NO173238B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO173238B
NO173238B NO843956A NO843956A NO173238B NO 173238 B NO173238 B NO 173238B NO 843956 A NO843956 A NO 843956A NO 843956 A NO843956 A NO 843956A NO 173238 B NO173238 B NO 173238B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
mixture
carboxylic acid
amino
hours
Prior art date
Application number
NO843956A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173238C (no
NO843956L (no
Inventor
Yoshio Hamashima
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58186601A external-priority patent/JPS6078987A/ja
Priority claimed from JP59018563A external-priority patent/JPS60163884A/ja
Priority claimed from JP59100890A external-priority patent/JPH0780892B2/ja
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO843956L publication Critical patent/NO843956L/no
Priority to NO853806A priority Critical patent/NO176567C/no
Publication of NO173238B publication Critical patent/NO173238B/no
Publication of NO173238C publication Critical patent/NO173238C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(J- (karboksyalkenoyl-amino)-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser med den generelle formel:
eller farmasøytisk tålbare salter derav,
hvori
R er 2-aminotiazolyl eller 2-aminotiadiazolyl;
R<2> er lavere alkylen;
R<3> og R<6> er hver hydrogen, alkalimetall eller lavere alkanoyloksy-lavere alkyl; og
R<5> er hydrogen, metyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, karbamoyloksymetyl, metyltiometyl, cyanometyltiometyl, difluormetyltiometyl, triazolyltiometyl, tiadiazolyltiometyl, eller tetrazolyltiometyl (hver av disse heterocykliske forbindelser eventuelt substituert med metyl, amino eller aminometyl), vinyl (eventuelt substituert med cyano, karboksy eller trifluormetyl), metoksy, mesyloksy,
2-fluoretyltio, difluormetyltiometyl, trifluoretyltio, vinyltio, halogen eller pyridiniometyl;
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
R<2> er foretrukket metylen.
Teknikken med en karboksybeskyttende gruppe er kjent på penicillin- og cefalosporin-området ved at den kan innføres eller fjernes uten skadelig virkning på andre deler av molekylet. Representative grupper er uorganisk salt (f.eks. magnesium, kalsium, aluminium eller ammoniumsaltet), organisk base-salt som f.eks. alkylamin-saltet (f.eks. etylamin-, dietylamin-, trietylamin-, piperidin-, morfolin- og N-metylmorfolin-saltet), aromatisk amin-salt (f.eks. anilin-eller dimetylanilin-salt), aromatisk base-salt (f.eks. pyridin-, piccolin-, lutidin-, nikotinamid- eller kinolin-saltet), eventuelt substituert 1 til 8C alkylester (f.eks. metyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, etyl-, metoksyetyl-, trikloretyl-, jodetyl-, propyl-, isopropyl-, etoksyetyl-, metyltioetyl-, metansulfonyletyl-, metansulfonylmetyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl- eller heksylester), 7 til 15C aralkylestere (f.eks. benzyl-, metylbenzyl-, dimetylbenzyl-, metoksybenzyl-, etoksybenzyl-, nitrobenzyl-, aminobenzyl-, fenetyl, difenylmetyl, trityl-, ftalidyl-, fenazyl- eller di-t-butyl-hydroksybenzyl-ester), 6 til 12C arylestere (f.eks. fenyl-, tolyl-, diisopropylfenyl-, xylyl-, triklorfenyl-eller indanyl-ester), 3 til 12C silylestere (f.eks. trimetylsilyl-, t-butyldimetylsilyl- eller dimetylmetoksysilylester), 3 til 12C stannylestere (f.eks. trimetylstannylester), 1 til 12C N-hydroksyaminoestere (ester med f.eks. acetonoksim, acetofenonoksim, acetaldoksim, N-hydroksy-succinimid eller N-hydroksyftalimid), 2 til 7C alkenylestere (f.eks. vinyl, propenyl, allylester) o.l. Anhydrider med karbonsyre eller karboksylsyre, reaktive amider og lignende er ekvivalente karboksybeskyttende grupper.
Foretrukket er R<3> og R^ som beskyttende gruppe t-butyl, benzyl, metylbenzyl, p-nitrobenzyl, fenylbenzyl eller difenylbenzyl (benzhydryl).
Strukturen av de beskyttende grupper har i seg selv ingen spesifikk betydning så lenge de tjener sitt beskyttende formål og kan således ombyttes med en lang rekke av for formålet ekvivalente grupper.
Spesielt brukbare karboksyderivater i tillegg til syrene i seg selv er medisinsk tilgjengelige derivater som inkluderer alkalimetallene og de lavere alkanoylalkyl-estere.
Disse estere viser antibakteriell potens- ved oral eller parenteral tilførsel og inkluderer de velkjente acetoksymetyl-, acetoksyetyl-, propionyloksyetyl-, pivaloyloksymetyl-og pivaloyloksyetyl-esteren.
Begge de geometriske isomerer ved dobbeltbindingen i 7-sidekjeden er antibakterielle midler. Blant disse er forbindelsene med R i cis-stillingen i forhold til =CH-gruppen mer potente antibakterielle midler.
Forbindelsene (I) er antibakterielle midler mot aerobe grampositive bakterier (f.eks. Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphteriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci) og gramnegative bakterier (f.eks. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escheriachia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pnemoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Probidencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), inklusive anaerobe bakterier (f.eks. Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp, peptostreptococci, Veillonella spp).
Spesielt er forbindelsenes høye anti-gram-negative potens, høye adsorpsjon, ekskresjon, distribusjon o.l. bemerkelses-verdige. Som en medisin for forhindring eller behandling av en bakterieinfeksjon tilføres forbindelsen (I) oralt, parenteralt eller topisk i en daglig dose på 10 mikrogram til 6 g, om nødvendig sammenarbeidet med konvensjonelle tilsetningsmidler eller beleggsubstanser eller f.eks. andre antibakterielle midler. For de nærmere angitte virkning ved sammenlikning.med nærliggende forbindelser vises til den etterfølgende forsøksrapport.
TESTING AV DE VED OPPFINNELSEN FREMSTILLBARE FORBINDELSER
METODE: Verdier for minimal inhiberende konsentrasjon
(MIC) av prøvene ble bestemt ved hjelp av agar fortynnings-metoden under anvendelse av Proteus mirabilis PR-4
(P.m. PR-4), Klebsiella pneumoniae SRL-1 (K.p. SRL-1), Klebsiella oxytoca 363 (K.o. 363) og Escherichia coli EC-14 (E.c. EC-14) som testorganismer. Disse bakterier ble dyrket i dyrkingsvæske "Trypto Soy Broth Eiken" ved 37°C i 18 til 20 timer og bakteriekulturen ble fortynnet til 1000 ganger med den samme dyrkingsvæske for oppnåelse av en inokulat-suspensjon (omtrent 10^ celler/ml). En prøve ble oppløst i vandig 0,011N-NaHCO3 ved en konsentrasjon på 20 mg/ml. Oppløsningen ble underkastet dobbelte seriefortynninger med sterilt vann (2000 til 0,25 jig/ml) og en delmengde av prøveoppløsningen (0,5 ml) ble fordelt i sterile plast-petriskåler (9 cm diameter) hvori det ble innhelt 9,5 ml av et smeltet agarmedium ("Sensitivity Test Agar Nissui"), blandet forsiktig og fikk størkne. En løkkefull (0,5 til 1 Ul) av inokulatsuspensjonen ble anbragt på en plateagar inneholdende dobbelte fortynninger av forbindelsen (100 til 0,125 ug/ml) og kulturene ble inkubert ved 37°C i 18 til 20 timer og veksten av bakterier på agarplatene ble undersøkt. MIC var den laveste konsentrasjon hvor noen synlig vekst ikke var synlig.
De ovennevnte verdier for minste inhiberende konsentrasjon (MIC) er anført som ug/ml.
En oppsummerende drøfting av disse resultater og en konklu-sjon vedrørende den sammenliknende testing er anført i det følgende: Kravrammen er basert på egne testresultater med hensyn til anti-bakteriell aktivitet (MIC = minimal inhiberende konsentrasjon uttrykt ved ug pr. ml) overfor Escherichia coli stamme EC-14 (MIC^c) og Proteus mirabilis stamme PR-4 (MICPM) som kommentert under: ♦ R: Med henblikk på Glaxo (GB 1.497.039), er fenyl (MICEC =
100), tienyl (MICEC = 25), isoksazolyl (MICEC = 6,3), tiadiazolyl (MICEc = ikke utført) og tiazolyl (MICEc = 1,6) ikke anført i kravet i forhold til anført aminotiazolyl (MICEC = 0,05) og aminotiadiazolyl (MICEC = 0,2) med den samme rest (R<2> = CH2, R<1> = R<3> = R<4> = R5 =R6 = H og X = S).
Beskyttede aminogrupper er angitt i definisjonen i del a) av kravet, da disse er for syntese og ikke for antibakterielle midler som sådanne.
R<1>: Med henblikk på Sagami (EP 82.498), er halogen (MICEC =
3,1) ikke anført i kravet i forhold til anført hydrogen (MICEc = 0,2) med samme rest (R = 2-aminotiazol-4-yl,
R<2> = CH2CH2, R3 =<R4><=> R<5> = R<6> = H og X = S).
R<2>: Med henblikk på Lilly (BE 81.6408) og Sagami (EP
82.498), er enkeltbindingen (MICPM = 6,25) ikke anført i kravet i forhold til lavere alkylenmetylen) (MlCpjyj = 0,78) med de samme rester (R = 2-aminotiazol-4-yl, R^ = CH3, R1 = R<3> = R<4> = R<5> = R<6> = H og X = S) .
Med henblikk på Farmitalia (GB 2.076.801) og Sagami (EP 82.498), er tiometylen som R<2> (R1 = Cl: MICEC = 0,4) ikke anført i kravet i forhold til anført metylen (R<1> = H: MICEC = 0,05) med de samme rester (R = 2-aminotiazol-4-yl, R<3> = R<4> = R<5> = R<6> = H og X = S).
R<3> og R^: Her er rammen hydrogen, alkalimetall og lavere alkanoyloksyalkyl. Andre grupper er angitt i definisjonen i del a) av kravet, da disse er for syntese og ikke for antibakterielle midler som sådanne.
R<4>: Denne er definert som H.
R<5>: Hydroksy for utgangsprodukt og likeledes butoksykarbonylamino, butoksykarbonyl og butoksykarbonylaminometyl som eventuelle substituenter er angitt i definisjonen i del a) i kravet, da disse er for synteser og ikke for antibakterielle midler som sådanne.
Med hensyn til Bayer (EP 49.448) lærer dette klart ikke karboksy på A når denne er alkyl i deres 7-beta-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -3- (B-substituert) -2-propenoyl] -amino-3-cefem-4-karboksylsyrer. De var således ikke oppmerksom på overlegenheten av karboksyalkyl i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. De utførte forsøk viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er overlegne de tilsvarende forbindelsene i henhold til Bayer (Bayer beskriver intet eksempel på B = alkyl unntatt eksempel 84 B =
-CH3 eller eksempel 61 B = -C(= NOCH3)CH3 og R<5> = acetoksy) i MIC overfor Klebsiella pneumoniae stamme SRL-1 og Klebsiella oxytoca stamme 363, f.eks. som følger: -CH2COOH (R<2> = CH2) er 4 til >16 ganger så aktiv som B = -CH3; -CH(CH3)COOH (R<2> = CH(CH3)) og -CH2CH2COOH (R2 = CH2CH2) er fra 4 til 8 ganger så aktiv som B = -CH2CH3; -CH2CH2CH2COOH (R<2> = CH2CH2CH2) er 4 - 8 ganger så aktiv som B = CH2CH2CH3; og -C(CH3)2COOH (R<2> = C(C<H>3)2) er 4 ganger så aktiv som B = -CH(CH3)2 med samme rest (R = 2-aminotiazol-4-yl, R<1> = R<3> = <R4><=><R5><=> R<6> = H, og X = S).
De ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser er således overlegne de tidligere kjente forbindelser.
Oppfinnelsen muliggjør effektiv behandling av human eller veterinær bakterieinfeksjon (f.eks. abscess, bronkitt, dermatitt, øreinfeksjoner, empyem, enteritt, gastroenteritt, nasopharyngitt, osteomyelitt, pneumonitt, pneumonia, pustulose, pyelonefritt, infeksjoner i luftveiene, rhinitt, septicemi, tonsilitt, ulcerasjon, urinveisinfeksjoner, infeksjoner i sår og mykt vev) bevirket av sensitive bakterier ved tilførsel av en effektiv mengde av forbindelsen (I) i en typisk daglig dose på 10 mikrogram for 1 g utvendig, 0,2 til 5 g intravenøst, eller 0,1 til 2 g oralt med et intervall på 3 til 12 timer avhengig av de infiserende bakterier og tilstanden for pasienten, om nødvendig i forbindelse med konvensjonelt tilsetningsmiddel.
Forbindelsene fremstilles ved hjelp av konvensjonelle syntesemåter, jfr. det følgende.
Ved en foretrukket utførelsesform for omsetningen anvendes karboksyalkensyren ved en amideringsreaksjon.
hvori R, R<2> og R<3> har samme betydning som angitt for forbindelsen (I).
Aminogruppen i aminotiadiazolyl- eller aminotiazolyl-gruppen R kan være beskyttet med benzyloksykarbonyl, metylbenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, metoksyetoksymetyl, formyl, kloracetyl, N-p-nitrobenzyliden, dimetylaminometyliden, t-butyldimetylsilyl eller lignende. Eksempler på foretrukne R<3> og R<6> er like eller forskjellige grupper som angitt i det foregående.
Forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved hjelp av følgende metoder:
(1) Saltdannelse
Forbindelsen (I) med karboksy på cefem-kjernen i 4-stillingen eller i 7-substituenten kan danne et alkalimetall-salt (I) ved å omsette med en tilsvarende base eller ved hjelp av en utvekslingsreaksjon med det tilsvarende alkalimetallsalt av en annen karboksylsyre. Prosedyren kan være den konvensjonelle på området, f.eks. ved å nøytralisere den fri syre (med en base, f.eks. alkalimetallhydroksyd, karbonat eller hydrogenkarbonat) og inndamping av løsningsmidlet, eller ved å behandle med alkalimetall-lavere-karboksylat i et polart organisk løsningsmiddel (f.eks. alkohol, keton, ester) og deretter tilsette et mindre oppløsende mindre polart løsningsmiddel for separering av saltet. Løsningsmidlet kan fjernes ved filtrering. (2) Avbeskyttelse av karboksybeskyttende grupper etc.
Beskyttet karboksy i forbindelsen (I) kan greit avbeskyttes f.eks. som følger: a) En høyt reaktiv ester eller anhydrid som en karboksy-beskyttende gruppe kan avbeskyttes ved å bringes i kontakt i et vandig løsningsmiddel med en syre, base, bufferoppløsning eller ionebytterharpiks. Når reaktiviteten er utilstrekkelig kan denne økes på en konvensjonell måte for lettere avbeskyttelse (f.eks ved aktivering av en triklor-etylester med metall og syre, p-nitrobenzylester med hydrogen og katalysator (f.eks. palladium, nikkel), ditionat eller metall og syre, og fenacylestere med bestråling).
b) En aralkylester kan avbeskyttes ved hjelp av en konvensjonell katalytisk reduksjon med hydrogen i nærvær av
en katalysator (f.eks. platina, palladium, nikkel).
c) En aralkyl-, cyklopropylmetyl-, sulfonyletyl- eller lignende ester kan avbeskyttes ved solvolyse (med en
mineralsyre, Lewis-syre (f.eks. aluminiumklorid, tinnklorid, titantetraklorid), sulfonsyre, (f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre), sterk karboksylsyre (trifluoreddiksyre) eller lignende, om nødvendig i nærvær av et kation-reaksj onsmiddel.
En amino-beskyttende gruppe i forbindelsen (I) kan greit avbeskyttes, f.eks. som følger: substituert alkyl (f.eks. tetrahydropyranyl), aralkyl (f.eks. trityl), alkyliden, aralkyliden, alkanoyl (f.eks. formyl), trialkylsilyl, trialkylstannyl eller lignende kan avbeskyttes med en vandig eller ikke vandig syre. Alkoksyformyl (f.eks. t-butoksykarbonyl), aralkoksyformyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, metylbenzyloksykarbonyl), aralkyl (f.eks. trityl) eller lignende kan avbeskyttes med en Lewis-syre i nærvær av et surt reaktivt middel. Haloalkoksykarbonyl (f.eks. trikloracetyl, jodetoksykarbonyl), aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl) eller lignende kan avbeskyttes ved reduksjon, og fenyltio eller acyl (f.eks. alkanoyl, succinyl, ftaloyl) kan avbeskyttes med en base.
Avbeskyttelse av andre beskyttende grupper for hydroksy eller lignende funksjonelle grupper i forbindelsen (I) kan gjennomføres i henhold til velkjente metoder innenfor pencillin- og cefalosporin-kjemien.
(3) Amidering
En konvensjonell reaksjon mellom aminet (II) eller dets reaktive derivat med karboksylsyren (III) eller dens reaktive derivat gir forbindelsen (I) eller dens derivater.
Det reaktive derivat av aminet (II) kan ha 7-amino aktivert med silyl (f.eks. trimetylsilyl, metoksytrimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl), stannyl (f.eks. trimetylstannyl), alkylen (som en del av enamino av amino med f.eks. aldehyd, aceton, acetylaceton, acetoacetat, acetoacetonitril, acetoacetanilid, cyklopentandion, acetylbutyrolakton), alkyliden (f.eks. 1-haloalkyliden, 1-haloaralkyliden, 1-alkoksyalkyliden, 1- alkoksyaralkyliden, 1-alkoksy-l-fenoksyalkyliden, alkyliden, aralkyliden), syre (f.eks. mineralsyre, karboksylsyre, sulfonsyre som et salt av amino), lett fjernbar acyl (f.eks. alkanoyl) eller lignende, eller beskyttet ved andre funksjon av molekylet.
Fri syre (III) omsettes i nærvær av et kondenserende middel [karbodiimid (f.eks. N, N'-dietylkarbodiimid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid), karbonylforbindelse (f.eks. karbonyldiimidazol), isoksazoliniumsalt, acylaminoforbindelse (f.eks. 2- etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin), etc]
Et reaktivt derivat av karboksylsyren (III) kan være et syreanhydrid, f.eks. symmetrisk anhydrid eller blandet anhydrid [med mineralsyre (f.eks. fosforsyre, svovelsyre, hydrohalogensyre, karbonsyrehalvester), organisk syre (f.eks. alkansyre, aralkansyre, sylfonsyre), intramolekylært anhydrid (f.eks. keten, isocyanat), etc], syrehalogenid, reaktiv ester [enolester (f.eks. vinylester, isopropenylester) arylester (f.eks. fenylester, halofenylester, nitrofenyl-ester), heterocykliske estere (f.eks. pyridylester, benzo-triazolylester), en ester med N-hydroksyforbindelse, diacylhydroksylaminester (f.eks. N-hydroksysuccinimidester, N-hydroksyftalimidester), tioester (f.eks. aralkyltiolester, heterocyklisk tiolester) eller lignende], eller reaktivt amid [aromatisk amid (amid med f.eks. imidazol, triazol, 2-etoksy-1,2-dihydrokinolin), diacylanilid]. Det syrereaktive middel som anvendes med det nevnte derivat er f.eks. uorganisk base (f.eks. oksyd, hydroksyd, karbonat, alkalimetall eller jordalkalimetall, etc), organisk base (f.eks. tertiært amin, aromatisk base), oksiran (f.eks. alkylenoksyd, aralkylen-oksyd), pyridiniumsalt (f.eks. tripyridiniumtriazin-triklorid), adsorpsjonsmiddel (f.eks. "Celite"), eller lignende.
(4) Innføring av 3-funksjon
Forbindelsen (I) med nukleofinlt substituert metyl i 3-stillingen kan fremstilles ved å omsette en analog av forbindelsen (I) med avgående gruppe-substituert-metyl ved 3-stillingen på cefem-ringen med en heterocyklisk tiol, aromatisk base eller dens reaktive derivater. Her kan den utbyttbare gruppe blant andre være halogen, sulfonyloksyd, alkanoyloksy, dihaloalkanoyloksy, trihaloacetoksy eller lignende. Det nevnte reaktive derivat av tiol kan blant andre være alkalimetallsalt, ammoniumsalt, karboksylester eller lignende. Reaksjonen kan gjennomføres greit i et tørt eller fuktig løsningsmiddel ved 0 til 60°C. Denne reaksjon kan fremmes med et dehydratiserende middel, fosforyl-klorid-forbindelse, rhodanat eller lignende.
Forbindelsen (I) med 3-acyloksymetyl (f.eks. alkanoyl-oksymetyl, karbamoyloksymetyl) kan fremstilles fra det tilsvarende 4-beskyttede karboksy-3-hydroksymetyl-3-cefem-derivat ved innvirkning av et acylerende middel for innføring av den tilsvarende acyl-gruppe.
Forbindelser (I) som ikke har noe karbonatom knyttet til 3-stillingen kan fremstilles fra det tilsvarende 3-hydroksy-3-cefem eller dets okso-form, f.eks. ved å aktivere 3-hydroksy (f.eks. ved acylering eller halogenering) og deretter erstatte gruppen med et nukleofilt reagens til å gi en 3-nukleofil-substituert forbindelse. En basisk eller termisk elimineringsreaksjon av de tilsvarende 3-(hydroksy, acyloksy, eller halo)cefem-forbindelser eller en reduksjon av 3-(acyloksy eller halo)-3-cefem-forbindelser vil gi en 3-hydrogen-3-cefem-forbindelse.
(5) Isomerisering ved 7-side-kjede-dobbeltbindingen
hvori R, R<2> og R<3> har den tidligere angitte betydning.
De nevnte geometriske isomerer kar: omdannes i hverandre ved isomerisering. Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i et protisk løsningsmiddel ved innvirkning av syre, base eller lys Syren kan være en mineralsyre (f. eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre), karboksylsyre (f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre), sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, benzensulfonsyre), eller lignende. Basen kan være en uorganisk base (f.eks. natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat) , organisk base (f.eks. trietylamin, kalium-t-butoksyd), eller lignende.
Forbindelsen (I) hvori R<2> er 1 til 3C alkylen isomeriseres lett under forskjellige betingelser.
Ved en typisk betingelse oppløses forbindelsen (I) som fri karboksylsyre i vann ved pH 8, surgjøres til pH 0 til 1, holdes ved 0 til 100°C i 1 til 10 timer for å oppnå en epimerisk blanding. Termisk stabil isomer er i transformen. Vanlig separering (f.eks. krystallisering, utfelling, høypresisjons-væskekromatografering, adsorpsjon og eluering) gir de geometriske isomerer i en ren form.
(6) Syntese av 7-side-kjede-fragment-syrer
7-side-kjede-syrene er nye forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av en Wittig-type reaksjon av formylacetat (IV) eller dets enol eller acetal med alkylidentriarylfosforan (V) ved oppvarming, f.eks. ved 30 til 120°C i 1 til 10 timer, til å gi den ikke-konjugerte ester (VI) hvis dobbeltbinding vandrer til å gi konjugatesteren (VII) :
hvori R, R<2>, R<3> og R<6> har tidligere angitte betydninger,
hvori R<2>^ er alkylen eller står for CH,
eller av oksalat (VIII) med alkylidentriarylfosforan (IX), f.eks. ved 30 til 120°C i 1 til 10 timer til å gi konjugatesteren (VII).
Alternativt kan slike syrer eller estere, hvor R står for aminotiazolyl, fremstilles ved hjelp av en ringslutning av haloacetylkarboksylsyre (X) med eventuelt N-beskyttet tiourea (XI) i alkohol ved 30 til 90°C i 1 til 5 timer og fører til aminotiazolesteren (XII):
hvori R<21> er hydrogen eller aminobeskyttende gruppe og R<2>, R<3 >og R<6> har tidligere anførte betingelser.
Når R<3> og/eller R<6> i den konjugerte syre (VII) eller (XII) er en karboksybeskyttende gruppe kan denne avbeskyttes på konvensjonell måte ved behandling med syre, base, Lewis-syre og kation-reagens, hydrogen og katalysator, eller lignende til å gi den tilsvarende fri syre, foretrukket i et inert løsningsmiddel ved -60 til 100°C i 1/6 til 10 timer.
(7) Reaksjonsbetingelser
De nevnte reaksjoner (1) til (6) kan vanligvis gjennomføres ved -60 til 120°C, foretrukket ved -20 til 80°C i fra 10 min. til 10 timer avhengig av reaksjonstypen. Reaksjonene foregår i et løsningsmiddel. Andre konvensjonelle betingelser (f.eks. omrøring, rysting, inert gass-dekning, tørking) kan anvendes-.
Eksempler på typiske reaksjonsløsningsmidler er hydrokarboner (f.eks. pentan, heksan, oktan, benzen, toluen, xylen), halo-hydrokarboner (f.eks. diklormetan, kloroform, karbon-tetraklorid, dikloretan, trikloretan, klorbenzen), etere (f.eks. dietyleter, rnetylisobutyleter, dioksan, tetrahydrofuran), ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon, cykloheksa-non), estere (f.eks. etylacetat, isobutylacetat, metyl-benzoat), nitrohydrokarboner (f.eks. nitrometan, nitro-benzen), nitriler (f.eks. acetonitril, benzonitril), amider (f.eks. formamid, acetamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforamid), sulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd), karboksylsyre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre), organiske baser (f.eks. dietylamin, trietylamin, pyridin, picolin, collidin, kinolin), alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, heksanol, oktanol, benzylalkohol), vann og andre industrielle løsningsmidler og blandinger derav.
(8) Opparbeidelse
Produktene kan oppnås fra en reaksjonsblanding ved å fjerne forurensende bestanddeler (f.eks. løsningsmidler, uomsatte utgangsmaterialer, biprodukter) ved hjelp av en konvensjonell metode (f.eks. ekstraksjon, inndamping, vasking, konsentrering, utfelling, filtrering, tørking) og isolering av produktet ved hjelp av vanlig opparbeidelse (f.eks. ved adsorpsjon, eluering, destillasjon, utfelling, separering, kromatografering) eller en kombinasjon av de nevnte metoder.
(9) Oral tilgjengelighet
Enkelte forbindelser (I) med metylen som R<2> absorberes bra gjennom fordøyelsesorganer og blir tilgjengelig som orale cefalosporiner. Spesielt effektive er forbindelsene med hydrogen, vinyl, cyanovinyl, trifluorpropenyl, acetoksymetyl, karbamoyloksymetyl, eller tiadiazolyltiometyl som R<5>. Det skal bemerkes at forbindelsene (I) som ikke har noen karboksylisk 7-beta-side-kjede blir praktisk uabsorbert enteralt. En forbindelse med amino i R kan danne et salt ved å omsettes med en syre, f.eks. mineralsyre (f.eks. HC1) eller en karboksylsyre.
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer utførelsesformer av oppfinnelsen.
I eksemplene angir "deler" vektdeler og "ekvivalenter"
angir mol-ekvivalenter av beta-laktam-utgangsmaterialet. Symbolene "cis" og "trans" viser relative stillinger for
amido- og karboksyl-substituentene knyttet til sidekjede-dobbeltbindingen. Fysikalskkjemiske konstanter av produktene er oppsummert i tabellene hvori IR angis i cm * verdi, NMR viser 6-verdi og jod-verdien viser koblingskonstantene i Hz-skala. I NMR av en geometrisk isomerblanding er signaler som splittes i to eller flere vist ved kjemiske skiftinger separert med komma og oppsplittingstall og "X" før flertalls-markeringen.
Vanligvis blir reaksjonsblandingen om nødvendig etter tilsetning av et løsningsmiddel (f.eks. vann, syre, diklormetan) vasket, tørket, og konsentrert og produktet separeres. All konsentrering foretas under redusert trykk.
(Forkortelser) AOM = acetoksymetyl; BH=dif enylmetyl, (benzhydryl) ; Bu = butyl; BOC = t-butoksykarbonyl; Bzl = benzyl;
Cbz = benzyloksykarbonyl; sirkel i en heteroring av strukturformelen betyr at ringen er aromatisk; exo = 3,4-dobbeltbindings-posisjonsisomer i 7-sidekjede-acyl;
Me = metyl; MEM = metoksyetoksyrnetyl; Ph = fenyl;
PMB = p-metoksybenzyl; PNB = p-nitrobenzal eller p-nitrobenzyliden; og POM=pivaloyloksymety1; HCO = formyl.
Eksempel 1 (Natriumsalt)
1) En oppløsning av karboksylsyren (1) i tabell 2 (lg)
i vandig 0,5% natriumhydrogenkarbonat (6 ml) innstilt til
pH 7 med saltsyre vaskes med etylacetat, avsaltes og
helles inn i et 10 ml hetteglass. Blandingen fryse-
tørkes på konvensjonell måte til å gi det tilsvarende natriumsalt (2) som pulver.
2) På lignende måte tilsettes en suspensjon i vann av
karboksy1syren (1) (1 g) fra tabell 2 i vandig natriumkarbonat til å danne en oppløsning med pH 6,5. Oppløsningen avsaltes og helles inn i 10 ml hetteglass og
Eksempel 2 (Amidering)
En 7-beta-amino-forbindelse (2) (1 ekvivalent) behandles
med en karboksylsyre tilsvarende 7-beta-sidekjeden (3) eller dets reaktive derivat til å gi amidet (1), f.eks. ved hjelp av en metode som fremgår av følgende eksempler hvor aminoforbindelsene (2) anvendes i de anførte blandinger i ekvivalent mengde.
R1 = R<4> = H X = S R<2> = lavere alkylen
1) En blanding av diklormetan (10 volum), 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (1,1 ekvivalent), N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,1 ekvivalent), pyridin (1,5 ekvivalent), og karboksylsyre (3) (1,1 ekvivalent) omrøres i 1 til 6 timer ved 0°C til romtemperatur. 2) En blanding av etyl-acetat (10 volum), di-2-pyridyl-disulfid (1,1 ekvivalent), trifenylfosfin (1,1 ekvivalent), og karboksylsyre (3) (1,1 ekvivalent) omrøres i 2 til 6 timer ved 10 til 50°C. 3) E:n blanding av diklormetan (3 volum), 1,3,5-tri-pyridiniumtriazin-triklorid (4 ekvivalent) og karboksylsyren (3) (1,1 ekvivalent), omrøres i 1 til 5 timer ved
-10 til 10°C.
4) En blanding av karbon-tetraklorid (30 volum), 4-metylmorfolin (1,5 ekvivalent), trisdietylaminofosfin (1,1 ekvivalent) og karboksylsyre (3) (1,1 ekvivalent) holdes ved -20 til 10°C i 1 til 5 timer. 5) En blanding av kloroform (10 volum) og dimetoksyetan (10 volum), trietylamin (1,5 mol) og et blandet anhydrid av karboksylsyren (3) og isobutoksymaursyre, omrøres ved en temperatur mellom -5 og 10°C i en tid fra 30 min. til 6 timer. 6) En blanding av etylacetat (10 volum), 1,2-dikloretan (10 volum), 4-metylmorfolin (1,5 ekvivalent) og det symmetriske anhydrid av karboksylsyren (3) (1,1 ekvivalent) kokes under tilbakeløp i 10 min. til 2 timer. 7) En blanding av diklormetan (10 volum), pyridin (1,5 ekvivalent) og blandet anhydrid av karboksylsyren (3) og metansulfonsyre (1,1 ekvivalent) omrøres i 1 til
3 timer ved mellom -70°C og romtemperatur.
8) En blanding av etylacetat (10 volum), pyridin (1,5 ekvivalent) og et blandet anhydrid av dietyl-nitrogenfosfat og karboksylsyren (3) (1,5 ekvivalent) omrøres ved 0 til 10°C i 1 til 5 timer.
9) En blanding av etylacetat (10 volum), diklormetan
(10 volum), N-metylmorfolin (1 ekvivalent) og blandet anhydrid av karboksylsyren (3) og diklorfosforsyre
(1, 1 ekvivalent) omrøres i 1 til 3 timer ved 0°C til romtemperatur. 10) En blanding av lutidin (1,5 ekvivalent), diklormetan (10 volum) og det blandede anhydrid (1,1 til 2 ekvivalent) av karboksylsyren(3) og monoklorfosforsyredimetylamid, omrøres i 1 til 4 timer ved 0 til 30°C. 11) En blanding av diklormetan (5 volum) difluoreddik-syreanhydrid (1,5 ekvivalent), pyridin (3 ekvivalent) og karboksylsyren (3) (1,5 ekvivalent) omrøres i 1 til 5 timer ved 0°C til romtemperatur. 12) En blanding av diklormetan (10 volum), bromid av dietylhydrogenfosf at (1,2 ekvivalent), 4-metylmorfolin (2,5 ekvivalent) og karboksylsyren (3) (1,2 ekvivalent) omrøres i 1 til 3 timer ved 0°C til romtemperatur. 13) Aminet (2) med karboksy i 4-stillingen av cefem-ringen oppløses i vandig (10 volum) natriumhydrogenkarbonat (2,5 ekvivalent). Karboksylsyre -(3)-klorid (1,1 ekvivalent) tilsettes dråpevis dertil. Blandingen holdes ved -5°C til romtemperatur i 30 min. til 2 timer. 14) Aminet (2) med karboksy i 4-stillingen av cefem-ringen behandles med trimetylsilyl-klorid og trietylamin (1,2 ekvivalenter hver) og behandles så med pyridin (4 ekvivalenter) og karboksylsyre- (3)-klorid (1,1 ekvivalenter) ved -30°C i fra 30 min. til 2 timer og deretter hydrolyseres den resulterende silylester med syre. 15) En oppløsning av picolin (4 ekvivalenter) og karboksylsyre-(3)-klorid (1,2 ekvivalenter) i diklormetan (20 volum) behandles ved 0°C til -30°C i fra 30 min. til 2 timer. 16) En blanding av dimetylformaraid (2 volum) og etyl-acetat (10 volum) ble omrørt med trietylamin (1,1 ekvivalent) og karboksylsyre- (3)-klorid (1,1 ekvivalent) ved 0 til 20°C i 30 min. til 3 timer. 17) En blanding av diklormetan (30 volum), cyanurklorid (1,1 ekvivalent), pyridin (4 ekvivalent) og karboksylsyren (3) (1,1 ekvivalent) ble omrørt i 5 min. til 2 timer ved
-30°C til 10°C.
18) En blanding av diklormetan (3 volum), fosforoksy-klorid (1,1 ekvivalent), trietylamin (1,1 ekvivalent) og karboksylsyren (3) (1,1 ekvivalent) ble omrørt i 20 min.
til 2 timer ved -10°C til 10°C.
19) Aminet (2) behandles med trimetylsilylklorid og et syrereaktivt middel for oppnåelse av den tilsvarende N-trimetylsilyl-forbindelse og denne behandles med fosfor-oksyklorid (1,5 ekvivalent), karboksylsyre (3) (1,2 ekvivalent) og dimetylanilin (4 ekvivalenter) i diklormetan (5 deler) i 30 min. til 2 timer ved fra 0°C til romtemperatur. 20) En blanding av diklormetan (8 volum), tionylklorid (1,5 ekvivalent), pyridin (2,5 ekvivalent) og karboksylsyre' (3) (1,1 ekvivalent) ble omrørt i 1 til 5 timer
ved -30 til 0°C.
21) En blanding av kloroform (3 volum), toluen (1 volum), picolin (2 ekvivalenter), oksalylklorid (1 ekvivalent) og karboksylsyre (3) (1,1 ekvivalent) ble omrørt i 10 min.
til 2 timer ved -50°C til 10°C.
22) En blanding av diklormetan (20 volum), pyridin
(3 ekvivalenter) og benzotirazolylester av karboksylsyre
(3) (3 ekvivalenter) ble omrørt i 5 til 30 timer ved 10
til 50°C.
23) En blanding av diklormetan (20 volum), 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (2,5 ekvivalenter) og karboksylsyren (3) (2 ekvivalenter) ble omrørt ved romtemperatur i 1 til 15 timer. 2 4) En blanding av dioksan (10 volumdeler) og ftalimido-esteren av karboksylsyren (3) (2 ekvivalenter) ble omrørt i 2 til 8 timer ved 10 til 50°C. 25) En blanding av metylisobutylketon (10 volum) og succinimido-esteren av karboksylsyren (3) (1,5 ekvivalent) ble omrørt i 2 til 9 timer ved 0 til 40°C. 26) En blanding av karbonyldiimidazol (1,1 ekvivalent), tetrahydrofuran (10 volum), dimetylacetamid (5 volum) og karboksylsyren (3) (1,1 ekvivalent) ble omrørt i 1 til 5 timer ved 0°C til romtemperatur. 27) En blanding av dimetylformamid (5 volum), dimetylanilin (1.3 ekvivalent), karboksylsyren (3) og Vilsmeyer-reagens fremstilt fra dimetylformamid (1,1 ekvivalent)
ble omrørt ved romtemperatur i 1 til 5 timer.
28) En blanding av diklormetan (10 volum), dimetylformamid (5 volum), N,N-dicykloheksylkarbodiimid
(1,1 ekvivalent), picolin (1,2 ekvivalent) og karboksylsyren (3) (1,1 ekvivalent) ble omsatt i 2 timer til 24 timer.
29) Til en oppløsning av 7-amino-3-(1-metyl-5-tetra-zolyl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-difenyImetylester i diklormetan (50 deler) inneholdende 2-(2-benzyloksy-karbonamido-4-tiazolyl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butensyre
(1 ekvivalent) tilsettes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1 ekvivalent). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur konsentreres blandingen. Resten tritureres i etylacetat, filtreres for fjernelse av faststoff og renses ved hjelp av kolonnekromatografering til å gi 7-[2-(2-benzyloksykarbonyl-amino-4-tiazolyl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butenoylamino]-3-(l-metyi-5-tetrazolyl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-
difenylmetyl-ester. Utbytte: 90%.
30) Til en oppløsning av 7-amino-3-pyridiniometyl-3-cefem-4-karboksylsyreklorid-hydroklorid i en blanding av vann (10 deler) og dioksan (15 deler) tilsettes ved 0°C natriurnhydrogenkarbonat (2 ekvivalenter), 2-(2-benzyloksy-karbonylamino-4-tiazolyl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butensyre (1,2 ekvivalent), 1-hydroksybenzotriazol (1,2 ekvivalenter), N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,2 ekvivalenter) og dioksan (5 deler) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 3,5 timer surgjøres blandingen med 1 N saltsyre (5 deler) og filtreres. Filtratet og acetonvaskevæske (50 deler) fra faststoffet kombineres, renses ved hjelp av silikagel-kromatografering og frysetørkes til å gi 7-[2-(2-benzyl-oksykarbonylamino-4-tiazolyl) -4-benzyloksykarbonyl-2-butenoylamino] -3-pyridiniummetyl-3-cef em-4-karboksylat. Utbytte: 50,8%.
Eksempel 3 (Karboksy-avbeskyttelse)
1) En oppløsning av en t-butyl, p-metoksybenzyl eller difenylmetyl-ester i tabell 1 i en blanding av diklormetan (0,3 til 3 deler), trifluoreddiksyre (0,3 til 3 deler), og anisol (0,5 til 5 deler) omrøres i 10 min. til 3 timer mellom -10 og 40°C. Oppløsningen konsentreres for å fjerne løsningsmiddel og reagens. Resten vaskes med benzen eller eter til å gi den tilsvarende syre i 70 til 90% utbytte. 2) Til en oppløsning av t-butyl, benzyl, p-metylbenzyl, p-metoksybenzyl eller difenylmetyl-esteren angitt i tabell 1 i en blanding av diklormetan (5 til 9 deler) og anisol (2 til 8 deler) tilsettes aluminiumklorid, tinntetraklorid eller titantetraklorid (3 til 12 ekvivalenter) ved mellom -10 og 10°C og blandingen omrøres i 1 til 24 timer. Blandingen vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes og konsentreres til å gi den tilsvarende fri syre i 80 til 95% utbytte. t-butoksykarbonylamino, N-t-butoksykarbonyl-N-metoksyetoksymetylamino, eller benzyloksy-karbonylamino-gruppen når den er tilstede, avbeskyttes til å gi aminogruppe. 3) Til en oppløsning av en t-butyl-, benzyl-, p-metylbenzyl-, p-metoksybenzyl eller difenylmetyl-ester gjengitt i tabell 1 tilsettes 90% maursyre (5 til 6 deler) og anisol (2 til 3 deler). Blandingen omrøres ved 50 til 60°C i 1 til 4 timer til å gi den tilsvarende karboksylsyre 1 40 til 50% utbytte. 4) Til en oppløsning av en p-nitrobenzyl-ester i tabell 1 i diklormetan (60 deler) tilsettes eddiksyre
(10 deler) og zinkpulver (2 deler). Etter omrøring i
2 timer ved 0°C filtreres blandingen for å fjerne faststoff, fortynnes med vann, og ekstraheres med diklormetan. Ekstraktoppløsningen vaskes med vann og ekstraheres med vandig natriumhydrogenkarbonat. Det vandige lag vaskes med saltsyre til pH og ekstraheres med diklormetan. Dette organiske lag vaskes med vann, tørkes og vakuum-inndampes til å gi den tilsvarende fri syre i 60 til 80% utbytte. 5) Den samme ester kan avforestres ved rysting med hydrogen i nærvær av den samme mengde 5% palladium på trekull i dioksan ved romtemperatur i 2 timer. 6) Til en oppløsning av 7[2-(2-benzyloksykarbonylamino-4-tiazolyl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butenoylamino]-3- (1-metyl-5-tetrazolyl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dif enylmetyl-ester' i anisol (12 deler) tilsettes aluminiumklorid (9 ekvivalenter). Etter omrøring i 4 timer ved 0°C nøytraliseres blandingen med vandig 5% natriumhydrogenkarbonat, filtreres for å fjerne faststoff og vaskes med etylacetat. Det vandige lag surgjøres med saltsyre, vaskes med etylacetat og føres gjennom en kolonne med "HP 20" eller "SP 207" (syntetiske adsorpsjonsmidler fremstilt av Mitsubishi Chemical K.K.). Adsorbert material elueres med 80% metanol til å gi 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-4-karboksy-2-butenoylamino]-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Utbytte:65%. 7) Til en suspensjon av 7-[2-(2-benzyloksykarbonylamino-4-tiazolyl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butenoylamino]-3-pyridiniummetyl-3-cefem-4-karboksylsyre i anisol (2 deler) tilsettes en oppløsning av aluminiumklorid (9 ekvivalenter)
i anisol (2 deler) ved 0°C. Etter omrøring i 3,5 timer surgjøres blandingen med 10% saltsyre og vaskes med etyl-acetat. Det vandige lag føres gjennom en kolonne med "Diaion HP-20". Adsorbert material elueres med vandig 5% aceton og eluatet frysetørkes til å gi 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-3-karboksymetylakrylamido]-3-pyridiniometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Utbytte 55%.
8) På tilsvarende måte som ovenfor i 1) til 7)
fremstilles en fri karboksyforbindelse i tabell 2 fra den tilsvarende karboksybeskyttede forbindelse i tabell 1.
Eksempel 4 (Amino-avbeskyttelse)
1) En oppløsning av en t^-butoksykarbonylamino-f orbindelse
anført i tabell 1 i en blanding av diklormetan (0,3 til
3 deler), trifluoreddiksyre (0,3 til 3 deler) og anisol
(0,5 til 5 deler) omrøres i 10 min. til 3 timer ved
mellom -10 og 40°C. Oppløsningen konsentreres for å
fjerne løsningsmiddel og reagens. Resten vaskes med benzen til å gi den tilsvarende amino-forbindelse gjengitt i tabell 1 eller 2 i 70 til 80% utbytte.
2) Til en oppløsning av en t-butoksykarbonylamino-, benzyl-oksykarbonylamino7 metylbenzyloksykarbonylamino-, metoksy-etoksymetylamino-, eller tritylamino-forbindelse gjengitt i tabell 1 (1 del) i en blanding av diklormetan (5 til 9 deler) og anisol (2 til 8 deler) tilsettes aluminium-klorid, tinntetraklorid, eller titantetraklorid (3 til 12 ekvivalenter) ved mellom -10 og 10°C, og blandingen omrøres i 1 til 24 timer. Blandingen ekstraheres med fortynnet saltsyre og vann, det vandige lag føres gjennom en kolonne av "HP 20" absorp'Sjonsmiddel til å gi den tilsvarende fri amino-forbindelse gjengitt i tabell 1 eller 2 i 60 til 80% utbytte. En t-butyl-, benzyl-p-metylbenzyl-, p-metoksybenzyl- eller difenylmetyl-ester-gruppe når den er tilstede, avbeskyttes til å gi fri karboksy.
3) Til en oppløsning av en kloracetamido-forbindelse i tabell 1 i en blanding av tetrahydrofuran (15 deler)
og metanol (15 deler) tilsettes tiourea eller N-metyl-ditiokarbamat (4 ekvivalenter) og natriumacetat (2 ekvivalenter). Etter en natt ved romtemperatur konsentreres blandingen, fortynnes med etylacetat, vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres. Resten kromatograferes til å gi den tilsvarende amino-forbindelse.
4) Til en oppløsning av en formamido-, Schiff-base, silyl-amino-; eller tritylamino-forbindelse • anført i tabell 1
i maursyre, eddiksyre eller etanol (10 deler) tilsettes 1 til 3N-saltsyre (0,1 til 3 deler) og blandingen omrøres
1 til 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres, fortynnes med diklormetan, vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes og konsentreres. Resten renses på konvensjonell måte til å gi den tilsvarende fri amino-forbindelse gjengitt i tabell 1
eller 2.
5) Til en oppløsning av en benzyloksykarbonylamino-forbindelse: anført i tabell 1 i en blanding av etanol og etylacetat (30 deler) i forhold: 1:1) tilsettes 5% palladium på trekull (0,5 deler) og blandingen rystes under' hydrogen inntil utgangsmatérialet er forbrukt. Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne faststoff og konsentreres til å gi den tilsvarende amino-forbindelse gjengitt i tabell 1 eller 2.
Eksempel 5 (Forestring)
(R - og/eller R 6 = difenylmetyl)
1) Til en oppløsning av forbindelsen (I) hvori R<3 >og/eller R<6> er hydrogen i en blanding av diklormetan og metanol (10 vektdeler hver) tilsettes di fenyldiazometan (2 ekvivalenter) . Etter omrøring i 1 time vaskes blandingen med saltsyre og vann, tørkes og konsenstreres. Resten krystalliseres fra etylacetat til å gi den tilsvarende difenylmetylester.
3 6
(R og/eller R = POM)
2) Til en oppløsning av forbindelsen (I) hvori R<3> og/ eller R er kalium i N,N-dimetylformamid (2 til 5 deler) tilsettes jodmetyl-pivalat (1 til 2 ekvivalenter) under avkjøling med issalt-blanding. Etter 15 min. til 2 timers omrøring fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med isblandet vann og vandig natriumhydrogenkarbonat, tørkes og konsentreres i vakuum. Resten omkrystalliseres fra etylacetat til å gi pivaloyloksymetyl-esteren av karboksylsyren i tabell 3. 3) Kaliumsaltet i det ovennevnte avsnitt 2) erstattes med natriumsalt til å gi de samme produkter under de samme betingelser.
(R3 og/eller R<6> = AOM).
4) I stedet for jodmetyl-pivalat i det ovennevnte avsnitt 2) anvendes jodmetylacetat under den samme reaksjonsbetingelse til å gi den tilsvarende acetoksymetyl-ester i tabell 3.
Eksempel 6 (Innføring av 3-substituenter)
(R<5> = H)
1) Til en oppløsning av en forbindelse anført i tabell 1 og med metansulfonyloksy eller klor som R 5 i diklormetan (13 deler) tilsettes eddiksyre (10 deler)
og zinkpulver (2,5 deler) og blandingen oppvarmes ved 50°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres for å
fjerne faststoff, fortynnes med etylacetat, vaskes med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering under eluering med en blanding av benzen og etylacetat til å gi den tilsvarende forbindelse gjengitt i tabell 1 eller 2 med hydrogen som R<5> i 50 til 80% utbytte. 2) Den ovennevnte reaksjon 1) gjennomføres ved romtemperatur i 5 til 10 timer i nærvær av fortynningsmidlet isopropanol (4 deler) til å gi det samme produkt i 40 til 60% utbytte.
(R^ = cyanometyltiometyl)
3) På den måte som er gjengitt for fremstillingsmåte B-4 behandles en forbindelse med brommetyl som R^ med natriumcyanometylmerkaptid ved -65 til 70°C i 2 timer til å gi den tilsvarende forbindelse gjengitt i tabell med cyanometyltiometyl som R^ i 50 til 60% utbytte.
Eksempel 7 (Amin-salt)
Til en oppløsning av en amino-forbindelse gjengitt i tabell 2 i fortynnet saltsyre tilsettes acetonitril. Det utfelte material samles ved filtrering til å gi det tilsvarende saltsure addisjonssalt i godt utbytte.
Fremstillingsmåter A Fremstilling av alkensyrekomponenter Fremstillingsmåte A-I
2-(2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butensyre (3)
N ry-CHCOOCHPh2 N ppC-COOCHPh2 cb.iJU cb,m*A J |h
(1)(2) bH2C0OCH2Ph
N pC-COOH
%bzKKASJl !!HCK2C0OCH2Ph
(3) 1) En oppløsning av formylacetat (1) og benzyloksy-karbonylmetylidentrifenylfosforan (1,3 ekvivalenter) i dioksan eller toluen (8 deler) omrøres i 1 til 6 timer ved 80 til 120°C. Etter avkjøling konsentreres blandingen og resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering til å gi propendikarboksylat (2). Utbytte: 87%. Dette er en blanding av 34% cis og 53% trans geometriske isomerer som kan separeres etter gjentatt kromatografering.
IR (CHCl3) 3410, 1730 cm<-1> (trans
IR (CHC13) -y: 3400, 1730 cm"<1> (cis.
2) Til en oppløsning av dette produkt (2) i diklormetan (10 deler) tilsettes anisol (2 deler) og trifluoreddiksyre (2 deler). Etter omrøring i 2 timer konsentreres reaksjonsblandingen og resten vaskes med en blanding av eter og heksan til å gi monobenzylesteren av dikarboksyl-syren (3). Utbytte 89%. Disse geometriske isomerer kan separeres ved hjelp av kromatografering. NMR (CDC13-CD30D) 6: 3.51 (d, J=7Hz, 2H) , 5.13 (s,2H), 5.26 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.0 - 7.5 (m, 11H) (trans). NMR (CDCl3-CD3OD) . 6: 3.73 (d, J=7Hz, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 7.10 (s, 1H), 7.0 - 7.5 (m, 11H) (cis). På en måte som tilsvarer metoden i fremstillingsmåte A-I, fremstilles en butensyrediester gjengitt i tabell 4 det tilsvarende formylacetat under anvendelse av samme mengdeforhold av reaksjonskomponenter og løsningsmidler ved den samme temperatur for den samme reaksjonstid. Den oppnådde ester blir om nødvendig fullstendig eller delvis avforestret under anvendelse av et konvensjonelt reagens, f.eks. natriumhydroksyd for alkylestere og en Lewis-syre (f.eks. aluminium, titan- eller tinn-halogenid) for t-alkyl eller aralkyl-estere, til å gi fri syrer. Fremstillingsmåte A-2 2-(2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-5-benzyloksykarbonyl-2-pentensyre (5) 1) En blanding av 4-kloracetoeddiksyre-benzhydrylester (1) (6,95 g), aldehyd (2) (3,9 g), benzen (35 ml), piperidin (0,79 ml), og eddiksyre (0,24 mg) oppvarmes ved 50°C i 3 timer. Blandingen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, 0,5 N saltsyre og vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten underkastes silikagel-kromatografering (eluering med benzen) til å gi en blanding av cis og trans-isomerer
(1:1) av produktet (3) (5,7 g).
2) Til en oppløsning av dette produkt (3) i etanol (30 ml) tilsettes tiourea (1,1 g). Etter oppvarming ved 50°C
i 2 timer vaskes blandingen med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan (20 ml) og blandes med pyridin (0,536 ml) og benzyl-klorformiat (0,757 ml) ved 0°C. Etter 1,5 times omrøring ved 0°C vaskes blandingen med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med benzenetylacetat (20:1) blanding) til å gi aminotiazolesteren (4), cis-isomer (467 mg) og trans-isomer (600 mg).
(cis isomer) = IR (CHCl ) •} : 3400, 1720, 1540, 1440, 1385,
-1
1280, 1160 cm .
(trans isomer) = IR (CHCl3) : 3400, 1720, 1540, 1440,
1385, 1280, 1160 cm<-1>.
3) Til isomerene av aminotiazol-estere (4) tilsettes henhv. diklormetan, anisol (1 del), og trifluoreddiksyre (2 deler). Etter 2 timers omrøring ved 0°C gir blandingen hver isomer av den tilsvarende dikarboksylsyre-monobenzyl-ester (5). Fremstillingsmåte A-3 2-(2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-6-benzyloksykarbonyl-2-heksensyre (5)
1) En oppløsning av ester (1) (7 g), aldehyd (2)
(4,8 g), piperidin (0,15 ml), og eddiksyre (0,3 ml) i benzen (40 ml) oppvarmes ved 50°C i 3 timer. Blandingen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat,
0,5 N saltsyre og vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres.
2) Den resulterende rest (3) (6,5 g) oppløses i etanol (35 ml), blandes med tiourea, og oppvarmes ved 50°C i 2 timer. Blandingen vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan (20 ml), blandes med pyridin (0,754 ml) og benzylklorformiat (1 ml) og omrøres ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten separeres ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med benzenetylacetat (20:1) blanding) til å gi tiazol-ester (4) (transisomer (470 mg) og trans-cis (1:1) blanding (1,17 g)). (trans-tiazol (4) ) : IR (CHC13) >) : 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm cm<-1>. (cis-tiazol-ester (4)): IR (CHCl3) * : 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm-1. 3) Tiazolester (4) (470 mg) fremstilt som under 1) ovenfor oppløses i diklormetan (15 ml), blandes med anisol (0,611 ml) og trifluoreddiksyre (1,22 ml) og omrøres ved 0°C i 2 timer. Etter inndamping til tørrhet tritureres blandingen i en blanding av eter og heksan (1:1) til å gi tiazolkarboksylsyren (5) (336 mg). Fremstillingsmåte A- 4 2-(5-benzyloksykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butensyre (7) 1) Aminet (1) (6g) amideres med benzylklorformiat (1,2 ekvivalent) i diklormetan (120 ml) inneholdende pyridin (2,5 ekvivalent) ved 0°C i 2 timer til å gi karbamatet (2) (11,2 g). Smp. 157 - 158°C.
Utbytte: 94,6%.
2) Til en oppløsning av diisobutylamin (25,2 ml) i tetrahydrofuran (125 ml) avkjølt til -30°C til -5°C tilsettes 1,6 N n-butyllitium-heksanoppløsning (112,3 ml) i løpet av en 21 min. periode. Etter 1 time 20 min. omrøring ved 0°C blandes blandingen med en oppløsning av karbamatet (2) (11, 2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ved
-68 til -64°C i løpet av 1 time og 20 min. og omrøres ved den samme temperatur i 3 timer. Blandingen bråkjøles med kullsyreis (200 g) og varmes gradvis opp til -5°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (150 ml), vaskes med etylacetat, surgjøres med 2N saltsyre til pH 2 og
ekstraheres med diklormetan. Ekstraktoppløsningen vaskes med vann, tørkes, konsentreres og fortynnes med eter til å gi eddiksyren (3) (6,33 g). Smp. 172 - 173°C. 3) Til en oppløsning av eddiksyre (3) (7 g) i metanol (200 ml) tilsettes difenyldiazometan inntil eddiksyren
(3) ikke lenger kan påvises. Blandingen konsentreres til
å gi esteren (4) . Smp. 144 - 146°C.
4) Til en oppløsning av esteren (4) (4,1 g) og difenylmetylformiat (3.03 g) i tetrahydrofuran (41 ml) avkjølt til 0°C tilsettes 60% natriumhydrid (1,1 g) . Etter 2 timer og 20 min- omrøring ved 60°C fortynnes blandingen med vann, surgjøres med 2N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og konsentreres til å gi aldehydet (5) (2,76 g).
Utbytte: 6 3,5%.
IR (CHC13) 4 : 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm"<2>. 5) En oppløsning av aldehydet (5) (781 mg) og benzyl-oksykarbonylmetylidenf osf oran (985 mg) i dioksan (17 ml) kokes under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen konsentreres til å gi akrylatet (6) (631 mg). Utbytte: 63,5%. Wn cis/trans (4:6) blanding.
IR (CHC13) >5 : 3150, 1730, 1545, 1280 cm<-1>. 6) Til en oppløsning av akrylatet (6) (309 mg) i diklormetan (4,5 ml) tilsettes anisol (0,3 ml) og trifluoreddiksyre (0,6 ml). Etter 1 times omrøring ved romtemperatur fortynnes blandingen med heksan til å gi halvesteren (7) (171 mg). Utbytte: 75,7%. Dette er en vis/trans (1:6,45) blanding.
IR (CHC13) 0: 1730, 1621, 1540, 1280 cm<-1>.
Fremstillingsmåte A- 5
2- (2-t-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-4-metyl-4-benzyloksykarbonyl-2-pentensyre (3)
1) Til en oppløsning av acetat (1) (628 mg) i tetrahydrofuran (16 ml) avkjølt til -50°C tilsettes kalium-t-butoksyd (282 mg). Etter omrøring i 5 min.
blandes blandingen med benzyl-2-formyl-2,2-dimetylacetat (0,32 ml), omrøres i 20 min., oppvarmes til romtemperatur
i 5 min., nøytraliseres med 10% saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres. Resten oppløses i benzen (10 ml),
blandes med DBU (0,36 ml), omrøres ved romtemperatur i 4 timer, nøytraliseres med 10% saltsyre, vaskes med vann, tørkes, konsentreres, oppløses i benzen (10 ml), blandes med vandig natriumsulfitt (250 mg) oppløsning (10 ml) og omrøres i 24 timer. Benzenlaget vaskes med vann, tørkes, konsentreres og renses ved hjelp av silikagelkromatografering til å gi diesteren (2), cis-isomer (431 mg, 59% utbytte)
og trans-isomer (158 mg, utbytte 22%).
IR (CHCIO ^ : 3410, 1725 cm<-1> (cis-isomer) .
IR (CHC13) 3400, 1720 cm <-1>(trans-isomer).
2) Til en oppløsning av diester (2), cis-isomer (431 mg), i diklormetan (8 ml) tilsettes en blanding av anisol (1,2 ml) og trifluoreddiksyre (1,2 ml). Etter omrøring ved 0°C i 3 timer konsentreres blandingen og renses ved hjelp av silikagelkromtaografering til å gi cis-isomer av monoester (3) (242 mg). Utbytte 77%,
smp. 158 - 160°C (spaltning, omkrystallisert fra benzen).
3) Til en oppløsning av diester (2), trans-isomer (237 mg), i diklormetan (4 ml) tilsettes en blanding av anisol (0,6 ml) og trifluoreddiksyre (0,6 ml). Etter omrøring ved 0°C i 3,5 timer konsentreres blandingen og renses ved hjelp av silikagelkromatografering til å gi trans-isomer av monoester (3) (98 mg). Utbytte: 57% smp. 175 - 177°C (spaltning, omkrystalli sert fra benzen). Fremstillingsmåte A-6 2- (2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl) -4-benzyloksy-karbonylpentensyre (3)
1) En oppløsning av hydroksymetylen (1) (1,46 g) og benzyloksykarbonyletylidentrifenylfosforan (2,5 g) i toluen (20 ml) omrøres ved 80°C i 19 timer og ved 110°C
i 4 timer, og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering til å gi diester (2) (0,808 g). Utbytte: 43%.
NMR (CDC13) 6: 1.15 (d, J=7Hz, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H),
4.90 (d, J=9Hz, 0.5H) ppm.
2) Til en oppløsning av diester (2) i diklormetan
(20 ml) tilsettes anisol (3 ml) og trifluoreddiksyre (3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer konsentreres blandingen og tritureres i en blanding av heksan og eter til å gi monoester (3) (508 mg). Utbytte: 85%.
IR (CHCI3) ^ : 3400, 1725 cm<-1>.
Fremstillingsmåte B (Fremstilling av 3-substituerte
cefem- komponenter
Fremstillingsmåte B-l
7-tbeta-amino-3- (2,2, 2-trif luoretyltio) -3-cefem-4-karboksylsyre-p-nitrobenzylester (3)
1) Til en suspensjon av sølvmerkaptidet (1) (1,86 g)
i heksametylfosfortriamid (45 ml) tilsettes natriumjodid (0,96 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 50 min. under nitrogen blandes blandingen med trifluormetansulfonsyre-trifluoretylester (2,95 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time helles reaksjonsblandingen ut i isblandet vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med benzen-etylacetat (2:1) blanding) til å gi sulfid (2)
(1,03 g). Smp. 159 - 160°C.
2) Til en iskold oppløsning av sulfid (2) (690 mg)
i diklormetan (22 ml) tilsettes fosfor-pentaklorid (675 mg) og pyridin (0,288 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer avkjøles blandingen til -40°C, fortynnes med metanol (22 ml), omrøres ved 0°C i 2 timer, blandes med vann (0,5 ml) og konsentreres. Resten tritureres i eter
for separering av faststoff som suspenderes i diklormetan, vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og konsentreres til å gi amin (3) (562 mg).
IR (CHC13) * : 3300br, 1775, 1735 cm<-1>.
Fremstillingsmåte B-2
7rbeta-amino-3-(2-fluoretyltio)-3-cefem-4-karboksylsyre-p-nitrobenzyl-ester (4)
1) Til en suspensjon av sølvmerkaptidet (1) (2 g) i heksametylfosfortriamid (60 ml) tilsettes p-toluensulfon-syre-2-fluoretylester (2,95 g) og natriumjodid (2,02 g). Etter henstand ved romtemperatur i 4,5 timer helles blandingen ut i isblandet vann (100 ml) og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, konsentreres, oppløses i diklormetan og fortynnes med eter for separering av tioeteren (2). Smp. 144 - 149°C. Utbytte: 87,8%.
IR(CHC13) >) : 3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm<-1>.
2) Til en oppløsning av tioeter (2) (1,54 g) i
diklormetan (38,5 ml) tilsettes pyridin (0,52 ml) og fosforpentaklorid (1,207 g). Etter henstand ved romtemperatur i 2,5 timer avkjøles reaksjonsblandingen til -40 C, fortynnes med isobutanol (38,5 ml), holdes ved 0 C i 3 timer og filtreres for oppsamling av separate krystaller av amin-hydroklorid (3). Utbytte: 91%.
IR (Nujol) >) : 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1512, 1492, 1460 cm<-1. >3) En blanding av amin-hydroklorid (3) (1,186 g), etylacetat (50 ml), natriumhydrogenkarbonat (1,107 g) og vann (30 ml) omrøres ved 0°C. Det organiske lag vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes og konsentreres til å gi amin (4). Utbytte: 94,2%.
IR (CHC13) : 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm<-1>.
Fremstillingsmåte B-3
7-beta-amino-3-vinyltio-3-cef em-4-karboksylsyre-p-nitrobenzyl-ester (4)
1) Til en oppløsning av 3-enol (1) (9,38 g) i acetonitril (120 ml) tilsettes difenyl-klorfosfinat (6,57 g) og diisopropylaminoetan (2,97 g). Etter omrøring i 2 timer blandes med 2-(benzensulfinyl)etantiol (3,16 g) , diisopropylaminoetan (2,19 g) og acetonitril (6 ml) og blandingen omrøres ved -40°C til -45°C i 2,5 timer.
Blandingen helles ut i isblandet saltsyre og ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten krystalliseres fra etylacetat-
eter til å gi sulfoksyd (2) (6,84 g). Smp. 174 - 176°C.
2) En oppløsning av sulfoksyd (2) (2 g) i 1,1,2-trikloretan (40 ml) kokes under tilbakeløp i 11 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen konsentreres og krystalliseres fra eter til å gi vinyltioeter (3) (1,38 g). Smp. 193 - 194°C. 3) Til en omrørt og iskold. oppløsning av vinyltioeter (3) (440 mg) i diklormetan (15 ml) tilsettes fosforpentaklorid (358 mg) og pyridin (149 mg) under nitrogen. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer avkjøles reaksjonsblandingen til -40°C, fortynnes med metanol (15 ml) og omrøres i 2 timer ved 0°C. Blandingen tilsettes vann
(1 ml), konsentreres, vaskes med eter, suspenderes i diklormetan og vaskes med vandig 10% natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes og konsentreres. Resten krsytalliseres fra en blanding av diklormetan og eter til å gi amin (4) (204 mg). Smp. 152 - 154°C.
Fremstillingsmåte B-4
Tbeta-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboksy-2-butanamido]-3-cyanometyltiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5)
1) Til en oppløsning av brommetyl-forbindelsen (2)
(340 mg) (fremstilt ved å amidere det tilsvarende amin (1) på., en "måte som i eksempel 2) i N, N-dimetylformamid (3 ml) tilsettes ved -70°C en etanol-oppløsning av natriumcyanometylmerkaptid (fremstilt fra cyanometyltiolacetat (71 mg) og natrium-etylat i etanol). Etter 2 timers omrøring ved
-65°C til -70°C helles blandingen ut i etanolacetat, vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med en blanding av benzen og etylacetat (3:1) til å gi oksydet (3)). Utbytte: 57,2%. 2) Til en oppløsning av oksydet (3) (690 mg) i aceton (10 ml) tilsettes kaliumjodid (883 mg) og acetyl-klorid (0,339 ml) ved -35°C. Etter 90 min. omrøring ved -20 til -25°C fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med fortynnet natriumtiosulfat og vandig natriumhydrogenkarbonat, tørkes og konsentreres til å gi sulfidet (4). Utbytte: 85,6%.
3) Til en oppløsning av sulfid (4) (550 mg) i anisol
(10 ml) tilsettes en oppløsning av aluminium-klorid (1,24 g) i anisol (5 ml) ved -30°C. Etter 3 timers omrøring fortynnes blandingen med saltsyre og vaskes med etylacetat. Det vandige lag renses ved hjelp av syntetisk adsorbsjons-middel "HP 20" (Mitsubishi Chemical K.K.) og elueres til å gi aminokarboksylsyren (5).. Utbytte: 74,4%.
Fremstillingsmåte B-5
7-beta-aminc—3- (3,3, 3-trif luor-l-propenyl) -3-cef em-4-karboksylsyre-difenylmetyl-ester (3)
1) Trifluoracetaldehyd-etyl-hemi-ketal (4 ml) tilsettes dråpevis til fosforsyre under oppvarming ved 165°C. Det utviklede trifluoracetaldehyd kondenseres ved -78°c og oppløses i etylacetat (6 ml). 2) Til en suspensjon av fosforan (1) (1,38 g) i en blanding (60 ml) av diklormetan og etylacetat (5:1) av-kjølt til -70°C tilsettes oppløsningen fremstilt som ovenfor under 1). Etter omrøring ved -70°C i 10 min. og 30 min. ved romtemperatur konsentreres blandingen. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med en blanding (9:1) av benzen og etylacetat) til å gi trifluorpropenet (2).Utbytte: 91%.
IR (CHC13) 0 : 3380, 1787, 1722, 1682 cm<-1>.
3) Til en oppløsning av trifluorpropen (2) (292 mg)
i benzen (5 ml) tilsettes pyridin (89 mikroliter) og fosforpentaklorid (208 mg). Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur fortynnes blandingen med metanol (5 ml). Etter 15 min. omrøring fortynnes reaksjonsblandingen med isblandet vann, nøytraliseres og ekstraheres med etyl-acetat .
Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og konsentreres til å
gi aminet (3). Utbytte: 65%.
Fremstillingsmåte B-6
Tbeta-amino-3-difluormetyltio-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetyl-ester (7)
1) Til en suspensjon av glykolatet (1) (22,8 g)
i diklormetan (300 ml) tilsettes pyridin (4,63 ml) og tionylklorid (4 ml) ved -20 til -23°C i løpet av en 24 min. periode. Etter omrøring i 10 min. ved -20°C og i 30 min. ved 0°C vaskes reaksjonsblandingen med isblandet vann og tørkes over magnesiumsulfat. Til oppløsningen tilsettes pyridin (4,63 ml) og trifenylfosfin (13 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer og koking under tilbakeløp i 2 timer vaskes blandingen med vann og renses ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med benzen-etylacetat (2:1) blanding) til å gi fosforanilidenesteren (2) (20,13 g).
2) Til en oppløsning av fosforanilidenesteren (2)
(16,65 g) i dioksan (80 ml) tilsettes en oppløsning, av 99% sølv-perklorat-monohydrat (5,87 g) i vann (19 ml)
og vandig 60% perklorsyre (7,96 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time fortynnes blandingen med diklormetan og isblandet vann. Det organiske lag separeres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres til å gi sølv-merkaptidet (3). 3) Til en oppløsning av sølvmerkaptidet (3) i heksametylfosfortriamid (100 ml) tilsettes 1-(difluormetyl-tio)-3-kloraceton (4) (3,95 g) og natriumjodid (3,55 g). Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat og vann. Det organiske lag separeres, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med benzen-etylacetat (1:1) blanding) til å gi ketonet (5).
Det ovennevnte 1-(difluormetyltio)-3-kloraceton (4) kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av diazometan i eter (200 ml) fremstilt fra N-nitrosométylurea (20,6 g) tilsettes dråpevis en oppløsning av diflurometyltioacetyl-klorid (10 g) i eter (20 ml) under isavkjøling under en 20 min. periode. Etter omrøring ved 0°C i 20 min. og ved romtemperatur i 2 timer mettes blandingen med hydrogenklorid under isavkjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med isblandet vann, eterlaget separeres, vaskes med vann, tørkes, konsentreres og destilleres til å gi (4) fra fraksjoner som fordamper med kokepunkt (1 mmHg) 52-53°C som farveløs væske.
4) Til en oppløsning av ketonet (5) (8,388 g) i
toluen (200 ml) tilsettes hydrokinon (180 mg) og kokes under tilbakeløp i 14 timer. Etter avdamping av toluen renses blandingen ved hjelp av silikagelkromatografering (eluering med benzen-etyl-acetat (2:1) blanding) til å
gi cefem (6) (4,42 g).
NMR (CDC13) 6: 3.58 (s, 2H), 3.73 (s, 2H).
5) Til en iskold oppløsning av cefem (6) (4,42 g) i
diklormetan (80 ml) tilsettes pyridin (1,35 ml) og fosforpentaklorid (3,17 g) . Etter omrøring ved 0°C i 10 min. og ved romtemperatur i 90 min. avkjøles
blandingen til -45 til -55°C, blandes med kold metanol (110 ml), omrøres ved 0°C i 30 min., fortynnes med isblandet vann, og nøytraliseres. Det organiske lag separeres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres.
Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering
(eluering med benzen-etylacetat (2:1) blanding til å gi aminet (7) (2,686 g).
NMR (CDC13) 6: 1,73 (brs, 2H) ppm.
Det er også i de etterfølgende tabeller anvendt vanlige forkortelser for grupper som inngår i forbindelsene med
AOM = acetoksymetyl BH = benzhydryl (difenylmetyl) BOC = t-butoksykarbonyl t-Bu = tert.butyl
Bzl = benzyl (benzyliden) Cbz = benzyloksykarbonyl Me = metyl MeCbz = p-metylbenzyloksy-Mebzl = p-metylbenzyloksykarbonyl karbonyl
PMB = p-metyloksybenzyl NEM = N-metoksymety1
PNB = p-nitrobenzal POM = pivaloyloksymetyl
HCO = formyl
samt nd = ikke bestemt

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-p-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyreforbind-elser med den generelle formel:
    eller farmasøytisk tålbare salter derav,
    hvori
    R er 2-aminotiazolyl eller 2-aminotiadiazolyl;
    R<2> er lavere alkylen;
    R<3> og R<6> er hver hydrogen, alkalimetall eller lavere alkanoyloksy-lavere alkyl; og R^ er hydrogen, metyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, karbamoyloksymetyl, metyltiometyl, cyanometyltiometyl, difluormetyltiometyl, triazolyltiometyl, tiadiazolyltiometyl, eller tetrazolyltiometyl (hver av disse heterocykliske forbindelser eventuelt substituert med metyl, amino eller aminometyl), vinyl (eventuelt substituert med cyano, karboksy eller trifluormetyl), metoksy, mesyloksy,
    2-fluoretyltio, difluormetyltiometyl, trifluoretyltio, vinyltio, halogen eller pyridiniometyl; karakterisert ved at enten a) amideres et 7-B-amino-3-cefem-4-karboksylsyrederivat med den generelle formel:
    eller et reaktivt derivat derav hvor 7-aminogruppen er aktivert, særlig med silyl, alkylen, syre eller lett fjernbar acylgruppe
    hvori
    R<5> er hydrogen, metyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, karbamoyloksymetyl, metyltiometyl, cyanometyltiometyl, difluormetyltiometyl, heterocyklotiometyl valgt fra triazolyltiometyl, tiadiazolyltiometyl, tetrazolyltiometyl hvor disse heterocykliske forbindelser eventuelt er substituert med metyl, amino eller aminometyl (hvor aminogruppen (i R^) eventuelt er beskyttet med en aminobeskyttende gruppe, særlig t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, metylbenzyloksykarbonyl, formyl, t-butyldimetylsilyl, N-paranitrobenzyliden eller kloracetyl), vinyl som eventuelt er substituert med cyano, trifluormetyl eller karboksy (hvor karboksygruppen eventuelt er beskyttet med en karboksybeskyttende gruppe, særlig benzyl, t-butyl, p-metoksybenzyl, difenylmetyl (benzhydryl), metylbenzyl, paranitrobenzyl, benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl), metoksy, mesyloksy, 2-fluoretyltio, trifluoretyltio, vinyltio, halogen eller pyridiniometyl, ogR^ er hydrogen, alkalimetall, lavere alkanoyloksy-lavere alkyl eller en karboksy-beskyttende gruppe som angitt i det foregående for R^
    med en karboksyalkensyre med den generelle formel:
    eller et reaktivt derivat av denne syre, særlig aktivert i form av syreanhydrid, ester eller amid
    hvori
    R er aminotiazolyl eller aminotiadiazolyl hvor aminogruppen eventuelt er beskyttet med en amino-beskyttende gruppe som angitt i det foregående for R<5><R2> er lavere alkylen ogR<3> er hydrogen, alkalimetall eller lavere alkanoyloksy-lavere alkyl, eller en karboksybeskyttende gruppe tilsvarende som angitt i det foregående for R^, eller at b) en 3-funksjon innføres eller en R<5->gruppe endres, ved reduksjon av den tilsvarende 3-(halo eller sulfonyloksy)-cefem-forbindelse til å gi R<5> = H, eller ved fortrengning av en avgående gruppe som er substituent på den tilsvarende 3— metyl-cefem-forbindelse, særlig avgående grupper som halogen, sulfonyloksy, alkanoyloksy, di- eller tri-halogenalkanoyl-oksy, ved omsetning med et merkaptid, en heterocyklisk tiol, aromatisk base, eller ved omsetning med et acylerende middel for en avgående hydroksygruppe, til å gi en tilsvarende 3-metylgruppe som R<5> som er nukleofilt substituert til de ovennevnte nukleofile betydninger av R^, og når produktet har nevnte (amino eller karboksy)-beskyttende grupper, avbeskyttes om ønsket den beskyttede amino- eller beskyttede karboksygruppe til å gi den avbeskyttede 7-fJ-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre (I), idet om ønsket en erholdt 7-fJ-(karboksyalkenoyland.no) -3-cef em-4-karboksylsyre med den generelle formel (I) hvori R, R<2>, R<3>, r<5> og R<*>> har den ovennevnte betydning, hvor minst en av R<3> og R^ er hydrogen, omdannes til et farmasøytisk tålbart karboksylsyresalt ved nøytralisering med en base, eller en erholdt aminoforbindelse med formel (I) omdannes til et farmasøytisk tålbart aminsalt ved omsetning med en syre.
NO843956A 1983-10-04 1984-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser NO173238C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO853806A NO176567C (no) 1983-10-04 1985-09-27 Karboksyalkensyrer

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58186601A JPS6078987A (ja) 1983-10-04 1983-10-04 アクリルアミドセフアロスポリン類
JP59018563A JPS60163884A (ja) 1984-02-03 1984-02-03 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) 1984-05-18 1984-05-18 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843956L NO843956L (no) 1985-04-09
NO173238B true NO173238B (no) 1993-08-09
NO173238C NO173238C (no) 1993-11-17

Family

ID=27282263

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843956A NO173238C (no) 1983-10-04 1984-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser
NO853806A NO176567C (no) 1983-10-04 1985-09-27 Karboksyalkensyrer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853806A NO176567C (no) 1983-10-04 1985-09-27 Karboksyalkensyrer

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4634697A (no)
EP (1) EP0136721B1 (no)
KR (2) KR880002376B1 (no)
AR (1) AR242392A1 (no)
AT (1) ATE99311T1 (no)
AU (2) AU575854B2 (no)
CA (2) CA1238910A (no)
DE (2) DE3486259T2 (no)
DK (1) DK171043B1 (no)
ES (3) ES8604602A1 (no)
FI (1) FI82057C (no)
GB (3) GB2154580B (no)
GR (1) GR80544B (no)
HU (1) HU193298B (no)
IE (1) IE57744B1 (no)
IL (3) IL84653A (no)
MX (1) MX174328B (no)
NL (1) NL940013I2 (no)
NO (2) NO173238C (no)
NZ (2) NZ218741A (no)
PH (2) PH20223A (no)
PT (1) PT79287A (no)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6124580A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Shionogi & Co Ltd アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
AU5675586A (en) 1985-04-30 1986-11-13 Eli Lilly And Company 1,5-diazabicyclo (3.3.0) octa-2-ene derivatives
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
AT396652B (de) * 1986-07-02 1993-11-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen
DE3745094B4 (de) * 1986-07-02 2004-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5079242A (en) * 1987-03-11 1992-01-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5612048A (en) * 1994-11-22 1997-03-18 Amvac Chemical Corporation Stabilized moisture-sensitive pesticide composition and method of making
US5571910A (en) * 1994-12-09 1996-11-05 Schering Corporation Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins
JPH101482A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Otsuka Chem Co Ltd ３−ノルセフェム化合物の製造法
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) * 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20050152852A1 (en) * 2002-05-27 2005-07-14 Morinaga & Co., Ltd. Use of antibacterial component extracted from cacao mass for inhibiting the growth of periodontal bacteria
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1648407A4 (en) * 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
US8758820B2 (en) * 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
WO2005016278A2 (en) 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007513869A (ja) * 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004308419B2 (en) * 2003-12-24 2011-06-02 Victory Pharma, Inc. Enhanced absorption of modified release dosage forms
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
AU2007339386B8 (en) * 2006-12-22 2013-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
KR20090094154A (ko) 2006-12-22 2009-09-03 쉐링 코포레이션 Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체
CA2674831A1 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5,6-ring annulated indole derivatives and methods of use thereof
US8404845B2 (en) * 2007-08-29 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
EP2197842B1 (en) * 2007-08-29 2012-05-23 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
PE20090630A1 (es) 2007-08-29 2009-05-16 Schering Corp Derivados de indol 2-carboxi sustituidos y metodos para su utilizacion
MX2010005355A (es) * 2007-11-16 2010-06-02 Schering Corp Derivados de indol sustituidos con 3-aminosulfonilo y metodos de uso de los mismos.
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
CA2727620A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Schering Corporation Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326626B1 (en) 2008-08-20 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2734487A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8697694B2 (en) 2008-08-20 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8980920B2 (en) 2009-05-29 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP2013522202A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合三環式シリル化合物およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
CN101824004B (zh) * 2010-04-30 2012-02-22 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
WO2011139253A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013109227A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
WO2013151518A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP3031450A1 (en) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten capsule compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB149039A (en) * 1919-04-30 1920-07-30 Lawrence Ennis Improvements in or relating to steel framed cottages
GB966131A (en) * 1959-04-07 1964-08-06 Union Carbide Corp Process for the preparation of organic compounds
US3994888A (en) * 1973-06-18 1976-11-30 Eli Lilly And Company Cephalosporin cleavage process
GB1497039A (en) * 1973-12-05 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Penicillins and cephalosporins
US4263212A (en) * 1979-02-28 1981-04-21 Rikagaku Kenkyusho Process for preparation of substituted olefins
GB2076801A (en) * 1980-04-14 1981-12-09 Erba Farmitalia alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
CA1201431A (en) * 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
DE3224866A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
ES547300A0 (es) 1986-11-16
ES547301A0 (es) 1986-03-16
NO173238C (no) 1993-11-17
DE136721T1 (de) 1985-08-29
EP0136721B1 (en) 1993-12-29
AR242392A1 (es) 1993-03-31
AU575854B2 (en) 1988-08-11
CA1238910A (en) 1988-07-05
DK171043B1 (da) 1996-04-29
NZ218741A (en) 1988-07-28
DK474584A (da) 1985-04-05
DE3486259T2 (de) 1994-07-21
GB2154580B (en) 1988-08-17
NO176567C (no) 1995-04-26
GB8726623D0 (en) 1987-12-16
GB2190914A (en) 1987-12-02
ES8605278A1 (es) 1986-03-16
US4748170A (en) 1988-05-31
PT79287A (en) 1984-11-01
KR850002989A (ko) 1985-05-28
FI82057C (fi) 1991-01-10
MX174328B (es) 1994-05-09
FI843871L (fi) 1985-04-05
DK474584D0 (da) 1984-10-03
IE842524L (en) 1985-04-04
ES8604602A1 (es) 1986-02-01
AU601842B2 (en) 1990-09-20
GB8424923D0 (en) 1984-11-07
NO853806L (no) 1985-04-09
AU3330084A (en) 1985-05-09
EP0136721A2 (en) 1985-04-10
ES536502A0 (es) 1986-02-01
CA1272713A (en) 1990-08-14
HU193298B (en) 1987-09-28
DE3486259D1 (de) 1994-02-10
NO843956L (no) 1985-04-09
NZ209634A (en) 1988-07-28
FI843871A0 (fi) 1984-10-02
GB2198727B (en) 1988-11-16
IL73159A (en) 1990-08-31
ATE99311T1 (de) 1994-01-15
IL73159A0 (en) 1985-01-31
FI82057B (fi) 1990-09-28
GB8700123D0 (en) 1987-02-11
IL84653A (en) 1990-08-31
EP0136721A3 (en) 1986-01-22
ES8700222A1 (es) 1986-11-16
NL940013I1 (nl) 1994-08-16
NO176567B (no) 1995-01-16
PH20223A (en) 1986-10-23
GB2154580A (en) 1985-09-11
KR880002684B1 (ko) 1988-12-20
IL84653A0 (en) 1988-04-29
US4912224A (en) 1990-03-27
US4634697A (en) 1987-01-06
GR80544B (en) 1985-02-05
AU1619488A (en) 1988-08-11
GB2190914B (en) 1988-08-17
NL940013I2 (nl) 1999-06-01
IE57744B1 (en) 1993-03-24
GB2198727A (en) 1988-06-22
CA1272713C (no) 1990-08-14
HUT36129A (en) 1985-08-28
KR880002376B1 (ko) 1988-11-03
PH21766A (en) 1988-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173238B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser
US5143910A (en) Piperaziniocephalosporins
NO782866L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
US4532233A (en) Fluoromethylthiooxacephalosporins
US4731362A (en) Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
US4731361A (en) Alkeneamidocephalosporin esters
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
US5134138A (en) Phenacylpyridiniothiocephalosporins
EP0107928B1 (en) Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use
JP3927262B2 (ja) セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US4529722A (en) Oxacephalosporin derivatives
US3341532A (en) Substituted 7-acetylamino cephalosporanic acids
US4942159A (en) Cephem compounds, their production and use
JP2567799B2 (ja) カルボキシアルケン酸及びその誘導体
KR910008351B1 (ko) 카르복시알켄아미도세팔로스포린 에스테르의 제조방법
EP0122154A2 (en) Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
US4525355A (en) 7-β-Ureidoacetamido-oxacephalosporins
CS268513B2 (en) Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production
KR0136053B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
US4171435A (en) [(Thioalkyl)thioacetyl)]cephalosporin derivatives
KR890002229B1 (ko) 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
JPS60163884A (ja) カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
US4937332A (en) Cephalosporin derivatives
JPH01268692A (ja) ３−（１−置換ピリジニウム−４−イル）チオメチルセファロスポリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees