CS268528B2 - Method of carboxy-alkene acid's derivatives production - Google Patents
Method of carboxy-alkene acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268528B2 CS268528B2 CS859630A CS963085A CS268528B2 CS 268528 B2 CS268528 B2 CS 268528B2 CS 859630 A CS859630 A CS 859630A CS 963085 A CS963085 A CS 963085A CS 268528 B2 CS268528 B2 CS 268528B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ester
- hydrogen
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkylidene phosphorane Chemical compound 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AHAZWNPTHORCEP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHAZWNPTHORCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC1=CC=CC=C1 UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl formate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC=O VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGHEHQMRFEQMB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenepropanedioic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)C(O)=O QAGHEHQMRFEQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- HYQIZTOZBHOQCU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-oxo-4-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=C(Cl)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HYQIZTOZBHOQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHIBMXDOGVFFV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-7-oxo-7-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]hept-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=C(Cl)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HMHIBMXDOGVFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 3-oxopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPPNYHQZAXINH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-oxo-5-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]pent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)C=C(C(O)=O)C(N=1)=CSC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LQPPNYHQZAXINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBGGQRODRURDR-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-5-phenylmethoxypent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XHBGGQRODRURDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKNDKKKAGOXRY-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-(1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoic acid Chemical compound C=1SC=NC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYKNDKKKAGOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFFTHCZGWSPRL-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-[5-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]pent-2-enoic acid Chemical compound N=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NKFFTHCZGWSPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYMXTLRLDAYEU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-thiophen-2-ylpent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYMXTLRLDAYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MBTDPMUOOPANBU-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MBTDPMUOOPANBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLMOSBXUHDMFK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[chloromethylidene(diphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)(=CCl)C1=CC=CC=C1 XOLMOSBXUHDMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
(57) Způsob výroby derivátů karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce I, kde(57) A process for producing a carboxyalkenoic acid derivative of the Formula I wherein:
RR
znamenátfenylovou skupinu nebo pětičlennounebo Šestičlennou monocyklickou heteroskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, popřípadě v chráněné formě, znamená atom vodíku nebo halogenu, znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou, oxaalkylenovou nebo thiaalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a R^ znamenají vodík, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupiRCCOOR6 11 1 2 3 crx-r-coor-5 Cl),represents t phenyl or a five-membered or six-membered monocyclic hetero group containing 1 or 2 nitrogen, sulfur or oxygen atoms, optionally in protected form, represents a hydrogen or halogen atom, represents a single bond, an alkylene, oxaalkylene or thiaalkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R znamen represents hydrogen, an alkali metal atom or an ester-forming group (CCOOR 6 11 1 2 3 ( x- r-coor- 5 );
R-CO-COOR6 ( II ),R-CO-COOR 6 (II)
ArjP=CR^-R^-COOPp ( III ) nu, spočívá v tom, že se oxalát obecného vzorce II, kde R a R° mají význam uvedený výše, podrobí Wittigově reakci zpracováním a nlkylidenfosforanem obecného vzorce III, kdeArjP = CR 1 -R 1 -COOPp (III) n, characterized in that the oxalate of formula II, where R and R 0 are as defined above, is subjected to a Wittig reaction by treatment with an alkylidene phosphorane of formula III, wherein
2 *12 * 1
R , R , RJ mají význam uvedený výše a Ar znamená aryl, v inertním rozpouštědle za teploty 50 až 12C °C a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny jsou vhodné jako výchozí látky pro výrobu antibakterlálně účinných kyseliny 7 beta-(karboxyalkenoylamlno7-3-cefem-4-karboxylových.R, R, RJ are as defined above and Ar is aryl, in an inert solvent at a temperature of 50 to 12 ° C, and optionally the compound of formula I is converted to another compound of formula I. The compounds are useful as starting materials for producing antibacterially active compounds. beta- (carboxyalkenoylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid 7.
Tento vynález se týká způsobu výroby karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of a carboxyalkenoic acid of the formula I
RCCOOR6 “12 3RCCOOR 6 “12 3
CR -R -COOR^ . ( I ), kdeCR - R - COOR 2. (I) where
R znamená fenylovou skupinu nebo pštlčlennou nebo šestičlennou mono• cyklickou heteroskupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku, popřípadě chráněnou chránící skupinou dobře známou v oblasti penicilinu a cefalosporinu,R represents a phenyl group or a mono- or six-membered monocyclic hetero group containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, optionally protected by a protecting group well known in the penicillin and cephalosporin regions,
R1 znamená atom vodíku nebo halogenu,R 1 represents hydrogen or halogen,
R znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou, oxaalkylenovou nebo thiaalkylenovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,R represents a single bond, an alkylene, oxaalkylene or thiaalkylene group containing from 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety,
R^ a R^ znamenají atom vodíku, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupinu tvořící alkylester se 3 áž 12 atomy uhlíku, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, alkoxyformyloxalkylester se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituované atomem halogenu, aR ^ and R ^ are hydrogen, an alkali metal atom or an ester group forming an alkyl ester of 3 to 12 carbon atoms, an aralkyl alkyl of 7 to 15 carbon atoms, an alkoxyformyloxalkyl ester of 3 to 8 carbon atoms or an aryl ester of 6 to 12 carbon atoms, optionally substituted a halogen atom, and
R^ popřípadě dále znamená skupinu tvořící alkenylester se 2 až 7 atomy uhlíku, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylen, R^ značí atom halogenu.R 6 optionally further represents a C 2 -C 7 alkenyl ester group, with the proviso that when R 8 represents thiaalkylene, R 6 represents a halogen atom.
Sloučeniny připravítelné podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako výchozí sloučeniny pro výrobu antibakteriálně účinných kyselin 7/7 -(karboxyalkenoylamino)-3-cefem-4karboxylových obecného vzorce 1'The compounds obtainable according to the invention are suitable as starting compounds for the preparation of the antibacterially active 7/7 - (carboxyalkenoylamino) -3-cephem-4-carboxylic acids of the general formula 1 '
( ΙΌ kde(ΙΌ where
R znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, ΐΛ znamená atom vodíku nebo halogenu, znamená jednoduchou vazbu, alkylen, oxaalkylen nebo thiaalkylen, znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,R represents an aryl or heterocyclic group, ΐΛ represents a hydrogen or halogen atom, represents a single bond, alkylene, oxaalkylene or thiaalkylene, represents a hydrogen atom or a modified carboxyl group, represents a hydrogen atom or a methoxy group,
R^ znamená atom vodíku nebo substituent v poloze 3 cefalosporinu,R1 represents a hydrogen atom or a substituent at the 3-position of cephalosporin,
R^ znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu aR @ 1 represents a hydrogen atom or a modified carboxyl group and
X znamená atom kyslíku,, síry nebo sulfinylovou skupinu.X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a sulfinyl group.
Nyní se vysvětlují různé významy substituentů ve sloučenině obecného vzorce I.Various meanings of the substituents in the compound of formula I are now explained.
R je fenyl nebo heterocyklická skupina představovaná,popřípadě substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou kruhovou skupinou obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo síry. Reprezentativními kruhy jsou pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobně. Tyto skupiny jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami dobře známými v oblasti penicilinu a cefalosporinu. Tak mezi chránícími skupinami v chráněné aminoskupině jsou výhodné popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 20 atomy uhlíku, například benzyl, benzhydril, tri tyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl,, nltrobenzyl, methy lbenzyl, dimethy lbenzyl, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, například trichormethyl, tri chlorethyl, trlfluormethyl, tetrahydropyranyl, substituovaná fenylthioskupina, substituovaná alkylidenová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaná aralkylidenová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, substituovaná cykloalkylidenová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku, acylová skupina, například popřípadě substituovaná alkanoylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, například formyl, асе tyl, chloracetyl, trlfluoracetyl, popřípadě substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, ve které alkylovou Část tvoří methyl, ethyl, propyl, cyklopropylethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, trichlorethyl, pyridylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, chinolylmethyl nebo podobně, popřípadě substituovaná aralkoxykarbonylová skupina s 8 až 15 atomy uhlíku, ve které aralkylovou částí je benzyl, difenylmethyl, nitrobenzyl nebo podobně a dále sukcinyl, ftaloyl, jakož i trialkylsilyl, alkoxydialkylsilyl, trialkylstannyl a podobně.R is a phenyl or heterocyclic group represented by an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic ring group containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur. Representative rings are pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl and the like. These groups are optionally protected with protecting groups well known in the field of penicillin and cephalosporin. Thus, among the protecting groups in the protected amino group, optionally substituted aralkyl groups of 7 to 20 carbon atoms are preferred, for example benzyl, benzhydril, triyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, optionally substituted alkyl groups of 1 to 8 atoms carbon, e.g., trichomethyl, tri chloroethyl, trifluoromethyl, tetrahydropyranyl, substituted phenylthio, substituted C 1 -C 8 alkylidene, substituted C 7 -C 14 aralkylidene, C 5 -C 8 substituted cycloalkylidene, for example optionally substituted C 1 -C 8 alkanoyl, for example formyl, acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, optionally substituted C 2 -C 12 lower alkoxycarbonyl, wherein the alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, cyclopropylethyl, isopropyl, butyl, pen alkyl, hexyl, trichloroethyl, pyridylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, quinolylmethyl or the like, an optionally substituted C 8 -C 15 aralkoxycarbonyl group in which the aralkyl moiety is benzyl, diphenylmethyl, nitrobenzyl or the like, and further succinyl, phthaloyl and trialkylsilyl, alkoxydialylsilyl , trialkylstannyl and the like.
R se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, popřípadě chráněný aminoisoxazolyl, thiazolyl a popřípadě chráněný aminothiazolyl. Popřípadě chráněný aminothiazolyl je nejvýhodnější.R is preferably selected from phenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, optionally protected aminoisoxazolyl, thiazolyl and optionally protected aminothiazolyl. Optionally protected aminothiazolyl is most preferred.
B1 jako halogen je fluor nebo chlor, zvláště chlor. S výhodou R^ představuje atom vodíku.B 1 is halogen such as fluorine or chlorine, especially chlorine. Preferably R 1 represents a hydrogen atom.
Alkylenová část v R2 je nižší alkylenová skupina, s výhodou jde o alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen.The alkylene part in R2 is lower alkylene, preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, particularly methylene.
R^ nebo Ηθ jako modifikovaná karboxyskupina je s výhodou skupina vytvářející ester nebo atom alkalického kovu.R 6 or Ηθ as a modified carboxy group is preferably an ester-forming or alkali metal-forming group.
Skupiny chránící karboxyskupinu jsou v oblasti penicilinu a cefalosporinu známé a mohou se zavádět a odstraňovat bez škodlivého účinku na jinou část molekuly. Reprezentantem jsou anorganické soli, například soli tvořené lithiem, sodíkem nebo draslíkem, alkylestery з ] až 12 atomy uhlíku, například ethoxymethylester, methoxyethylester, propylester, isopropylester, ethoxyethylester, butylester, isobutylester, terc.-butylester, nebo hexylester, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, např. benzylester, methylbenzylester, dimethylbenzylester, methoxybenzylester, ethoxybenzylester, nltrobenzylester, aminobenzylester, fenethylester, difenylmethylester, tritylester, ftalidylester, fenacylester, di-terc.-butylhydroxybenzylester, arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, tolylester, dilsopropylfenylester, xylylester, trichlorfenylester a indanylester.Carboxy protecting groups are known in the field of penicillin and cephalosporin and can be introduced and removed without detrimental effect on another part of the molecule. Representative are inorganic salts such as those formed by lithium, sodium or potassium, alkyl esters of from 1 to 12 carbon atoms such as ethoxymethyl, methoxyethyl, propyl, isopropyl, ethoxyethyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or hexyl, 7 to 15 alkyl esters. carbon atoms such as benzyl ester, methylbenzyl ester, dimethylbenzyl ester, methoxybenzyl ester, ethoxybenzyl ester, nitrobenzyl ester, aminobenzyl ester, phenethyl ester, diphenylmethyl ester, trityl ester, phthalidyl ester, phenacyl ester, di-tert-butyl ester, di-tert-butylhydroxybenzyl, , xylyl ester, trichlorophenyl ester and indanyl ester.
Výhodné a R^ jako skupiny chránící karboxyskupiny jsou vodík, sodík, draslík, terč.-butyl, fenyl, benzyl, halogenbenzyl, methylbenzyl nebo podobně.Preferred and R 6 as carboxy protecting groups are hydrogen, sodium, potassium, tert-butyl, phenyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl or the like.
Chránící skupina ve sloučeninách podle vynálezu a také její struktura nemají zvláštní význam, pokud skupina dobře slouží к ochraně a tak může být nahrazena široce různorodými ekvivalentními skupinami.The protecting group in the compounds of the invention, and also its structure, are of no particular importance as long as the group serves well for protection and can thus be replaced by a wide variety of equivalent groups.
Zvláštěvýhodné karboxyderiváty jsou látky vhodné z lékařského hlediska, mezi které se zahrnují soli alkalických kovů s farmaceuticky přijatelné estery. Výhodné kovy jsou ty, které tvoří fyziologicky přijatelné ionty. Výhodné jsou lithium, sodík a draslík. Farmakologicky přijatelné estery zahrnují dobře známé alkylestery, substituované v poloze 1, 3 až 12 atomy uhlíku, například alkanoyloxyalkylestery, například acetoxymethylester, acetoxy ethylester, propionyloxyethylester, pivaloyloxymethylester, pivaloyloxyester, tetrahydrofuranylester, tetrahydropyranylester, alkoxyformy loxy alkyl estery se 3 až 8 atomy uhlíku, například ethoxykarbonyloxye thy le ster, substituované aralkylestery se 7 až 15 atomy uhlíku, například fenacylester a/nebo ftalidylester, substituované arylestery se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, xylyester nebo indanylester a 2-alkenylestery, například allylester nebo 2-oxo-l,3-dioxolenylmethylester.Particularly preferred carboxy derivatives are medically useful substances, including alkali metal salts of pharmaceutically acceptable esters. Preferred metals are those which form physiologically acceptable ions. Lithium, sodium and potassium are preferred. Pharmacologically acceptable esters include the well-known alkyl esters substituted at the 1 to 3-carbon position, for example alkanoyloxyalkyl esters such as acetoxymethyl ester, acetoxy ethyl ester, propionyloxyethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, pivaloyloxy ester, tetrahydrofuranyl ester, tetrahydropyranyl ester, alkoxyforms 3 to 8 alkyl, ethoxycarbonyloxyethyl ester, substituted C7 -C15 aralkyl esters, for example phenacyl and / or phthalidyl ester, substituted C6 -C12 aryl esters, for example phenylester, xylyl ester or indanyl ester, and 2-alkenyl esters, for example allyl or 2-oxo-1, 3-dioxolenylmethyl ester.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, kde R je fenyl, thienyl, aminoisoxazolyl, a aminothiazolyl, přičemž aminoskupina může být chráněna benzyloxykarbonylem, methylbenzyloxykarbonylem, terc.-butoxykarbonylem, methoxyethoxymethylem, formylem, chloracetylem, benzylidem, dimethylaminomethylidenem, nebo podobně, 1 2Particularly preferred compounds of formula I are those wherein R is phenyl, thienyl, aminoisoxazolyl, and aminothiazolyl, wherein the amino group may be protected by benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxyethoxymethyl, formyl, chloroacetyl, benzylide, dimethylaminomethyl, 1-dimethylaminomethyl;
R s výhodou znamená vodík, R s výhodou znamená rozvětvený alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen. Příklady výhodných R^ a R^ jsou stejné nebo rozdílné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, ethyl, terč.-butyl, trichlorethyl, benzyl, methylbenzyl, difenylmethyl, trityl a podobně.R is preferably hydrogen, R is preferably branched alkylene of 1 to 3 carbon atoms, especially methylene. Examples of preferred R 6 and R 6 are the same or different groups selected from hydrogen, methyl, ethyl, tert-butyl, trichloroethyl, benzyl, methylbenzyl, diphenylmethyl, trityl and the like.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit synteticky.The compounds of the invention may be prepared synthetically.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové sloučeniny, které se vyrábějí Wittigovou reakcí.The compounds of formula I are novel compounds which are produced by the Wittig reaction.
Způsob podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se oxalát obecného vzorce IIThe process according to the invention consists in the oxalate of the general formula II
R-CO-COOR6 ( II ), kdeR-CO-COOR 6 (II) wherein
R a mají význam uvedený výše, podrobí Wittigově reakci zpracováním a alkylidenfosforaném obecného vzorce IIIR @ a, as defined above, is subjected to the Wittig reaction by treatment with an alkylidene phosphorane of formula III
Ar3P=CR1-R2-COOR3 ( III ), kdeAr 3 P = CR 1 -R 2 -COOR 3 (III), where
33
R , R a R mají význam uvedený výše aR, R and R are as defined above and
Ar znamená aryl, v inertním rozpouštědle za teploty 5θ až 120 °C a popřípadě зе ve vyrobené sloučenině obecného vzorce I esterotvorná skupina odstraní za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R3 znamenají atom vodíku.Ar is aryl, in an inert solvent at a temperature of 5 ° to 120 ° C and optionally in the compound of formula (I) produced, the ester-forming group is removed to give a compound of formula (I) wherein R 3 and / or R 3 are hydrogen.
Zahřívání na uvedenou teplotu obvykle trvá 10 minut až 10 hodin.Heating to this temperature typically takes from 10 minutes to 10 hours.
Příkladem typických rozpouštědel pro reakci jsou uhlovodíky, například pentan, hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dlchlorethan, trichlorethan nebo chlorbenzen, ethery, například diethylether, methyllsobutylether, dioxan nebo tetrahydrofurant ketony, například aceton, methylethylketon, nebo cyklohexanon, estery, například ethylacetát, isobutylacetát nebo methylbenzoát, nitrované uhlovodíky, například nitromethan nebo nitrobenzen, nitrlly, například acetonltril nebo benzonitril, amidy, například formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, organické báze, například diethylamin, trlethylamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolin, alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, hexanol, oktanol nebo benzylalkohol, nebo voda a jiná průmyslová rozpouštědla a jejich směsi.Examples of typical solvents for the reaction include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dlchlorethan, trichloroethane or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, methyllsobutylether, dioxane or tetrahydrofuran t ketones , for example acetone, methylethylketone, or cyclohexanone, esters, for example ethyl acetate, isobutyl acetate or methyl benzoate, nitrated hydrocarbons, for example nitromethane or nitrobenzene, nitriles, for example acetontril or benzonitrile, amides, for example formamide, acetamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoride carboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, organic bases, for example diethylamine, trlethylamine, pyridine, picoline, collidine or quinoline, alcohols, for example methanol, ethanol, propanol, hexanol, oct anol or benzyl alcohol, or water and other industrial solvents and mixtures thereof.
Produkty se mohou získat z reakční směsi odstraněním nečistot, například rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlejších produktů obvyklými metodami, například extrakcí, odpařováním, promýváním, zahušťováním, srážením, filtrací nebo sušením a isolací produktu obvyklým zpracováním, například absorbcí, eluováním, destilací, srážením, oddělováním nebo chromatografií, nebo kombinací těchto postupů. t The products can be recovered from the reaction mixture by removing impurities such as solvents, unreacted starting materials or by-products by conventional methods such as extraction, evaporation, washing, concentration, precipitation, filtration or drying and isolation of the product by conventional treatment such as absorption, elution, distillation, precipitation , by separation or chromatography, or a combination thereof. t
V příkladech díly znamenají díly hmotnostní a ekvivalent znamená molární ekvivalent výchozího materiálu. Symboly cis a trans znamenají relativní polohu amidových a karboxylových substituoentů připojených к dvojné vazbě bočního řetězce. Fyzikálně chemické konstanty produktů jsou shrnuty v tabulkách, kde IČ uvádí hodnoty v cm“\ NMR analýzy vyjadřují hodnoty a J hodnoty ukazují konstanty udávané v Hz. V NMR analýzách směsí geometrických isomerů jsou uváděny dva signály nebo 1 více.In the examples, parts are parts by weight and equivalent is the molar equivalent of the starting material. The cis and trans symbols represent the relative position of the amide and carboxyl substituents attached to the double bond of the side chain. The physicochemical constants of the products are summarized in the tables where IR gives values in cm -1. NMR analyzes represent values and J values show constants given in Hz. Two or more signals are reported in NMR analyzes of mixtures of geometric isomers.
Obvykle se reakční směs, je-li zapotřebí, po přidání rozpouštědla, například vody, kyseliny nebo dichlormethanu, promývá, suší a odpařuje a produkt зе oddělí. Veškeré odpařování se provádějí za sníženého tlaku. .Usually, the reaction mixture is washed, dried and evaporated after addition of a solvent such as water, acid or dichloromethane, and the product is separated. All evaporations are carried out under reduced pressure. .
Zkratky mají tento význam:Abbreviations have the following meanings:
AOMAOM
BHBH
BuBu
BocBoc
BzlBzl
Chz acetoxymethyl difenylmethyl butyl terč.-butyloxykarbonyl benzyl benzyloxykarbonyl kruh v heterokruhu strukturního vzorce . aromatický kruh exo dvojná vazba v poloze 3,4 polohového isomerů v acylovém bočním řetězci v poloze 7 exoChz acetoxymethyl diphenylmethyl butyl tert-butyloxycarbonyl benzyl benzyloxycarbonyl ring in heterocycle of structural formula. exo aromatic ring double bond at position 3,4 of the positional isomers in the acyl side chain at position 7 exo
PNB p-nitrobenzylPNB p-nitrobenzyl
РОМ pivaloyloxymethyl.РОМ pivaloyloxymethyl.
Význam dalších zkratek Je zřejmý z příkladů.The meaning of other abbreviations It is clear from the examples.
Příklad 1Example 1
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothlazol-4-ylí-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové /3/Process for the preparation of 2- (2-benzyloxycarbonylaminothlazol-4-yl-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid) (3)
CHC00CHPho CHC00CHPh o
I 1 2 _______________чI 1 2 _______________ ч
CHO /1/CHO / 1 /
/2// 2 /
CbzNHCbzNH
C-COOCHPhIC-COOCHPhI
CHCH
CH2C00CH2PhCH 2 C00CH 2 Ph
C-COOCHC-COOCH
IIII
CH íCH i
CH2C00CH2Ph /3/CH 2 C00CH 2 Ph / 3 /
1. Roztok 1,94 g formy láce tátu /1/ a 1,3 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu v 8 dílech dioxanu nebo toluenu se míchá 1 nebo 6 hodin za teploty 80 nebo 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se směs odpaří a odparek se čistí chromátograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 9 : 1· Dostane se 2,13 g propendikarboxylátu /2/. Výtěžek činí 87 Tuto látku tvoří směs 39 % cisisomeru a 61 % geometrického trans-isomeru, které se mohou oddělit opakovanou chromatografií.1. A solution of 1.94 g of the lactate form (1) and 1.3 equivalents of benzyloxycarbonylmethylidentiphenylphosphorane in 8 parts of dioxane or toluene is stirred at 80 or 120 ° C (bath temperature) for 1 or 6 hours. After cooling, the mixture was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel using 9: 1 benzene-ethyl acetate. 2.13 g of propenedicarboxylate (2) were obtained. Yield: 87%. This is a mixture of 39% cisisomer and 61% geometric trans-isomer, which can be separated by repeated chromatography.
IČ /CHCiy·) : 3410, 1730 cm-1 /trans/,IR (CHCl 3): 3410, 1730 cm -1 (trans),
IČ /CHCl-j/4 : 3400, 1730 cm-1 /cis/.IR (CHCl3): 3400, 1730 cm @ -1 (cis).
2. К roztoku 1,16 g tohoto produktu /2/ v 10 dílech dichlormethanu se přidají 2 díly anisolu a 2 díly kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs odpaří a odparek se promyje směsí etheru a hexanu, к odstranění matečného louhu. Ve výtěžku 89 % se dostane 0,76 g monobenzylesteru dikarboxylové kyseliny /3/. Takto získaná směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 : 3 se může dělit chromátografleky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 1 : 1.2. To a solution of 1.16 g of this product (2) in 10 parts of dichloromethane was added 2 parts of anisole and 2 parts of trifluoroacetic acid. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was evaporated and the residue was washed with ether-hexane to remove the mother liquor. 0.76 g of dicarboxylic acid monobenzyl ester (3) is obtained in 89% yield. The thus obtained 1: 3 mixture of geometric cis and trans isomers can be separated by silica gel chromatography using a 1: 1 benzene-ethyl acetate system.
NMB /CDClj-CDjOD/ (Гt 3,51 (d, J-Ί Hz, 2H), 5,13 (з, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 11H) (trans),NMB / CDCl3-CD3OD / (δ t 3.51 (d, J = 1 Hz, 2H), 5.13 (з, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7 0-7.5 (m, 11 H) (trans),
NMR /CDC1 -CD OD /; 3,73 (d, J=7 Hz, 2H), 5,13 (з, 2H),NMR (CDCl 3 -CD OD); 3.73 (d, J = 7Hz, 2H), 5.13 (з, 2H),
7,10 (з, 1H), 7,0-7,5 (m, 11 H) (cis).7.10 (t, 1H), 7.0-7.5 (m, 11H) (cis).
Podobným způsobem, jako je zde popsáno se vyrobí diestery kyseliny butanové uvedené v tabulce 1, z odpovídajícího formylacetátu za použití stejných poměrů reakčních složek a rozpouštědel, při stejné teplotě a za stejnou reakční dobu. Je-li zapotřebí, získaný ester se zcela nebo částečně deesterifikuje za použití obvyklého reakčního prostředku, například hydroxidu sodného pro akylestery a Lewisovy kyseliny, jako například halogenidu hlinitého, titaničitého nebo cíničitého, pro terč.-alkylestery nebo aralkylestery. Tak se získájí volné kyseliny.In a similar manner as described herein, the butanoic acid diesters listed in Table 1 were prepared from the corresponding formyl acetate using the same ratios of reagents and solvents, at the same temperature and for the same reaction time. If desired, the ester obtained is wholly or partially de-esterified using a conventional reagent, for example sodium hydroxide for alkyl esters and Lewis acids, such as aluminum, titanium or tin (II) halide, for tert-alkyl or aralkyl esters. This gives free acids.
Příklad 2 . Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxykarbonyl-2-propenové /3/Example 2. Process for the preparation of 2- (2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -3-benzyloxycarbonyl-2-propenoic acid (3)
COCOOCHPhgCOCOOCHPhg
C-C00CHPh2 C-COOCHPh 2
COOCH2PhCOOCH 2 Ph
CbzNHCbzNH
C-COOHC-COOH
IIII
CH sCH p
COOCHgPhCOOCHgPh
CbzNH /3/CbzNH / 3 /
C-COOHC-COOH
C00CH2Ph /4/C00CH 2 Ph / 4 /
1. Roztok 6,5 g 2-oxoacetátu /1/ s 1,25 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforánu v 10 dílech toluenu nebo dioxanu se refluxuje 1 nebo 3 hodiny za teploty 105 nebo 120 °C (teplota lázně). Směs se odpaří a odparek čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 20 : 1. Dostane se1. A solution of 6.5 g of 2-oxoacetate (1) with 1.25 equivalents of benzyloxycarbonylmethylidentiphenylphosphorane in 10 parts of toluene or dioxane is refluxed for 1 or 3 hours at 105 or 120 ° C (bath temperature). The mixture was evaporated and the residue purified by silica gel chromatography (20: 1 benzene-ethyl acetate).
7,9 g diesteru /2/. Výtěžek činí 95 %.7.9 g of diester (2). The yield was 95%.
NMR /CDClj/ 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, IH), 7,07 (s, IH),NMR / CDCl 3 / 5.12 (s, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H),
7,1-7,5 (m, 21H).7.1-7.5 (m, 2H).
Tento produkt je směsí cis- a trans-isomerá na dvojné vazbě, v poměru nestanoveném přesně.This product is a mixture of cis- and trans-isomers at the double bond, in a ratio not determined exactly.
2. 1,45 g produktu /2/ se rozpustí v 7 dílech dichlormethanu a smíchá s 1 dílem kyseliny trifluoroctové a 1 dílem anisolu. Po sedmihodinovém míchání za teploty 0 °C se směs odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu a potom směsí etheru a methanolu. Dostane se 4,46 g trans-isomerů monoesteru /3/ ve výtěžku 83 %.2. 1.45 g of product (2) is dissolved in 7 parts of dichloromethane and mixed with 1 part of trifluoroacetic acid and 1 part of anisole. After stirring at 0 ° C for 7 h, the mixture was evaporated and triturated with ether / hexane and then with ether / methanol. 4.46 g of monoester trans isomers (3) are obtained in a yield of 83%.
IČ /nujol/ У : 17,30, 1710, 1695 cm-1.IR (nujol): 17.30, 1710, 1695 cm @ -1 .
NMR (CDC13-CD3OD) : 5,17 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,07, (s, IH), 7,2-7,5 (m, 11H) ppm. 'NMR (CDCl 3 -CD 3 OD): 5.17 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.07, (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 11H) ppm. '
3. 1,14 g tohoto trans-isomeru /3/ se rozpustí v 10 dílech tetrahydrofuranu a smíchá’ s 1,12 ekvivalentu chloridu fosforečného. Po dvouhodinovém míchání ža teploty 0 °C se směs neutralizuje 80 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá za teploty místnosti. Oddělené krystaly se odfiltrují, promyjí ethylácetátem a vodou, suspendují ve vodě, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahují ethylacetátem. Extrakce se promyje vodou, suSÍ a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi etheru a hexanu a poskytne 0,534 g cis-isomeru monoesteru /4/ o teplotě tání 144 až 146 °C. Výtěžek činí 473. Dissolve 1.14 g of this trans-isomer (3) in 10 parts of tetrahydrofuran and mix with 1.12 equivalents of phosphorus pentachloride. After stirring at 0 ° C for 2 h, the mixture was neutralized with 80 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate and stirred at room temperature. The separated crystals are filtered, washed with ethyl acetate and water, suspended in water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extraction was washed with water, dried and evaporated. The residue was crystallized from ether / hexane to give 0.534 g of the monoester cis-isomer (4), m.p. 144-146 ° C. Yield 47
IČ (CHC13) : 34,10,1720 cm-1.IR (CHC1 3) cm -1 34,10,1720.
NMR (CDC13 + CD3OD) сГ: 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H) ppm.NMR (CDCl 3 + CD 3 OD) δ : 5.18 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (s, 5H), 7.35 (s, 5H) ppm.
Příklad 3Example 3
Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxykarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové2- (5-Benzyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid
CbzNHCbzNH
/3/ сн2соон/ 3 / с 2 соон
CH2Č00CHPh2 CH 2 Č00CHPh 2
снонснон
OCOOCHPhgOCOOCHPhg
CCOOCHPh, II CHCCOOCHPh II CH
CbzNHCbzNH
CH2C00CH2Ph /6/CH 2 C00CH 2 Ph / 6 /
CbzNHCbzNH
C-COOHC-COOH
IAND
CHCH2C00CH2Ph /7/CHCH 2 C00CH 2 Ph / 7 /
1. 6 g aminu /1/ se wniduje ekMválentu benzylchloroformiátu se 120’ml dichlor- methanu obsahujícího 2,5 ekvivalentů pyridinu za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Získá se 11,2 g karbamátu /2/ o teplotě tání 157 až 158 °C. Výtěžek činí 94,6 %.1. 6 g of amine (1) are added to an equivalence of benzyl chloroformate with 120'ml of dichloromethane containing 2,5 equivalents of pyridine at 0 ° C for 2 hours. 11.2 g of carbamate (2), m.p. 157 DEG-158 DEG C., are obtained. The yield was 94.6%.
2. К roztoku 25 >2 ml dli sobu ty laminu ve 125 ml tetrahydrofuranu ochlazeném na teplotu -30 až -5 °C se přidá 112,3 ml 1,6 N hexanového roztoku n-butyllithia během 21 minuty. Poté se míchá 1 hodinu 20 minut za teploty 0 °C a potom se smíchá s 11,2 g roztoku karbamátu /2/ ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty -68 až -64 °C během 1 hodiny a 20 minut. Potom se míchá za stejné teploty dalSÍ 3 hodiny. Reakce se prudce přeruší přidáním 200 g suchého ledu a postupně se ohřeje až na teplotu -5 °C. Reakění směs se zředí 150 ml vody, promyje ethylacetátem, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje dichlormethanem. Extraktový roztok se promyje vodou, suSí, odpaří a zředí etherem. Dostane se 6,33 g derivátu kyseliny octové /3/ o teplotě tání 172 až 173 °C.2. To a solution of 25> 2 ml separator laminate in 125 ml tetrahydrofuran cooled to -30 to -5 ° C, add 112.3 ml of a 1.6 N hexane solution of n-butyllithium over 21 minutes. It is then stirred for 1 hour 20 minutes at 0 ° C and then mixed with 11.2 g of a solution of carbamate (2) in 150 ml of tetrahydrofuran at -68 to -64 ° C for 1 hour and 20 minutes. It was then stirred at the same temperature for a further 3 hours. The reaction was quenched by the addition of 200 g dry ice and gradually warmed to -5 ° C. The reaction mixture was diluted with 150 ml of water, washed with ethyl acetate, acidified with 2N hydrochloric acid to pH 2 and extracted with dichloromethane. The extract solution was washed with water, dried, evaporated and diluted with ether. 6.33 g of the acetic acid derivative (3), m.p. 172 DEG-173 DEG C., are obtained.
CS 268526 B2CS 268527 B2
3. К roztoku 7 g derivátu kyseliny octové /3/ ve 200 ml methanolu se přidává difenyldiazomethan za teploty místnosti, dokud se dá zjistit derivát kyseliny octové /3/. Směs se odpaří, aby ae získalo 8,5 g esteru /4/ o teplotě tání 144 až 146 °C.3. To a solution of 7 g of the acetic acid derivative (3) in 200 ml of methanol is added diphenyldiazomethane at room temperature until the acetic acid derivative (3) can be detected. The mixture was evaporated to give 8.5 g of ester (4), mp 144-146 ° C.
4* К roztoku 4,1 g esteru /4/ a 3,03 g didenylmethylfarmiátu ve 41 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu 0 °C ae přidá 1,1 g 60% hydridu sodíku. Poté se provádí míchání po dobu 2 hodin 20 minut za teploty 60 °C, směs se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethýlacetátem. Extrakt se promyje vodou, suSí a odpaří. Získá se 2,76 g aldehydu /5/ ve výtěžku 63,5A solution of 4.1 g of ester (4) and 3.03 g of didenylmethyl formate in 41 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 DEG C. was added with 1.1 g of 60% sodium hydride. After stirring for 2 hours 20 minutes at 60 ° C, the mixture was diluted with water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated. 2.76 g of aldehyde (5) are obtained in a yield of 63.5
IČ (CHCl3)ý : 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm-1.IR (CHCl 3) y: 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm -1.
5. Roztok 781 mg aldehydu /5/ a 985 mg benzyloxykarbonylmethylidenfosforanu v 17 ml dioxanu ae zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Směs se odpaří a získá se 631 mg ekrylátu /6/. Výtěžek činí 63,5 produkt je tvořen směsí cis- a trans-isomeru v poměru 4 : 6.5. A solution of 781 mg of aldehyde (5) and 985 mg of benzyloxycarbonylmethylidenephosphorane in 17 ml of dioxane and refluxed for 3 hours. The mixture was evaporated to give 631 mg of ecrylate (6). Yield: 63.5 The product is a 4: 6 mixture of cis and trans isomers.
IČ (CHCip·^ : 3150, 1730, 1545, 1280 его-1.IR (CHCl3): 3150, 1730, 1545, 1280 cm -1 .
6. К roztoku 309 mg akrylátu /6/ ve 4,5 ml dichlormethanu se přidá 0,3 ml anisolu a 0,6 ml kyseliny trilluoroctové. Po jednoho dinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí hexanem, aby se dostal poloester /7/ o hmotnosti 171 mg. Výtěžek činí 75,7 %. Produkt tvoří směs isomerů cis a trans v poměru 1 : 6,45.6. 0.3 ml of anisole and 0.6 ml of trifluoroacetic acid are added to a solution of 309 mg of acrylate (6) in 4.5 ml of dichloromethane. After stirring for one hour at room temperature, the mixture was diluted with hexane to give the semi-ester (7) weighing 171 mg. Yield 75.7%. The product is a 1: 6.45 mixture of cis and trans isomers.
IČ (CHCl-j) 9 : 1730, 1621, 1540, 1280 cm-1.IR (CHCl3) 9: 1730, 1621, 1540, 1280 cm @ -1 .
Příklad 4Example 4
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-3-benzyloxykarbonyl-2-propenovéProcess for preparing 2- (2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -3-chloro-3-benzyloxycarbonyl-2-propenoic acid
Cbzl /1/Cbzl / 2 /
C-C00CHPho IIC-COOCHPh o II
CCICCI
CbzNH /2/CbzNH / 2 /
C00CH2PhC00CH 2 Ph
C-COOHC-COOH
Cb:Cb:
/3// 3 /
1. Roztok 472 mg ketonu /1/ a 467 mg benzyloxykarbonylchlormethylentrifenylfosforanu v 5 ml benzenu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 30 minut a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi etheru a pentanu a získá se 393 mg chlorethylenu /2/. Výtěžek činí1. A solution of 472 mg of ketone (1) and 467 mg of benzyloxycarbonylchloromethylene triphenylphosphorane in 5 ml of benzene was heated at 60 ° C for 30 minutes and evaporated. The residue was crystallized from ether / pentane to give 393 mg of chlorethylene (2). The yield is
%. U tohoto produktu se nepodařilo stanovit žádnou konstantu, avšak kondenzací s cefemaminem se dostane cefalosporin poskytující uspokojivou analýzu.%. No constant could be determined for this product, but condensation with cefemamine yields cephalosporin providing a satisfactory analysis.
2. Roztok· 270 mg chlorethylenu /2/ ve směsi 2 dílů anisolu a 1 dílu kyseliny trifluoroctové se nechá stát 15 minut a odpaří na 190 mg poloeateru /3/· Výtěžek, činí 95 %.2. A solution of 270 mg of chlorethylene (2) in a mixture of 2 parts of anisole and 1 part of trifluoroacetic acid is left to stand for 15 minutes and evaporated to 190 mg of the semi-ether (3).
Příklad 5Example 5
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-6-benzyloxykarbonyl-2-hexenovéProcess for preparing 2- (2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -3-chloro-6-benzyloxycarbonyl-2-hexenoic acid
C-C00CHPho C-C00CHPh o
CC1 —------------>CC1 —------------>
ί (CH2)3C00Hβ (CH 2 ) 3 COOH
/2// 2 /
/3// 3 /
/4// 4 /
C-COOCHPhIC-COOCHPhI
CC1 (CH2)3C00CH2PhCC1 (CH 2 ) 3 COOCH 2 Ph
C-COOHC-COOH
ΪΪ
CC1 íCC1 í
(CH2)3COOCH2Ph(CH 2 ) 3 COOCH 2 Ph
1. К suspenzi 887 mg (4-karboxybutyl)-trifenylfosfoniumbromidu ve 3,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,2 ml 1M roztoku lithium-bistrimethylsilylamidu. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tento roztok přikape k suspenzi 605 mg jodbénzendichloridu v tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Po desetiminutovém míchání za této teploty se ke směsi přidá 2,2 ml lithium-bistrimethylsilylamidu. К tomuto roztoku se přidá roztok 378 mg ketoesteru /1/ ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směe se míchá za teploty -78 °C po dobu 10 minut a při teplotě místnosti 1 hodinu, zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylačetátem. Extrakt se vysuší a odpaří. Odparek se čiBtí na silikagelu chromatografický při eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1: 1. Získá se 250 mg vinylkarboxylové kyseliny /2/.1. To a suspension of 887 mg of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in 3.5 ml of tetrahydrofuran is added 4.2 ml of a 1M solution of lithium bistrimethylsilylamide. After stirring at room temperature for 15 minutes, this solution was added dropwise to a suspension of 605 mg of iodobenzene dichloride in tetrahydrofuran at -78 ° C. After stirring at this temperature for 10 minutes, 2.2 ml of lithium bistrimethylsilylamide was added to the mixture. To this solution was added a solution of 378 mg ketoester (1) in 2 mL tetrahydrofuran. The mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes and at room temperature for 1 hour, diluted with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / ethyl acetate (1: 1). 250 mg of vinylcarboxylic acid (2) are obtained.
IC (CHC13) S : 1715, 1540 cm-1.IC (CHCl 3 ) δ: 1715, 1540 cm -1 .
2. Esterifikace 353 mg kyseliny vinylkarboxylové /2/ oxalylchloridem a benzylalkoholem v pyridinu se provádí obvyklým způsobem. Získá ee 305 mg vinylesteru /3/.2. Esterification with 353 mg of vinyl carboxylic acid (2) oxalyl chloride and benzyl alcohol in pyridine is carried out in the usual manner. 305 mg of vinyl ester (3) are obtained.
NMR (CDClj) 1,85 - 3,00 (о, 6H), 5,07 (s. 2H),NMR (CDCl 3) 1.85-3.00 (δ, 6H), 5.07 (s, 2H),
5,25 (s, 2Я), 6,48 (β, 1H), 7,05 (s. 1H),5.25 (s, 2Я), 6.48 (β, 1H), 7.05 (s, 1H),
7,10 - 7,55 (m, 20H), ppm.7.10 - 7.55 (m, 20H) ppm.
3. Směs 275 mg vinylesteru /3/, 05 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu se míchá 15 minut za teploty místnosti. Dostane se 95 mg poloesteru /4/.3. A mixture of 275 mg of vinyl ester (3), 05 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of anisole was stirred at room temperature for 15 minutes. 95 mg of semi-ester (4) are obtained.
NMR (CDClj + CD-jOD) : 1,80 - 3,00 (m, 6H), 5,09 (a, 2H), 5,26 (в, 2H), 6,85 (β, 1H), 7,05 - 8,00 (m, 10H) ppm.NMR (CDCl 3 + CD-iodo): 1.80-3.00 (m, 6H), 5.09 (a, 2H), 5.26 (in, 2H), 6.85 (β, 1H), 7 .05-8.00 (m, 10H) ppm.
Příklad 6Example 6
Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxykarbonylamino-l>2,4-thiadiazol-3-yl)-3-benzyloxykarbonyl-2-propenovéA method for producing 2- (5-benzyloxycarbonylamino-l> 2,4-thiadiazol-3-yl) -3-benzyloxycarbonyl-2-propenoic acid
CH2C00CHPh2 CH 2 COOCHPh 2
C0C00CHPh2 C0C00CHPh 2
------------------у------------------ у
C-C00CHPho C-C00CHPh o
CH íCH i
COOCHgPhCOOCHgPh
C-COOHC-COOH
IIII
CHCH
COOCHgPh /4а,Ь/COOCHgPh / 4a, Ь /
1< К roztoku 1,012 g esteru /1/ v 10 ml dioxanu se přidá 0,66 g oxidu selenČitého. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs filtruje a filtrát odpaří· Odparek se rozpustí v etheru a Čistí chromatograf icky na silikagelu. za eluování směsí hexanu a acetonu v poměru 3 : 2. Získá se 1,025 g ketoesteru /2/ ve výtěžku 38,30.66 g of selenium dioxide are added to a solution of 1.012 g of ester (1) in 10 ml of dioxane. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in ether and purified by chromatography on silica gel. of hexane: acetone (3: 2). 1.025 g of the ketoester (2) was obtained in a yield of 38.3.
IC (nujol) 9 : 3380, 1720, 1240, 1085 cm“1.IC (nujol) 9: 3380, 1720, 1240, 1085 cm -1 .
2. Roztok 1,025 g ketoesteru /2/ a 1,06 g benzylesteru kyseliny trifeňylfoeforanilidenoctové ve 20 ml dioxanu se míchá za teploty 100 °C po dobu 2 hodin a odpaří. Odparek se čistí na silikagelu chromatograficky za eluování směsí acetonu a hexanu у poměru 3 x 1 až 3 : 2. Získá se 1,24 g diesteru /3/ ve výtěžku 932. A solution of 1.025 g of the ketoester (2) and 1.06 g of triphenylphosphoranilideneacetic acid benzyl ester in 20 ml of dioxane was stirred at 100 ° C for 2 hours and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with acetone / hexane (3 x 1 to 3: 2). 1.24 g of diester (3) are obtained in a yield of 93%.
Teplota téní činí 173 až 174 °C.Melting point: 173-174 ° C.
3. К roztoku 348 mg diesteru /3/ ve 4,7 ml dichlormethanu se přidá 0,35 ml anisolu a 0,76 ml kyseliny trifluoroctové. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a promyje etherem. Získá se 147 mg cis-monoesteru /4а/. Výtěžek činí3. 0.35 ml of anisole and 0.76 ml of trifluoroacetic acid are added to a solution of 348 mg of diester (3) in 4.7 ml of dichloromethane. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was evaporated and washed with ether. 147 mg of cis-monoester (4a) are obtained. The yield is
58,3 %, teplota tání: 201 až 202 °C. Promývací kapalina se odpaří, promyje hexanem a krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Dostane se 98 mg trans-monoesteru /4Ь/ o teplotě tání 155 až 156 °C. Výtěžek činí 38,9 %·58.3%, m.p. 201-202 ° C. The wash was evaporated, washed with hexane and crystallized from ether / hexane. 98 mg of trans-monoester (4Ь) are obtained, m.p. 155-156 ° C. Yield 38.9% ·
Příklad 7Example 7
Způsob výroby kyseliny 2-(2-terc.-butoxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-terc.-butoxykarbonylmethoxy-2-propenovéProcess for preparing 2- (2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl) -3-tert-butoxycarbonylmethoxy-2-propenoic acid
ch2coohch 2 cooh
ch2cootcech 2 cootce
C-COOTCEC-COOTCE
IIII
CHOHCHOH
C-COOTCEC-COOTCE
IIII
CH0CH2C00Bu-t transCHOCH 2 C00Bu-t trans
/5// 5 /
BocNH /6/ с-соотсеBocNH / 6 / s
CH0CH2C00Bu-t cis >CHOCH 2 COBu-t cis>
C-COOHC-COOH
IIII
CH iCH i
OCH2COOBu-tOCH 2 COOBu-t
1. К suspenzi 11 g derivátu kyseliny octové /1/ ve 120 ml dichlormethanu se přidá ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu -78 °C, míchá s 4,87 ml 2,2,2-trichlorethyl fchlorformiátuj a 43 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu za teploty 0 °C po dobu 10 minut a za teploty místnosti 2 hodiny, zředí ethylacetátem, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se Čistí na 10% vodném silikagelu chromatografický za použití směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 k eluování. Získá se 9>10 g trichlorethylesteru /2/. Výtěžek činí 66 %.1. To a suspension of 11 g of the acetic acid derivative (1) in 120 ml of dichloromethane is added ml of triethylamine. The mixture was cooled to -78 ° C, stirred with 4.87 mL of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate and 43 mg of Ν, Ν-dimethylaminopyridine at 0 ° C for 10 minutes and at room temperature for 2 hours, diluted with ethyl acetate. , washed with water, dried and evaporated. The residue is purified on 10% aqueous silica gel by chromatography using a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate to elute. 9> 10 g of trichloroethyl ester (2) are obtained. Yield 66%.
IČ (СЯС13)9 : 3400, 1760, 1720, 1150 ca-1.IR (СЯС1 3 ) 9: 3400, 1760, 1720, 1150 and -1 .
2. К suspenzi 2,88 g hydridu sodíku v 80 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok2. A solution of 2.88 g of sodium hydride in 80 ml of tetrahydrofuran is added dropwise
9,10 g trichlorethylesteru /2/ a 6,21 g 2,2,2-trichlorethylformiátu v 34 ml tetrahydrofuranu. Po míchání za teploty místnosti se směs^zředí ethylacetátem, okyselí 5,3 ml kyseliny octové, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se krystaluje z petroletheru. Získá se 4,49 g formylesteru /3/ ve výtěžku 46 %.9.10 g of trichloroethyl ester (2) and 6.21 g of 2,2,2-trichloroethyl formate in 34 ml of tetrahydrofuran. After stirring at room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate, acidified with 5.3 ml of acetic acid, washed with water, dried and evaporated. The residue was crystallized from petroleum ether. 4.49 g of the formyl ester (3) are obtained in a yield of 46%.
IČ (CHC13)9 : 3420, 1735, 1620 cm-1.IR (CHC1 3) 9: 3420, 1735, 1620 cm -1.
3. К ledově chladnému roztoku 4,49 g formylesteru /3/ ve 40 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 426 mg 60% hydridu sodíku. Směs se míchá dokud neustane vývoj plynu, smíchá s 3,15 g terc.-butylbromacetátu, udržuje za teploty místnosti přes noc, zředí ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí na silikagelu chromatografický za eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 až 2 : 1. Získá se 3,03 g diesterů /4/ ve výtěžku 53 %.3. To an ice-cold solution of 4.49 g of the formyl ester (3) in 40 ml of N, N-dimethylformamide was added 426 mg of 60% sodium hydride. The mixture was stirred until gas evolution ceased, mixed with 3.15 g of tert-butyl bromoacetate, maintained at room temperature overnight, diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried, evaporated and purified on silica gel by chromatography eluting with benzene / ethyl acetate 19: 1 to 2: 1. 3.03 g of diesters (4) are obtained in a yield of 53%.
IČ (CHC13)·)) : 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm“1.IR (CHC1 3), ·)): 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm '1.
4. К roztoku 3,03 g diesterů /4/ ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,70 ml thiofenolu a 0,79 ml triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 3,5 hodiny, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poaéru 9 : 1 až 8 : 2. Získá se 3,36 g fenylthiopropionátu /5/ ve výtěžku 92 %.4. To a solution of 3.03 g of diesters (4) in 30 ml of tetrahydrofuran was added 0.70 ml of thiophenol and 0.79 ml of triethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, evaporated and purified by chromatography on silica gel eluting with a 9: 1 to 8: 2 mixture of benzene and ethyl acetate. 3.36 g of phenylthiopropionate (5) were obtained in 92% yield.
Produktem. Je směs dvou geometrických isomerů v poměru 7:3·Product. It is a 7: 3 mixture of two geometric isomers ·
IČ (CHC13) ý : 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 ca'1.IR (CHC1 3) y: 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 Ca 'first
5. К roztoku 3,15 β f enylthiopropionátu v 35 ml d i chloru ethanu ochlazeném na teplotu —40 °C se přidá 1,07 g 80% kyseliny m-chlorperbenzoové. Směs se míchá za teploty5. 1.07 g of 80% m-chloroperbenzoic acid is added to a solution of 3,15 β-phenylthiopropionate in 35 ml of dichloromethane, cooled to -40 ° C. The mixture was stirred at temperature
-40 °C po dobu 10 minut a za teploty místnosti 10 minut, zředí ethylacetátem, smíchá s 2% vodným roztokem hydrogensiřiČitanu sodného в míchá za teploty místnosti 5 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suěí, odpaří, rozpustí ve 150 ml benzenu a vaří pod zpětným chladičem 15 minut. Směs se promyje 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suěí, odpaří a čistí na silikagelu za eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 1 : 1. Získá se 1,13 g dieteru /6/. Výtěžek činí 45 $·-40 ° C for 10 minutes and at room temperature for 10 minutes, diluted with ethyl acetate, mixed with 2% aqueous sodium bisulfite solution and stirred at room temperature for 5 minutes. The organic layer was separated, washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried, evaporated, dissolved in 150 ml of benzene and refluxed for 15 minutes. The mixture was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, saturated sodium chloride solution, dried, evaporated, and purified on silica gel eluting with benzene / ethyl acetate 9: 1 to 1: 1 to give 1.13 g of diethyl ether (6). Yield: $ 45 ·
IČ (CHCip·} : 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm-1.IR (CHCl3): 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm @ -1 .
6. К roztoku 0,80 g diesteru /6/ v 8 ml kyseliny octové se přidají 2,0 g zinkového prachu. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí dichlormethanem, smíchá s 2N kyselinou chlorovodíkovou, míchá 10 minut za teploty místnosti, filtruje k odstranění pevného podílu a organická vrstva se vyjme. Tato vrstva se promyje vodou, suěí a odpaří. Zíaká se 605 mg cis-isomeru monoesteru /7/. Výtěžek činí 100 %.6. To a solution of 0.80 g of diester (6) in 8 ml of acetic acid, add 2.0 g of zinc dust. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was diluted with dichloromethane, treated with 2N hydrochloric acid, stirred at room temperature for 10 minutes, filtered to remove solids and the organic layer was removed. This layer was washed with water, dried and evaporated. 605 mg of the cis-isomer of the monoester (7) are collected. Yield 100%.
IČ (CHCl-j) 9 : 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm-1.IR (CHCl3) 9: 3400, 3550-2500, 1725, 1620, 1150 cm @ -1 .
Z matečného louhu se dostane 750 mg trans-isomeru /7/. Výtěžek činí 30 %.750 mg of the trans-isomer (7) are recovered from the mother liquor. Yield 30%.
IČ (KBr) 9 : 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm1.IR (KBr) 9: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm -1 .
Příklad 8Example 8
Způsob výroby kyseliny 2-/2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl/-4-benzyloxykarbonylpentenovéProcess for the preparation of 2- (2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -4-benzyloxycarbonylpentenoic acid
C-C00CHPh2 C-COOCHPh 2
сн«Ьсн/ COOCH2Phсн «Ьсн / COOCH 2 Ph
COOHCOOH
C00CH2PhC00CH 2 Ph
1. Roztok 1,46 g hydroxymethylenu a 2,5 g benzyloxykarbonylethylideatrifenylfoeforánu ve 20 ml toluenu ee míchá za teploty 80 °C po dobu 19 hodin a za teploty 110 °C po dobu 4 hodin a potom se odpaří. Odparek se Čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 2 : 1. Ve výtěžku 43 % se získá 0,808 g diesteru /2/ (/L. 2ί3)ΖΔ 3(4) = 1:1).1. A solution of 1.46 g of hydroxymethylene and 2.5 g of benzyloxycarbonylethylideatriphenylphosphorane in 20 ml of toluene was stirred at 80 ° C for 19 hours and 110 ° C for 4 hours and then evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel using a 2: 1 benzene-ethyl acetate system. In a yield of 43%, 0.808 g of the diester (2) ([ 1,2,3] 3 (4) = 1: 1) is obtained.
NMR (CDC13)·) : 1,15 (d, J=7 Hz,1,5 H), 1,71 (в, 1,5 H), 4,90 (d, J=9 Hz, 0,5H) ррш.NMR (CDCl 3 ) δ: 1.15 (d, J = 7Hz, 1.5H), 1.71 (t, 1.5H), 4.90 (d, J = 9Hz, 0), 5H) ррш.
2. К roztoku di esteru /2/ ve 20 ml dichlormethanu se přidají 3 ml ani sólu a 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po tříhodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a trituruje směsí hexanu a etheru, Čímž se ve výtěžku 85 % získá 508 mg monoesteru /3/ (Δ2(3)/Δ3(4) =1:1).2. To a solution of the di ester (2) in 20 ml of dichloromethane was added 3 ml of neither sol and 3 ml of trifluoroacetic acid. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was evaporated and triturated with hexane / ether to give 508 mg of the monoester (3) (Δ 2 (3) / Δ 3 (4) = 1: 1) in 85% yield.
IČ (CHC13)ý : 3400, 1725 cm-1.IR (CHC1 3) y: 3400, 1725 cm -1.
Příklad 9Example 9
Způsob výroby kyseliny 2-( thiazol-4-yl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenovéA process for the preparation of 2- (thiazol-4-yl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid
N------,---------- C-COOH cit ϊN ------, ---------- C-COOH cit
CH2COOCH2Ph /3/CH 2 COOCH 2 Ph / 3 /
1. К roztoku 11,5 g formylesteřu /1/ ve 220 ml benzenu se přidá 19>5 g benzyloxykarbonylmethylidenfosforanu. V5e se vaří za teploty 85 °C pod zpětným chladičem, směs se odpaří na polovinu až třetinu objemu a čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 30 : 1. Ve výtěžku 97 % ве získá diester /2/, který je směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:1.1. To a solution of 11.5 g of the formyl ester (1) in 220 ml of benzene is added 19.5 g of benzyloxycarbonylmethylidenephosphorane. V5e is heated at 85 ° C under reflux, the mixture is evaporated to half to one third the volume and purified by chromatography on silica gel, eluting with benzene / ethyl acetate (30: 1). The diester (2) is obtained in 97% yield. a 1: 1 mixture of geometric cis and trans isomers.
IČ (CHC13)9 : 1720 сш_г.IR (CHC1 3) 9: 1720 сш _г.
ČS 268528 B2CS 268528 B2
2. К roztoku 15 >0 g diesteru /2/ ve 150 ml dichlormethanu ae přidá 32 ml kyseliny trifluoroctová za teploty 0 °C. VSe se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a směs se odpaří· Odparek se míchá v hexanu» zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suSÍ, odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Ve výtěžku 55 % se získá monoester /3/. Tento produkt tvoří směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:1.2. To a solution of 15.0 g of diester (2) in 150 ml of dichloromethane and 32 ml of trifluoroacetic acid is added at 0 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours and the mixture is evaporated. The residue is stirred in hexane, diluted with ethyl acetate and extracted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The extract was acidified to pH 3-4 with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried, evaporated and triturated with ether / hexane (1: 1). The monoester (3) was obtained in 55% yield. This product is a 1: 1 mixture of geometric cis and trans isomers.
NMR (CDC13 - CD30D) F: 3,53, 3,76 (d, J=8 Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2 χ β, 2H) , 7,?3,NMR (CDCl 3 - CD 3 OD) F: 3.53, 3.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.13, 5.15 (2 χ β, 2H), 7.13,
7,38 (2 x t, J=8 Hz, IH), 7,35 (в, 5H), 7,57, 7,61 (d, J=2 Hz, IH), 8,79, 8,82 (d, J=2 Hz, IH) ppm.7.38 (2 xt, J = 8Hz, 1H), 7.35 (t, 5H), 7.57, 7.61 (d, J = 2Hz, IH), 8.79, 8.82 ( d, J = 2 Hz, 1H) ppm.
Príklsd 10Example 10
Způsob výroby kyseliny ?-(3-terc.-butoxykarbonylamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxykerbcnyl-2-butenové .A process for the preparation of p - (3-tert-butoxycarbonylamino-5-isoxazolyl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid.
NHBocNHBoc
NHBocNHBoc
NHBocNHBoc
NHBoc /5/NHBoc / 5 /
PhCH200CH2CHPhCH 2 CH 00CH 2
ТСЕООССТСЕООСС
NHBoc /6/NHBoc / 6 /
NHBocNHBoc
1. Roztok 56 g 3-amino-5-methylisoxazolu /1/ v di-terc.-butylpyrokarbonátu se míchá za teploty 105 až 110 °C po dobu 17 hodin. Směs se odpaří a zředí etherem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří. Odparek se promyje petroletherem a dostane se 75 g terč .-bu ty lkarbonyl aminu /2/ o teplotě tání 108 až 109 °C.1. A solution of 56 g of 3-amino-5-methylisoxazole (1) in di-tert-butylpyrocarbonate is stirred at 105-110 ° C for 17 hours. The mixture was evaporated and diluted with ether and water. The organic layer was separated, washed with water, dilute hydrochloric acid, water and saturated brine, dried and evaporated. The residue was washed with petroleum ether to give 75 g of tert-butylcarbonyl amine (2), m.p. 108-109 ° C.
2. К roztoku 23,4 ml diisopropylaminu v 9P ml tetrahydrofuranu ochlazenénuna teplotu -20 °C a udržovanému pod dusíkovou atmosférou se přidá 125 ml 1,6 N hexanového roztoku n-butyllithia. Po patnáctiminutovém míchání se směs ochladí na teplotu -78 °C a během 2 minut smíchá 8 8,3 g roztoku terc.-butoxykarbonylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu.2. To a solution of 23.4 ml of diisopropylamine in 9P ml of tetrahydrofuran cooled to -20 ° C and maintained under a nitrogen atmosphere was added 125 ml of a 1.6 N hexane solution of n-butyllithium. After stirring for 15 minutes, the mixture was cooled to -78 ° C and 8 8.3 g of a solution of tert-butoxycarbonylamine in 40 ml of tetrahydrofuran were added over 2 minutes.
Věe ae míchá 1 hodinu a reakce prudce přeruěí 20 g suchého ledu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, promyje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se promyje etherem a dostane se 4,35 g derivátu kyseliny octové /3/ o teplotě tání 173 až 174 °C (za rozkladu).After stirring for 1 hour, the reaction was quenched with 20 g of dry ice. The mixture was evaporated, the residue was dissolved in water, washed with ether, acidified with hydrochloric acid under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was washed with ether to give 4.35 g of the acetic acid derivative (3), m.p. 173-174 ° C (dec.).
3,63 ml3.63 ml
13,1 613.1 6
3. К roztoku derivátu kyseliny octové /3/ ve 200 ml dichlormethanu se přidá triethylaminu za teploty 0 °C. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a smíchá s trichlorethyl QchloroformiátuJ a 0,76 g 4-dimethylaminopyridinu a míchá 13 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, ponechá přes noc, odpaří, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem·. Extrakt se promyje a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 19 g trichlorethylesteru /4/ o teplotě tání 146 až 147 °C.3. To a solution of the acetic acid derivative (3) in 200 mL of dichloromethane was added triethylamine at 0 ° C. The solution is cooled to -78 ° C and mixed with trichloroethyl chloroformate and 0.76 g of 4-dimethylaminopyridine and stirred for 13 minutes. The mixture was warmed to room temperature, left overnight, evaporated, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, evaporated and purified by silica gel chromatography eluting with benzene / ethyl acetate (3: 1). 19 g of trichloroethyl ester (4) of m.p. Mp 146-147 ° C.
4.4.
К suspenzi 6,72 g 60% hydridu sodíku ve 220 ml tetrahydrofuranu se za teploty -30 až -10 °C přidá roztok trichlorethylesteru /4/ a 14,4 ml trichlorethyl [formiátuj ve 100 ml fetrahydrofuranu během 40 minut. Vše se 1,5 hodiny míchá a směs se vylije na ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří, promyje petroletherem a dostane se 17,45 g hydroxymethylidenové sloučeniny /5/ o teplotě tání vyšší než 210 °C.To a suspension of 6.72 g of 60% sodium hydride in 220 ml of tetrahydrofuran at -30 to -10 ° C a solution of trichloroethyl ester (4) and 14.4 ml of trichloroethyl formate in 100 ml of fetrahydrofuran was added over 40 minutes. After stirring for 1.5 hours, the mixture was poured onto ice-cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated sodium chloride solution, dried, evaporated, washed with petroleum ether to give 17.45 g of hydroxymethylidene compound (5), m.p. > 210 ° C.
5. Roztok 8,06 g hydroxymethylidenové sloučeniny /3/ v 11,1 g benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu ve 350 ml dioxanu se míchá za teploty 55 °C po dobu 9 hodin. Směs se odpaří, rozpustí ve vodě a ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 1 : 0 až 15 : 1. Získá se 6,35 g diesteru /6/. Ιδ (CHC13)9 : 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm1.5. A solution of 8.06 g of hydroxymethylidene compound (3) in 11.1 g of benzyloxycarbonylmethylidentiphenylphosphorane in 350 ml of dioxane was stirred at 55 ° C for 9 hours. The mixture was evaporated, dissolved in water and ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, water and saturated sodium chloride solution, dried, evaporated and purified by chromatography on silica gel, eluting with benzene / ethyl acetate 1: 0 to 15: 1 6.35 g of diester (6) are obtained. Δδ (CHCl 3 ) 9: 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm -1 .
ČS 268528 B2CS 268528 B2
6. К roztoku 1,85 β diesteru /6/ ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 g zinku a 20 ml kyseliny octové za teploty 0 °C. Po čtyřicetiminutovém mícháni se směs vylije do dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, filtruje к odstranění pevného podílu a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem čhloridu sodného, suáí, odpaří a čistí na silikagelu chromatograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 0,25 g monokarboxylové kyseliny /7/.6. To a solution of 1.85 β diester (6) in 20 ml of dichloromethane add 5 g of zinc and 20 ml of acetic acid at 0 ° C. After stirring for 40 minutes, the mixture was poured into dichloromethane and dilute hydrochloric acid, filtered to remove solids and extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried, evaporated and purified on silica gel by chromatography eluting with a 3: 1 mixture of benzene and ethyl acetate. 0.25 g of monocarboxylic acid (7) was obtained.
Ιδ (KBr) P : 3400, 3250, 2960, 1736, 1619 cm-1.Δδ (KBr) P: 3400, 3250, 2960, 1736, 1619 cm -1 .
Produkty /6/ a /7/ jsou čisté isomery.The products (6) and (7) are pure isomers.
Třebaže se nedá uvést s jistotou, jde pravděpodobně o trans-isomery.Although not sure, these are probably trans-isomers.
Příklad 11Example 11
Způsob výroby kyseliny 2-fenyl-4-benzyloxykarbonyl-2-butenovéProcess for preparing 2-phenyl-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid
Ph-C-C00CHPho Ph-C-COOCHPh o
CHOH /1/CHOH / 1 /
Ph-C-COOCHPh, иPh-C-COOCHPh, no
CH /v-^CH2C00CH2Ph /2/CH / v - CH 2 C00CH 2 Ph / 2 /
Ph-C-COOHPh-C-COOH
IIII
CH <wwCH2C00CH2Ph /3/ diesteru /2/.CH 2 CH 2 CO 2 CH 2 Ph (3) diester (2).
NMR (CDC13) :NMR (CDC1 3):
1. К roztoku 1,94 g difenylmethylesteru kyseliny 2-formylfenyloctové ve 20 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 3,16 g benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforánu. Po pádesátiminutovém míchání za teploty 60 až 65 °C se směs zahustí a čistí na silikagelu chromatograficky při eluování dichlormethanem. Ve výtěžku 61 % se dostane 1,81 g1. To a solution of 1.94 g of 2-formylphenylacetic acid diphenylmethyl ester in 20 ml of dioxane at room temperature was added 3.16 g of benzyloxycarbonylmethylidentrifenylphosphorane. After stirring at 60-65 ° C for fifty minutes, the mixture is concentrated and purified on silica gel, eluting with dichloromethane. Yield 1.81 g (61%)
3,18, 3,58 (2 x d, J = 8Hz, 2H), 5,12, 5,24 (2 x s, 2H), 6,93 (в, IH) ppm.3.18, 3.58 (2.times.d, J = 8 Hz, 2H), 5.12, 5.24 (2.times.s, 2H), 6.93 (v, 1H) ppm.
2. К roztoku 1,79 g diesteru /2/ ve 40 ml dichlormethanu se přidá 4 ml anisolu a ml kyseliny trifluoroctové za teploty 0 °C. Vše se 2,5 hodiny míchá a směs se odpaří a triturujj hexanem. Ve výtěžku 73 % se dostane 0,84 g monoesteru /3/. Tento produkt je tvořen směsí geometrických .isomerů cis a trans v poměru 17 : 83.2. To a solution of 1.79 g of diester (2) in 40 ml of dichloromethane was added 4 ml of anisole and ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C. After stirring for 2.5 hours, the mixture was evaporated and triturated with hexane. Yield 0.84 g of the monoester (3) in 73% yield. This product is a 17: 83 mixture of geometric cis and trans isomers.
Ifi (CHCl3)ý : 1730, 1690 cm-1.Ifi (CHCl3) y: 1730, 1690 cm -1.
Příklad 12Example 12
Způsob výroby kyseliny 2-(2-thienyl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenovéProcess for preparing 2- (2-thienyl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid
C-COOCHPh2 C-COOCHPh 2
Ih />^€H2C00CH2Ph /1/Ih /> ^ € H 2 C00CH 2 Ph / 1 /
3,3 β diesteru /1/ vyrobeného stejným způsobem jako v příkladu 11 se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a smíchá se 7 ml ani sólu a 7 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti. Váe se míchá 2,5 hodiny, odpaří a trituruje hexanem. Výsledná pevná látka se čistí za použití směsi hexan - ether. Ve výtěžku 56 % se dostane 1,19 g monoesteru /2/. .The 3.3 β diester (1) produced in the same manner as in Example 11 was dissolved in 60 ml of dichloromethane and mixed with 7 ml of neither sol and 7 ml of trifluoroacetic acid at room temperature. It was stirred for 2.5 hours, evaporated and triturated with hexane. The resulting solid was purified using hexane-ether. Yield 1.19 g of the monoester (2) in 56% yield. .
Diester /1/: IČ (CHCl-j)9 : 1730 přehyb, 17??, 1165 cm-1.Diester (1): IR (CHCl 3) 9: 1730 fold, 17 µ, 1165 cm -1 .
Monoester /?/: IČ (CHCljJl) : 1730, 1695 cm-1.Monoester (R): IR (CHCl3): 1730, 1695 cm @ -1 .
Tabulka 1Table 1
Kyseliny s bočním řetězcem a jejich deriváty obecného vzorceSide-chain acids and their derivatives of general formula
□- C-COOR1 • t- C-COOR 1 • t
Íh2C00R2 Ih 2 C00R 2
Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued
£CDCLj_Z£ CDCLj_Z
Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued
Z*cdci3J7From * cdci 3 J7
Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued
Z7cdci3-cd3od27.Z7cdci 3 -cd 3 from27.
Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued
5+2/3H) ZTCD3SOCI)3-CD3ODJ7.5 + 2 / 3H) ZTCD 3 SOCl 3 -CD 3 ODJ7.
fiHPhfiHPh
Poznámka:Note:
Substituenty uvedené v tabulce 1 se mají к substituentům ve sloučenině obecného vzorce I taktoThe substituents listed in Table 1 are to the substituents in the compound of formula I as follows
Tabulka odpovídá ve sloučenině obecného vzorce IThe table corresponds to the compound of formula I
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58186601A JPS6078987A (en) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | Acrylamidocephalosporins |
JP59018563A JPS60163884A (en) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | Carboxyalkenamidocephalosporin |
CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS963085A2 CS963085A2 (en) | 1989-06-13 |
CS268528B2 true CS268528B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=26355257
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
CS859630A CS268528B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
CS859629A CS268527B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production |
CS87445A CS268531B2 (en) | 1983-10-04 | 1987-01-21 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS859629A CS268527B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production |
CS87445A CS268531B2 (en) | 1983-10-04 | 1987-01-21 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CS (4) | CS268513B2 (en) |
HU (1) | HU198003B (en) |
SU (2) | SU1500163A3 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
-
1984
- 1984-10-03 SU SU843805283A patent/SU1500163A3/en active
- 1984-10-03 HU HU871310A patent/HU198003B/en unknown
- 1984-10-04 CS CS847528A patent/CS268513B2/en unknown
-
1985
- 1985-12-20 CS CS859630A patent/CS268528B2/en unknown
- 1985-12-20 CS CS859629A patent/CS268527B2/en unknown
-
1986
- 1986-10-24 SU SU864028353A patent/SU1720487A3/en active
-
1987
- 1987-01-21 CS CS87445A patent/CS268531B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS268527B2 (en) | 1990-03-14 |
CS268531B2 (en) | 1990-03-14 |
CS752884A2 (en) | 1989-06-13 |
CS268513B2 (en) | 1990-03-14 |
CS44587A2 (en) | 1989-06-13 |
CS962985A2 (en) | 1989-06-13 |
SU1720487A3 (en) | 1992-03-15 |
SU1500163A3 (en) | 1989-08-07 |
HU198003B (en) | 1989-07-28 |
CS963085A2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880002684B1 (en) | Process for preparing carboxy alkenic acid and it's derivatives | |
TWI644908B (en) | Process for preparing diazabicyclooctane derivatives and intermediates thereof | |
CH646978A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED ALIPHATIC PHOSPHONIC ACIDS. | |
CH630073A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-AZETIDINONE COMPOUNDS. | |
JPH0333712B2 (en) | ||
RU2126379C1 (en) | DERIVATIVES OF CYCLOPENTANE- OR CYCLOPENTENE--β--AMINO ACIDS AND THEIR SALTS, A COMPOSITION EXHIBITING ACTIVITY WITH RESPECT TO THE STRAINS STREPTOCOCCUS AUREUS, CANDIDA AND TRICHOPHYTON | |
US4246405A (en) | Method for preparation of β-lactam compound | |
CH628900A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF THIO-OXIMES DERIVED FROM CEPHALOSPORINS AND PENICILLINS. | |
DD244557A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-AMINO-3-PROPENYL-CEPHALOSPORANOSE ACID AND THEIR ESTERS | |
US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
DE68913498T2 (en) | 1,1-DIOXO-CEPHEM-4-CARBOTHIOLIC ACID DERIVATIVES. | |
US4708825A (en) | Process for the production of penicillins | |
CS268528B2 (en) | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production | |
KR870002181B1 (en) | Method for preparing cephalosporin | |
FR2496666A1 (en) | NOVEL CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
EP0185221B1 (en) | Process for the preparation of aminothiazolylacetic-acid derivatives | |
EP0465879B1 (en) | Derivatives of 4-(2,4-difluoro-biphenylyl)-2-methyl-4-oxo-butanoic acid | |
KR870001070B1 (en) | Process for preparing bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxide | |
CH624390A5 (en) | Process for preparing alpha-ketocarboxylic acid compounds | |
CH630633A5 (en) | Processes for the preparation of cephalosporin derivatives. | |
US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
CH638781A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING BETA LACTAMES. | |
DD243283A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBOXYALKENSAEURES | |
CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid |