, mit 0,149ml Benzylbromid vermischt, 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält den Ketodiester (4) in einer Ausbeute von 33% d. Th. NMR (CDCI3) δ: 3,26 (s, 3H), 5,05 (s, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,55,5,63 (2 X s, 2H), ppm
4) Eine Lösung von 284mg Triphenylphosphin in 4ml Tetrahydrofuran wird bei -150C mit 1,27 ml einer 0,85 m Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff, 0,152ml Triethylamin und 2ml einer Lösung von 160 mg Ketodiester (4) in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 6V2 Stunden gerührt und der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält den Chlordiester (5) in einer Ausbeute von 67% d.Th.
Bei diesem Produkt handelt es sich um ein 1:T-Gemiseh der geometrischen eis-und trans-lsomeren. -
IR(CHCI3)V: 1720cm"1
5) Eine eisgekühlte Lösung von 109mg Chlordiester (5) in 1 ml Anisol wird mit 0,3ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 112 mg Chlormonoester (6) -trifluoracetatsalz. Bei diesem Produkt handelt es sich um ein 1:1-cis-trans-Gemisch der geometrischen Isomeren.
IR (CHCI3) v: 3 350,1720,1680 cm"1
2-(5-Benzyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-3-benzyloxycarbonyl-2-propensäure (4)
CbzHH S
Il
If
(D
3H2COOCHPh2
τρυ OCOOCHPh2
(2)
0--GOOOHPh9 H jpC
H 2 ι) I· Il
wu^ S^ CH ObZHH f
COOOH2Ph COOCH2Ph
(3) (4a, b)
1) Eine Lösung von 1,012g Ester (1) in 10 ml Dioxan wird mit 0,66g Selendioxid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 1000C wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylester gelöst und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:2-Gemisch aus Hexan und Aceton) gereinigt. Man erhält 1,025g Ketoester (2) in einer Ausbeute von 98,3% d.Th.
IR (Nujol) v: 3380,1720,1240,1085cm"1
2) Eine Lösung von 1,025g Ketoester (2) und 1,06g Triphenylphosphoranilidenessigsäurebenzylester in 20ml Dioxan wird 2 Stunden bei 1000C gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Elution mit einem 3:1- bis 3:2-Gemisch aus Aceton und Hexan) gereinigt. Man erhält 1,24g (Ausbeute 93% d.Th.) Diester (3) vom F. 173 bis 174°C.
3) Eine Lösung von 348mg Diester (3) in 4,7ml Dichlormethan wird mit 0,35 ml Anisol und 0,76 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 147mg (Ausbeute 58,3% d.Th.) cis-Monoester (4a) vom F. 201 bis 2020C. Die Waschflüssigkeit wird eingedampft, mit Hexan gewaschen und aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan kristallisiert. Man erhält 98mg (Ausbeute 38,9% d.Th.) trans-Monoester (4 b) vom F. 155 bis 156°C.
2-(2-tert.-Butoxycarbonylsaminothiazol-4-yl)-4-methyl-4-benzyloxycarbonyl-2-pentensäure(3)
BOCU Ip-CH2COOCHPh2 H—-η—CCOOCHPh2
Ip-CH2COOCHPh2 H
Γ * BOCHH^
BOCH ^ ΈΓ * BOCHH^ ^
PhCH2OOC
C-COOH
Il
BOCHH ' ^S^ ψ
PhCH2OOCC(CH3)2
(3)
1) Eine Lösung von 628mg Acetat (1) in 16 ml Tetrahydrofuran wird auf-5O0C gekühlt und mit 282mg Kalium-tert.-butoxid versetzt. Nach öminütigem Rühren wird das Gemisch mit 0,32 ml 2-Formyl-2,2-dimethylessigsäurebenzylester versetzt, 20 Minuten gerührt, innerhalb von 5 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, mit 10%iger Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10ml Benzol gelöst, mit 0,36ml DBU vermischt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10%iger Salzsäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft, in 10 ml Benzol gelöst, mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 250 mg Natriumsulfit vermischt und 24 Stunden gerührt. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält den Diester (2), und zwar 431 mg (59% d.Th.) cis-lsomeres und 158 mg (Ausbeute 22% d.Th.) trans-lsomeres.
IR (CHCI3) v: 3410,1725cm"1 (cis-lsomeres) IR (CHCI3)V: 3400,1720cm"1 (trans-lsomeres)
2) Eine Lösung von 431 mg des cis-lsomeren des Diesters(2) in 8ml Dichlormethan wird mit einem Gemisch aus 1,2 ml Anisol und 1,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei O0C wird das Gemisch eingedampft und dünnschichtchromatographisch an Kieseigel gereinigt. Man erhält 242 mg (Ausbeute 77% d.Th.) des cis-lsomeren des Monoesters (3) vom F. 158 bis 1600C (Zers., umkristallisiert aus Benzol).
3) Eine Lösung von 237 mg des trans-lsomeren des Diesters (2) in 4 ml Dichiormethan wird mit einem Gemisch aus 0,6 ml Anisol und 0,6ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3,5stündigem Rühren bei 00C wird das Gemisch eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 98 mg (Ausbeute 57% d.Th.) des trans-lsomeren des Monoesters (3) vom F. 175 bis 1770C (Zers., umkristallisiert aus Benzol).
?-(9-tf>rt -Rntnwriarhnnvlaminnthia7nl-4-vh-3-tert.-butoxvr:arbonvlmethoxv-2-DrODensäijre (7)
IT Π— CH2COOH
XJ
BocHH >S"
(D (2)
C-COOTCE H -n-C-COOTCE
Jk3JJ CHOCHoCOOBu-t BocHH trans
N π—CH-COOTCE Ή a— C-COOTCE
Il ,., il \\ »
^kc,^ CHSPh ^ ^»X χ1 CHOCHoCOOBu-t
I 0CH2C00Bu-t
cis/trans-
| H π | —C-COOH |
| Al | 1 CH |
| BocHH S | |
| 0CH2C00Bu-t |
(7)
1) Eine Suspension von 11 g Essigsäure (1) in 120 ml Dichlormethan wird mit 90 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -78°C gekühlt, mit 4,87 ml Chlorameisensäure^^-trichloräthylester und 432 mg Ν,Ν-Dimethylaminopyridin versetzt, 10 Minuten bei 00C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 10%igem wäßrigen Kieselgel (Elution mit einem 9:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 9,10g (Ausbeute 66% d.Th.)Trichloräthylester (2).
IR (CHCI3) v: 3400,1760,1720,1150cm"1
2) Eine Suspension von 2,88g Natriumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 9,10 g Trichloräthylester (2) und 6,21 g Ameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 34ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperaturwird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit 5,3 ml Essigsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 4,49g (Ausbeute 46% d.Th.)Formylester(3).
IR (CHCI3) v: 3420,1735,1620cm~1
3) Eine eiskalte Lösung von 4,49g Formylester (3) in 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 426mg 60%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt, mit 3,15g tert.-Butylbromacetat vermischt, über Nacht bei Raumtemperatur belassen, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 19:1- bis 2:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 3,03g (Ausbeute 53% d.Th.) Diester (4).
IR (CHCI3) ν: 3400,1723,1630,1150,1120cm""1
4) Eine Lösung von 3,03g Diester (4) in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,70 ml Benzolthiol und 0,79 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 31/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 9:1- bis 8:2-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 3,36g (Ausbeute 92% d.Th.) Phenylthiopropionat (5).
Beim Produkt handelt es sich um ein 7:3-Gemisch der beiden geometrischen Isomeren. ·~ ;
IR (CHCI3) v: 3400,1750,1725,1155,1120cm"1
5) Eine Lösung von 3,15g Phenylthiopropionat (5) in 35 ml Dichlormethan wird auf -40°C gekühlt und mit m-Chlorperbenzoesäure (80%, 1,07 g) versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -400C und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung gerührt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird gewonnen, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft, in 150ml Benzol gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird sodann mit wäßriger, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 9:1-bis 1:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 1,13g (Ausbeute45% d.Th.) Diester (6).
IR (CHCI3) ν: 3420,1730,1620,1 540,1153,1140cm"1
6) Eine Lösung von 0,80g Diester (6) in 8 ml Essigsäure wird mit 2,0g Zinkpulver versetzt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit 2 η Salzsäure vermischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Feststoffs filtriert. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 605mg (Ausbeute 100% d.Th.) cis-lsomeres des Monoesters (7).
IR (CHCI3) v: 3400,3550-2500,1 725,1 620,1150cm"1
Aus der Mutterlauge werden 750mg (Ausbeute 30% d.Th.) trans-lsomeres des Monoesters (7) erhalten.
IR (KBr) v: 3420,1742,1710,1610,1130cm"1
2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonylpentensäure (3)
H IT-C-COOCHPh0 Έ n C7COOCHPh0
π H il Il ·*?*·
Jk J> GHOH ^ Jk S CH-CCH-
CbzUH S CbzEH S I J
COOCH0Ph (1) (2) 2
C-COOH
in
CbzHH /^S- CH-C-CH3
COOCH2Ph
(3)
1) Eine Lösung von 1,46g Hydroxymethylen (1) und 2,5 g Benzyloxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran in 20 ml Toluol wird 19 Stunden bei 8O0C und 4 Stunden bei 110°C gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,808g (Ausbeute 43% d.Th.) Diester (2);
NMR (CDCI3) ν: 1,15 (d, J = 7Hz, 1,5H), 1,71 (s, 1,5H), 4,90 (d, J = 9Hz, 0,5H) ppm
2) Eine Lösung des Diesters (2) in 20ml Dichlormethan wird mit 3 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und in einem Gemisch aus Hexan und Diäthyläther verrieben. Man erhält 508g (Ausbeute 85% d.Th.) Monoester (3).
IR (CHCI3) v: 3400,1725cm"1
2-(Thiazol-4-yi)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure(3)
H [PC-COOCHPh2 N -COOCHPh2
, % JH0COOCH0Ph
(D (2) 2 2
(3)
CH2COOCH2Ph
1) Eine Lösung von 11,5g Formylester(i) in 220 ml Benzol wird mit 19,5g Benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran versetzt. Nach 7- bis lOstündigem Rückflußkochen wird das Gemisch auf die Hälfte bis 1/3 seines Volumens eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 30:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 15,5g (Ausbeute 97% d.Th.) Diester (2). Beim Produkt handelt es sich um ein Gemisch der geometrischen eis- und transisomeren
IR (CHCI3)V: 1720cm"1
2) Eine Lösung von 15,Og Diester (2) in 150ml Dichlormethan wird bei O0C mit 32ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gerührt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit lOprozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 3 bis 4 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und in einem 1:1-Gemisch aus Diäthyläther und Hexan verrieben. Man erhält den Monoester (3) in einer Ausbeute von 55%. Bei diesem Produkt handelt es sich um ein 1:1-Gemisch der geometrischen eis-und trans-lsomeren. NMR (CDCI3-CD3OD) δ: 3,53,3,76, (d, J = 8 Hz, 2 H), 5,13,5,15 (2 x s, 2 H), 7,23,7,38 (2 x t,J = 8Hz,1 H), 7,35 (s,5H), 7,57,7,61 (d, J = 2Hz, 1 H), 8,79,8,82 (d, J = 2Hz, 1 H) ppm
2-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure(7)
"[pJHBOC η ρ HHBOC
CH- "
Π 3%
(D (2) (3)
JL
HHBOC HOCH Ij [pSHBOC
1 —- * ü
' TCEOOCC
PhCH2OOCCH2CH 0 "JPlHBOC PIiCH2OOCCH2CH Π THHBOC
TCEOOCC ^ ο » HOOCC ^^0 ^
1) Eine Lösung von 56g 3-Amino-5-methyiisoxazol (1) in Di-tert.-butylpyrocarbonatwird 17 Stunden bei 105 bis 1100C gerührt. Sodann wird das Gemisch eingedampft und mit Diäthyläther und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird gewonnen, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen. Man erhält 75g tert.-Butoxycarbonylamin (2) vom F. 108 bis 1090C.
2) Eine auf -200C gekühlte Lösung von 23,4ml Diisopropylamin in Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit n-Butyllithium (125ml 1,6 η Lösung in Hexan) versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch auf -78°C gekühlt, innerhalb von 2 Minuten mit einer Lösung von 8,3g tert.-Butoxycarbonylamin (2) in 40ml Tetrahydrofuran vermischt, 1 Stunde gerührt, mit 20g Trockeneis gestoppt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Diäthyläther gewaschen, mit Salzsäure unter Kühlen angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 4,35g Essigsäure (3) vom F. 173 bis 174°C (Zers.).
3) Eine Lösung der Essigsäure (3) in 200 ml Dichlormethan wird bei O0C mit 8,63 ml Triethylamin versetzt. Sodann wird auf -780C gekühlt, mit 13,1 g Chlorameisensäuretrichloräthylester und 0,76g 4-Dimethylaminopyridin vermischt und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht stehengelassen, eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 19g Trichloräthylester (4) vom F. 146 bis 147°C.
4) Eine Suspension von 6,72g 60%igem Natriumhydrid in 220ml Tetrahydrofuran wird bei -30 bis -10°C innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von Trichloräthylester (4) und 14,4ml Ameisensäuretrichloräthylester in 100ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 ,östündigem Rühren wird das Gemisch in geeiste Salzsäure gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Petroläther gewaschen. Man erhält 17,45g Hydroxymethylidenverbindung (5) von F. >210°C.
5) Eine Lösung von 8,06g Hydroxymethylidenverbindung (5) und 11,1 g Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran in 350 ml Dioxan wird 9 Stunden bei 55°C gerührt. Das Gemisch wird eingedampft, in Wasser und Essigsäureäthylester gelöst, mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 1:0 bis 15:1-.Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester gereinigt. Man erhält 6,35g Diester (6).
IR (CHCI3) ν: 3410,2950,1735,1 607,1 585ατΓ1
6) Eine Lösung von 1,85g Diester (6) in 20 ml Dichlormethan wird bei O0C mit 5g Zink und 20 ml Essigsäure versetzt. Nach 40minütigem Rühren wird das Gemisch in Dichlormethan und verdünnte Salzsäure gegossen, zur Entfernung von Feststoffen filtriertund mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mitWasserund Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit einem 3:1-Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 0,25g Monocarbonsäure (7).
2-Phenyl-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure(3)
Ph-C-COOCHPh2 Ph-C-COOCHPh2
CHOH ^ CH^wCH2COOCH2Ph
Ph-C-COOH
CH2COOCH2Ph
(3)
1) Eine Lösung von 1,94g 2-Formylphenylessigsäure-di-Phenylmethylester (1) in 20 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 3,16g Benzyloxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran versetzt. Nach 50minütigem Rühren bei 60 bis 65°C wird das Gemisch eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 1,81 g (Ausbeute 61 % d.Th.) Diester (2).
NMR(CDCI3)δ:3,18,3,58,(2 x d,J = 8Hz,2H),5,12,5,24(2 χ s,2H),6,93(s, 1 H)ppm
2) Eine Lösung von 1,79g Diester (2) in 40 ml Dichlormethan wird bei 00C mit 4ml Anisol und 4ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2,5stündigem Rühren wird das Gemisch eingedampft und in Hexan verrieben. Man erhält 0,84g (Ausbeute 73% d.Th.) Monoester (3). Es handelt sich um ein 17:83-Gemisch aus den geometrischen eis- und trans-lsomeren.
IR (CHCI3) v: 1730,1690cm"1
2-(2-Thienyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensäure (2)
S *^ C-COOCHPh0
Il 2 I
CHVwCH2COOCH2Ph CH~~ CH2COOCH2Ph
3,3g gemäß Herstellungsbeispiel A-16 hergestellter Diester (1) werden in 60ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 7 ml Anisol und 7 ml Trifluoressigsäure vermischt, 2,5 Stunden gerührt, eingedampft und in Hexan verrieben. Der erhaltene Feststoff wird mit Hexan-Diäthyläther gereinigt. Man erhält 1,19g (Ausbeute 56% d.Th.) Monoester (2). Diester (1): IR (CHCI3) v: 1730 Sh, 1722,1165cm"1 Monoester (2): IR (CHCI3) v: 1730,1695CnT1
Carboxyalkensäuren und Derivate
RNH
N rr
C-COOR Il CH
CH2COOR*
| R | R1 | R2 | IR (Nujöl)L> : cm"*1 | IiMR cfi ppm | |
| 1 | BOC (eis) | H | H | 3120, 1700, 1675, Zers. 153-154 0C | 1,50 (s, 9H), 3,45 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,00 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,13 (s, 1H) /CD3SOCD3? |
| 2 | BOG (trans) | H | H | 3150, 1700, 1630, 1600, Zers. 165-167 0C | 1,49 (s, 9H), 3,41 (d. J=7,5 Hz, 2H), 6,89 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H) /CD3SOCD3? |
| 3 | Cbz | H | H | 3200, 1738, 1715 1690, Zers. 169-172 0C | 3,44, 3,50 (2xd, J=8Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,07, 7,35 (2xt, J=SHz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,38 (bra, 5H) /CDCl3 + CD3OD? |
| 4 | HCO | H | H | 3400, 1718, 1690, 1630, 155On Zers. 168 0C | 3,45, 3,63 (2xd, J«7,5Hz, 2H), 7,14, 7,32 (2xt, J=7,5Hz, 1H), 7,23, 7,25 (2xs, 1H), 8,51 (s, 1H) /CDCl3 + CD3OD? |
| 5 | ClCH2CO | H | H | 3100, 1720, 1685, 1620 Zers. 153 - 155°C | 3,45 (d, J=8Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,97, 7,05 (2xt, J«8Hz, 1H), 7,23, 7,27 (2xs, 1H) /CD3SOCD3? |
| R | R1 | R2 | IR (Hujol)\; : cm""1 | HMR (f i ppm | |
| 6 | BOC | H | BzI | 3160, 1740, 1724, 1700, 1678, 1255, 1168 | 3,95 (d, J=7,5Hz, 2H), 5,50 (a, 2H), 7,26 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,30 (bra, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,75 (a, 5H), 11,86 (brs, 1H) /CD3SOCD3/ |
| 7 | HCO (2 cia: 1 trans) | H | t-Bu | 3150, 3100, 1720, 1690, 1635 n P. 185 - 188 0C | 1,40 (a, 9H), 3,43 (d, J=7Hz, 2H), 6,89, 7,00 (2xt, J=7Hz. 1H), 7,20, 7,26 (2xs, 1H), 8,48 (a, 1H) /DD3SOCD3/ |
| 8 | HCO | H | BzI | 1735, 1680, 1620. Zers. 153 - 155 0C | 3,69 (d, J=7Hz, 2H), 5,12 (a,2H), 7,17 (t. J=7Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (a, 5H), 8,46 (a, 1H) /CD3SOCD3/ |
| 9 | ClCH2CO | H | Me | nicht bestimmt | 3,39 (d, J=7,5Hz, 2H), 3,70 (a, 3H), 4,24 (a, 2H), 7,11 (s, 1H), " 7,23 (t, J=7,5Hz, 1H), 9,37 (bra, 2H) /CDCl3/ |
| IO | ClCH2CO | H | BzI | 1726, 1685A 1160, Zera. 155 0C | 3,95, 4,01 (2xd, ^7,5Hz, 2H), 4,71 (a, 2H), 5,45, 5,47 (2xa, 2H), 7,28, 7,40 (2xt, J=7,5Hz, 1H), 7,58, 7,65 (2xa, 1H), 7,70 (a, 5H), 12,9 (bra, 1H) /GD3SOCD3/ |
| 11 | Cbz | H | Me | 3400-2300, 1740, 1550 | 3,58 - 3,73 (m, 2H), 3,63 (a, 3H), 5,27 (a, 2H), 7,03 - 7,46 (m, 7H) /CD3SOCD3/ |
| 12 | Cbz (trans) | H | t-Bu | 3160-2200, 1720, 1680, 1635 o P. 169 - 171 0C | 1,42 (a, 9H), 3,53 (d, J«7Hz, 2H), 5,29 (a, 1H), 7,27 (t. J=:7Hz, 1H), 7,35 (a, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H) /CD3COCD3/ |
| R | R1 | R2 | IR (Nujol) l>:cm""1 | NMR cf: ppm | |
| 13 | Cbz (eis) | H | t-Bu | nicht bestimmt | 1,44 (s, 9H), 3,53 (d, J=7Hz, 2H), 5,27 (a. 2H), 7,13 (t, J=7Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,30-7,47 (m, 5H) f GVOlJ |
| 14 | Cbz (2 eis: 1 trans) | H | Me- BzI | 3150-2050, 1720, 1670, 1620, 1570, P, 160 - 163 0C | 2,33 (s, 3H), 2,53, 2,70 (2xd, J=8Hz, 2H), 5,11 (a. 2H), 5,26 (a, 2H), 6,99- 7,40 (mf 10H) /CIOl3- CD3OQ; |
| 15 | Cbz (2 cia: 3 trans) | H | BzI | 1725, 1675, I62O, 1575 o E. 164-166 0C | 3,51, 3,73 (2xd, J=7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06, 7,10 (2xs, 1H), 7,0-7,5 (m, 11H) ZlCDOl3 - GD3OJ)J |
| 16 | H HCL-SaIz | Me | H | 3330-2450, 1720 1680, I63O | 3,39 (d, J=7Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,88 (a, 1H), 7,25 (t, J=7Hz, 1H) /CD3SOCD3/ |
| 17 | Cbz | R | PMB | 1720, 1575, 1515, F, 145 - 148 0C | 3,80 (d, J=8Hz, 2H), 3,90 (a, 3H), 5,20 (a, 2H). 5,33 (s, 2H), 7,00 (a, 1H), 6,85-7,bO (m, 10H) /CDCl3 - CD3O]D/ |
| 18 | H HCl-SaIz | Me | Me | 3200, 1720, 1625, ßlEGlJ | 3,44 (d, J=7Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85, 3,88 (2xs, 3H), 6,70, 6,75 (2xa, 1H), 6,97, 7,43 (2xt, J=7Hz, 1H) /CDCi3 - CD3OD/ |
| 19 | BOC (trans) | Me | Me | 3415, 1720, 1541, 1155 /JCHCl3/ | 1,52 (a, 9H), 3,54 (d, J=6,5Hz, 2H), 3,£4 (s, 3H), 3,76 (a, 3H), 7,11 (a, 1H), 7,18 (t, J=6,5Hz, 1H), 9,12 (brs, 1H) /ODCl3/ |
| 20 | BOC (eis) | Me | Me | 3410, 1720, 1541, 1150 /CHCl3/ | 1,51 (s, 9H), 3,54 (d, J=6,5Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,83 (a, 3H), 7,03 (e,1H), 7,08 (t, J=6,5Hz, 1H), 9,12 (bra, 1H) £GJ)GlJ |
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| CM | CM | CM | ||||||||||||
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| R | R1 | R2 | IR (UUoOl)V : cm"*1 | NMR (f χ ppm | |
| 28 | HGO (eis) | Me. | t-Bu | 3380, 1710, 1540 ZGHOl3 J F. 101 - 104 0 | 1,47 (s, 9H), 3,50 (d, J=7Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,07 (t, J=7Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) /GDGl3J |
| 29 | HGO (trans) | Me | t-Bu | nicht bestimmt | 1,44 (s, 9H), 3,27 (d, J=7Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (t, J=7Hz, 1H), 8,52 (s, 1H) ZCDCl3J |
| 30 | GlCH2OO (trans) | Me | Me | nicht bestimmt | 3,50 (d, J=6,5Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,24 (t, J=6,5Hz, 1H) ßVGl^J |
| 31 | ClGH2CO ( eis) | Me | Me | 3470, 1725, 1715, 1680, 1535 ZOHGl3 J | 3,60 (d, J=7Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,18 (t, J=7Hz, 1H) Zt!DCl3 J |
| 32 | Ph3G (3 eis: 2 trans) | Me | Me | 3380, 1720, 1703, 1500, 1480, 1425 ZOHCl3 J | 3,43 (d, J=6,5Hz, 2H), 3,26, 3,64 (2x s, 3H), 6,44, 6.63 (2xs, 1H), 6,54, 6,70 (2xs, 1H), 7,01 (t, J=6,5Hz, 1H), 7,25 (s, 15H) Zgdci3_7 |
Claims (7)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkensäuren der allgemeinen FormelRCCOOR4H12 3cr'-r-coor·5in derR einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet,R1 ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom bedeutet,R2 eine Einfachbindung, einen Alkylen-, Oxaalkylen- oderThiaalkylenrest bedeutet, R3, R4 ein Wasserstoffatom, oder eine carboxylmodifizierende Gruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß mana) ein Oxalat der allgemeinen FormelR-CO-COOR4in der R und R4 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, einer Reaktion vom Wittig-Typ unterwirft, indem man es in einem inerten Lösungsmittel bei 50 bis 1200C10 Minuten bis 10 Stunden mit einem Alkylidenphosphoran der allgemeinen FormelAr3P = CR1^-COOR3in der R1, R2 und R3 die schon angegebene Bedeutung haben und Ar Aryl bedeutet, behandelt;b) ein Formyloxalat der allgemeinen FormelR-CH- COOR4CHOin der R und R4 die schon angegebene Bedeutung haben, oder ein Acetal davon einer Reaktion vom Wittig-Typ unterwirft, indem man es in einem inerten Lösungsmittel bei 50 bis 1200C10 Minuten bis 10 Stunden mit einem Alkylidenphosphoran der allgemeinen FormelAr3P = CH-R20-COOR3in der Ar und R3 die schon angegebene Bedeutung haben und R20 eine Einfachbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt; oderc) die Carboxylschutzgruppe R3 oder R4 einer entsprechenden geschützten Verbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelIl . ο- COOR-in der R, R1 und R2 die schon angegebene Bedeutung besitzen, und einer oder beide Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, entfernt, indem man die geschützte Verbindung mit einer Säure, mit einer Lewis-Säure und einem Kationenabfangmittel, einer Base oder mit Sauerstoff und einem Katalysator in einem inerten Lösungsmittel bei —50 bis 1000C Ve bis 10 Stunden behandelt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine gegebenenfalls durch eine Benzyloxycarbonylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe, Methylbenzyloxycarbonylgruppe, Formylgruppe, Chloracetylgruppe oder Benzalgruppe, substituierte Aminothiazolgruppe ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R2 einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R2 eine Methylengruppe bedeutet.
- 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe bedeutet.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R4 ein Wasserstoffatom, eine Diphenylmethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.
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