FI82057C - Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82057C FI82057C FI843871A FI843871A FI82057C FI 82057 C FI82057 C FI 82057C FI 843871 A FI843871 A FI 843871A FI 843871 A FI843871 A FI 843871A FI 82057 C FI82057 C FI 82057C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- mixture
- acid
- ester
- 7beta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 aminothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 213
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XYOCCCMUPQVIJE-UHFFFAOYSA-N C=C(C(=O)O)C(=O)OCC1=C(C(=CC=C1)Cl)C2=CSC(=N2)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3 Chemical compound C=C(C(=O)O)C(=O)OCC1=C(C(=CC=C1)Cl)C2=CSC(=N2)NC(=O)OCC3=CC=CC=C3 XYOCCCMUPQVIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MBTDPMUOOPANBU-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MBTDPMUOOPANBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 18
- ATTLKIMKJNADAG-UHFFFAOYSA-N [O-]C(C([S+]1C(NC(OCC2=CC=CC=C2)=O)=NC=C1)=CCC(CC(OCC1=CC=CC=C1)=O)Cl)=O Chemical compound [O-]C(C([S+]1C(NC(OCC2=CC=CC=C2)=O)=NC=C1)=CCC(CC(OCC1=CC=CC=C1)=O)Cl)=O ATTLKIMKJNADAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HVSJTCXGMGPXAD-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]hex-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVSJTCXGMGPXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Natural products CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 3-oxopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 3
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INKMLGJBBDRIQR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 INKMLGJBBDRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSBJZPERXXWJE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(difluoromethylsulfanyl)propan-2-one Chemical compound FC(F)SCC(=O)CCl OGSBJZPERXXWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl formate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC=O VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C=C FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLBFCVPIIFHQU-UHFFFAOYSA-N triazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CN=NN=C1 XJLBFCVPIIFHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N vinyl sulfide Chemical compound C=CSC=C UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JHNRZXQVBKRYKN-VQHVLOKHSA-N (ne)-n-(1-phenylethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C(/C)C1=CC=CC=C1 JHNRZXQVBKRYKN-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLRBIADOALMLB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CC(OCC)NC2=C1 JVLRBIADOALMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LVPXJOQGLXPLED-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropropanethioyl chloride Chemical compound FC(F)CC(Cl)=S LVPXJOQGLXPLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)C1CCOC1=O OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKVMAMTUNYOKR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)sulfanyl-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=C(Cl)SCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SLKVMAMTUNYOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXYNEYEDHAXOM-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanenitrile Chemical compound CC(=O)CC#N OPXYNEYEDHAXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHAZWNPTHORCEP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHAZWNPTHORCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100029874 Kappa-casein Human genes 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101150030170 Paat gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- VEUIFAGPMWXPNG-UHFFFAOYSA-N acetamide benzonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)#N.C(C)(=O)N VEUIFAGPMWXPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHWDUQFWRGJGX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;fluoroform Chemical compound CC(O)=O.FC(F)F SYHWDUQFWRGJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NHPYITOADAEIFY-UHFFFAOYSA-N benzhydryl formate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC=O)C1=CC=CC=C1 NHPYITOADAEIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHICDGZYOXICST-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound O=CC(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GHICDGZYOXICST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLMOSBXUHDMFK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[chloromethylidene(diphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)(=CCl)C1=CC=CC=C1 XOLMOSBXUHDMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCXSNIRIUQZLY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-sulfanylacetate Chemical compound SCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XTCXSNIRIUQZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FTEJLGWSZIUWSZ-UHFFFAOYSA-N chloro-n,n-dimethylphosphonamidic acid Chemical compound CN(C)P(O)(Cl)=O FTEJLGWSZIUWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101150051397 csn3 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CIISBNCSMVCNIP-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCC1=O CIISBNCSMVCNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- VVBOKSZMMZPBIY-UHFFFAOYSA-N dichloromethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C(Cl)Cl)C1=CC=CC=C1 VVBOKSZMMZPBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940075933 dithionate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)CC=CC2=C1 GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUJBVDTPXKNDZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CNN1CC=CC=C1 PNUJBVDTPXKNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- XWBVJARWDHXWKG-UHFFFAOYSA-N o-(cyanomethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OCC#N XWBVJARWDHXWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC1=CC=CC=C1 UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- IXFNJWPLHOWEPT-UHFFFAOYSA-M silver;perchlorate;hydrate Chemical compound O.[Ag+].[O-]Cl(=O)(=O)=O IXFNJWPLHOWEPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 82057
Menetelmä 7beta- (karboksialkenoyyliamino)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoyhdisteen ja sen johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 7beta-(karboksial-5 kenoyyliamino)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoyhdisteen ja sen j johdannaisten valmistamiseksi, joilla on seuraava kaava: —. t l\ ?.-c-cohk^— u j i 1 10 CH 0=2- i*-coor.* ioon* » jossa R on mahdollisesti suojattu aminotiatsolyyli tai ami-notiadiatsolyyli, 15 r2 on alempi alkyleeni, R3 on vetyatomi tai lääkejohdannaista varten käyttökelpoinen suolan muodostusatomi tai -ryhmä tai esterin muodos-tusryhmä, R4 on vety, 20 R3 on vety, halogeeniatomi, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkaanisulfonyylioksi, alempi halogeenialkyylitio, I alempi alkenyylitioryhmä, taialempi alkenyyli- tai alempi alkyyliryhmä, jossa voi olla substituenttina syano, karboksi, suojattu karboksi, alempi alkoksikar-25 bonyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, kar- bamoyylioksi, alempi alkyylitio, alempi syanoalkyyli-tio, alempi difluorialkyylitio, halogeeni, pyridino, triatsolyylitio, tetratsolyylitio, alempi alkyyli-tetratsolyylitio, tiadiatsolyylitio, alempi alkyyli-30 tiadiatsolyylitiö, aminotiadiatsolyylitio, suojattu aminotiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino-: tiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino- ; tetratsolyylitio, alempi aminoalkyylitiadiatsolyyli- tio, alempi alkoksikarbonyyliaminoalempialkyylitiadi-35 atsolyylitio tai alempi suojattu aminoalkyylitiadiat- ' solyylitio, R6 on vetyatomi tai lääkejohdannaista varten käyttökelpoinen suolanmuodostusatorni tai -ryhmä tai esterin muodostus- 2 82057 ryhmä, sopivimmin alempi aralkyyliryhmä, ja X on rikki.
Seuraavassa selitetään kaavan (I) vaihtelevia ryhmiä: R:n suojatun amiinin suojaryhmien joukossa ovat 7-20C va-5 linnaisesti substituoidut arakyyli (esim. bentsyyli, bents- hydryyli, trityyli, metoksibentsyyli, dimetoksibentsyyli, nit-robentsyyli, metyylibentsyyli, dimetyylibentsyyli, 1-ÖC valinnaisesti substituoitu alkyyli (esim. trikloorimetyyli, tri-kloorietyyli, trifluorimetyyli, tetrahydropyranyyli), subs-10 tituoitu fenyylitio, 1-8C substituoitu alkylideeni, 7-14C substituoitu aralkylideeni, 5-8C substituoitu sykloalkyli-deeni, asyyli [esim. 1-8C valinnaisesti substituoitu alka-noyyli (esim. formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, trifluori-asetyyli), 2-12C valinnaisesti substituoitu alempi alkoksi-15 karbonyyli (jossa alkyyliosana on metyyli, etyyli, propyyli, syklopropyylietyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyy-li, trikloorietyyli, pyridyylimetyyli, syklopentyyli, syklo-heksyyli, kinolyylimetyyli tai sen tapainen), 8-15C valinnaisesti substituoitu araloksikarbonyyli (jossa aralkyyli-20 osana on bensyyli, di fenyylimetyyli, nitrobensyyli tai sen tapainen), sukkinyyli, ftaloyyli], trialkyylisilyyli, alkok-‘ sidialkyylisilyyli, trialkyylisilyyli, trialkyylistannyyli ja sen tapaiset.
Sopivimmin R on valinnaisesti suojattu aminotiatsolyyli.
25 R2 on sopivimmin 1-3C alkyleeni, erityisesti metyleeni.
r5 kefalosporiineiden substituenttina muiden ohella voi olla hydroksi, alkanoyylioksi, halogeeni, alkoksi, alkyyli-tio, alkenyylitio, alkyyli (esim. metyyli), alkenyyli (esim. vinyyli, syanovinyyli, trifluoripropenyyli), substituoitu 30 metyyli tai sen tapainen kefalosporiineiden yleisesti tunnettu 3-substituentti. Tässä substituoidun metyylin substituenttina voi olla pyridinio, substituoitu pyridinio, halogeeni, hydroksi, alkoksi, asyylioksi (esim. asetoksi, karbamoyylioksi), alkyylitio, halogeenialkyylitio, syanoal-35 kyylitio, heterosyklinen tio (esim. triatsolyylitio, metyy-1itetratsolyylitiö, tiadiatsolyylitio, valinnaisesti substituoitu aminolla, aminometyylillä, alkoksilla tai metyylillä), triatsolyyli, tetratsolyyli, tetratsolyyli tai sen
II
3 82057 tapainen. Sopivimmin on vecy, vinyyli, karbamoyyiioksi-metyyli, tetratsolyylitiometyyli tai tiadiatsolyylitiome-tyyli·
Mainittu karboksin suojaryhmä on tunnettu penisilliinin ^ ja kefalosporiinin aloilla, kun se voidaan johtaa ja pois-taa ilman haitallista vaikutusta molekyylin muuhun osaan.
Kuvaavia ovat epäorgaaninen suola (esim. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium- tai ammoniumsuo-la), orgaaninen emässuola, esimerkiksi alkyyliamiinisuola 10 (esim. etyyliamiini-, dietyyliamiini-, trietyyliamiini-, piperidiini-, morfoliini-, N-metyylimorfoliinisuola), aromaattinen amiinisuola (esim. aniliini-, dimetyylianiliini-suola), aromaattinen emässuola (esim. pyridiini-, pikolii- ' ni-, lutidiini-, nikotiiniamidi- ja kinoliinisuola), valin-15 naisesti substituoitu 1-8C alkyyliesteri (esim. metyyli-, metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, etyyli-, metoksietyyli-, trikloorietyyli-, jodietyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etoksietyyli-, metyylitioetyyli-, metaanisulfonyylietyyli-, j metaanisulfonyylimetyyli-, butyyli-, isobutyyli-, t-butyy- ί li-, heksyyliesteri), 7-15C aralkyyliesteri (esim. bensyy-li-, metyylibensyyli-, dimetyylibensyyli-, metoksibensyy-• li-j etoksibensyyli-, nitrobensyyli-, aminobensyyli-, fen- etyyli-, difenetyylimetyyli-, trityyli-, ftalidyyli-, fen-asyyli-, di-t-butyyli hydroksibensyyliesteri), 6-12C aryy- 25 . . . .
liesteri (esim. fenyyli-, tolyyli-, di-isopropyylifenyyli-, ksylyyli-, trikloorifenyyli-, indanyyliesteri), 3-12C si- lyyliesteri (esim. trimetyyli-, t-butyylidimetyylisilyyli-, dimetyylimetoksisilyyliesteri), 3-12C stannyyliesteri (esim. trimetyylistannyyliesteri), 1-12C N-hydroksiaminoes-30 / teri (esteri esim. asetonioksiimin, asetofenonioksiimin, asetääliöksiimin, N-hydroksimeripihkahappo-oksiimi-imidin, N-hydroksiftaali-imidin kanssa), 2-7C alkenyyliesteri (esim. vinyyli-, propenyyli-, allyyliesteri) ja sen tapai-35 set. Anhydridit hiili- tai karboksyylihapcn kanssa, reak-tiokykyiset amidit ja sen tapaiset ovat ekvivalenttisia karboksin suojaryhmiä. Mainittu suojaosa voi lisäksi olla substituoitu.
Sopivimmin ja karboksin suojaryhminä ovat vety, ! 4 82057 natrium, kalium, metyyli, t-butyyli, fenyyii, indanyyli, bentsyyli, syanobentsyyli, halogeenibentsyyli, metyyli-bentsyyli, nitrobentsyyli, fenyylibentsyyli ja sen tapaiset, ouojaryhmää ei ole objektiivisissa tuotteissa. Niinpä ^ sen rakenteella sinänsä ei ole erityistä merkitystä, mikäli ryhmä toimii suojausta varten riittävästi ja siten voidaan korvata ekvivalenttisten ryhmien laajalla vaihtelulla.
Erityisesti käyttökelpoiset karboksijohdannaiset ovat lääkeopillisesti soveltuvia ja niihin kuuluvat kevytmetal-^ lisuolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit. Edullisimpia ovat, sellaiset kevytmetallit, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä ioneja ja kuuluvat periodisen · taulukon 1.-3· ryhmään, 2.-4. jaksoon. Sopivimpia ovat litium, natrium kalium, magnesium, kalsium, aluminium ja sen 15 .
tapaiset. Farmakologisilla estereillä on bakteennvastai- nen tehokkuus annettuna suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ja niihin kuuluvat yleisesti tunnetut J>-12C 1-substituoidut alkyyliesterit, esimerkiksi alkanoyylieste- ' rit (esim. asetoksimetyyli-, asetoksietyyli-, propionyyli- · 20 . . .... ...
oksietyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, pivaloyylioksietyyli-, tetrahydrofuryyli-, tetrahydropyranyyliesteri), 3-8C alkok- siformyylioksialkyyliesterit (esim. etoksikarbonyylioksi- etyyliesteri), 7-15C substituoidut aralkyyliesterit (esim.
fenasyyli-, ftalidyyliesteri), 6-12C substituoidut aryyli-25 esterit (esim. fenyyii-, ksylyyli-, mdanyyliesteri) ja 2-alkenyyliesterit (esim. allyyli, 2-okso-1,3”dioksolenyyli-metyyliesteri).
Molemmat geometriset isomeerit kaksoissidoksen kohdalla 7-sivuketjussa ovat bakteerinvastaisia. Ne, joissa R ja H 30 ovat cis-asemassa, ovat tehokkaammin bakteerinvastaisia.
Muut geometriset isomeerit (trans) ovat myöskin edullisia välituotteina vastaavan cis-isomeerin valmistamiseksi.
Eräitä tämän keksinnön mukaisia kuvaavia yhdisteitä (I) on lueteltu seuraavansa. Näitä ei pidä ottaa tämän keksin-35 nön mukaisten yhdisteiden tyhjentävänä luettelona.
7beta- {j^-^-aminotiatsoli-^-yyli ^-karboksi^-butenoyyli-aminoj -3-sefemi-4-karboksyy lihappo, 5 82057 be '.a- id-ci-arrjincbiatscli-ii-yy i ΐ }-ii-karcok3i-2-buber.oyyIi- a.r.inc2 - 3-me tyy li-3-kefeemi---karboksyylihappo, / bet,a- Q:- (- -anmotiatscii-ij-yyii > -ii-karcoksi-2-butencyyli- amino]-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 5 7beta-[2-(2-aminotiatsoli-b-yyii)-i}-karb0ksi-2-butenoyyli- ; amino] -3-trifluoripropenyyii-3-kefeemi-4-karboksyyli- happo, 7beta- \_2- (2- amino t i at soli- A -yy li ) -£i-karboksi-2-butenoyy li-amino]-3_asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, ^ 7beta-(j2-( 2 - amino ti at soli- ^-yy li) -fy-karboksi-2-butenoyy li- amino] -3~karbamoyylioksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo,
7beta- Q?~(2-aminotiatsoli-4-yyii)-4-karboksi-2-butenoyyli- J
amino]-3-metoksimetyyli~3~kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta- C2~(2~aminotiatsoli-4-yyii)-^-iCarboksi-2-butenoyyli-amino] -3~metyylitiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihppo, 7beta- C2-(2-aminotiatsoli-4-yyii)-ij-.jfarboksi-2-butenoyyli- i
amino] - 3~syanometyy litiometyyli-3- kefeemi-^l-karboksyy- I
lihappo, I
20 . 7beta-^2-(2-aminotiatsoli-4-yyH)-jj-karboksi-2-butenoyyli- amino]-3-pyridiinietyyli-3-kefeemi-^-karboksyylihappo, 7beta- [2- (2-aminotiatsoli-i|-yy li) -^-karboksi-2-butenoyyli-amino]-3~triatsolyylitiometyyli-3-kefeemi-^-karboksyy- .· lihappo 2 5 /beta- ^2-(2-aminotiatsoli-b-yy]_i)-b-karboksi-2-butenoyy li-amino]- 3“txadiatsolyylitiometyyli-3-kefsemi-4-kar-boksyylinappo, 7beta- [2- ( 2-aminotiatsoli-l|-yyii )-24-karboksi-2-butenoyy li-amino]-3~metyylitetratsolyylitiometyyli-3~kefeemi karboksyylihappo, 7beta- [2-( 2-aminotiatsoli-iJ-yyn ) - b-karboksi-2-butenoyyli-amino] -3~metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta- [2-(2-aminotiatsoli-M-yyn)-b-karboksi-2-butenoyyli-35 amino] -3_kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta-[2-(2-aminotiatsoli-U-yyϋ)-t-karboksi-2-butenoyyli-amino] -3~fluorietyylitio-3-kefeemi-4-karboksyylinappo, -7beta- [2-(2-aminotiatsoli-ij-yy n)-Jj-karboksi-2-butenoyyli- 6 82057 mi ne j -3-trifluorietyylitic-3-kefee:r.i---kar'::oksyyIi- V-\ q r·» r* -A—~ > r· β e 7oeta- [_2- ( 2-aminetiatsoli-4-yyli )-5-karbcksi-2-pentenoyyli- aminoj - 3-kefeemi-4-karboksyylihappo, , 5 7beta- [2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-6-karboksi-2-heksenoyyli- | amino^ -3“kefeemi-4-karboksyylihappo, ’ 7beta- [2- ( 2-aminotiatsoli-4-yy li )-4-karboksi-2-pentenoyyli-amino3 -3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta- [2-( 2-aroinotiatsoli-4-yyli )-4-karboksi-4-metyyli-2-10 pentenoyyliamino]]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo ja i 7beta- [2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-4-karboksi-3-kloori-2- j butenoyyliamino] -3-kefeemi-4-karboksyylihappo.
Eräitä yhdisteitä, jotka ovat läheistä sukua yhdisteillä ie (I) on esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa i
Kokoku 10,996/1967j Kokai 57-93982 ja belgialaisissa paten- ‘ teissä 8l6 408 ja 888 389. Ne eivät ole parempia kuin yh- i disteet (I) bakteerinvastaiselta aktiivisuudeltaan, suonen sisäiseltä tai ruoansulatuskanavan ulkopuoliselta absorboi-20 miskyvyltään, eritykseltään tai sen tapaisilta ominaisuuk- i siltaan.
** Yhdisteet (I) ovat bakteerinvastaisia aerobisia gram- .· myönteisiä bakteereita vastaan (esim. Bacillus cereus,
Bacillus subtilis , Corynebacterium diphtheriae , Staphylo-.
:* 25 coccus aureus , Staphylococcus epidermidls, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci) ja gramkielteisiä bakteereita vastaan (esim. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemo-20 philus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis , Proteus nirabilis,
Proteus morganii, Proteus vulgaris , Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), mukaan luettuna hapetta elävät bakteerit (esim. Bacteroides fragilis~t Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp, pepto- 7 82057 streptococci, Veillonella spp.).
Yhdisteiden sivuketju on CR1 - R2 - COOR3, jossa R1 on vety. Näillä yhdisteillä on huomattavasti tehokkaampi anti-bakteerinen vaikutus kuin vastaavilla yhdisteillä, joissa R1 5 on esimerkiksi kloori (esimerkkeinä MIC-arvot E. coli EC-14:ää vastaan 0,20 sekä vastaavasti 3,13 mikrog/ml). Uudet yhdisteet, joissa R on esimerkiksi 5-amino-l,2,4-tiadiatso-lyyli tai 2-aminotiatsol-4-yyli, ovat myös tehokkaampia kuin esimerkiksi yhdisteet, joissa R on esimerkiksi fenyyli, 10 2-tienyyli, 4-tiatsolyyli tai 3-aminoisoksatsol-5-yyli (esimerkkeinä MIC-arvot 0,20 ja 0,05 sekä vastaavasti 100, 25, 6,30 ja 1,56 mikrog/ml). Kun R2 on keksinnön mukaisesti esimerkiksi metyleeni tai etyleeni, on vaikutus myös tehokkaampi kuin jos R2 on esimerkiksi sidos, oksimetyleeni tai tio-15 metyleeni (esimerkkeinä MIC-arvot 0,02 sekä vastaavasti 6,25, 1,56 ja 0,40 mikrog/ml).
Varsinkin suuri anti-gramnegatiivinen voima, hyvä adsorptio, erittyminen, jakaantuminen ja sen tapainen, ovat erinomaiset. Lääkkeenä bakteeritartunnan estämiseksi ja 20 hoitamiseksi yhdistettä (I) annetaan suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti päivittäisenä annoksena 10 mikrogrammaa - 6 g. Tarvittaessa foimulaatio sisäl-: tää tavallisia lisäaineita tai yhdessä toimivia aineita, : esim. muita bakteerimyrkkyjä.
25 Ne evät käyttökelpoisia bakteereja tappavia, bakteerien : kasvua ehkäiseviä, tartuntaa tuhoavia tai pilaantumista eh käiseviä aineita ja käyttökelpoisia ihmisen, eläinlääkinnän tai siipikarjan tartuntojen hoitamiseksi tai estämiseksi, jotka ovat aiheuttaneet herkät grammyenteiset tai gramkie1-30 teiset bakteerit, mukaan lukien anaerobiset bakteerit. Lisäksi ne ovat käyttökelpoisia bakteerin kasvun ehkäisimiä ihmisessä, eläimessä, kasvissa tai pilaantuvissa kohteissa, ihmisen tai eläimen kasvua edistävinä lisäaineina ravintoaineissa tai aineina bakteereiden herkkyyden testaamiseksi 35 bakteerimyrkkyihin (I) nähden.
Suojatut yhdisteet (I) ovat myöskin käyttökelpoisia lähtöaineina muiden bakteerimyrkkyjen (I) syntesoimiseksi.
Tämä keksintö aikaansaa myöskin menetelmän ihmisen tai s 82057 eläinlääkinnän bakteeritartuntojen hoitamiseksi tai estämiseksi (esim. abscess-, bronchitis-, dermatitis-, korvatar-tunnat, empyema-, enteritis-, gastroenteritis, nasopharyngitis-, osteomyelitis-, pneumonitis-, pustulosis-, pyelone-5 phritis-, hengitysseututartunnat, rhinitis-, septicemia-, tonsillitis-, ulceration-, virtsa-aluetartunnat, haava- ja pehmeäkudostartunnat), jotka aiheuttavat herkät bakteerit, antamalla tehokas määrä yhdistettä (I) tyypillisenä päivittäisenä annoksena 10 mikrogrammaa - 1 g ulkonaisesti, 0,2-10 5 g laskimonsisäisesti tai 0,1 - 2 g suun kautta 3-12 tun nin välein, riippuen tartuntabakteereista ja potilaan tilasta, tarvittaessa tavallisen lisäaineen kanssa.
Yhdiste (I) karboksyylihappona tai sen kevytmetallisuo-lana voidaan ruiskuttaa tai antaa laskimonsisäisesti, li-15 haksensisäisesti tai ihonalaisesti (esim. ruiske, lääkehel-mi) tai antaa suun kautta (suun kautta annettavina valmisteina, esim. kapseli, kuiva siirappi, emulsio, rae, pulveri, liuos, tabletti, lääkenappi), tarvittaessa sekoitettuna indifferentisen kantimen kanssa (esim. emulgoimisaine).
20 Farmakologinen esteri voidaan antaa laskimonsisäisesti, li-haksensisäisesti, ihonalaisesti, suun kautta, ulkonaisesti tai paikallisesti (esim. korva-, nenä- tai silmärohdoksena, voiteena, hengitettävänä lääkkeenä, ruiskeena, soseena, suihkuna tai peräpuikkona).
25 Kun R on 2-amino-4-tiatsolyyli, on metyleeni, R3, 4.6 5 : R ja R ovat vetyjä ja R on vety, metyyli, metoksimetyy- li, karbamyylioksimetyyli, metyylitiometyyli, syanometyyli-tiometyyli, vinyyli, fluoripropenyyli, metoksi, kloori, fluorietyylitio tai trifluorietyylitio, yhdiste (I) absor-30 boidaan suun kautta tai ihonalaisesti. Sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä voidaan absorboida myöskin ruoan-sulatuselimien kautta.
Lisäksi tämä keksintö aikaansaa bakteerinvastiaisen far-: maseuttisen yhdisteen, joka sisältää yhdistettä (I) eri- - 35 laisissa suolien kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli sesta annettavassa annosmuodossa sellaisenaan tai sekoitet-: tuna kantoaineiden tai yhdessä toimivien aineiden kanssa.
Koostumus voi sisältää 0,01 - 99 % yhdistettä (I) liuotet- 9 82057 tuna, dispergoituna tai suspendoituna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin kantoaineisiin.
Koostumukset voivat olla kiinteitä valmisteita (esim. kapseli, kuiva siirappi, lääkehelmi, pilleri, jauhe, perä-5 puikko, lääkenappi, tabletti) tai nestemäisiä valmisteita (esim. dispersio, eliksiiri, emulsio, hengitettävä aine, ruiske, voide, suspensio, siirappi, liuos ampullista tai pienestä lääkepullosta, joka sisältää kiteitä, lyofilioitua ainetta tai jauhetta). Ne voidaan maustaa tai värjätä ja 10 kapselit, rakeet sekä tabletit voidaan päällystää. Ne voivat olla yksikköannosmuodossa.
Kantoaineet ovat vaarattomia sekä yhdisteelle (I) että potilaille. Kuvaavia esimerkkejä tällaisista kantoaineista ovat muun muassa kiinteät aineet, sideaineet (esim. akaa-15 siä, karboksimetyyliselluloosa, gelatiini, glukoosi, poly-vinyylipyrrolidoni, natriumalginaatti, sorbitoli, tärkkelys, siirappi, tragantti), täyteaineet (esim. bentoniitti, kal-siumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti, glysiini, kaoliini, laktoosi, polykarboksimeteeni, suola, sorbitoli, tärkkelys, 20 sokeri, talkki), laimennusaineet (esim. kalsiumkarbonaatti, kaoliini, laktoosi, tärkkelys, sakkaroosi), hajoamisaineet • « (esim. aagari, karbonaatit, natriumlauryylisulfaatti, tärkkelys), voiteluaineet (esim. boorihappo, kaakaoöljy, mag-nesiumstearaatti , parafiini, polyeteeniglykoli, piidioksi-.· 25 di, natriumbensoaatti, steariinihappo, talkki) ja kostutti- :* met (esim. hydroksipropyyliselluloosa); liuoksia varten liuottimet (esim. alkoholi, puskuriliuos, metyylioleaatti, maapähkinäöljy, seesamiöljy, vesi), emulgoimisaineet (esim. akaasia, lesitiini, sorbitaanimono-oleaatti), suspendoimis-30 aineet (esim. aluminiumstearaattigeeli, karboksimetyyliselluloosa, gelatiini, glukoosi, hydratut rasvat, hydroksi-etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, sorbitoli, sokerisii-rappi), puskuriliuokset, dispergoimisaineet ja liukoisuus-| aineet sekä antiseptiset aineet (esim. metyyli- tai etyyli 35 p-hydroksibensoaatti, sorbiinihappo), adsorption edistämis-,· aineet (esim. glyseriinimono- tai dioktanoaatti), hapettu- . misen estoaineet, aromaattiset aineet, puudutusaineet, syö tävät väriaineet, stabiloimisaineet ja sen tapaiset.
10 82057
Kaikki edellä luetellut, farmaseuttiset valmisteet vei- daan valmistaa tavallisilla taveilla.
Tämä keksintö aikaansaa myöskin karboksialkenonihapon (10), joka on käyttökelpoinen välituotteena mainitun yhdis- 5 teen (I) valmistukselle F.CCOOR6 (10) ! I 2 3
CH-R -COOR
2 6 (jossa R ja R -R ovat samat kuin on määritelty yhdisteelle 10 ίΌ· Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan syntesoida esimerkiksi seuraavilla menetelmillä: (1) Suolan muodostus
Yhdisteen (I), jossa karboksi on kefeemisydämessä ase-massa 4 tai 7-substituentissa, voi muodostaa kevytmetalli-suola (I), saattamalla reagoimaan emäksen kanssa tai vaih-toreaktiolla vastaavan kevytmetallisuolan tai toisen kar-boksyylihapon kanssa. Menettely voi olla tavallista laatua, esim. neutraloimalla vapaa happo (emäksellä, esim. ke-2q vytmetallihydroksidilla, karbonaatilla tai vetykarbonaatil- ·* la) ja haihduttamalla liuotin tai käsittelemällä kevytme talli alemmalla karboksylaatilla polaarisessa orgaanisessa ·. liuottimessa (esim. alkoholi, ketoni, esteri) ja sitten li säämällä heikosti liukoista vähemmän polaarista liuotinta suolan erottamiseksi. Liuotin voidaan poistaa suodattamal- :· 25 la.
.· (2) Suojauksen poistaminen karboksisuojaryhmistä jne
Suojatusta karboksista yhdisteessä (I) suojaus voidaan poistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Erittäin reaktiokykyisestä esteristä tai anhydri-30 . .
: distä karboksm suojaryhmanä suojaus voidaan poistaa saat- ·. tamalla kosketukseen vesiliuottimessa hapon, emäksen, pus kuriliuoksen tai ioninvaihtohartsin kanssa. Kun sen reaktiokyky on 'riittämätön, sitä voidaan lisätä tavalliseen tanaan suojauksen poiston helpottamiseksi (esim. aktivoimalla 35 * . . .
: trikioonetyyliestenllä metallin ja napon kanssa, p-nitro- bensyyliesterillä vedyn ja katalyytin kanssa (esim. palla-* » dium, nikkeli) ditionaatilla ja hapolla sekä fenasyylieste- 11 82057 rilli sitoi 1;· t.vusen kanssa.
t) Aralkyyiiesteristä sue.;sus voidaan poistaa tavallisella katalyyttisellä vedyllä pelkistyksellä katalyytin läsnäollessa (esim. platina, palladium, nikkeli).
5 c)' Aralkyylistä, syklopropyylimetyylistä, sulfonyy- lietyylisiä tai sen tapaisesta esteristä suojaus voidaan poistaa solvolysoimalla [mineraalihapolla, Lewisin hapolla (esim. aluminiumkloridi, tinakloridi, titaanitetrakloridi), sulfonihapolla (esim. metaanisulfonihappo, trifluorimetaa-10 nisulfonihappo), vahvalla karboksyylihapolla (trifluori- etikkahappo) tai sen tapaisilla], tarvittaessa puhdistusaineen läsnäollessa.
Aminosuojaryhmä yhdisteessä (I) voidaan poistaa tavallisesti esimerkiksi seuraavasti: substituoitu alkyyli (esim. 15 tetrahydropyranyyli), aralalkyyliryhmä (esim. trityyli), alkylideeni, aralkylideeni, alkanoyyli (esim. formyyli), trialkyylisilyyli tai sen tapaiset voidaan poistaa vesipitoisella tai vedettömällä hapolla, alkoksiformyyli (esim. t-butoksikarbonyyli), aralkoksiformyyli (esim. bensyyliok-20 sikarbonyyli, metyylibensyylioksikarbonyyli), aralkyyli (esim. trityyli) tai sen tapaiset voidaan poistaa Lewisin hapolla happopuhdistusaineen läsnäollessa; halogeenialkok-31karbcnyyii (esim. trikloorietyyli, jodietoksikarbonyyli), araikoksikarbonyyli (esim. bensyylioksikarbonyyli) tai sen :* 2^ tapaiset voidaan poistaa pelkistämällä ja fenyylitio tai : : asyyli (esim. alkanoyyli, sukkinyyli, ftaloyyli) voidaan poistaa emäksellä.
Muiden suojaryhmien hydroksiryhmää tai sen tapaisia funktionaalisia ryhmiä varten yhdisteessä (1) poisto voi-·· ^ daan suorittaa penisilliini- ja kefalcsporiinikemian alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan, kuten on esitetty . . erilaisissa tieteellisissä kirjallisuuksissa ja patentti julkaisuissa.
i2 82057 (3) Amidcininen k R-jj-COOH a4 (m)"l2 3 R-C-CoyB :_ s J-XjL* r coor f" ri j 5 0 JA -» R2 =*4
COOR6 i00H3 COOR
(Π) (I) ^0 Amiinin (II) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen ta vallinen reaktio karboksyylihapon (III) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa antaa yhdisteen (I) tai sen johdannaisia.
Amiinin (II) reaktiokykyinen johdannainen on sellainen, 15 jossa 7-amino on aktivoitu silyylillä (esim. trimetyylisi-lyyli, metoksidimetyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli), stannyylillä (esim. trimetyylistannyyli), alkeenilla (ami-non enaminon osana esim. aldehydin, asetonin, asetyyliase-tonin, asetoasetaatin, asetoasetonitriilin,asetoasetanili-20 din, syklopentaanidionin, asetyylibutyrolaktonin kanssa), alkylideenillä (esim. 1-halogeenialkylideeni, 1-halogeeni-aralkylideeni, l-alkoksialkylideeni, 1-alkoksiaralkylideeni, 1-alkoksi-l-fenoksialkylideeni, alkylideeni, aralkylideeni), hapolla (esim. mineraalihappo, karboksyylihappo, 25 sulfonihappo aminon suolana), helposti poistettavalla asyy-: Iillä (esim. alkanoyyli) tai sen tapaisella tai sellainen, joka on suojattu molekyylin muissa toiminnoissa.
Vapaa happo (III) reagoi jäähdytysreagenssin läsnäollessa Qcarbodi-imidi (esim. Ν,Ν’-dietyylikarbodi-imidi, 30 N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidi), karbonyyliyhdiste (esim. karbonyylidi-imidatsoli), isoksatsoliniumsuola, asyyliair.inoyhdiste (esim. 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli- l,2-dihydrokinoliini], jne.
: Karboksyylihapon (I) reaktiokykyisenä johdannaisena 35 voi olla happcanhydridi, esim. symmetrinen anhydridi tai seka-anhydridi [mineraalihapon kanssa (esim. fosforihappo, | rikkihappo, hydrohalogeenihappo, hiilihapon puoliesteri), : orgaanisen hapon kanssa (esim. alkanonihappo, aralkanoni- i3 82057 i-app :·, su If: nihappo), molekyylin sisäinen anhydrici (esim. keteeni, isosyanaatti), .jne], happchalogenidi, reakticky-kyinen esteri Qsnoliesteri (esim. vinyyliesteri, isoprope-nyyliesteri), aryyliesteri (esim. fenyyliesteri, halogee-5 nifenyyliesteri, nitrofenyyliesteri), heterosyklinen esteri (esim. pyridyyliesteri, bensotriatsclyyliesteri), esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa, diasyylihydroksyyliamiini-esteri (esim. N-hydroksisukkini-imidiesteri, N-hydroksi-ftaali-imidiesteri), tioesteri (esim. aralkyylitioliesteri, 10 heterosyklinen tioliesteri) tai sen tapaiset] tai reaktio-kykyinen amidi [aromaattinen amidi (amidi esim. imidatso-lin, triatsolin, 2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa), diasyylianilidi]. Hapon puhdistusaineena käytettäväksi mainitun johdannaisen kanssa on esimerkiksi epäorgaaninen 15 emäs (esim. oksidi, hydroksidi, karbonaatti, alkalimetalli-tai maa-alkalimetallikarbonaattivety, jne), orgaaninen emäs (esim. tertiäärinen amiini, aromaattinen emäs), oksi-raani (esim. alkeenioksidi, aralkeenioksidi), pyridinium-suola (esim. tripyridiniumnitriatsiinitrikloridi), adsor-20 bentti (esim. seliitti) tai sen tapaiset.
(*0 3-funktionin liittäminen
Yhdiste (I), jossa on 3-nukleofiili substituoitu metyyli voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yhdisteen (I) analogi, jossa on poistuva ryhmäsubstituoitu metyyli 3 ase-25 massa kefemirenkaassa, neterosyklisen tiolin, aromaattisen emäksen tai sen reaktiokykyisten johdannaisten kanssa. Tässä poistuvana ryhmänä voi olla muun muassa halogeeni, sul-fonyylioksi, alkanoyylioksi, dihalogeenialkanoyylioksi, trihalogeeniasetoksi tai sen tapainen. Tiolin mainittuna 30 reaktiokykyisenä johdannaisena voi olla muun muassa alka-: limetallisuola, ammoniumsuola, karboksylaattiesteri tai : sen tapainen. Reaktion voidaan antaa tapahtua kuivassa tai kosteassa liuottimessa lämpötilassa 0-60°C. Tätä reaktiota voidaan edistää vedenpoistoreagenssilla, fosforyyli-. 35 kloridiyhdisteellä, rodanidilla tai sen tapaisella.
: Yhdiste (I), jossa on 3-asyylioksimetyyli (esim. alka- : noyylioksimetyyli, karbamoyylioksimetyyli) voidaan valmis taa vastaavasta 4-suojatusta karboksi-3-hydroksimetyyli-3- i4 82057 kefeemi jchdar.nai s estä asvloimisreagenssin vaikutuksella vastaavan asyyliryhmän liittämiseksi.
Yhdiste (I), jossa ei ole hiiltä sidottuna 3-asemaan, voidaan valmistaa vastaavasta 3-hydroksi-3-kefeemistä tai 5 sen oksomuodosta esimerkiksi aktivoimalla 3-hydroksi (esim. asyloimalla tai halogenoimalla) ja sitten substituoimalla se nukleofiilisellä reagenssillä 3-nukleofiili substituoi-tu yhdisteen saamiseksi; vastaavien 3-(asyylioksi tai ha-logeeni)-3-kefeemiyhdisteiden emäksinen tai terminen pois-10 toreaktio tai 3-(asyylioksi 'tai halogeeni)-3-kefeemiyhdis-teiden pelkistys, 3-vety-3-kefeemiyhdisteen saamiseksi; tai sen tapainen tavallinen 3-muunnos.
(5) Isomeroiminen 7~sivuketjukaksoissidoksessa 15 RCCOIIH- <-> RCCONH- r»ooc-r*-ch ch -r*-coor*
Mainitut geometriset isomeerit ovat muutettavia isome-roimalla. Tämä reaktio suoritetaan sopivimmin proottises-20 sa liuottimessa hapon, emäksen tai valon vaikutuksella.
: Happona voi olla mineraalihappo (esim. kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo), karboksyyli (esim. muurahaishappo, trifluorietikkahappo), sulfonihappo (esim. metaani-! sulfonihappo, benseenisulfoninappc) tai sen tapainen.
25 Emäksenä voi olla epäorgaaninen emäs (esim. natriumhydrok-sidi, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti), orgaaninen emäs (esim. trietyyliamiini, kalium t-butoksidi) tai sen tapainen.
Yhdiste (I), jossa R on 1-3C aikeeni, isomeroidaan 30 helposti erilaisissa olosuhteissa.
: Tyypillisissä olosuhteissa yhdiste (I) vapaana karbck- . syylihaposta liuotetaan veteen pHrssa 8, hapotetaan pH-ar- voon 0-1 ja pidetään 1-10 tuntia lämpötilassa 0°£ - 100°C epimisen seoksen saamiseksi. Termisesti stabiili isomeeri ‘ 35 on trans muodossa. Tavallinen erotus (esim. kiteytys, : saostus, suurtarkkuusnestekromatografia, adsorptio ja eluu- . tio) antaa geometrisia isomeerejä puhtaassa muodossa.
|j is 82057 •fXuits synteettisiä menetelmiä a) Sul;'oksidin mucdcstar.inen: keieemiyhaiste (I) hapetetaan tavanomaisesti hapetusreagenssilla (esim. vetyperoksidi, perkarbcksyyli, happo, jodibenseenidikloridi) 5 inertisessä liuottimessa 0,2-5 tuntia 0-60°C:ssa vastaavan sefemi-l-oksidin (I) saamiseksi.
b) Sulfoksidin pelkistys: kefeemi-l-oksidiyhdiste (I) pelkistetään tavanomaisesti kolmivalenssisella fosforiyh-disteellä, alempi valenssisella metalliyhdisteellä, jodi- 10 vedyllä tai sen tapaisella inertisessä liuottimessa 0,1-10 tuntia Q-80°C:ssa, jolloin saadaan vastaava (I).
c) Kaksoissidoksen migraatio: Vastaavan 2-kefeemiyhdis-teen 2-kaksoissidos siirretään tavanomaisesti emäksellä 1- 15 10 tunnissa 0-80°C:ssa, jolloin saadaan 3“kefeemiyhdiste (I).
d) Renkaan sulkeminen: Yhdiste (I) voidaan syntesoida tavallisella renkaan sulkureaktiolla, joka muodostaa hete-rosyklisen R ryhmän tavalla, joka on analoginen kohdassa 7 20 selitetyn, Sivuketjuhappojen synteesit, tavan kanssa.
(7) Sivuketjufragmenttihappojen synteesit 7-sivuketjuhapot ovat uusia yhdisteitä, jotka on valmistettu Wittig-tyyppisellä formyyliasetaatin (IV) tai sen enolin tai asetaalin reaktiolla alkyylideenifosforaanin (V) c 25 kanssa kuumentamalla esim. 1-10 tuntia 30-120 C:ssa, jolloin saadaan ei-konjugoitu esteri (VI), jonka kaksoissidos kulkeutuu konjugoidun esterin (VII) saamiseksi: RCHCOOR* -> RCHCOOR* (VI) 30 (IV) <!hO Ph^P-CHR’COOR’ (V) ^H-R^COOR* P.COCOOR* -«-» PvCCOOR* (VII) (VIII) Pt^P^C H-R*COOR* (IX) CH-R'-COOR* 35 5η (jossa R“ on aikeeni tai yksinkertainen sidos) tai oksa-laatista (VIII) alkyylideenitriaryylifosforaanin (IX) ie 82057 kanssa esim. 1-10 tunnissa 30-120°C:ssa konjugoidun esterin (VII) saamiseksi.
Vaihtoehtoisesti se valmistetaan sulkemalla halogeeni-asetyylikarboksyylihapon (X) rengas valinnaisesti N-suoja-5 tulla tioureakarbamidilla (XI) alkoholissa 1-5 tunnin aikana 30-90°C:ssa, jolloin saadaan aminotiatsoliesteri (XII): f> £
HalÄCOC-COOR*- ---> . K-jr-CCOOR^ (XII)
Il e1' e1' Il 0 1' 10 (X) C H -R*COOR* NH,CSNHJ( (XI) RNH^S^ C» -R'-COOR* 21 (jossa R on vety tai aminosuojaryhmä)
Kun konjugoidun hapon (VII) tai (XII) ja/tai R^ on a karboksisuojaryhmä, suojaus voidaan poistaa tavanomai-15 sesti käsittelemällä hapolla, emäksellä, Lewisin hapolla ja kationihuuhteluaineella, vedyllä ja katalyytillä tai sen tapaisella, vapaan hapon saamiseksi 1/6-10 tunnissa sopivimmin inertisessä liuottimessa lämpötilassa -60 -100°C.
20 Sivuketjukarboksyylihappojen kuvaavia synteesejä on ; annettu valmistusten osan aikana.
(8) Reaktio-olosuhteet
Mainitut reaktiot (1) - (7) voidaan suorittaa tavallisesti -60 - 120°C:ssa, sopivimmin -20 - 80°C:ssa 10 min -25 10 h aikana, riippuen reaktion tyypistä. Reaktiot suori- 30
II
35 - 82057 tetaan liuottimessa. Muita tavallisia olosuhteita voidaan käyttää (esim. sekoitus, tärytys, inertisen kaasun sulku, kuivaus).
Esimerkkejä tyypillisistä reaktioliuottimista ovat 5 hiilivedyt (esim. pentaani, heksaani, oktaani, benseeni, tolueeni, ksyleeni), halogeenihiilivedyt (esim. dikloori-metaani, kloroformi, hiilitetrakloridi , dikloorietaani, trikloorietaani, klooribentseeni), eetterit (esim. dietyy-lieetteri, metyyli-isobutyylieetteri, dioksaani, tetrahyd-10 rofuraani), ketonit (esim. asetoni, metyylietyyliketoni, sykloheksanoni), esterit (esim. etyyliasetaatti, isobutyy-liasetaatti, metyylibensoaatti), nitrohiilivedyt (esim. asetonitriili, bensonitriili), amidit (esim. formamidi, asetamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforitriami-15 di), sulfoksidit (esim. dimetyylisulfoksidi), karboksyyli-hapot (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo), orgaaniset emäkset (esim. dietyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kollidiini, kinoliini), alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, neksanoli, oktancli, 20 bensyylialkoholi), vesi ja muut teolliset liuottimet ja niiden seokset.
(9) Toiminta
Tuotteet voidaan saada reaktioseoksesta poistamalla ylimääräisen aineet ja epäpuhtaudet (esim. liuottimet, • 25 reagoimattomat lähtöaineet, sivutuotteet) tavallisella me- : netelmällä (esim. uuttaminen, haihdutus, pesu, väkevcimi- nen, saostus, suodatus, kuivaus) ja eristämällä tuote tavalliseen tapaan (esim. adsorptio, eluutio, tislaus, saostus, erotus, kromatografiointi) tai mainittujen menettely-30 jen yhdistelmällä.
(10) Suun kautta annettava soveltuvuus
Eräät yhdisteet (I), joissa R“ on meteeni, abscrboitu-. vat hyvin ruoansulatuselimien läpi ja soveltuvat suun kautta annettaviksi kefalosporiineiksi. Erityisesti te-35 hokkaita ovat sellaiset, joissa on vety, vinyyli, sya-novinyyli, trifluoripropenyyli, asetoksimetyyli, karbamo-yylioksimetyyli tai tiadiatsolyylitiometyyli. On huomatta- ie 82057 va, eitä yhdisteet (I), joissa R on yksinkertainen sidos, dimeteeni tai trimeteeni tai joissa ei ole karbosyklistä 7beta-sivuketjua, ovat käytännöllisesti katsoen absorboi- ; tumattomia suoleen. Yhdisteen, jossa R on amino, voi muo-5 dostaa suolaksi sekoittamalla hapon, esim. mineraalihapon kanssa (esim. HC1) tai karboksyylihapon (TFA) kanssa.
Esimerkit
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tämän keksinnön sovellutusmuotoja. ( 10 Esimerkeissä "osa" tarkoittaa paino-osaa ja "ekviva- ' lentti" tarkoittaa beta-laktaamilähtöaineen moolista ekvivalenttia. Symbolit "cis" ja "trans" tarkoittavat sivu- ' ketjukaksoissidokseen liittyvien amido- ja karboksyyli-substituenttien suhteellista asemaa. Tuotteiden fysikoke-15 mialliset vakiot on esitetty taulukoissa, joissa IR esittää cm ^ arvoa, NMR tarkoittaa δ-arvoa ja J-arvo tarkoit- j taa kytkentävakiota Hz asteikossa. Geometrisen isomeeri- j seoksen NMR:ssä merkkien jakaminen kahdeksi tai useammaksi on esitetty kemiallisilla muutoksilla erotettuna pilkulla 20 ja jakonumerolla sekä "X":llä ennen~paljousmerkkiä.
Tavallisesti reaktioseos on, tarvittaessa, liuottimen lisäyksen jälkeen (esim. vesi, happo, dikloorimetaani) pesty, kuivattu sekä väkevöity ja tuote on erotettu. Kaikki väkevöimiset on tehty alennetussa paineessa. (Lyhennys) 25 AOM = asetoksimetyyli, BH = difenyylimetyyli, Bu = butyyli,
BOC- = t-cutoKsixaröonyyli, Bzl = bentsyyli, Cbz = bentsyy-lioksikarbonyyli, rakennekaavan heterorenkaassa oleva ympyrä = rengas on aromaattinen, exo = 3,“-kaksoissidosasema-isomeeri 7-sivuketjuasyylissä, Me = metyyli, MENI = metcksi-30 etoksimetyyli, Ph = fenyyli, PMB = p-metoksibentsyyli, PN3 I
= p-nitrobentsyyli ja POM = pivaloyylioksimetyyli.
Esimerkki 1 (Natriumsuola) 1) Karboksyylihapon (1) liuos taulukossa 2 (1 g) vesi-35 pitoisessa 0,5 3:sessa natriumvetykarbonaatissa (6 ml), .
joka on säädetty pH-arvoon 7 kloorivetyhapolla, pestään i etyyliasetaatilla, poistetaan suola ja kaadetaan 10 ml:n 19 82057 pieneen lääkepulloon. Aines on lyofilioitu tavanomaisesti, vastaavan natriumsuolan (2) tuottamiseksi jauheena.
2) Samalla tavalla taulukon 2 karboksyylihapon (I) (lg) suspensioon vedessä lisätään vesipitoista natrium- 5 karbonaattia liuoksen pH:n saattamiseksi arvoon 6,5· Liuoksesta poistetaan suola ja liuos kaadetaan 10 ml:n pieniin lääkepulloihin sekä lyofilioidaan, saman natriumsuolaval-misteen tuottamiseksi kuin edellä.
3) Steriileissä olosuhteissa valmistettu natriumsuola 10 (1 g) liuotetaan steriiliin veteen d g) ja annetaan kah desti päivässä suun kautta tai laskimonsisäisesti potilaalle, joka kärsii Staphylococcus aureus tartunnasta, mainitun sairauden hoitamiseksi.
M Jokainen taulukon 2 karboksyylihappo liuotetaan ve-15 sipitoiseen natriumvetykarbonaattiin ja analysoidaan MIC:tä varten Japan Society of Chemotherapyn standardimenetelmällä, antamiseksi 3,1 ~ 0,2 mikrog/ml Streptococcus pyogenes C-203 vastaan ja 0,8 - 0,025 mikrog/ml Escherichia coli H: vastaan.
20
Esimerkki 2 (Amidoiminen) 7-beta-aminoyhdistettä (2) (1 ekvivalentti) käsitellään karboksyylihapolla, vastaten 7-beta-sivuketjua (3) tai sen reaktiokykyistä johdannaista, amidin (1) tuottamiseksi esi-25 merkiksi seuraavalla esimerkkinä olevalla menetelmällä: RK *-|-COOH *
Η2Η-ΓΧΊ ,3> Iw X
jo p COOK6 i00R3 COOK6 (2) ,1) 1) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (10 tilavuus-35 osaa), 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliiniä (1,1 ekvivalenttia), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,1 ekvivalenttia), pyridiiniä (1,5 ekvivalenttia) ja so 82057 karboksyylihappoa (3) (1»1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-6 h lämpötilassa 0°C - huoneen lämpötila.
2) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tila-vuusosaa), trifenyylifosfiinia (1,1 ekvivalenttia) ja kar- 5 boksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 2-6 h 10-50°C:ssa.
3) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (3 tilavuus-osaa), 1,3,5-tripyridiinitriatsiini-trikloridia (^ ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), se- 10 koitetaan 1-5 h -10 - 10°C:ssa.
4) Seosta, joka sisältää hiilitetrakloridia (30 tila-vuusosaa), lJ-metyylimorfoliiniä (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), pidetään 1-5 h -20 - 10°C:ssa.
15 5) Seosta, joka sisältää kloroformia (10 tilavuusosaa) ja dimetoksietaania (10 tilavuusosaa), trietyyliamiinia (1,5 moolia), karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä ja iso-butoksimuurahaishappoa, sekoitetaan -5 - 10°C:ssa 30 min -6 h, 20 6) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tila vuusosaa), ^-metyylimorfoliinia (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihapon (3) symmetristä anhydridiä (1,1 ekvivalenttia), palautusjäähdytetään 10 min - 2 h.
7) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (10 tila- 25 vuusosaa), pyridiiniä (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä ja metaanisulfonihappoa (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-3 h välillä -70°C ja huoneen lämpötila.
8) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tila- 30 vuusosaa), pyridiiniä (1,5 ekvivalenttia), dietyylivety- fosfaattia ja karboksyylihappoa (3) (1,5 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h 0-10°C:ssa.
9) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tilavuusosaa), dikloorimetaania (10 tilavuusosaa), N-metyy- j 35 limorfoliiniä (1 ekvivalentti), karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä ja dikloorifosforihappoa (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-3 h lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen läm- 21 82057 r» λ ί > "1 p 10) Seosta, joka sisältää iutidiiniä (1,5 ekvivalenttia), dikloorimetaania (10 tilavuusosaa), karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä (1,1-2 ekvivalenttia) ja monckloori- 5 fosforihappo-dimetyyliamidia, sekoitetaan 1-^ h 0-30°C:ssa.
11) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (5 rilavuus-osaa), trifluoriasethappoanhydridiä (1,5 ekvivalenttia), pyridiiniä (3 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,5 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h lämpötilassa välillä 0°C
10 ja huoneen lämpötila.
12) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (10 tila- j vuusosaa), dietyylivetyfosfaatin (1,2 ekvivalenttia) bro- midia, 4-metyyli-morfoliinia (2,5 ekvivalenttia) ja karbok-syylihappoa (3) (1,2 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-3 h 15 lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
13) Amiinia (2), jossa karboksi on kefeemirenkaan ase- j massa 4, liuotetaan vesipitoiseen (10 tilavuusosaa) nat- · riumvetykarbonaattiin (2,5 ekvivalenttia). Siihen lisätään tipoittain karboksyylihappo(3)kloria (1,1 ekvivalent- 20 tia. Seosta pidetään 30 min - 2 h lämpötilassa välillä “5C° ja huoneen lämpötila.
• · 1¾) Amiinia (2), jossa karboksi on kefeemirenkaan ase- l' massa 4, käsitellään trimetyylisilyylikloridilla ja tri- .* etyyliamiini 11a (1,2 ekvivalenttia kumpaakin) ja sitten • · » '* 25 pyridiimllä (^ ekvivalenttia) ja karboksyylihappo (3) klo ridilla (1,1 ekvivalenttia) 30 min - 2 h -30°C:ssa ja sitten saatu esteri hydrolysoidaan hapolla.
15) Liuosta, joka sisältää pikoliiniä (^ ekvivalenttia) ja karboksyylihappo (3) kloridia (1,2 ekvivalenttia) *: 30 dikloorimetaanissa (20 tilavuusosaa) sekoitetaan välillä 30 min ja 2 h lämpötilassa välillä 0 ja -30°C.
16) Seosta, joka sisältää dimetyyliformamidia (2 tila- • t . vuusosaa), etyyliasetaattia (10 tilavuusosaa), trietyyli- amiinia (1,1 ekvivalenttia) ja karboksyylihappo (3) klori-35 dia (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan välillä 30 min ja 3 h *: 0-20°C:ssa.
• f 22 82057 17) Seosta, joka sisältää dikloorimataania (30 tila-vuusosaa), syanuurikloridia (1,1 ekvivalenttia), pyridii-niä (4 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan välillä 5 min ja 2 h -30 - 10° 5 C:ssa.
18) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (3 tila- vuusosaa), fosforioksikloridia (1,1 ekvivalenttia), tri-etyyliamiinia (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan välillä 20 min ja 2 h 10 -10 - 10°C:ssa.
19) Amiinia (2) käsitellään trimetyylisilyylikloridil- la ja haponhuuhteluaineella vastaavan M-trimetyylisilyyli-yhdisteen saamiseksi ja tätä käsitellään fosforioksiklori-dilla (1,5 ekvivalenttia), karboksyylihapolla (3) (1,2 ek- 15 vivalenttia) ja dimetyylianiliinilla (4 ekvivalenttia) di- kloorimetaanissa (5 osaa) välillä 30 min ja 2 h lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
20) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (8 tila-vuusosaa), tionyylikloridia (1,5 ekvivalenttia), pyridii- 20 niä (2,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h -30 - 0°C.
21) Seosta, joka sisältää kloroformia (3 tilavuusosaa), tolueeniä (1 tilavuusosa), pikoliiniä (2 ekvivalenttia), oksalyylikloridia (1 ekvivalentti) ja karboksyylihappoa 25 (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 10 min - 2 h -50 - 10°C:ssa.
22) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (20 tilavuusosaa), pyridiiniä (3 ekvivalenttia) ja karboksyyliha-pon (3) (3 ekvivalenttia) bensotriatsolyyliesteriä, sekoi- 30 tetaan 5_30 h 10-50°C:ssa.
23) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (20 tilavuusosaa), l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliiniä (2,5 ekvivalenttia) ja 2-etoksi-karboksyylihappoa (3) (2 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-15 h huoneen lämpötilassa.
35 2^) Seosta, joka sisältää dioksaania (10 tilavuusosaa) ja karboksyylihapon (3) (2 ekvivalenttia) ftaali-imidoes-teriä, sekoitetaan 2-8 h 10~50°C:ssa.
s:- 82057 2f) Seosta, joka sisältää ne tyy1i-i s ot u t yy iike t oni a (10 tilavuusosaa) ja karboksyylihapon (3) (1,5 ekvivalenttia) meripihkahappoesteriä, sekoitetaan 2-9 h 0-40°C:ssa.
26) Seosta, joka sisältää karbonyylidi-imidatsolia 5 (1,1 ekvivalenttia), tetrahydrofuraania (10 tilavuusosaa), dimetyyliasetamidia (5 tilavuusosaa), ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
27) Seosta, joka sisältää dimetyyliformamidia (5 tila-10 vuusosaa), dimetyylianiliinia (1,3 ekvivalenttia), karboksyylihappoa (3) ja Vilsmeyer-reagenssia, joka on tehty di-metyyliformamidista (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h huoneen lämpötilassa.
28) Seos, joka sisältää dikloorimetaania (10 tilavuus-15 osaa), dimetyyliformamidia (5 tilavuusosaa), N,N-disyklo- heksyylikarbodi-imidiä (1,1 ekvivalenttia), pikoliiniä (1,2 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia) saatetaan reagoimaan 2-24 tuntia.
29) Liuokseen, joka sisältää 7-amino-3-(l-metyyli-5- : 20 tetratsolyyli)-tiometyyli-3-Kefeemi-4-karboksyylihappo-di- fenyylimetyyliesteriä dikloorimetaanissa (50 osaa), joka sisältää 2-(2-bensyylioksihiili-amido-4-tiatsolyyli)-4-bensyylioksikarbonyyli-2-buteenihappoa (1 ekvivalentti), lisätään N,N*-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1 ekvivalent-25 ti). 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään. Jäännös jauhennetaan jauheeksi etyyliasetaatissa, suodatetaan kiinteän aineen poistamiseksi ja puhdistetaan pylväskromatografialla, 7- [2-(2-bensyylioksi-karbonyyliamino-4-tiatsolyyli)-4-bensyylioksikarbonyyli-2-30 b u te noy yli amino] -3“ (1-metyy li-5-tetratsolyyli-3-*<ei’eemi-i4_ karboksyylihapon difenyylimetyyliesterin tuottamiseksi.
Saanto: 90 %.
30) Liuokseen, joka sisältää 7-amino-3*pyridiinimetyy-li-3-sefemi-4-karboksyylihappo-kloridi-hydrokloridia veden 35 (10 osaa) ja dioksaanin (15 osaa) seoksessa, lisätään 0°C:ssa natriumvetykarbonaattia (2 ekvivalenttia), 2-(2- > bensyylioksikarbonyyliamino-4-tiatsolyyli-4-bensyylioksi- 82057 karbonyyli-2-huteer.ihappca (1,2 ekvivalenttia), 1-hydrck-sibensctriatsolia (1,2 ekvivalenttia), N,k'-disyklcheksyy-lihiilidi-imidiä (1,2 ekvivalenttia) ja dioksaania ( 5 osaa) 0°C:ssa. Suodos ja asetonin (50 osaa) huuhdontajäte 5 jähmeistä aineista yhdistetään, puhdistetaan silikageeli-kromatografiällä ja lyofilioidaan 7-[2-(2-bensyylicksikar-bonyyliamino-4-tiatsolyyli )-4-bensyy licksikar’oonyyli-2-butenoyyliamino]-3-pyridiinimetyyli-p-keiesmi-t-karheksi-laatin tuottamiseksi. Saanto: 50,8 %.
10
Esimerkki 3 (Karboksin suojauksen poisto) 1) Liuosta, joka sisältää t-butyylia, p-metoksibensyy-liä tai taulukon 1 mukaista difenyylimetyyliä dikloorime-taanin (0,3-3 osaa), trifluorietikkahapon (0,3~3 osaa) ja 15 anisolin (0,5~5 osaa) seoksessa, sekoitetaan 10 min - 3 h -10 - 40°C:ssa. Liuos väkevöidään kiinteän aineen ja rea- , genssin poistamiseksi. Jäännös pestään bentseenillä tai j eetterillä vastaavan hapon tuottamiseksi. Saanto: 70-90 %. ! 2) Liuokseen, joka sisältää t-butyyliä, bentsyyliä, p- ; . 20 metyylibentsyyliä, p-metoksibentsyyliä tai taulukossa 1 esi- · tettyä difenyylimetyyliesteriä dikloorimetaanin (5-9 osaa) ja anisolin (2-8 osaa) seoksessa, lisätään aluminiumklori-dia, tinatetrakloridia tai titaanitetrakloridia (3-12 ekvivalenttia) -10 - 10°C:ssa ja seosta sekoitetaan 1-2*1 h.
25 Seos pestään laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään vastaavan vapaan hapon tuottamiseksi. Saanto: 80 - 95 %· t-butoksikarbonyyliaminoryhmästä, N-t-butoksikarbonyyli-N-metoksietoksimetyyli aminoryhmästä tai bensyylioksikarbonyyliaminoryhmästä poistetaan suojaus ·. 30 aminoryhmän saamiseksi.
3) Liuokseen, joka sisältää t-butyyliä, bentsyyliä, p- • metyylibentsyyliä, p-raetoksibentsyyliä tai taulukossa 1 esitettyä difenyylimetyyliesteriä, lisätään 30 *:sta muurahaishappoa (5-6 osaa) ja anisolia (2-3 osaa). Seosta se- • 35 koitetaan 1-4 h 50-60°C:ssa vastaavan karboksyylihapon tuottamiseksi. Saanto: 40 - 50 %.
Il 2; 82057 -) Taulukossa 1 esitetyn p-nitrccensyyliesterin liuokseen dikloorimetaanissa (60 osaa) lisätään etikkahappoa ; (10 osaa) ja sinkkijauhetta (2 osaa). 2 tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa seos suodatetaan kiinteän aineen pois-5 tamiseksi, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaa-nilla. Uuteliuos pestään vedellä ja uutetaan vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Vesipitoinen kerros pestään kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutetaan dikloorime- ] taanilla. Tämä orgaaninen kerros pestään vedellä, kuiva-10 taan ja väkevöidään tyhjössä, vastaavan vapaan hapon tuottamiseksi. Saanto: 60 - 80 %.
5) Sama esteri voidaan de-esteröidä ravistamalla vedyn kanssa saman määrän 5 % palladiumia sisältävän puuhiilen läsnäollessa dioksaanissa 2 tunnin aikana huoneen lämpöti- j 15 lassa. i 6) Liuokseen, joka sisältää 7-[2-(2-bensyylioksikarbo- nyyliamino-^-tiatsolyyli)-J4-bensyylioksikarbonyyli-2-bute-noyyliamino3~3-(l-metyyli-5“tetratsolyyli)-tiometyyli-3- i kefeemi-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä anisolis-20 sa (12 osaa), lisätään aluminiumkloridia (9 ekvivalenttia).
4 tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa seos neutraloidaan vesipitoisella 5 £:sella natriumvetykarbonaatilla, suodatetaan kiinteiden aineiden poistamiseksi ja pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros hapotetaan kloorivetyha-25 polla, pestään etyyliasetaatilla ja johdetaan pylvään HP 20 tai SP 207 läpi (synteettinen adsorbentti, jota valmistaa Mitsubishi Chemical K.K). Adsorboitu aine eluoidaan 80 $:sella metanolilla 7"["2-(2-amino-14-tiatsolyyli)-il-karbok-si-2-butenoyyliamino]-3-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)-tiome-30 tyyli-3-kei'eemi--4-karboksyylihapon saamiseksi. Saanto: 65 %· 7) Suspensioon, joka sisältää 7-[2-(2-bentsyylioksikar-bonyyliamino-^-tiatsolyyliJ-^-bensyylioksikarbonyyli-Z-bu-tenoyyliamino^-3-pyridinium-metyyli-3-kefeemi-4-karbcksyy-lihappoa anisolissa (2 osaa), lisätään aiuminiumkloridin 35 (9 ekvivalenttia) liuosta anisolissa (2 osaa) 0°C:ssa. 3,5 tunnin sekoittamisen jälkeen seos hapotetaan 10 £:sella kloorivetyhapolla ja pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoi- 26 82057 nen kerros johdetaan pylvään Di ai tr. H?-2? läpi. Adsorb ci -iu aine eluoidaan vesipitoisella 5 $:sella asetonilla ja eluaatti lyofilioidaan 7_[2-(2-amino-iJ-tiatsolyy li)-3-kar-boksimetyyliakryy liamido] -3-pyridiiniometyyli-3~kefeemi--'- : 5 karboksyylihapon saamiseksi. Saanto: 55 %- 3) Samalla tavalla kuin edellä kohdissa 1) - 7) taulukossa 2 esitetty vapaa karboksiyhdiste valmistetaan taulukon 1 vastaavasta karboksi-suojatusta yhdisteestä. i i t 10 Esimerkki t (Aminon suojauksen poisto) ’ 1) Taulukossa 1 esitetyn t-butoksikarbonyyliaminoyhdis- i teen liuosta seoksessa, joka sisältää dikloorimetaania (0,3-3 osaa), trifluoriasthappoa (0,3-3 osaa) ja anisolia (0,5-5 osaa), sekoitetaan 10 min - 3 h -10 - tl0oC:ssa.
15 Liuos väkevöidään liuottimen ja reagenssin poistamiseksi.
Jäännös pestään bentseenillä taulukossa 1 esitetyn vastaavan aminoyhdisteen saamiseksi. Saanto: 70 - 80 %.
2) Liuokseen, joka sisältää t-butoksikarbonyyliaminoa, : bensyylioksikarbonyyliaminoa, metyylibensyylioksikarbonyy- . 20 liaminoa, metoksietoksimetyyliaminoa tai taulukossa 1 esi tettyä trityyliamino-yhdistettä (1 osa) dikloorimetaanin ’ (5~9 osaa) anisolin (2-8 osaa) seoksessa, lisätään alumi- niumklcridia, tinatetrakloridia (3-12 ekvivalenttia) .* -10 - 10°C:ssa ja seosta sekoitetaan 1-2¾ h. Seos uute- Γ 25 taan laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä ja vesipitoinen kerros johdetaan HP-20 absorboimisaineen pylvään läpi taulukossa 1 tai 2 esitetyn vastaavan vapaan aminiyhdis-teen saamiseksi. Saanto: 60-80 %. Läsnäoleva t-butyyli-, centsyyli-, p-metyyiibentsyyli-, p-metoksicentsyyli- tai ii-30 fenyyiiesteriryhmä poistetaan vapaan kartoksin saamiseksi.
3) Taulukon 1 mukaisen klooriasetamidoyhdisteen liuokseen tetrahydrcfuraanin (15 osaa) ja metanolin (15 osaa) seoksessa lisätään tiokarbamidia tai M-metyylitiokarbamaat- .· tia (¾ ekvivalenttia) ja natriumasetaattia (2 ekvivalent- 35 tia). Yhden yön jälkeen huoneen lämpötilassa seos väkevöidään, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan 27 82057 vastaavan amincyhdisteen saamiseksi.
U) Liuokseen, joka sisältää formamidcryhmän, Schiff-emästä, silyyliaminoa tai taulukossa 1 esitettyä trityyli-yhdistettä muurahaishapossa, etikkahapossa tai etanolissa 5 (10 osaa) lisätään l-3N-kloorivetyhappoa (0,1 - 3 osaa) ja ' seosta sekoitetaan 1-3 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöidään, laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään ve-sipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan tavallisella 10 tavalla taulukossa 1 tai 2 esitetyn vastaavan vapaan ami-noyhdisteen saamiseksi.
5) Taulukossa 1 esitetyn bentsyylioksikarbonyyliamino-yhdisteen liuokseen etanolin ja etyyliasetaatin (30 osaa: 1:1) seoksessa lisätään 5 % palladiumia sisältävää puuhiil- f i 15 tä (0,5 osaa) ja seosta ravistetaan vedyn alaisena siksi, kunnes lähtöaine on käytetty. Reaktioseos suodatetaan jähmeän aineen poistamiseksi ja väkevöidään taulukossa 1 tai 2 esitetyn vastaavan aminoyhdisteen saamiseksi.
20 Esimerkki 5 (Esteröiminen) -7 s (R·5 ja/tai R° = difenyylimetyyli) 1) Yhdisteen (I), jossa R^ ja/tai R^ on vety, liuokseen dikloorimetaanin ja metanolin (10 paino-osaa kumpaakin) seoksessa, lisätään difenyylidiatsometaania (2 ekvi-25 valenttia). Yhden tunnin sekoituksen jälkeen seos pestään kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään.
Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista vastaavan difenyyli-metyyliesterin saamiseksi.
(R5 ja/tai R6 = POM
30 2) Yhdisteen (I), jossa Pi ja/tai R° on kalium, liuok seen N,N-dimetyyliformamidissa (2-5 osaa) lisätään jodime-tyylipivalaattia (1-2 ekvivalenttia) jääsuolajäähdytyksen alaisena. 15 min - 2 h:n sekoituksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään jäävedellä ja vesipitoi-35 sella natriumvetykarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös toistokiteytetään etyyliasetaatista, taulukon 3 mukaisen karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyli- se 82057 esterin s aarni s e k s i .
3) Edellä olevan kohdan 2 kaliumsuola korvataan nat- j riumsuolalla samojen tuotteiden tuottamiseksi samoissa olosuhteissa.
5 *0 Edellä olevan kohdan 2) mukaista pivaloyylioksime-
tyyliesteriä (250 mg), maissitärkkelystä (150 g) ja magne-siumstearaattia (5 mg) sekoitetaan, granuloidaan ja kapseloidaan tavalliseen tapaan. Tämä kapseli (2-3 kapselia) annetaan suun kautta potilaan hoitamiseksi, joka kärsii I
10 herkän E.colin aiheuttamasta tartunnasta.
(R3 ja/tai R6 = Α0Μ) 5) Edellä olevan kohdan jodimetyylipivalaatin sijasta · käytetään jodimetyyliasetaattia samoissa reaktio-olosuhteissa taulukon 3 mukaisen vastaavan asetoksimetyylieste-15 rin saamiseksi.
Esimerkki 6 (3-substituenttien liittäminen) (R5 = H) 1) Taulukon 1 mukaisen yhdisteen, jossa R3 on metaani-20 sulfonyylioksi tai kloori, liuokseen, dikloorimetaanissa (13 osaa) lisätään etikkahappoa (10 osaa) ja sinkkijauhet-ta (2,5 osaa) ja seosta kuumennetaan 5 h 50°C:ssa. Reak-; tioseos suodatetaan kiinteän aineen poistamiseksi, laimen- netaan etyyliasetaatilla, pestään laimealla kloorivetyha-: 25 polla, vedellä, vesipitoisella natriumvetykarbonaati11a ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella, taulukon 1 tai 2 mukaisen vastaavan
C
yhdisteen tuottamiseksi, jossa R^ on vety. Saanto: 50 — δ0 %.
: 30 2) Edellä oleva reaktio suoritetaan huoneen länpcti- . lassa 5-10 tunnin aikana laimean isopropanolin (osaa) * läsnäollessa, saman tuotteen saamiseksi ^40 - 60 %:n saan nolla.
3) Liuokseen, joka sisältää 7beta-[2-(2-bensyylioksi-35 karbonyyliaminctiatsoli-ii-yyliJ-iJ-bensyylioksikarbonyyli-: but-2-enoyy liaminoj-3-hydroksikefeemi-i4-karboksyylihappo- j difenyylimetyyliesterisulfoksidia dikloorimetaanissa (13 82057 csaä;, lisäkään pyridiiniä (6 ekvivalenttia) ja etikkahan-poanhyandiä (c ekvivalenttia). 13 tunnin 0 C:ssa sekoituksen jälkeen seos sekoitetaan trietyyliamiinin (3 ekvivalenttia) kanssa ja sekoitetaan 21» h. Reaktioseos pes-5 tään vedellä, vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään 7beta-[2-(2-bensyyliok-sikarbonyy liaminotiatsoli-*i-yy li )-4-bensyylioksikarbonyy-li-2-butenoyy liamino]] -3~kef eemi-^-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesterisulfoksidin saamiseksi. Saanto: 40-60 %.
10 5 (R = syanometyylitiometyyli) 4) Valmistuksessa B-4 ilmoitetulla tavalla yhdistettä, 5 jossa R on bromimetyyli, käsitellään 2 h natriumsyanome- tyylimerkaptidilla -65 - 70°C:ssa, taulukossa 1 esitetyn * k 15 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on syanometyylitiometyyli. Saanto: 50 - 60 %.
Esimerkki 7 (Sulfoksidin pelkistys)
Samalla tavalla kuin valmistuksen B-4 mukainen tapa, ; 20 käyttäen reagenssien ja liuottimien-samaa suhdetta, vastaava sulfoksidi pelkistetään taulukon 1 mukaisten sefemi (sulfidi) yhdisteiden tuottamiseksi.
Esimerkki 8 (Kaksoissidoksen migraatio) 25 7beta- [2-(2-t-but.oksikarbonyyliaminotiatsoli-^-yyli)- 4-bensyylioksikarbonyyli-2-butenoyyliamino]-3-kloori-2- ' kefeemi-^-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin liuos pelkistetään esimerkin 6 kohdan 1) menetelmän mukaan yhtenäisen kaksoissidosmigraation aikaansaamiseksi, jolloin 30 saadaan 7beta- [2-(2-aminotiatsolyyli)-^-karboksi-2-buteno-yyliamino]-3-kefeemi-4-karboksyylihapon difenyylimetyyli-esteri. Saanto: 53 %.
Taulukossa 2 esitetyn aminoyhdisteen liuokseen laimeassa kloorivetyhapossa lisätään asetonitriiliä. Saostet-
35 tu aine kootaan suodattamalla, vastaavan kloorivetyhapon J
additiosuolan saamiseksi hyvällä saannolla. j 3o 82057
Valmistukset A rlarteksyylihappoj en valmistus Valmistus A-l 2- (2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-Jj-yyli )-4-bents- j yylikarbonyyli-2-buteenihappo (3) s 5 N-r—yHCOOCHPh_ N-n—C-COOCHPh-,
ο^κΧΠ,ο -H
(l) (j) tHiCOK^n
K-__C-COOH
10 '»«.ihAsJ· 5hch,™ock?p»
J
O) 1) Formyyliasetaatin (1) ja bentsyylioksikarbonyylime-tyylideenitrifenyylifosforaanin (1,3 ekvivalenttia) liuos-15 ta dioksaanissa tai tolueenissa (8 osaa) sekoitetaan 1-6 h 80-120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos väkevöidään ja j jäännös puhdistetaan silikageelikromatograafisesti propee- j nikarboksylaatin (2) saamiseksi. Saanto: 87 %. Tämä on 3^ % cis ja 53 % trans geometristen isomeerien seos, joka ; 20 voidaan erottaa toistetun kromatograafisen käsittelyn jäl keen .
IR (CHC13> v: 3410, 1730 cm”1 (trans).
* IR (CHC13> v: 3400, 1730 cm-1 (cis).
25 2) Tämän tuotteen (2) liuokseen dikloorimepaanissa (10 osaa) lisätään anisolia (2 osaa) ja trifluorietikkahappoa (2 osaa). 2 tunnin sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja jäännös pestään eetterin ja heksaanin seoksella dikar-boksyylihapon (3) monobensyyliesterin saamiseksi. Saanto: - 30 89 %. Nämä geometriset isomeerit voidaan erottaa kromatc- grafisesti.
NMR (CDC13-CD3CD) δ: 3-51 (d, J=7Hz, 2H), 5-13 (s, 2H), 5-26 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.0 - 7-5 (m, UH) (trans).
NMR (CDC13-CD50D): δ 3-73 (d, J=7Hz, 2H), 5-13 (s, 2H), 35 7-10 (s, 1H), 7.0 - 7-5 (m, UH) (cis).
Samalla tavalla kuin valmistus A-l, buteenihapon dies-teri, joka on esitetty taulukossa , valmistetaan vastaa- 31 82057 vasoa fcrnyyliasetaatista, käyttäen lähtöaineiden ja liuottimien samoja suhteita samassa lämpötilassa samana reak-tioaikana. Tarvittaessa saatu esteri kokonaan tai osittain de-esteröidään, käyttäen tavallista reagenssia, esim. nat-5 riumhydroksidia alkyyliestereitä varten ja Lewisin happoa (esim. alumiini-, titaani- tai tinahaloidia) t-alkyyli- ^ tai aralkyyliestereille, vapaiden happojen tuottamiseksi.
Valmistus A-2 10 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyli)-3- bentsyylioksikarbonyyli-2-propeenihappo (3) J —' c, JOI- ! ,_ COOCH»Ph 15 (1) (2)
H-p—C-COOH
* (3) COOCHjPh • « ‘ 20 1) 2-oksoasetaatin (1) ja bentsyylioksikarbonyylimetyy- lideenitrifenyylifosforaanin (1,25 ekvivalenttia) liuosta ί tolueenissa tai dioksaanissa (10 osaa) palautusjäähdyte-; tään 1-3 h. Seos väkevöidään ja jäännös puhdistetaan si- likageelikromatografisesti diesterin (2) saamiseksi. Saan- !
25 to: 95 %· I
NMR (CDC13) 6: 5-12 (s, 4H), 7-00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), ' 7.1 - 7.5 (m, 21H). \ Tämä tuote on cis-trans-isomeerien seos kaksoissidok- ^ sen kohdalla.
30 2) Tuote (2) liuotetaan dikloorimetaaniin (7 osaa) ja sekoitetaan trifluorietikkahapon (1 osa) ja anisolin (1 | osa) kanssa. 7 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja hierretään jauheeksi eetterin ja heksaanin f seoksessa ja sitten eetterin ja metanolin seoksessa mono- j 35 esteri (3) trans-isomeerin tuottamiseksi. Saanto: 83 %· j ;2 82057 IR (:iujc: ; v : 173 - , 1710 , ?3 err. -.
NMR (CDCij + ClyOD) ό: 5.17 (3, 2H), 5-27 (s, 2H}, 7.07 (s, 1H), 7.2 - 7.5 (in, 11H) ppm.
3) Tämä trans-isomeeri (3) liuotetaan tetrahydrofuraa-5 niin (10 osaa) ja sekoitetaan fosforipentakloridin (1,12 ekvivalenttia) kanssa. 2 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos neutraloidaan vesipitoisella 5 %:sella natrium-vetykarbonaati11a (30 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Erotetut kiteet kootaan suodattamalla, pestään 10 etyyliasetaatilla ja vedellä, suspendoidaan veteen, hapo-tetaan kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään eetterin ja heksaanin seoksesta, monoesteri (4) cis-isomeerin saamiseksi. Saanto: 47 %, sp. 144-l46°C. 15 IR (CHClj) v: 3410, 1720 cm"1.
NMR (CDC13 + CD30D) δ: 5.18 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (s, 5H), 7-35 (s, 5H) ppm.
Valmistus A-3 •i 20 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminitiatsoli-4-yyli)-5-bentsyylioksikarbonyyli-2-penteenihappo (5) 90CH2C1 · ClCH^COftCOOCHPhj__ :: cHjCOOCHPhj ?H2CH CH0* ^H2CH24h :* , , I COOCH-Ph 25 U> tOOCH Ph 2 3 (3) (2)
N ,-CCOOCHPb-, N —C -COOH
fjfi J! J Ph fHa yh2 : 30 (*·) tH2COOCH2Ph CH2COOCH2Ph 4-klooriasetetikkahaponbentshyaryyliesterin (1), (6,95 g), aldehydin (2) (3,9 g), bentseer.in (;; ml), oioe-. ridiinin (0,79 ml) ja etikkahapon (0,24 mg) secsia kuumen- : 35 netaan 3 h 50°C:ssa. Seos pestään vedellä, vesipitoisella kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, vedellä, 0,5 ilkiöön vetyhapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin -? 82057 päällä ja väkeväidään. Jäännös saatetaan silikageelikrc-matografisen käsittelyn alaiseksi (eluoiminen benseenillä) tuotteen (3) (5,7 g) cis- ja trans-isomeerien (1:1) saamiseksi .
5 2) Tämän tuotteen (3) liuokseen etanolissa (30 ml) lisätään tiokarbamidia (1,1 g). 2 tunnin kuumennuksen jäl keen 50°C:ssa seos pestään vesipitoisella kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (20 ml) ja sekoitetaan pyridiinin 10 (0,536 ml) ja bentsyylikloroformaatin (0,757 ml) kanssa 0 C:ssa. 1,5 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatograafi-sesti (eluoiminen benseeni-etyyliasetaatin (20:1) seoksel-15 la aminotiatsoliesterin (4) saamiseksi, cis-isomeeria (467 mg) ja trans-isomeeria (600 mg).
(cis-isomeeri) = IR (CHCl^) v: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm-1.
(trans-isomeeri) = IR (CHCl^) v: 3400, 1720, 1540, 1440, *· 20 1385, 1280, 1160 cm'1.
3) Vastaavasti aminotiatsoliesterin (4) isomeereihin *: lisätään dikloorimetaania, anisolia (1 osa) ja trifluori- etikkahappca (2 osaa). 2 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jäl-f. keen sees antaa vastaavan dikarboksyylihapon monobensyyli- *. 25 esterin (5) kumpaakin isomeeriä.
Valmistus A-4 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyii)-6-bents-yylioK3ikar'conyyli-2-hekseenihappc (5) 30 iOCH Cl ClCH2COCCOOCHPh2 -#.
h2 (ch,),cho jr* OOCKPh^ ioScH^Ph (iHjJjCOOCKjP» U) (3)
N-π-C-eOOCHPh. V-a-C-COOH
: 35 <„ (fj), (k), v ' COOCHjjPh tOCCK^Ph 54 82057 1) Esterin ;.i) (~ g), aldehydir. ,2· : g,} piperi- diinin (0,15 nil/ ja etikkahapon (0,5 ml) liuos ia centsee- nissä (0 ml) kuumennetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Seos pestään \ vedellä, vesipitoisella kyllästetyllä natriumvetykarbonaa-5 tiliä, 0,5 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään.
2) Saatu jäännös (3) (6,5 g) liuotetaan etanoliin (35 ml), sekoitetaan tiokarbamidin kanssa ja kuumennetaan 2 h 50°C:ssa. Seos pestään vesipitoisella kyllästetyllä nat- 10 tiumvetykarbonaatilla ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (20 ml), sekoitetaan pyridiinin (0,754 ! ml) ja bentsyylikioroformaatin (1 ml) kanssa ja sekoitetaan 1,5 h 0°C:ssa. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös erotetaan silikageelikromatografi- 15 sesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (20:1) seoksella tiatsoliesterin (4) saamiseksi [trans-isomeeria (470 .
mg) ja trans-cis- (1:1) seosta (1,17 g)]· j (trans-tiatsoliesteri (4)): IR(CHCl^) v: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm-1.
20 (cis-tiatsoliesteri (4)): IR (CHCl^) v: JHOO, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm*1.
3) Edellä kohdassa 1) valmistettu tiatsoliesteri (4) (470 mg) liuotetaan dikloorimetaaniin (15 ml), sekoitetaan ·· anisolin (0,611 ml) ja trifluorietikkahapon (1,22 ml) kans- 25 sa ja sekoitetaan 2 tuntia 0cC:ssa. Kuiviin väkevöimisen jälkeen seos hierretään jauheeksi eetterin ja heksaanin (1:1) seoksessa tiatsolikarboksyylihapon (5) (336 mg) saamiseksi .
30 Valmistus A-5 ' (2-(5*bentsyy lioks ikarbonyyliamino-i,:}i-tiadiatsoli-3- yyii)---bentsyylioKsikarbonvyli-2-tuteenihac?o (7) i
II
3 82057 . j ϋ _ί. 1 li :-* H2N^v-'^ CbsNH^S^' U) (2) 2 ^1 rr—CHgCOOH N jj—CHjCOOCHPh»
CbzNlfAsJ* " * (3) (Μ _ n F.—-—CCOOCHPh- N -—CCOOCHPh 10 I! Il II 2 . Il II II 2
CbzKB-^ CHOH c^NhAs^ |* (5) (6) CH2COOCH2?h 1
____ N--^-C-COOH
8HCK2COOCH2Ph (7) i 1) Amiini (l) (g g) amidoidaan bentsyylikloroformaatilia (1,2 ekvivalenttia) dikloorimetaanissa (120 ml), joka sisältää pyridiiniä (2,5 ekvivalenttia), 2 tunnin aikana 20 0°C:ssa karbamaatin (2) (11,2 g) saamiseksi, sp. 157-158°C.
Saanto: 9^,6 %.
2) Di-isobutyyliamiinin (25,2 ml) liuokseen tetrabyd-rofuraanissa (125 ml), joka on jäähdytetty lämpötilaan -30 - -5°C» lisätään 1,6 N n-butyylilitiumheksaaniliuosta 25 (112,3 ml) 21 minuutin aikana. 1 tunti 20 minuutin sekoi tuksen jälkeen 0°C:ssa seos sekoitetaan karbamaatin (2)
(11,2 g) liuoksen tetrahydrofuraanissa (150 ml) kanssa 1 tunti 20 minuutin aikana -68 - -64°C:ssa ja sekoitetaan samassa lämpötilassa 3 h. Tätä seosta käsitellään hiili-30 happojäällä (200 g) ja lämmitetään asteittain lämpötilaan -5°C. fieaktioseos laimennetaan vedellä (150 ml), pestään etyyliasetaatilla, hapotetaan 2N-kloorivetyhapclla pH-ar-voon 2 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uuteliuos pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja laimennetaan eetterillä 35 etikkahapon (3) (6,33 g) saamiseksi, sp. 172-173°C. I
3) Etikkahapon (3) (7 g) liuokseen metanolissa (200 ml) j lisätään difenyylidiatsometaania siksi, kunnes yhtään etik- 36 8 2 0 5 7 kahappoa ei ele havaittavissa. Sees väkevä idää.n esterin (4) saamiseksi, sp. Ι44-146°0.
4) Esterin (4) (4,1 g) ja difenyylimetyyliformaatin ; t liuokseen tetrahydrefuraanissa (41 ml), jäähdytettynä läm-5 potilaan QcC, lisätään 60 $:sta natriumhydridiä (1,1 g).
2 h 20 min sekoituksen jälkeen 6G°C:ssa seos laimennetaan vedellä, hapetetaan 2N-kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väke-vöidään aldehydin (5) (2,76 g) tuottamiseksi. Saanto: 10 63,5 x. : IR (CHClj) v: 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm-1. j 5) Aldehydin (5) (781 mg) ja bentsyylioksikarbonyylime-tyylideenifosforaanin (9^3 mg) liuosta dioksaanissa (17 ml) palautusjäähdytetään 3 h. Seos väkevöidään akrylaatin (6) 15 (631 ml) saamiseksi. Saanto: 63,5 %- Cis/trans-seos (4:6).
IR (CHC1,) v: 3150, 1730, 1545, 1280 cm-1. j * » 6) Akrylaatin (6) (309 mg) liuokseen dikloorimetaanis- > sa (4,5 ml) lisätään anisolia (0,3 ml) ja trifluorietikka-happoa (0,6 ml). 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituk-20 sen jälkeen sees laimennetaan heksaanilla puoliesterin (7) (171 mg) saamiseksi. Saanto: 75,7 % Tämä on cis/trans-seos (1:6,45).
IR (CHCl-j) v: 1730, 1621, 1540 , 1280' cm"1.
25 Valmistus A-6 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiätsoli-4-yyli)-3-kloo-ribentsyylioksikaroonyyli-2-propeenihappo (3) N-COCOOCHPh- N-— C-CDOCHPh- 30 «.hhJUT — chJU Cl (1) . (2) COOCH2Ph
N-C-COOH
— CC l-COOCH2Pb 35 (3) 1) Ketonin (1) (472 mg) ja bensyylioksikarbonyylikloo-rimeteenitrifenyylifosforaanin (467 mg) liuosta benseenis- 11 3· 82057 „ r· sä (5 mi; kuumennetaan 3'0 min ·: :ssa ja väkeväidään.
Jäännös kiteytetään eetterin ja pentaanin seoksesta kloc-rieteenin (2) (393 mg) saamiseksi. Saanto: 61%. I
2) Kloorieteenin (2) (270 mg) liuoksen anisolin (2 5 osaa) ja trifluorietikkahapon (1 osa) seoksessa annetaan seisoa 15 min ja väkevöidään puoliesterin (3) (190 mg) saamiseksi. Saanto: 95 %.
Valmistus A-7 ί 10 2-(2-bensyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyli)-3~bentsyy- ! lioksikarbonyylimetyylitio-3-kloori-2-propeenihappo (4) ! f K---COCOOCHPh, N-CCOOCHPh* cb.mAJ -' cb.m.AsiJ 8(«>i —*·
15 U) M
i N —CCOOCHPh- V —-C-COOH !
cr,.™AUlcl -‘cb.mAjr p I
^ CH2COOCH2?h ^U* CH2COOCH2Ph 20 1) Ketoni (1) -ja dikloorimetyylideenitrifenyylifosfo-raani saatetaan reagoimaan japanilaisessa patenttihakemuk-.· sessa Kokai 57*67581'selitetyllä tavalla dikloorieteenin ’: (2) tuottamiseksi.
25 2) Dikloorieteenin (2) (395 mg) jääkylmään liuokseen Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisätään bentsyylitiogly-kolaattia (200 mg) ja trietyyliamiinia (153 mg) typen alaisena. 45 minuutin sekoituksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja vä-30 kevöidään. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti ticeet-·. terin (3) (326 mg) tuottamiseksi. Saanto: 64 5.
. 3) Tioeetterin (3) liuoksen trifluorietikkahapon (2 ** osaa) ja anisolin (2 osaa) seoksessa annetaan seisoa 30 .: min ja väkevöidään puoliesterin (4) tuottamiseksi. Saan- 35 to: 88 %.
* * i
Valmistus A-8 2-(2-bensyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-lJ-yyli)-5-klcori- 6-bensyylioksikarbonyyli-2-hekseenihappo (4) 38 82057 5 K-COCOOCHPtoj N--^_C-C00CHPh2 _^
CbzWK^JtsJJ * CbzKH^v^ ?C1
(!) (2) (£k2>3COOH
* · N-n—C-COOCHPh_
Il IT II 2 N--]—C-COOH
10 -* iTJlci (cH_).»C00CH2Ph CbzNH-^VS-^ 7 (3) 2 3 2 (!,) (tH2)3COOCH2Ph · 1) (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidin (887 mg) suspensioon tetrahydrofuraanissa (3,5 ml) lisätään 1M- 15 litium-bis-trimetyylisilyyliamidia (4,2 ml). 15 minuutin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen tämä liuos lisätään tipoittain jodibenseenidikloridin (605 mg) suspensioon tetrahydrofuraanissa -72°C:ssa. 10 minuutin kulut tua -78°C:ssa seokseen lisätään litium-bis-metyylisilyyli-20 amidia (2,2 ml). Tähän liuokseen lisätään ketoesteriä (1) (378 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seosta sekoitetaan 10 min ~78°C:ssa ja 1 h huoneen lämpötilassa, laimennetaan laimealla kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uuteliuos kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan 25 silikageelikromatografisesti (eluaatio dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin (1:1) seoksella) vinyylikarboksyylihapon (2) (250 mg) tuottamiseksi.
IR (CHC1,) v: 1715, 15*10 cm"1.
3 2) Vinyylikarboksyylihapon (2) (353 mg) esteröiminen 30 oksalyylikloridilla ja bensyylialkoholilla pyridiinin läsnäollessa tavalliseen tapaan tuottaa vinyyliesteriä (3) (305 mg).
NMR (CDC13) δ: 1.85 - 3.00 (m, 6H), 5-07 (s, 2H), 5-25 (s, 2H), 6Λ8 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 - 7-55 (m, 20H) 35 ppm.
3) vinyyliesterin (3) (275 mg), trifluorietikkahapon (0,5 ml) ja anisolin (1 ml) seoksen 15 minuutin huoneen 39 82057 iämpcpilassa sekoitus tuet, uctt&a -
NiMR (CDC1- + CD,0D) <$; i „ {U} (0r , J> 3 i· co - t .·,η /_ *" ι··= - · 5.26 (s, 2H), 6.85 (s, lin " v }> 5.09 (s, 2H), 7.05 - 8.00 (m lnMv * -luh) ppm. j 5 Valmistus A~9
2-(2-(N-metoksietoksimetvvT
amino)tiatsoli-4-yyli] , N ^en.,sy ylicksikarv,onvyli_ 2-penteenihappo (6) *l°ori-5-bentsymo<sikarPcnyy:Li-
Il Γ 2_2 |pr-CH2COOCKPh2 I
CbzNH^S^ * CbzN-A^gJJ -|,piriK'C°0CHPhi j (l) MEM (2j CbzN-A^J CO * j KEM (CH2)2COOH ! (3)
15 N-j-CH-COOCHPh, Π rHf-C00CHPh2 *-,-C-COOH
«JUTjo -' oaaJsaiHci -. CS.JUTL
(CH2)2COOCH2Ph >1EM (CH2)aC00CK2Ph ^ (dH2) 2COOCH2Pb !
(¾) {5) <«> I
* I
1) Aminoesterin (1) (115 mg) liuokseen N,N-dimetyyli-20 formamidissa (1 ml) lisätään kaliumkarbonaattia (45 mg) ja metoksietoksimetyylikloridia (0,043 ml). 1,-5 tunnin huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos laimennetaan jäädytetyllä klcorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jään-25 nös puhdistetaan silikageelikromatografisesti metoksietok- simetyyliaminoesterin (2) tuottamiseksi. Saanto: 74 %.
NMR (CDC13) 6: .3.25 (s, 3H), 3-77 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5*55 (s, 2H), 6.68 (s, 1H) ppm.
2) 0,3iM-iitium-bis-trimetyylisilyyliamidin liuokseen 30 tetrahydrofuraanissa (1,4 ml) lisätään metoksieteksimetyy- liaminoesterin (2) (100 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (1 ml) -75°C:ssa typen alaisena. 15 minuutin sekoituksen jälkeen liuokseen lisätään meripihkahappoanhydricin (22 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (0,5 ml). 50 minuutin 35 -78°C:ssa sekoituksen jälkeen reaktioseos hapotetaan 4N- kloorivetyhapolla (0,5 ml) ja uutetaan dikloorimetaanilla.
Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös « 82057 puhdistetaan silikageelikrcmaicgrafisesti ketcesterin t'3) (64 %) ja aminoesterin (1) (24 %) tuottamiseksi.
NMR (CDC13) 6: 3.27 (s, 3H), 5-32 (s, 2H), 5-50, 5-65 (2 x s, 2H), 9.4 (brs, 1H) ppm.
5 3) Ketoesterin (3) (5^1 mg) liuokseen bentseenissä (5 ml) lisätään natriummetoksidin 0,485M-liuosta (l,Sl ml) metanolissa. 5 minuutin sekoituksen jälkeen seos väkevöi-dään. Jäännös liuotetaan N,N-dimetyylifcrmamidiin (5 ml), sekoitetaan bentsyylibromidin (0,149 ml) kanssa ja sekoite- ’ 10 taan 5>5 h huoneen lämpötilassa, annetaan seisoa yön yli, · saatetaan tavallisen sekoituksen ja silikageelikromatogra- j fisen käsittelyn alaiseksi ketodiesterin (4) saamiseksi. .
Saanto: 33 %· NMR (CDClj) 6: 3-26 (s, 3H), 5-05 (s, 2H), 5-32 (s, 2H), i
15 5.55, 5.63 (2 x s, 2H) ppm. . I
t 4) Trifenyylifosfiinin (284 mg) liuokseen tetrahydro- j furaanissa (4 ml), jäähdytettynä lämpötilaan -15°C, lisä- j tään kloorin 0,85M liuosta hiilitetrakloridissa (1,27 ml), trietyyliamiinia (0,152 ml) ja ketodiesterin (4) (160 mg) 20 liuosta tetrahydrofuraanissa (2 ml).. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 6,5 tuntia, saatetaan tavallisen sekoituksen ja silikageelikromatografisen käsit-telyn alaiseksi klocridiesterin’(5) saamiseksi. Saanto: 67 %.
25 Tämä tuote on cis- ja trans- (1:1) geometristen iso meerien seos.
IR (CHClj) v: 1720 cm"1.
5) Klooridiesterin (5) (109 mg) jääkylmään liuokseen anisolissa (1 ml) lisätään trifluorietikkahappoa (0,3 ml).
30 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos vä- kevöidään ja jäännös puhdistetaan silikageelikromatografi-: sesti kloorimonoesteri (6) trifluoriasetaattisuolan (112 mg) tuottamiseksi. Tämä tuote on cis ja trans geometristen isomeerien seos 1:1.
;/ 35 IR (CHCIt) v: 3350 ,' 1720, 1680 cm"1.
• !
II
n 82057
Valmistus A-Il 2 - (5“oent3yyiior:sikarbonyyliamino-l, 2 , i-tiadiätsoli-3-yy- li)-3-bentsyylioksikarbonyyli-2-propeenihappo (4) c N--T-CH.COOCHPh» N--COCOOCHPh, 5 c-ÄJ —* — (1) (2) M il S~C00CHPh2 ^ ΪρτΓί—
CbtKII^S-^ 5H CbxKH^S"^ ?H
10 COOCHjjPft COOCH2Pä (3) (4a.b) 1) Esterin (1) (1,012 g) liuokseen dioksaanissa (10 ml) lisätään seleenidioksidia (0,66 g). 2 tunnin 100°C: 15 ssa sekoituksen jälkeen seos suodatetaan. Suodos väkevöi-dään. Jäännös liuotetaan eetteriin ja puhdistetaan sili-kageelikromatografisesti (eluoiminen heksaani-asetoni (3:2) seoksella) ketoesterin (2) (1,025 g) saamiseksi.
Saanto: 96,3 %.
20 IR (Nujol) v: 3380, 1720, 1240, 1085 cm'1.
• · 2) Ketoesterin (2) (1,025 g) ja trifenyylifosforiani-lideenietikkanapon bensyyliesterin (1,36 g) liuosta dioksaanissa (20 ml) sekoitetaan 100°C:ssa 2 h ja väkevöidääh.
: Jäännös puhdistetaan silikageeiikromatografisesti (eluoi- 25 minen asetoni-heksaanin (3:1 - 3:2) seoksella) diesterin : (3) (1,24 g) saamiseksi. Saanto: 93 %, sp. 173-174°C.
3) Diesterin (3) (348 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (4,7 ml) lisätään anisolia (0,35 ml) ja trifluorietikka-nappca (0,7r, ml). 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituk- 30 sen jälkeen sees väkevöidään ja pestään eetterillä cis-mc-noesterin (^a) (147 mg) saamiseksi. Saanto: 55,3 %y sp.
201-202°0. Huuhdontajäte väkevöidään, pestään heksaanilla . ja kiteytetään eetterin ja heksaanin seoksesta trans-meno- esterin (4'o) (98 mg) tuottamiseksi. Saanto: 35,9 *, sp.
35 155-156°C.
- 82057
Valmistus A-ll 2- (2-r,-butoksikarbonyyliaminotiatscli-l-yyli ) -i-metyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-2-penteenihappo (3) 5 SOCN-_CH2COOCHPh2 N_^CCOOCHPh2
BOC.N^S> " EOCiTriAsJ ?H
PhCH2COCC(CHi)2 u) <*>
S-Cj-COOH
* aocrm^s-^ 10 PhCH2OOCC(CH-j)2 i (?) ; \ i 1) Asetaatin (1) (628 g) liuokseen tetrahydrofuraanis- < sa (16 ml) jäähdyttäen lämpötilaan -50°C lisätään kalium | 15 t-butoksidia (282 mg). 5 minuutin sekoituksen jälkeen j l seos sekoitetaan bentsyyli-2-formyyii-2,2-dimetyyliasetaa- i tin (0,32 ml) kanssa, sekoitetaan 20 min, lämmitetään huoneen lämpötilaan 5 minuutissa, neutraloidaan 10 %:sella kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pes-20 tään suolaliuoksella, kuivataan ja v.äkevöidään. Jäännös liuotetaan benseeniin (10 ml), sekoitetaan DBU:n (0,36 ml) kanssa ja sekoitetaan 4 h huoneen lämpötilassa, neutraloidaan 10 %:sella kloorivetyhapolla, pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään, liuotetaan bentseeniin (10 ml), sekoite-25 taan vesipitoisen natriumsulfiitin (250 mg) liuoksen (10 ml) kanssa ja sekoitetaan 24 h. Bentseenikerros pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikagee-likromatografisesti diesterin (2), cis-isomeerin (431 mg, saanto: 59 %) ja trans-isomeerin (158 mg, saanto: 22 %) 30 tuottamiseksi.
IR (CHC1,) v: 3410, 1725 cm ^ (cis-isomeeri).
IR (CEClj) v: 3400, 1?20 cm (trans-isomeeri).
2) Diesterin (2) cis-isomeerin (431 mg) liuokseen di-kloorimetaanissa (8 ml) lisätään anisolin (1,2 ml) ja tri- 35 fluorietikkahapon (1,2 ml) seosta. 3 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja puhdistetaan silika- , geelikromatografisesti monoesterin (3) (242 mg) cis-iso- j ! i il 82057 r.eerir. saariseksi. Saanto: 77 7, sr. i;:*irOCC (hajoaa toistckiteytettynä bentseenistä).
3) Diesterin (2) trans-isomeerin (237 mg) liuokseen j dikloorimetaanissa (4 ml) lisätään anisolin (0,6 mi) ja 5 trifluorietikkahapon (0,6 ml) seosta. 3>o tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja puhdistetaan sili-kageelikromatcgrafisesti monoesterin (3) (93 mg) trans-isomeerin tuottamiseksi. Saanto: 57 %, 3P· 175_177°C (hajoaa toistokiteytettynä bentseenistä).
10
Valmistus A-12 : 2-(2-t-butoksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyli)-3~t-butoksi-karbonyylimetoksi-2-propeenihappo (7)
ΐς Ή--,-CH.COOH N-r-CHjCOOTCE
ΙΠΓ —. IΠΓ 2 —> (1) (2)
H-pC-COOTCE H-j-C-COOTCE
20 BocNJtJis^ CH0H "Boc:iKAs5TcHOCH2COOBu-t
(3) · (M
N-CH-COOTCE N-r-C-COOTCE
_, li il I -► | | CMOCHoCOOBu-t f'1''' BocNhAsO ...
° (J) oCHgCOOBu-t (6)
. . N-r-C-COOH
_ci./tr»n.- ΙΠΓ" 30 (7) kHaCOOBu-t
Etikkahapon (1) (11 g) suspensioon dikloorimetaanissa (120 ml) lisätään trietyyliamiinia (90 ml). Seos jäähdytetään lämpötilaan -76°C, sekoitetaan 2,2,2-trikloo- 35 rietyylikloroformaatin (4,87 ml) ja N,N—iimetyyliaminopy-ridiinin (432 mg) kanssa, sekoitetaan 10 min 0°C:ssa ja 2 h huoneen lämpötilassa, laimennetaan etyyliasetaatilla, 2;> 82057 pesi,Sir. vedellä , kuivataan ja väkeviädään. Jäännös puh-disieiaan li %:se 11a vesipitoisella silikageeiilla krcma-tografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (9:1) | seoksella) irikloorietyyliesterin (2) (9,10 g) saamiseksi. ; 5 Saanto: 66 %.
IR (CHClj) v: 3400 , 1760, 1720, 1150 cm-1.
2) Natriumhydridin (2,88 g) suspensioon tetrahydrofu-raanissa (00 mi) lisätään tipoittain trikloorietyylieste- i riä (2) (9,10 g) ja 2,2,2-trikloorietyyliformaattia (6,21 ! 10 g) tetrahydrofuraanissa (34 ml). 2 tunnin huoneen lämpö- i i tilassa sekoituksen jälkeen seos laimennetaan etyyliase- j
Paatilla, hapetetaan etikkahapolla (5,3 ml), pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään pet-rolieetteristä formyyliesterin (3) (M,49 g) tuottamiseksi.
15 Saanto: 46 %.
IR (CHClj) v: 3420, 1735, 1620 cm”1.
3) Formyyliesterin (3) (4,49 g) jääkylmään liuokseen i N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml) lisätään 60 %:sta nat-riumhydridiä (426 mg). Seosta sekoitetaan siksi, kunnes 20 kaasun kehitys lakkaa, sekoitetaan t.-butyylibromiasetaatin (3,15 g) kanssa, pidetään yön yli huoneen lämpötilassa, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromato-grafisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (19:1 -25 2:1) seoksella) diesterin (4) (3,03 g) tuottamiseksi.
Saanto: 53 %.
IR (CHClj) v: 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm'1.
4) Diesterin (4) (3,03 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisätään benseenitiolia (0,70 ml) ja tri- 30 etyyliamiinia (0,79 ml). Seosta sekoitetaan 3,5 h huoneen lämpötilassa, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikro-matefrafisesii (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (9:1-3:2) seoksella) fenyylitiopropionaatin (5) (3,36 g) tuottamiseksi. Saanto: 92 %.
35 Tuote on kahden geometrisen isomeerin seos.
IR (CHC1,) v: 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm'1.
^ i -5 82057 5) F e ny y 1 i t i op r op i on aa t i n (5' (3 ,13 g) liuokseen di-klcorimetaanissa (35 ml), jäähdytettynä lämpötilaan -40cC, lisätään m-klooriperbentsoehappoa (SO %, 1,07 g). Seosta sekoitetaan 10 min -40°C:ssa ja 10 min huoneen lämpötilas- 5 sa, laimennetaan etyyliasetaatilla, sekoitetaan vesipitoisella 2 #:sella natriumsulfiiti11a ja sekoitetaan 5 min huoneen lämpötilassa. Otetaan orgaaninen kerros, pestään vesipitoisella 5 *:sella natriumvetykarbonaatilla, kyllästetään suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään, liuotetaan 10 benseeniin (150 ml) ja palautusjäähdytetään 15 min. Seos pestään vesipitoisella 5 £:sella natriumvetykarbonaatilla, kyllästetään suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen ben-seeni-etyyliasetaatin (9:1 - 1:1) seoksella) diesterin (6) 15 (1,13 g) tuottamiseksi. Saanto: 45 %.
IR (CHC13) v: 3^20, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm"1. j 6) Diesterin (6) (0,80 g) liuokseen etikkahapossa (8 ml) lisätään sinkkijauhetta (2,0 g). 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos laimennetaan dikloo- : 20 rimetaanilla, sekoitetaan 2N-kloorivetyhapon kanssa, se koitetaan 10 min huoneen lämpötilassa, suodatetaan kiin- ·. teän aineen poistamiseksi ja otetaan orgaaninen kerros.
Tämä pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään moncesterin (7) (o05 mg) Z-isomeerin tuottamiseksi. Saanto: 1G0 %.
25 IR (CHC1,) v: 3400, 3550-2500, 1725, 1620, 1150 cm'1.
Monoesterin (7) (750 mg) E-isomeeri otetaan talteen emäliuoksesta. Saanto: 30 %.
IR (KBr) v: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm"1.
; 30 Valmistus A-13 : 2-( 2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli---yyli )---ter.ts- yylioksikarbonyylipenteenihappo (3) : 35 fi—rs-coocHP*'* V|-ir'«c°oc"Ph2 — · Inravc.
choh -* o.nhA-!1 CHi:fH} pn (1) (2) COOCK2Ph (3) 2 -ί 82057 1) Hydrcksimeteenin (1) (1,^6 g} ja tent syylioksikarce- nyylietyyiideenitrifenyylifosforaanin (2,5 g) liuosta to-lueenissa (20 ml) sekoitetaan 19 h 80°C:ssa ja 4 h 110°C: i ssa, minkä jälkeen se väkevcidään. Jäännös puhdistetaan : 5 silikageelikrcmatografisesti diesterin (2) (0,808 g) saamiseksi. Saanto: h3 %.
NMR (CDC13) 6: 1.15 (d, J=7Hz, 1.5K), 1.71 (s, 1.5H), 4.90 (d, J=9Hz, 0.5H) ppm.
2) Diesterin (2) liuokseen dikloorimetaanissa (20 ml) 10 lisätään anisolia (3 ml) ja trifluorietikkahappoa (3 ml). Ϊ
3 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos vä- I
kevöidään ja hierretään jauheeksi heksaanin ja eetterin ! seoksessa, monoesterin (39) (508 mg) saamiseksi. Saanto: 35 %.
15 IR (CHC1,) v: 3^00, 1725 cm-1.
' i i
Valmistus A — 1h ! 2-(tiatsoli-4-yyli)-^-bentsyylioksikarbonyyli-2-buteenihap- · po (3) N-_C-COOCHPh2 ?j-rr-C-C00CHPi*2 ΟΓ?„0Η s’ U " /-X CH-COOCHaPh (1) (2)
Γ pc; ti.-—C-COOH
CH-COOCH Ph O) 17 82057 2' 2'iesserin (2) (15,2 g) liuokseen diklccriniesaar.issa (150 mi) lisätään trifiuorietikkahappoa (32 ml) CuC:ssa.
1,5 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos J
väkevöidään. Jäännöstä sekoitetaan heksaanissa, laimenne- ! 5 taan etyyliasetaatilla ja uutetaan kyllästetyllä vesipi toisella natriumvetykarbonaatilla. Uute hapotetaan 10 öisellä klcorivetyhapolla pH-arvoon 3-b ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja hierretään jauheeksi eetterin ja heksaanin seoksessa (1:1) monoesterin (3) j 10 tuottamiseksi. Saanto: 55 %· Tämä tuote on cis ja trans j (1:1) geometrinen seos. ' NMR (CDC13 - CDjOD) 6: 3-53, 3-76 (d, J=8Hz, 2H), 5-13, 5.15 (2 x s, 2H), 7.23, 7-38 (2 x t, J=8Hz, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.57, 7.61 (d, J=2Hz, 1H), 8.79, 8.82 (d, J=2Hz, 15 1H) ppm.
Valmistus A-15 2- (3-t-butoksikarbonyy liamino-5-isoksatsolyy li J-JJ-bentsyy-lioksikarbonyyli-2-buteenihappo (7) .: 20
__r-VHBOC
it—rMKs n——mhsoc (ΓΤ ·; c * CHj-Λο^ * · (1) (») (3) 25 _ 'n-r''™0'1—. "ΤΙΠΤ'™0' —> TCEOOCCiU-^O^ τ0ΕΟΟ00>^^Ο-^ (3) («o #
30 -^CH200CCH2CH -jpNHBOC - FbCH2OOCCH2CK jr-jpNKBOC
(6) tceoocc-^Lo>’ > hoocc^Lckn 1) 3-a.r.ino-5-metyyli-iscksatsolin (1) (56 g) liuosta di-t-butyylipyrokarbonaatissa sekoitetaan 17 h 105-110°C: : 35 ssa. Seos väkevöidään sekä laimennetaan eetterillä ja ve- . dellä. Otetaan orgaaninen kerros, pestään vedellä, lai mennetaan kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, 82057 kuivavaan ja väkevöidaan. Jäännös pestään petrolieette-rillä t-butcksikaroonyyiiamiinin (2) (75 g) saamiseksi.
Sp. 108-109°C.
2) Di-isopropyyIiamiinin (23,4 ml) liuokseen typen 5 alaisena tetrahydrcfuraanissa (90 ml), jäähdytettynä lämpötilaan -20°C, lisätään n-butyyli-litiumia (1,6N-heksaa-niliuos 125 ml). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen sees jäähdytetään lämpötilaan -7ö°C, sekoitetaan t-butoksi-karbonyyIiamiinin (2) (8,3 g) liuoksen tetrahydrofuraanis- !
10 sa (40 ml) kanssa 2 minuuttia - 1 tunnin ajan, jäähdyte- I
tään hiilihappojäällä (20 g) ja väkevöidään. Jäännös liuo- j tetaan veteen, pestään eetterillä, hapotetaan kloorivety- 1 hapolla jääjäähdytyksen alaisena ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään.
15 Jäännös pestään eetterillä etikkahapon (3) (4,35 g) tuottamiseksi. Sp. 173-17^°C (hajoaa). ι 3) Etikkahapon (3) liuokseen diklcorimetaanissa (200 ' ml) lisätään trietyyliamiinia (8,63 ml) 0°C:ssa. Tämä liuos jäähdytetään lämpötilaan -78°C, sekoitetaan trikloo-20 rietyyli-kloroformaatin (13,1 g) ja JJ-dimetyyliaminopyri-diinin (0,76 g) kanssa ja sekoitetaan 15 min. Tämä seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, pidetään yön yli, väkevöidään, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään laimealla kloorivetyhapolla, vesipitoi-25 sella natriumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella sekä puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen benseeni-etyyliasetaatin (3:1) seoksella) trikloorietyyli-esterin (4) (19 g) tuottamiseksi. Sp. l46-l47°C.
4) 60 $:sen natriumhydridin (6,72 g) suspensioon tet-30 rahvdrofuraanissa (220 ml) -30 - -10°C:ssa lisätään tri- kloorietyyliesterin (4) ja trikloorietyyliformaatin (14,4 ml) liuosta tetranydrofuraanissa (100 ml) 40 min aikana.
1,5 tunnin sekoituksen jälkeen seos kaadetaan jäädytettyyn kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pes-35 tään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja pestään petrolieetterillä hydroksimetylideeniyhdisteen (5) ; (17,45 g) saamiseksi. Sp. > 210°C.
^ 82057 5) Hyörcksimetylideeriyhdisteen (:; (8,36 g) ja bent-syylioksikarbcnyylimetylideenitrifenyylifosforaanin (11,1
g) liuosta dioksaanissa (350 ml) sekoitetaan 9 h 55°C:ssa. J
Seos väkevöidään, liuotetaan veteen ja etyyliasetaattiin, ! 5 pestään laimealla kloorivetyhapolla, vesipitoisella nat-riumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografi-sesti (eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin (1:0-15:1) seoksella diesterin (6) (6,35 g) saamiseksi.
10 IR (CHC13) v: 3^10, 2950, 1735, 1607, 1585 cm"1.
6) Diesterin (6) (1,85 g) liuokseen dikloorimetaanissa [ (20 ml) lisätään sinkkiä (5 g) ja etikkahappoa (20 ml) ) 0°C:ssa. *10 minuutin sekoituksen jälkeen seos kaadetaan dikloorimetaaniin ja kloorivetyhappoon, suodatetaan kiin- 15 teän aineen poistamiseksi ja uutetaan dikloorimetaanilla.
Uute pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (3:1) seoksella) mo-nokarboksyylihapon (7) (0,25 g) tuottamiseksi.
: 20 IR (KBr) v: 3*»00, 3250, 2960, 1736, 1618 cm-1.
Valmistus A-16 2-fenyyli-ii-bentsyylioksikarbonyyli-2-tuteenihappo (3) 25 Ph-C-COOCHPh2 Ph-j|-COOCHPh2 |}H0H -CH'x^CHjCOOCHjPh (1)
Ph-C-COOH
* CK'-CfUCOOCH-Ph (3) 2 30 1) 2-formyylifenyylietikkahapon difenyylimetyylieste-rin (1) (1,9*1 g) liuokseen dioksaanissa (20 ml) lisätään bentsyylicks: karbonyylinetyli-ieenitrir’enyylifosforasnia (3,16 g) huoneen lämpötilassa. 50 minuutin 60-65°C:ssa 35 sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen dikloorimetaanilla) diesterin (2) (l,8l g) tuottamiseksi. Saanto: 61 %.
5o 82057 -«?. <CDC1,) o: 3.:5, 3.58 (2 x d, J=:Hz, 2H), 5.12, 5.2- (2 x s, 2H), c.93 (s, 1H) ppm. i
2) Diesterin (2) (1,79 g) liuokseen dikloorimetaanissa J
(*40 ml) lisätään anisolia (4 ml) ja trifluorietikkahappoa | 5 (4 ml) 0°C:ssa. 2,5 tunnin sekoituksen jälkeen seos väke- vöidään ja jauhennetaan heksaanissa monoesterin (3) (0,84 g) saamiseksi. Saanto: 73 %, Tämä tuote on cis ja trans (17:83) geometristen isomeerien seos.
TR (CHClj) v: 1730, 1690 cm-1.
10
Valmistus A-17 2-(2-tienyyli)-4-bentsyylioksikarbonyyli-2-nuteenihappo (2) ] 15 [FjL (Γ1
^S-^C-COOCHPhj -» ^S-^C-COOH
CH-*CH,COOCH_Ph CH-CH-COOCH.Ph U) 22 (2) 22
Diesteri (11), joka on valmistettu samalla tavalla 20 kuin valmistus A-16, liuotetaan dikloorimetaaniin (60 ml), sekoitetaan anisolin (7 ml) ja trifluorietikkahapon (7 nil) kanssa 0°C:ssa, sekoitetaan 2,5 h, väkevöidään ja jauhen-neuaan heksaanissa. Saatu kiinteä aine puhdistetaan hek-saani-eetterillä, jolloin saadaan monoesteri (2) (1,19 g)· 25 Saanto: 56 %.
Diesteri (1): IR (CHClj) v: 1730sh, 1722, 1165 cm"1.
Monoesteri (2): ir (CHCl^) v: 1730, 1695 cm"1.
Valmistus 5 (3-substituenttien liittäminen) 30 Valmistus B-l 7beta-amino-3(2,2,2-tri fluorietyylitio)-3~kefeemi-4-kar-boksyylinapcr. p-niprobentsyyliesteri (3) n -- 82057
jljf^ J__N
0*^ >w^vSAi --'»γ^δ'^ΟΓ^
COOPNB COOPNB
U) (2) 5 —> I · 'Ί
—\^>^SCH2CF3 COOPNB
O) 10 1) Hopeamerkaptidin (1) (1,86) suspensioon heksametyy- lifosforitriamidissa (45 ml) lisätään natriumjodidia (0,96 g). 50 minuutin huoneen lämpötilassa typen alaisena se koituksen jälkeen seos sekoitetaan trifluorimetaanisulfc-nihapon trifluorietyyliesterin (2,95 g) kanssa. 1 tunnin 15 huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (2:1) seoksella) sulfidin (2) (1,03 g) 20 saamiseksi. 3p. 159"l60°C.
2) Sulfidin (2) (690 mg) jääkylmään liuokseen dikloo-rimetaanissa (22 ml) lisätään fosfcripentakloridia (675 mg) ja pyridiiniä (0,288 ml). 2 tunnin huoneen lämpöti- » lassa sekoituksen jälkeen seos jäähdytetään lämpötilaan 25 -40°C, laimennetaan metanolilla (22 ml), sekoitetaan 2 h 0°C:ssa, sekoitetaan veden (0,5 ml) kanssa ja väkevöidään. Jäännös jauhennetaan eetterissä kiinteän aineen erottamiseksi ja suspendoidaan dikloorimetaaniin, pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaati11a ja vedellä sekä väkevöi-. 30 dään amiinin (3) (562 mg) tuottamiseksi.
. IR (CHC13) v: 3300br, 1775, 1735 cm'1.
Valmistus B-2 7beta-amino-3-(2-fluorietyylitio)-3-*efeemi-4-kärbcksyy-; 35 lihapon p-nitrobentsyyliesteri (4) 52 82057
PhCH2CONH^ FhCHjCONH^_s-w
—^p^S//Asv/F
COOPNB COOPNB
(1) (2) 5 HC1 HgWv _»2Nx 0<^-Qr
COOPNB COOPNB
(3) (*·) 10 1) Hopeamerkaptidin (1) (2 g) suspensioon heksametyy- lifosforitriamidissa (60 ml) lisätään p-tolueeni-sulfoni-hapon 2-fluoriesteriä (2,95 g) ja natriumjodidia (2,02 g).
4,5 tuntia huoneen lämpötilassa pitämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen (100 ml) ja uutetaan etyyliasetaatil-15 la. Uute pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään, liuotetaan dikloorimetaaniin ja laimennetaan eetterillä tioeet-terin (2) erottamiseksi. Sp. 144-149°C. Saanto: 87,8 %. IR (CHC13) v: 3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm-1.
2) Tioeetterin (2) (1,54 g) liuokseen dikloorimetaa-20 nissa (38,5 ml) lisätään pyridiiniä (0,52 ml) ja fosfori- pentakloridia (1,207 g). 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa pitämisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan -40°C, laimennetaan isobutanolilla (38,5 ml), pidetään 3 h 0°C:ssa ja suodatetaan amiinihydrokloridin (3) erotettujen 25 kiteiden kokoamiseksi. Saanto: 91 %· IR (Nujol) v: 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1512, 1492, 1460 cm-1.
3) Amiinihydrokloridin (3) (1,186 g), etyyliasetaatin (50 ml), natriumvetykarbonaatin (1,107 g) ja veden (30 ml) 30 seosta sekoitetaan 0°C:ssa. Orgaaninen kerros pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään amiinin (4) tuottamiseksi. Saanto: 94,2 %.
IR (CHC13) v: 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm"1.
: 35 ί f i ί 55 82057
Valmistus 5-3 ·, 7beta-amino-3-vinyylitio-3“kefeemi-*4-karfcoksyylihapon p- i nitrobentsyyliesteri (4)
ς PhCH2C0MH^^s FhC^CONH I
(l) COOPNB (2) COOPNB
J^MJCOKH-r_rs-1 "«»-γ-γ-ί-·. I
10 0J—
(3) COOPNB (4) . COOPNB
1) 3-enolin (1) (9*38 g) liuokseen asetonitriilissä (120 ml) lisätään difenyylikloorifosfinaattia (6,57 g) ja 15 di-isopropyyliaminoetaania (2,97 g). 2 tunnin sekoituksen jälkeen tämä sekoitetaan 2-(bentseenisulfinyyli)etaanitio- j
Iin (3,16 g) di-isopropyyliaminoetaanin (2,19 g) ja aseto- nitriilin (6 ml) kanssa ja sekoitetaan 2,5 h -40 - -25°C: ssa. Seos kaadetaan jäädytettyyn kloorivetyhappoon ja uu-20 tetaan dikloorimetaanilla. Uute pesitään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti-eetteristä sulfoksidin (2) (6,84 g) saamiseksi. Sp. 174-· 176°C.
2) Sulfoksidin (2) (2 g) liuosta 1,1,2-trikloorietaa-25 nissa (40 ml) palautusjäähdytetään 11 tuntia typen alaisena. Reaktioseos väkevöidään ja kiteytetään eetteristä vi-nyylitioeetterin (3) (1,138 g) tuottamiseksi. Sp. 193-194°C.
3) Vinyylitioeetterin (3) (440 mg) sekoitettuun ja 30 jääkylmään liuokseen dikloorimetaanissa (15 ml) lisätään . fosforipentakloridia (358 mg) ja pyridiiniä (149 mg) typen • alaisena. 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jäl keen reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan -40°C, laimenne- * taan metanolilla (15 ml) ja sekoitetaan 2 h 0°C:ssa. Seos : 35 sekoitetaan veden (1 ml) kanssa, väkevöidään, pestään eet- . terillä, suspendoidaan dikloorimetaaniin ja pestään vesi- j pitoisella 10 i:sella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, ; 82057 kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään dikicorir.e-taanin ja eetterin seoksesta amiinin \h) (2Cm mg) tuottamiseksi. Sp. 152-154°0.
5 Valmistus 3-4 7beta- 2-(2-aminotiatsoli-!J-yy li) -4-karboksi-2-buteeniami-do
H *' f P
10 rJU CH
COOCHPhz Cbz ioosu_t C00CSPh2 U) (2) dJDTJcd — .jjv^r-a 0^-<Äch2SCH2CN Cbz 5 i„2 O**-‘V^ch2sch2cn COOCUH9-t MOCH«»2 COOBu-t «OCiIÄ2 (3) (Ό 20 —* 2 ' in,
ioon C00H
2 5 (O
1) Bromimetyyliyhdisteen (2) (3^0 tag) (valmistettu amidoimalla amiini (1) samalla tavalla kuin esimerkissä 2) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisätään 30 -70°C:ssa natriumsyanometyylimerkaptidin (valmistettu sya- nometyylitioasetaatista (71 mg) ja natriumetylaatin etano-liliuosta etanolissa) etanoliliuosta. 2 tunnin -£5°C --70°C:ssa sekoituksen jälkeen seos kaadetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jään-35 nös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin (3:1) seoksella) oksidin (3) tuottamiseksi. Saanto: 57,2 %.
55 8 2 0 5 7 2) Oksidin (3) (690 mg) liuokseen asetonissa (10 ml) lisätään kaliumjodidia (683 mg) ja asetyylikloridia (0,339 ml) -35°C:ssa. 90 minuutin -20 - -25°C:ssa sekoi tuksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pes- 5 tään laimealla natriumtiosulfaatilla ja vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään sulfi-din (4) tuottamiseksi. Saanto: 85,6 %.
3) Sulfidin (4) (550 mg) liuokseen anisolissa (10 ml) lisätään aluminiumkloridin (1,2¾ g) liuosta anisolissa 10 (5 ml) -30°C:ssa. 3 tunnin sekoituksen jälkeen seos lai mennetaan kloorivetyhapolla ja pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros puhdistetaan synteettisellä adsorben-tillä HP 20 (Mitsubishi Chemical K.K) ja eluoidaan amino-karboksyylihapon (5) tuottamiseksi. Saanto: 74,4 %.
15
Valmistus B-5 7beta-amino-3-(3,3,3“trifluori-l-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteri (3) 20 ^ QLch2cokh^_^ O**-gj-^s^^CH-CHCrj (1) 000CHPh2 ¢2) COOCHPhj pc -» o^ Vp^'-'CH-CHCP.
O) COOCHPhj 1) Trifluoriasetaldehydi etyylihemiketaalia (4 ml) lisätään tipoittain fosforihappoon, kuumentaen lämpötilaan 165°C. Kehittynyt trifluoriasetaldehydi kondensoidaan 30 -78°C:ssa ja liuotetaan etyyliasetaattiin (6 ml).
a 2) Fosforaanin (1) (1,38 g) suspensioon dikloorimetaa-nin ja etyyliasetaatin (5:1) seoksessa -70°C:ssa lisätään edellä kohdassa 1) valmistettua liuosta. 10 minuutin -70 C:ssa ja 30 minuutin huoneen lämpötilassa sekoituksen 35 jälkeen seos väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikagee-likromatografisesti (eluoiminen benfcseenin ja etyyliasetaatin (9:1) seoksessa) trifluoripropeenin (2) tuottamiseksi.
55 82057
Saanee: 91 *.
IR (CHC13) v: 3380, 1787, 1722, 1682 cm”*.
3) Trifluoripropeenin (2) (292 mg) liuokseen bentsee- j nissä (5 ml) lisätään pyridiiniä (89 mikrolitraa) ja fos- ' 5 foripentakloridia (208 mg). 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen sees laimennetaan metanolilla (5 ml).
15 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseos laimennetaan jäävedellä, neutraloidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään amiinin (3) ! 10 tuottamiseksi. Saanto: 65 %.
Valmistus B-6 7beta-amino-3-difluorimetyylitio-3-fcefeemi-9-karboksyyliha-pon difenyylimetyyliesteri (7) 15 CH2Ph CH2Ph w —* w — ,,, O^-ΜΪΚ0Κ 0J-NC.PPh, U' COOCHPh; (2> ioOCHPh, 20
PhCH,CSNK^ ?^CH9C0NH^ o£X.pk,j (M * J-\ cociijscur, C0CCHPh2 C-?Ph3 25 COOCKPhg O) <5)
PbCH2CCNKVw__^,S^ H2N _r^S'> 3Q 0X-V^CH2SC!IF2 0«^V^CH2SCSF2 CCOCHPh2 COCCHPh2 (6) .... (7) 1) Glykolaatin (1) (22,8 g) suspensioon dikloorimetaa-nissa (300 ml) lisätään pyridiiniä (9,63 ml) ja tionyyli-35 kloridia (9 ml) -20 - -23°C:ssa 20 min. aikana. 10 min sekoituksen jälkeen -20°C:ssa reaktioseos pestään jäävedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuokseen 57 82057 lisätään tyridiiniä ('-,65 ml) ja trifer.yylifcsfiinia (13 g).
2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen palau- I
tusjäähdytetään 2 h, pestään seos vedellä ja puhdistetaan ( silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyli- j 5 asetaatin (2:1) seoksella) fosforianilideeniesterin (2) (20,13 g) tuottamiseksi.
2) Fosforianilideeniesterin (2) (16,65 g) liuokseen dioksaanissa (80 ml) lisätään huoneen lämpötilassa 99 %: sta hopeaperkloraattimonohydraattia (5,87 g) vedessä (19 j 10 ml) ja vesipitoista 60 £:sta perkloorihappoa (7,96 ml). 1 tunnin sekoituksen jälkeen seos laimennetaan dikloorimetaa- j nilla ja jäävedellä. Otetaan orgaaninen kerros, perstään vedellä, kuivataan ja väkevöidään hopeamerkaptidin (3) tuottamiseksi. , 15 3) Hopeamerkaptidin (3) liuokseen heksametyylifosfori- ! triamidissa (100 ml) lisätään l-(difluorimetyylitio)-3- | klooriasetonia (4) (3,95 g) ja natriumjodidia (3,55 g). 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen reaktio-seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Otetaan or-: 20 gaaninen kerros, pestään vedellä, kuivataan ja haihdute taan. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (1:) seoksella) ke-tonin (5) tuottamiseksi.
Edellä oleva l-(difluorimetyylitio)-3-klooriasetoni 25 (4) voidaan valmistaa seuraavasti: CHF2SCH2C0C1 -» CHF2SCH2C0CH2C1 (4)
Diatsometaanin liuokseen eetterissä (200 ml), valmistettuna N-nitrosometyylikarbamidista (20,6 g), lisätään 30 tipoittain difluorimetyylitioasetyylikloridin (10) g liuosta eetterissä (20 ml) jäässä jäähdyttäen 20 min aikana. 20 minuutin 0°C:ssa ja 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos kyllästetään kloorivedyllä jääjäähdy-tyksen alaisena 30 min aikana. Reaktioseos laimennetaan 35 jäävedellä, otetaan eetterikerros, pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja tislataan, fraktioista haihduttaen bp I
o ^ (1 mmHg) 52-53 C:ssa värittömän nesteen saamiseksi. i i * j i 82057 ^) Kevenin (5} (8,388 g} liuokseen tolueenissa (200 ml) lisätään hydrokinonia (ISO mg) ja palautusjäähdytetään 1^ tuntia. Tolueenin haihduttamisen jälkeen seos puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-5 etyyliasetaatin (2:1) seoksella) sefemin (6) (4,^2 g) tuottamiseksi.
NMR (CDClj) 6: 3.58 (s, 2H), 3-73 (s, 2H).
5) Kefeemin (5) (4,42 g) jääkylmään liuokseen diklcori- metaanissa (80 ml) lisätään pyridiiniä (1,35 ml) ja fosfo-10 ripentakloridia (3j17 g). 10 minuutin 0°C:ssa ja 90 mi nuutin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen sees jäähdytetään lämpötilaan -^5 ~ -55°C, sekoitetaan kylmän meta-nolin (110 ml) kanssa, sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa, laimennetaan jäävedellä ja neutraloidaan. Otetaan orgaa-15 ninen kerros, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään.
Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (2:1) seoksella) amiinin (7) (2.686 g) tuottamiseksi.
NMR (CDClj) 6: 1.73 (brs, 2H) ppm.
_59_82057
• H
Jd I Jd .
n M o »-» — *-» Λ Λ
» a* - » Τ’ T T
ω Ε Λ 4 4 A_A_ ο . * «Ο ρ— rs| · ^ Μ * w* SS ^ ΙΑ . —#-«./10 FJ . II.
ΙΟ S μ ^ 25*0(0 Ν - ^ Μ 0 II ΙΟ · * •η = • . . p-j .00 Λ · " #s s .(0 .(0 »# ^ * = “ 1^3 ~ ^ ~ £ Jä| -» - * . i °° r- R “ . . oo ... —.o» m μ m -n T5 tn 3 _*> Ξ1? ^ ^ . 5 n n * 5 ® »
. ±J O» » CJ> » » NC>I
S5 »«5 »on: g « Ϊ3» ~ ~ a a “* ό»
® N.· B I* « CO S N * - - B
in co 3 Ξ . o . o n jj «Jäci S. 3 “' 25® o». 55= 3 ei ^
.o e- li *5 «e i^ “’o " JJ J
«»> A = « n jj “ g P
,-: — ... ..S sr id · · = - S jj * c ί i R R C: 10 — ^ . PJKo S 55 n c S = - £ «3 Ί ® 'L j 3 = ¾ . = (3 S λ ^ «® 3 ^ » o . Θ = «m» oo · · s · <* « N C5 · — o to il η ^ » tj ^ =3_ A3
- £ . ^ 3 = « 3 ^ A » = ^«JS
s »Sr-; .» I trt m-— .«£ E. . c -CO. W O 2 - ’"I ^ *
r? , iä · ^ f 55 (O · (0 II
“ co £ ao to s# (0 »m . M to / H
2 . £ S * S «i · ϋ | — *2 . #-* . to · · #**· 5 0 · W · ·· ^ s ^ CO to - ^ 05 S «/ H iO · w <o . - 5 . * «? 3°*. O s 'L ^ .eo
^ a (O 10 N tO 0> · ^"5 - ^ . CJ
b: » ^ m' ^ ..o g 3 » = ® Π ,?Λ = - °i ? s · ~ · Θ *5 ^ ΪΟ ^ d M s o iL2® X ^ g g ^ 7 r.- 7 E ~ . E . “ . ° .
g 7 t ? 3 « 333 s 3 . S ? A 3 o o is m » 5 oo» rt = »o » o s N o ro » oo -—> »mieen »eo. m .» n sr ... n rt n
rt id n rt m n ·* rt rt rt rt «o«o — rt — N
o co uj “j - e n n rt
^ 3 o t S
3 s s s S ö| ;:v4l *' 1 il 11 li ΙΪ ΓνΗΓ ----1--:--- : H g “ sr _B__a__e__=_
:Y.Ta s e «I
- y=0-0 t-« ,_, 3 § f W * «
. g B
£ “ 8 8 “ - a a = b = b 4J ., . ---------- , ----*“
-•H
u :“':« “ & & 1 & ä_ «____—---
- - /—N
* pH
- _ = • — *** *" *** . - . — - i
•••‘I 5 i 3 | 3 I
•... *3 o S υ *J__«__*_ ‘.2 £ — n «o__^_**» _6o_82057 w kC «-*" lt: — _ — co — ir]5 ro n c- — r-— — — —— — —
“ ϊ I I II I I I. L 1 I — I
UB *» -« n m n n c\l in CD CM CM o . «ή . R ϊ . n cm r~. *o — σι —. I —1 Ot . . — II. no.
x m ie n o <n ler» n in in»i «— cc —- . ϊ . Tj —- . n - — mo . m — .ec .— o m r e n h~ — co =. fi .1- . to =. FJ o . 5 to — m — . cm to . —- *— x .
~ = ® ... i — c δ — rn — C 2 ? 3 = ® .= m= .·“ ^ £ - - m .- P £ - . . o c? = ie n cm.. —- C n . r· I —* — — *w m · u . o T cms o ·—· . w n
. w X .—. U3 . —' . β> . I »O
, ig n mmeo ~ ** mo m m x oo.
N I OH CM «0 {- ·» , · — <β X . — ..»1 . I U .. .O » C5 —. cm — ιο σιορ —- i»- — ' · II x = i —- m C =1 = o h · — —I — N Q T3 m . ι—i ¢3 tn — m Si ^ s 4ft = — O O ,.. 00 = — • · · m pi· a · tO II P- ^ s ^ 9) to to m . = tn c- m .
w = S ^ ·**<> OS w £ · * Λ s If - £ = £ 2c 452 i & ~ ^ £ m=^j = i « «= .".δ A o 9^°! S i S ia - **" Si oi*" -d “ H K (O — — III-). —2 **-·· ·χί - .'l. .T*r ^ i S3
= ® 2 2 g K £ <o . . 5 « O
oo . w (75 Ann C5» N
n 33 II #·* C» *w- - -s-- n ^ = « β· · · ι-,-β. ι-is SB ·“> *2 ·-> — * =·= a tsj J . , ^ , . · Ρ*· Ν ρ· ς. «οοαο *Ό - — ιη ·β s . β^ιο ^ cg td ^ Ϊ5 fi. - .to. ΐη — to - ^ C β to οο οο ο » ^ 05 Ο Ν 3 X WT!? n Ν σ> · χ m - - ο — m
.. <r) N ιΐ « · = .m·— «» . m—·— .CM
. s i-, C5 «. . CQ / lO . ·» .· «o ..*o . -n -i co i^ ,ia —. — ϊ3μιι = — _· m . - ~ n = m ^ · e . Ξ = n * S ^ *“£ £ to ~ £ ~ S ia.= . m 1 u5 ^ S o s= S m ei F3 g tc.s r s *: ®. r r ~ ..m .e = x cn-β»- «n e m * c N n21.9 ^ r r . ά?3. is . i ^ ^ S o 2 n n io n no—. o co — cnm «o o . .
=: ..x ..x .h ...
m m to oo n io - mm— n *-> — n —' n — ^— o o o m m S S N cm cm « «o «a f- »- , · ^ Ä - - £ .
nj mo'moiom 2(3 cm (.n iv n - s r- ^S— 2Λ — O1·"* — - - - - - - .
« CM oo o o *S o o o o o o
ka 00 CO tO ^ PO N ^ N
: ; ; ~ SS Sn _- «0 g g g· S 2 “ g ä = x § _a_
CM
O * 2 . 06 • rH 1 1 ‘ _ ~ ^ m ~ ^ ^ Ä ·3 .. ,s * ^__^__^__a *_^
/—N
r:-· r ·- = , a g ^ g ’’ ί ! j 1 '· I ' : : r£ o *3 ΐ_ί_—__ **_-_ n) ~ o — • ·. . H 2 e °o e» _—_— _ei_82057_
.SC N . CM
'n S N ^ 12 λ c3 S — —
V) Q> I I , I ICO 1 1 I I
WE N IO S N N M N N w n N
H— _N O n’ «o n. — , n n .Oi — . oo •n n o o »» tn — N s io . n to w . «V SS Sf ** ^ · • O CO · — U) . 5 u) Il · ff ^ £ s . *? . Ai- A ^ 9 iS" J =9 3 ® b®^ "Sji .*i- a - -o I .“ 2 — to “ — «o 3u?jj A rf » ä ui • s . <-) t il m n = ·— — r- (n ·~ρ — 2 «-* · ^ n n .ie. «oioco . *n e - n Ϊ o» — 3 s ie "* · « «p · 9 _· CO - ° o ~ ^ . S . . Ä ^9^ * A 9 - ~ - 3 . ϋ j99o F3 — ti "'Te* K is s in .te —. oo tn — o> · ^ · «o hp —- · — · ». / s: m n - N σι — . » ·* eo E3 N = Ό = N 5«5 . N q l · · E ·
.oo . c . s: oo . p- = m cp c ^ C
• CO K M o N "3 S ΙΠ II f- m —m *m f SS °C — 3 . ^ 2 . ä - “1 ^ s - s *? - * S 3 ^ 'L s Sjj. 3.S Ai- “g g ό g . u 3 . S II B K N Ό *~i ETT *^10^1 = CC N ί B N n B - f- » - « p. _ * · »n. . —· o (o » ·*»»» « n i; · y "Ό— 3
. I-, — n N ·> 3 . = . f- «n tn oo » ö ti”"SS
N B .. -¾ « 53 2 II · B i— ^ *°
B jj — —Ao j - c c: ^ n ϋ N
Ab· ''»es R cm . ä «- = _- - · « ^
Il W CO OO N Ui . J S T3
Jj, p-j ϊ <5 in «{ m ui en «r 10 jÄ ^ g <n ~ e» . τή s · o» v · . η e ·« n o c · ·— · · te 5 ; «o ^ co n «a n cor— tn . w mm 7
•3 O JS ^ · . · In O 5· m· B
1 .. — — to ie tn ·σ 1n 10 «n o» .«o J - , · . t m » s/ t . ^ *—. n n.
Co . s n o.. . = ta-· in cm co = cm-·» p- _y ^ — ·* In - 2 C »00 “O — '“i ^ ΐ W esi » M n » n S 3 criiri— · - ri . t ^ — ·· s k 2 c W .m— .11. . m . - · ..» S · · Γ“ ^ 0 i ® . ^ ^ i.i 933 99 - m 3 2 n n S 10 tri n pc - cm in m in a » » a N n ’n m o»cc BS cc —· a 10 totooi oto g “ .tri — 2 «rip^co ή < e «riirico o? tri to ei ei n ΐ n s ή F3 id Soi. o - σ> ~S . - tn r~ JM - Ξ ^ to n * » to — in m — — in — j ° — h n ^
Nti» cm tri S ei 5 e —· — ~ »tri»- tri— »tri»— tri trio eiri tri oö o n vn - cm cm ia cm o ?°SR p ^ N ^ N U) «· 2 N N »22 »
^ o o «o irio o tri o o g o ui SS
— cc m — r» m n N o n u * n fcÖ
y— N IO f N IO N IO CO CO O O N «C
0 ' — — m — — »»» «o— _
-- 5· e ui — o o ui in in S2SSi °SS ® SS
·· » n n , N ib ö o cm m » £M m n to li en 10 «o to in 2^2 «o2 «o»· «o» «o—«» «o»» «o»» tn — “a S _S__3__3__=__^_ m έ *
Smy 4J ~ ' - ' '
j - »H
! -- u *- - • ®«» «B a — <~t *p m “ ä 1 E & £ = !> 01-------- :··. 3 i a s s m s i i H !!! .^————— II··· 1 ' - 5 « g 8 8 1 3 * * · £3 ε *J u ** ** ' H 1 - . --- - - 1 I 1 ”* jjj c cm «o » | m ie »3 h 1 * —_9_—_:_Z-—-—--— 62 82057 • ^ C* λ eo ^ •H ·. CM ·— CO QJ ( i l f 1
£ lO »O to CM CM
^ Z ä Ti p ^ = „ ^ ^ S = »^ ε ~ • . - co n . e λ . * · s K — —- .o . .—. tn r tn cm s— . o> .
h tn r« x ~ s - «o t» n rj |-| sr r CM "i— . . C to . sr S “ fä
..w i —s· m O r « . . N n IS
ΐ ? T !ö — o? ?3 K ' — & *? r · - «·»’ US- ΪΑ . rri 9 ..iSv £ g 4 —. . . r . — fin·-· o> r · s tn tn o to r- to esi —- >-i ie · e 65 · u · r» . rs. m·, to s - *i » . t- .. -».m sr .. n <-» —
s λ λ N eo N ei L - ·—' S P| N
ss. o ui — J5 . to s — — . R R R .. CM CT t— O .— CC ·_·· m — to c .tor-oo. n: n: r—
to.. ta —s . tn .tn.. ~Z
~ «si Ξ ω cm 0 . g £ - ~ d — S · . 9 £—9 FJ ? to .to’.
. * * & BS . U . d £ ^ d Sdg
£ E r** Ϊ? A £ - S £ S ® d = R S
oo il co « ao «e. oo utns: m to n-.. .n won »n n o . ^ · (O co *3 *—} O * ^ *n · tn 0O m . _ .... Ä. ° 5 . -·. V & S 9 9 Π = Τ E Ä ^ . e O ^ n s Ξ i tri . .
— CM co .— C .—. . O co — . - r — E N
t- — . tn o D s—». r n T u „ · tr 5; “ ” Jlt .”S ?3 = o» ri i . * ^ 9 £ n f n . o s m t— - . · » n n g · — ^ i £ . « “ - T . Θ S. d 9 ® . - ? 9 . f -
to . o . tn —· i . co s tn ro o ts to —) o s; rs -O
— t— n o en oc rs cc S m —r •s. . —* . . .—. .n. m·..· .tn. tn en . e— — rs — r - en m *n o ^ to to <o . 10 Ξ —i F3 . ~ . ^ SS — tM en . od r- ·=: ” . . .9*5 S s " fj 9 “ . r ® ·3 = .
» ta tn "3 m — _ -»sr- cj .cio» ° ^ — CI: Π . ui hl Ä . . Sf . e.^Är-· .8.0! Ä « W <W SW M »—1 £ - —> W* N ·* W ^ Λ —' ö w -OO U) “J smp ^ S OSSCOO . 3 w w OCMt^eo (n. qo . O ^ CM Γ·— f*· N M O ® « «v> k. , .11 *9 es . — .e*. · ^ β S -.tors r - x . -n en n tn to - 'ZZ ^ 77^ S en tn ·—i Λ en s Λ r*> rs fi s s to ^ — . — . si «N·? en . σϊ co βο * rs eo ^ to co ^ co ^ n en ta cm — p o a n cm ^ eri — to t— — •»tnoo eri tri t— tri s lii O — o — —
S S 2 5» ίο S
..... s to t- t-— r- e-
S ^ «M
οί esi eri O « 22 SS
- rs m cm rs rs oo cc tern n · is - e— r— cm . rs to t— to
5 l R R R r—I R R »-n R — ““ R
C C R R
« “ iti b r-®i o o b is g e - ES S ϊ « S 25 M «-· L·^ n ·*· k—j CO — m * ä = = _a__a_ 'd· i - S ä *r4
M
. ; ä__s 5 S__S_ 9 8 8 8 *5-a8 _ “ I G-δ G-5 G-ö__S_ S ei >
R B C
-¾ * S «M CM «· g •2 »ti r__£_J2___
‘1 5 2 1 S ia la \ S
^_63_82057 ...
i pc . — h μ .0 — d 10 d d
<ηω*7 *? 7 7 . I
U E N CM N N CO esi (O o • s C-» . · oo r- = co ^ · C: te s / C . t- / s ^ 5· . _» M — m tb Fj . s c* —
« ii / · U) cO 9) — S
^ ^ * s «j « “ « . * “ — £! . V — — la CM· w.
= 5 — «CM . rj -X on N ii s 9* d — ineM — *
. "1 “* = ä A w s -H ‘"X
M Cl l*M — — d ® £ = .«- o u» j d · 5 „· - 00 · E! M N .. = C J N N d . — • SOI J N N w — S= ·) = — 05 . t = f O CM X · - — — n ii io evä» «o cm n n · ^ · a. n u · w w- o» · co ·
„· . S S . . £ E ~ ^ ~ 10 05 cd E
o· — — —- T3 — o> >-i o«o in. . — S 3 . . ΪΓ d v in . r n^ji-i . o S PO N ·Π OI " >n — n . 05 ° V m — & -f T = . - ~ -'
~ β ^ ” . Ä =«5 =*° Jrj |jS
5-4 - £ x . “ - d £ K 8 §e“ — S N (s M s NS H ^ · co — c-»
• Fi. R s , jS g — . II Q O M
μ — ie v . 05 v —I Ö -^o- w . —- . n v - ιι T m — in n oo n . · n n » I Ό · ” - r- *7 X ® * £ 3 A O .3¾ v35 E: ~ . ^ A . * £ 3 10 3 2«^ n«ii I ^ ~ ~ ^ sf ~ w ί d Ξ = ^ Ξ i 5» »J X ri s μ *' «o o jy — A·· e .to ™ to σι o cm —* p» w · =: _n — i .05. II cm w s ·· ΰ c3 « · f= ^ c^ X - ·· I) || 0 ht AitO— 'C N 00— / I tn < N ^
, w A # » E S / .11 40 w . I*. ^ w S
«Ο » Π N . N f . · - O ^1-). N N / ' £; — o> . m ^ esi u o ~ <° o — — ^ <o ö 3 e ϋ «ia . n vio ^ x vi-jp* cm in n c- o»cn 5—11 = X. X.
U ·ο> . - — to <-t -- vcMrr - - · - · cm £ -..-00 — «o . χ1"' — ^ H C5 — s'010—· vS] m . Ain— o A I'- g “ . 5 Ui j? . r . . . in S e» s si OS «•S'S' « · Ä lion « « w p« w m —> β ft / ·—· ^ *r ^ _ t
00 o OS CO O 'V i O N O .CO ^ /s N
(g , U) · O cl N (fi N N (β 4Λ Oi ^ — 9s· e 3 e 3 n in 3 1" cvi o ci ui is ci H e — in' o s a a s s s a p; Ε:82Ε: - Ί o 6 ui o o in oo meM o» - § n Se ScmvA » S j- C5 - p- 13 P»U9«P- r O . P*· * I M— — CO — CM — Γ—t — ö· . ....•..’e·' 5 u o o o in o in μ- »o — oo cp —1 — oo
M § N N N IO N O CO CO «0 N 2 2iS
n e S«o 2«e vp-«o s i 2 2 tri Z «f— n— tn — — «n— i—i en — “ S 2 a a__=__a_ u: — _ 4
10 N N V
ö - ~ δ δ S
5 “ 2^92 s £ o σ o σ 4J ... .. 1 1 1 « 1 '" -- |
•H
u
<U - _U H H H H
& ä ä ä ä o__I---- ——- -:: 3 ·- f8 i s & & g H _____ ______ ___ — ° n PC ~ 2 « CM — —
Ji * e '- 3 o *5 JS_-__—__2!_ϋί__ ; Γν 3 .£ ^_ a a cm j a a ~ j 6k 82057 —
»M
I · — — — ·* »-.S ^ <= cr <A > I 2 ·· · rt
CO Φ I I » I I
U £ en cm cm cm cm t . «Μ . * in (0 «— w © = co n = w Fm . to »-» cm — t- · . σ> n tn O'> m / * —· · η (0 —* = ας FM — S *w- w s; n cM ao - - — o A CM . · N W ~ ”s . . ” £ ~ ä . * » “ κ I Λ ^ Ξ « Ξ h .
• β CO w SM ---
«-*» Γ- N*"). li 00 S
-z CO 0 — · U — 5 f / N* 0).w _N - esi λ * * ^ -St % ~ £ s
Cn to · intoao So ^ . fN. K ^ ^ · * ***- . (0 il — £5 S 4Λ O - ^ t— ^ S . ^ ä . « 3 "- ή
. t— S Li — r-j CM
*3 » «*— w 0 · en C75 uo> 6 jr? S ° In ϋ iri SL ** s ^ ^ © CO 00 009) _ ·Ό · ^ / n · w ö . ^ o n n m to »—> — «m < ^ K2 ^ . ** S o> / s ^ ·—==© — • ^ m *o t— <0 in .
. ·« Il w · . - O
0 io ^ m : r·» S ^ o> . S s . - tn s O . tn = γιο . *ϋ ^ Λ II C5 „ . w .
m w s ιη ·· io w (D
. co . s · . o — * -^:00 J* ^ tS 1 ** i\ £ e ?sr— in 0* F3 *»* ir> m · co ss e. — O) w N |f> Ω Λ . - - C . . Oi . oo . C s cr m
1 . «— ^ N . t- Q
O· 0 s * m sm O < n cm x 05 m / oo . · —r · 'χ ·· .A. r- oo — . J" n oo O* vn
. O M-^-Sp 'Ϊ ^ e N
*e ; (S| ·« ^ « n S »" D m . < _ «n oo ^Jcsi^^co • en in i —— σ ci g 5 ^ ~~ cf » < | δ " ^ “S — C Ξ Ξ f— .en * ao h m O sz · · ^ ϋ o ?3 ( 3 e >-> — «— ” 2 28 =
ί , (A , QQ (O . r>. Λ · I P
£ n σι f- .e - T5 = 1 N in » .
^ en w cn · . uj — < y o n > in t «ooo to·. —
* N ~ p-oo r~ —NO ^ “ ϋ C J R
- ιά P n n n <n tri t— — »j P S v co
o e> ui ui in 23 JS
« n N CM p- CM N ID
j N N N Ρ-«β N — ""T csc4 uipopi 23!
Cooc N N oi s aog -· n «3 n <9 r>»eo I _ —« I—I — ~~ m —> — ·— 0 8
Be owi-^ioinuiui’S 2J2S
m n ·< s m t— A cJ 2 ^ 2 ^ co 2 «n co m t— encoo ... cn «« i—· «n — en — en ·— ·- “ = S _S__=s__5__ :V S S ' ® ^ S S N · n ^ n *i » I -« I e & a i 9 w $ 5 - ^ σ σ σ o σ
u I I
ai u • « * ^ I s ^ ^_l_s_
/«“V
:-. r * a 'ala a a
O
S CM
- *3-2 " -r *** »-f c v — ϋ : 3 -1-—i- --------— ¢0 e o — cm «n 2 f-π ai «n en en n *** i 65 82057 - I ^ . · —* —* £ «!:£ c> ^-- — *· PsJ r-
W dl , II I I > I
U3g?J CMC* Μ <Ö M
i . g £ . 3 ..-
55 S^g rf § d ^ S
ro .in r« —S “ «· m n in = B *j c*· in — / tn ä cm —> — "ir . — CO w v .”· · - o ,·
— cm » o e· . t— »n . - >-)— JJJ
— o . r~ ac jJ = « . oc eO . — . t" ·<"—; - X. — "X · C"- · in = r-- w o = cm e> 35 «o . — ·· r~ tn c z: -to - > m . t- o» . cm F3 — · *; c ,3. <— . — r- .ce — = ιο vs to Ξ Ξ — id ^ ιή B ®i i«.‘ n «o R N < . r- —- —i CT ·** · · co · n <5 in.r-tM . — *> ^ N - _r o r- m ~}2 - — - ·—; ^ = • S'")· . f«- -to -3 ^ « = — 05 ^ <o v - / m 5; · n “ —1 S5-.CM -- CM to « jj · N . .
ÖJ V N V . .= . · O = ^ β m ^
Il g ^ — H n — . .R= · = , n Di s = = s» —* vh— m . — ee M .j cö f3 — = - w ^ o li £.vi tn — · -i · tn = = - -> — t II N —- = · —~ M O — — · 00 O —1 r- «— £ CM nr Cl H^JO» “» · · L ~3 il oo «o b . . 05 ^ — m tn g> * » . . - f- uine» il O » v *-i -·«—=; Γί — v ·3 —. —j — —) oi u il -me . · ·— . 3 = *? .-:8 .« Ξ r 4 5 £ = S . S 3 = ^ 3.-π ΤΓ . S . * . d » S - m ^ V ίο.. 0 = 8 ^ 3 T £ d ~ C5 .
Il , M .K] ^ . 1+ m · *«» OO In S ^ OO
-m . . . *n =2 = m P C « H — r- 05 ss h S · ti . « T ^ , · o · ^ 7· 00 . g 2 . Ί 3 8^^* s8y ^ ® 3 b-: ^ d | ^ A ^ 3 3 . 3 ® . cb c «i_· δ »g ” = iw o o o n o —i s t— cm· Ξ.
0 cm ~ oo.. ^—- rC.m .. m .. m ci — c» tn — m o . = = m tn . .jjk » . n S II I II ^ en — S -xt^ -— f» *o t 5 A . CM —i - e > CM tn A > =gv ^v ^ t M . — . » S · · N . N cv P1^ « V £ = N S™ *- n -z S = d ^ w 3.3« ^ . 3 « -: d " " “ “ d 5 d ^ «s
S — öinen. S s toin— tfi *»* *7" eco— “i c3 p CM
p£ to —- en .— to CM — — cm 2 «ηνιη^_ 0 ui « ci in r~' Tui^jn 3^^ Τ·3 in ^ oi o ( oi - en CM.. t .O V 0C - 'Ό o O = O — j| O X v-^Ol ® ; t— r— — 'L ^ ” esi in ϋ n — — en esi to — c3 — cm F3 id n n o en is in
So m m o o mc min c CM t^8cM CM p CM td (S.N N to N N CO n IO 2.
— — — — — ^ — ^ t; “ϊ cö cm ooinU p £ g 25Π §i2
. — r- o en e^ m v cc E??? £5S
u - e^ en n o s : cm to Cd m!£ g i — — «n — — = — cm— en— «n — . . O t-t . «...
g SKS 88 8 2 8 8 888 888 88 ·“ 2SoS S " en e- »..ie N n io * n e «f- ... en — — m— en— — — en — — «n — — en — 06 a a S a a ^a_ ξ
/*N
jc 2?χΧ « - e - ΙΓΛ • «s ·· u, i o / £-.1 il S ä a Μ M V V V _« ;cj g δ S σ S d σ ! n I 0) :.v- s ^ g__g S 5 g g g eC—\ ;-:: “ ·* s_aa a ^ s s C': I ;! i 2 h ΰ li «i — ____ i : *·: I S. 8 | 8 I 8 18 ja |v l - i _66 82057 13 - · ~.
•ίϊί ξ s s ~ s Ξ a
ϊ I ' i GO I t I
W fc CM CM N *· CM N CM
f- 11 . f**- , ^ a = .“ ä . a . oo *w * · «r co to j jj — . — — t? n . o - _ r*» £ - ° = δ a & ^ ~ ä „ ~ ä π .
MS ΙΛ «— C w . S GO S <® O
>-> CO U-i . P- "O^H · — — S
— - N K »""5 ^ M ^ — GON^ S Λ * S *-ϊ •o . ©> s s ^ m . w . CM£ · · w m «v r-*i *— S jJ S . tf) m w· ^ H Il.^s. O ^ X · ^ r— C* S ^ CO o 1-5 n OD IJ N Λ H -— C N - .in . m to·· m w w —> — «< co
f*. S *O & Π1 m — . · — W . o «O N CO
s έ Is I^I s. 2 - 33= :ξ^ co m eo . © s «· *^w». ϋ s p*. — n op co n c com - · ’o — · D . f- CO · m C — * . — m to ^.i *— ^ w — · · AS A . °*. . £ £ amte S - - w Ä ^ ci . S " s (3 H . pj . S y . — ™ “*. »· § *> ~ * « s c ^ s c . e s a ® < s · x m cm «op »—j *o .
/ co o·**» * m . ^-v w ·*—* ·«—- · m t- f* io^cm L ·—^ s o> . . m o tn ^ — CO s .3 :r cm o ^ e ocmjs >r = .CO . <^ · w N CM . s *—«* . · ^ eo^c — « «c £ ·« « ?3 O » U) N S — • . w m CO ...
. ^ . tn co .nt ... · · · com^j co s cm c»» — m srwr s s ^ ..c^.
?3 cm t .«m cm to © cm cM o T B . tri r > U N . ^ ° . . * c3 P3 ^ = §5 c . ^ a . i C ^ ^ [ Ji . . J .
§ Jo . -cr® -2 - - -O — o ϋ m -· J
C «e m ?3 ^ = “ tc-Söö E . mc3 co m ^ ^ mm*-» n—· m
c- . H . *o · « '“J
cm —^ co tn · n ^ co.. «o m .= ^ σι s s tntn. c C * * · .. co E . o x . *«* ?3 . x x p—< .s= *ο·ο^ ^ ^ m en 05 h ^ N co ^ fce ?3 in - S^ei ?3 ci o ^ ^ o— cm en co . <w — o> o N tn · · · M CMC ... "3 00 . *S to - S oo c . « ^ o ® ^ ^ § . ä oi .
S = ·? “ ~ o - ^ - « § ϊ ^ «e f i i f
•3· Se ·-)-»· so. n - e C ^ · cm ^ S
ac o. »o.oeo.-^ v ^ £ . . rs to — .ms . m to T · ^ — * · * S σ> ^ s w — "o ^ w S ^ e S ^ - «oSm ϊ = e S tn o . » O) Il a cm — n 's u O ro a. ta ta'—> n m s. e * 1 .· cm in— eno d oi ?>S Ϊ?
.. (s. c~- es) c-cmooo cm CM
^ to f~to c~to t^ca N IO n cm ui o o oo o in o «n in — cm r- ta ta f^· ia- r~ Π: Pp n « n — to — to — cc —;«o r- * i m «n— m— en — «n— — S 5 . . . · . . · ... ...
£>- o «o — cm ino— o tn — tn «n o 2? — CO o cm — oo CM -ar oc cm ta s — im tn n n in ia n m n n m ^ ta . - M en — — tn — — en — — en — — en — “a a a a a a £ i-S §-ä-5 J . ^ ^ ^ S m ψ
Cne in Λ «λ «λ t/jii/i MM . « 21 — ... *j σ δ σ σ σ ο •Η - — - — - -- — — - _--- ”“ "
U
. . QJ *“4 '·;. s « I_3_[_ä__ä_&_ä_ /"N k| - ^- ® 5 u w y w ^ ^ “ 5 o o ö_ σ_c_ Λ .. S in — — — „ ai tn S .. .. .. .. J2 i ui n — —__~__U_ | ^ | s_| s I S_1 ^ i S_ ,_67_82QS7 ,ϊ .r^tjo o us cm oo >» r>-
w <v £ ™ TT S T T
ω E CNI j CM CM ΓΜ CM CM
O S- rt f . «n·* CO 3 ä SCT
* g S ®51 T IS 04 £ “ 53 «· = s*. . m a A m «·>-) . — •r M . Irt ^ *— I CS «O N —
- <3 I 1 ..e w I . · s n M
n m —- CM =mo e» in — · ~ «-._· = ^ 'L ® e S ie - T F3 = cm - . I-» k. - cm io -«s ->_;_· f- / »o · · · e " £ , *« · M · CO ^ * ff) · ^ · n 5 -2 . — ^ tn u) = ^ irli Ci ,M ^ fc CM -T- 55 II. to — — cj· ~ — S u k ® ® - . ^ O . m · tri"- 05. 7 ^ * s m . S o «JS "» p - · . - cm 3.®. ? I ~ « Js Z = ® . S3® J ~ ~
^ W Λ ri ^ . O . *-> to ©> "O
- * » .= -TO 7 . Ji n- *: * sr Ä I
- - -1 — «M ·«- N Jj =| ^ . . T3*? s w . 53 . s.. o Se '' _· S ΪΞ •m to <n « 2- 53 S J1 *. ". 3 = 53 . .
. cc g o ..S3 Ό ·—· 3*°® -s * C®1 .. 3Snn 53 . o
°. T 3 - ^ S3 3 » s s .ST
— — i —ss. il il n Γη 53 — s o us 53 jo -» te ·<* · ’"'i Ό ·χ " — ΙΟ . «s CCS 2> · . .— t^c» co .05 - f - *oz — 03. CM. .£- 9 0^33 r, o s 53 ia _m ^ o 5 n c3 53 . “ f] ^ . 3 ® 7 I” " ^ 3 C S | S N' * ^ 3 ϊ| E, rs . co n η·— .3 · oo .. cm · & .ss. m co «» ei r>- e- x. •s in s — e ,· ' to— — r n a < . n n — ·— — wino — JS. . irs . s— . . — «o
.. . . — — CO CM OI «O O o Ό CO . · · · ^ O
Ks eJä .e » . .7- . - 55 ® in 3 £ ?0.c3 53 tn m = — ^ in e ^ m cl ‘’’.Sm T"“=-
Tl .on . cr — 53 . in 53 - . *o ^ . >-s n . - j
Π J* M ä f . .S. . S f . = ® . . £ . S
I - I d - S§ S " ^ S S δ|Ξ8 2 2 _.
£ 3 — ~ 3 Μ® *?i i T S T 3 r-s m 00 33*°* co. .K. CO. in rs -» g CM N g ^ “ ei— urs. oi— m · — e: lo -oi m · n n ® C _ ei Ä) ö N — JS n 3 n 51 cm 3 co - - o F cm -» 53 R 2 ' R 5 ÄS S 1
^ ö ö to in o w λ tn o 2S
G - R SS SS RS RR SS
o 'g *“ ---- -- -- _
k 0 ιή in o o us SJ2 “j 2S
m co cg s «r f· in ec n n 2 jr fi en <2 «n Ξ 52 40 t^te 5*° d m n «m n — ·— —_w _ -:..“ s 3 3 ä _j£__^_ ~ W -
Z . 5~( - C
S-' 06 Z t/1 se μι m
w ö i § G G 1 S
•h---1-—J--- o------ U CO ^ s « S S _2__2__2_g __l_ ;- g ·. g__ti g a I I_
5 .. g g CM
m S e 3 — u i. _ — O *j «»_______________ | ~~i j$_j s 1 s_Is j s_[_s_ ^_68 82057
7ΐ ^ I I I
·£ ίτ!_5 cm ν. ν.
^ «D 2, in CM m — ·- ω ρ ι ( ι ι >
esi CM «O CM CM
ne ^ tl
^ ό -6 I
£ 5 Ξ ” 6 - *η «η «— « N Ν 00 J ι**' ν·* «λ 3i ώ *ϊ — (Ο n s ν ^ ® δ jB jn S si
S CM O
«w BO OO 00 N
m / . to to o> tn ro i t m tn
N ^s ^ S
esi m oo C? ^
• . S
^ n e ^ e F3 ui ui e ?3 E « e te m tn s— l U5 w f»* in —^ < m *· λ s s: n» ^ •o 7* 3 ·» — tri «4 ei s e:
I·- MM O MM M
L3 * in tn n ^ cm
5 S T E S S
§ . ® n ^ ao cc S -5 ^ « 3 -5 «n «n o ι m e t t cm --> oo — in s esi ?3 esi oo esi esi o ui S o o ·· en in cm f» in cm » r*. M cm — t~- o-
«•mmm MM
«-» . . in .
• n o tn r** o o m m m en n t*** ns n M « N tO N* wm N (3 N- H '8 " ~ . “ . h . ~ " .
ac id cm oo o in oo o e in o
M s N en tn N* N» CM CM N N
entein en te —* to ^ Is- «2 <o en m m «n*- οϊμ en m en ~ ... o ^ u.
O ·· **** m* m* £ “ I 5-25 « S5 S? Sj R $ u--1-- Π .4-1
Cfl * ä f*4 ^ I-· *-i
;·; « * 1 a a A
* /> ':- “. i g a a li ' .o
-3 - S
• s ϋ £ e-· U u — -3_____ li n — id 1 e* ^ oo * • - _ * H »2 in »n m tn tn 82057 _69_ I <
»H
Λ ^ ^ I a oe n n n C c •h μ£ S r4 — — cg cg to <U | I l I l *
W £ CM CM CM CM CM CM
. - e: cf S o .a o s Bo» ib — E ^ jj B «ί S . C g 3 «£ A » « * s , ts » ^ J5 N N ΙΛ *+£ ^
R ^ , .Sw O . . . O . 3C
H f» U*) —. &> . ΙΛ σι*ο ΛΟ> v · / t o t*. / w w. w n «-> ö ά · . cm o s s e e p-, ^ . .eno esi eno» o o • N · s-· CM ^ ^ ^ . —* 9> . ss v n tn se in s ϋ * * oo in — ·— COOOS S tfi s CM* ^ * co n p* «««Minin sr ^ ss ^v) s jn « U) . ^ . «r oo cm rr {5 3 jä 5 jj “ s· . n· *° »j .
^ = S £ . K. i " is s “ b “ ΰ & 3 ° ^ ji = d ^ - - " 2 2= S w 3 5 « " « *; -e ; -o «
A A r- ~ ~ 3 ^ g I " -f SE SE
1 5!;g «Js L" §, d= ~ ~ S oo n S «In "* oo s T3 rt “ ja to CM » — N . CM CM «- - Jg CM— <M«- . — S N O tn O» «n m ss oo n * «n - o £ · »· »· c* * — ja·--* ji ^ j ® * * 6 3 40 g s « S “» η s s f ^ = ~ §s ss 2 ^ " s n £bE ^ ^ " ® ««e .
n . , < il a . * cm *βΐ ^ ^ ^ ^ *
'H E S ^_. K CO v> tö K je to O »= 5 — CM
S tn ei » °° "is _ij n * 3** 3>E i i ϊ i ON . o in ^ oo./ N·.. in o 2 2 2 o o S o O» O» 2 © mo | m f- ert » ib F= ® cb ui S — 3 I-· » p: = CM ib j cm ib f~‘ m o ΙΛ o tn e o o o
jg Cj aO N CM CM CM CM
a £: K S <o sm n λ A "* ^ ^ ^ ^ ( ^ ^ .
«Γ «ή o tn tn o o o o o o
sr i δ e e s s s ε s R
5 i 7 · 7. 7 7 77777.
m oo οιπ o o ζ ? 5 ζ S 2 S o oo oa> r~ es tn es o u? o <£ ** »S »S P «*- «o o «o co o n ro» ro» » — «0»»co»» : : _ϊ--5-il-*---!-!- Λ, ί 8 § P° g V - r _ 8 “ ί! σ σ σ = = - - γ=5-«β--- (5¾ « S__5 . ä 2 S 2 s M «· ? S s DC «· n *j os i i * σ ö ^---- - a> u — ^ : ai 06__Z___= *~_Z--—-—-— r S j g- g j ^ o
:7 o .. s S S
...-* r«« « « g 3 £ ::-¾ "oh "o o "e « -* ,_,---- j ~ ;-':§ 5 — CM to »n !«e - · H ------------- 7o 82057 2 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ Ä £ έ cm cm pj pj o «e — ω g co rs cm esi esi «m cm -- --------------r ------ ^ CM Cl».
s o · iÄ - ei ~ ~. " ~ I · "! = = ^ ^ s = -:-0.:
oc — »i = K
.ro — — cm il U ,· n m k - ^ o NO . N — s co ie io s o —- C ^ "2
* ^rs ^ to s ^ “C
m s; ·· . In .cc es *0 ei "OS Ό • w «_ .e v in e . O — ΙΛ N 9) w β CO ID C. = · · C . .
e w . .ei En·^^ · o ^
w -»to ^ w 11 s S COSS
s* co *-> *— tn »— <— / *n . .s» — T = s a ie «Ό « · = i « c3 *- ?3 wwBOiSw «n . «m in w tn — . . « -*-* σι ^ e . m e Ξ ~ SS S = „· » *: JJ ^ « * SS =« ^ ^ B . en e «n v ss s w ei o . es e — e n x . . q . n ^ ^ ^. · S «O W = S ^ = to S I N = = £ t o ^ — cg ^ cm —' s — «n. s o o . n n ^ » .
. —.m . ♦ a n ^ en J J J ^8 s «n - jn jn ^ <-i g «e . . o Ίη o cm^"o *— ZZ S · · — o n is n cg .«n . o on*» «**. s o» ... tn s . s -«* .
- en m in s n w ^ s O *- <s rg S
MM M O »C MB en Sm* y . ... . r~ . ^ n ^ li ^ n s I ε i i = !"§ IΊ . *r S « „ ... . . . a . . £ = S * tn 6 E = E tn -e <n n«c — p~_
T — ui S O O O N N N . e . · S
o» p» r^oo> p- . o in oo ao n n jj ^ ö — : in to —i —- p: —i tn ώ — — S — in in o e o o o o o o o
_ pj cm n N en r. N co PJ eo £M
3 p. P» Ρ~ O ΓΜ N to N P- P- 1— o in o o o o o o o o in o cj — r- cc o tn o — is o eo 2:55 2? * i r~. p- o o ·«· o a ^ p- !20 ^ 0 E — — . cm « t— n ^ m — m—.
w C . -g ........
cc oe o o moo tnoo o in SS S
Lj en P» Oi O CM CM CM CM CM CM CSO OCM O
en ta «no n . in entein coio Me— 2: en— en— en — — en — — en— en— *n * § a a a _jä_2__s ίβ /—s _, rg Ψ+ r-t ^ ·"* Tl rl .oc«a«a«a ä ä ä ä .
Q ---- -- Z n n £ £ "2 q e •-••S S S S S R R_____I_ Q>
4J
'w- _ __ — ^ _ ^^_ -. - - --- - — - - - “ a' g S S £ £ 0_
• . £ .. g S S N
• ji « · o«n e tn e ..
... 3 o t_5 O_h_U_-_w - m o i o ' — n « 1 p- eo _o_j —_! "_~_ _τι 82057
f s S S
( I ·
N N N
« · .11 . n ^ ·-> = SI o £ .
N oo o «· m u • (0 M w
. m 4Λ *~ϊ .VO
w «ο ^ n w o · · « m «o · *j n vo 80 > ^ S ^ . (o s «n en en — in w O * ih ^ n ui o — =
“ S S K . . ui . S
en in n *-* s . r- *0 S S · SS · . σι · — p ^ σ> a x <o s . esi SSilw
S N / — ·Ό — - «O
<9 w in m «w m · o .
— m r*» s a · r*> . — 80 0> W N · t S ui *° S B jg e co . <o n s n (oi*·» . ^ . t *0 Il n o s s ^*- . o - ό ° "" in ?3 fS -3^ = . u> . — C5 - — n .S ^ ~ §3* ^ N . s ^ = -«o — rt ID .-. IÄ . CO Oi i, . ή — rt *β oi r in ui
E . m . / — ^ N
n = u>· ui m n ...
•— [rt oi n oi eo «"Ci — S W ^ ufi n ui id e? f3 — . Il = O» to «o «n «-) c3 ... ...
o COJJ0)
^ ei . Ec3^ · ^ συ 23 Ä Ä SS · SS H
£ ww.— a en n n n e 0 . N N www 3 a o to o en — ...
ä . tn ft cJ s rt e ^ S otoinx Less S cj N in o «2< — i n in o o*. «o o en σ> m © N m jj evj « ui n «M ^ m o in ^ » in => £ /-\ ·" n _ s s * i r*· C*.
σ g - w ° . . . rt
ce a o to S
..... rt o »«. CO
rt «o r— rt — rt öe 3 3 3
«I
08 =_1 = rt /—*v
CO H H H
So ä & ä o---- S ~ " σ « « •s “ s 5 B_
Qj
: S te u G G
. . CN S
w w ' M V
; - - o ~ c , ° '· | .. s -
01 fB
-...- ^ o *1 - .. . o ------ - - - cg o (S f» * : · h s —_—__*_ X.
72 82057 ii 0 c c o — —
<« 5* ~ ? ? T T T
WE CM CM OJ CM « CM
. 0? —^ *—·
Cl — = ~ - * = S
— ιλ eg— to = · co oo w ~ · s co 3 — f·. oo— — * n *c ei ^ ® Λ . -. a.c ^ o ^ . Fo --- mm jy .3 __- — «n c:= “ — .$ jj 5 ΐχ J?tbeb — — —~ c7) tr —· id co fa — P n .
0) ^ co — *» o> O 00 <»“* . N Γ W H ·η ^osr tfl= Ä N - *-n · --¾ wp. <co tn — · ^ « ΰ - e- ιι ^ ^ zz - k — ° ^ 2 - £ a *“ - ~ IO* . . Η “ ϋ’ 4> cn —* in n w - m · ^ *n . — ZZ — o> = «n -"** O .— - ts-O ·
— LO o #—* QO . — · Λ N
— — = «π 3 ii ^ X' CO K 01 — CO *3 »-> ί N i , PM 1/) w «—> . - <W CM w O) £ ~ . . Γ: = * ~ S 3 2,- . = « il S ä =«s. B 5 *" eri <b ^ in I—1 ?3 jo n . m co ^ Λ n ^ K 1-1 E ^ £ £ σ> 7Γ £ — 3-. o = A ·=-? si 5 .
. *q o «w- . f—j *— · m n ud vo —- ... co vo . - = c* ·
/en m e *3 cn / . tn tn o c * 2 C
« n in ^ *— . *n *3 —- cm ί ^ » s , cn v . w o ~ . —
• (OOO —. . o CD to CD — O — CO
zz <o . in ..fico · s; . . — /eo — .. n in «—» . · · n P3 . cm zz ^ σ> m *n ^ ^ = = ss ... eg = ... =so • — O N tO »—* — · ---- —- P- . ΙΛ — —
S3 CM = St · . 2 2 I f*· Il II
±! . m . o jo - = ?3 f3 — co -1 . *-j ii _ B —i ss ri · - — en - — - »—5 t-. w — ti ö> _n m « ·* w . ". « . * 'L C EC S - ^ o ® - p 3-7- £ ^, ° = £ . —. ΙΛ N N - . C ΙΛ » - β>
tn jo -.111 t;- S m - · - CT
. ; n . n ~ ~s . <n <n - = - oin -. —5 .ino> — -~- — ^ ^ ^ . "- ^: . . ^ ^ . S Ξ S S ?a . = D ^ ^ H . in *i . ä .
§?a -. k = = .— PiP
. ? B .'1- sigcto ^ i ^ i ___ i ^ a w^N E ID E ^--)- <n^ ot co is K tn .~ — — — o -·.
£ «.. ^*noo σι . in ... · · jj _- 2 . in s . -¾ n .o. n *s m -v tn #.. I Is l . I — to 00 O) · “ · _ ^ ^ cTi *v o — co in r~. cu-^ii·^ mfaca csiujw in ii s tii ^ is oif3—) —
“ CJ o' o <n OO
3 pi f~ 0—0 ^ o is eo to σ j| J. si s s s a JT\3 o w - - a s d . ΓΤ a s * § ssss 3 - _I s I a d s s_ P_*l δ TF^ y=5-« « 1L7 k δ ^ ιών 3 r ε = _ * 1 g 5_ , β Ϊ " ω 06 5__S__5 σ 1 5_ in ._ __ZL_H__^-—-—-- .· - Z x 5i β I S e 55^)55 5? ,., -1-—j--1 r
:.' 5 .. S S S
jsi * m n e · ^ 0 i 13 -» "__--_ « I w I i ” 73 82057 * ^ ί χ I X. . — — — • h t-i o o m m
<n Φ * T T T
ω E pj pj pj i i --
Il (O S
«-) r*- . u5 . . s ö Ό ^ ©> rsj n 55 · ·
o> I I
ui n c5 cd . o? tri S " - ώ ?3 <o
/ ** N
f) r—i · 8¾ : 11 in 6 = - T o> n tn ~ - ä ä
53 H 3 5 S
c ΙΠ h» 00 «ί vn ro to
Hi ° ^ o .o ^ n n in n .
«O CO
. N ^ s i 55 ·£ q ^ co G5 . »n. tn .
£ . & « ° HS X Ä £ ^ - 7 Ξ o £
CO — U
3 3 «o ^ 8. to co o m
E ^ cc n x - *J
. e3 o w .. ** (O «Ow CO — ^
CO .(OS
. . «o en . «
^ ^ CO
S S S 00 m — 53 O * 01 O . . «o 53 s & Θ i J 3 - . - ~
w o ^ O CO | . N
ag eo QB O en S · o x eo
2 co «o «o —-* . OJ
* / I ^r -«—· o O / (O o» co -—h cc r>» — ^ eo co— t\i n rsitsi^
ä S SS SS
/-V ® £ 2 ·» . . .
X o o tn o
M « n «NN
“ I p» ·> ie N
s e : . ": : oc Q V) o o o H O OO — f"·
00 CO CO h» N
— — «o " s* %-< o n * "> Z V " ~ _s o__o : s “ § i c * = ft> -1-1-p——
^ m M M
» iLp J — — <u 06 σ o_σ_ O· Öt S s = ΓΟ _ , --- ^ x 55 o o ° _ M « 3 7! V | -5 ί 1 - 1 - 5 | * j j 10 __82057 * ^ ^ ί (Γ< L e <= cc j cc 3 —* r*» « S* s T *7 ?
UJ E csJ CNJ j rs) (SI esi CJ
i - ^ * . —* s σ* ~ n N S — σ>
~-.ee* =: N S N
. ^ e n Cn i: ci λ. m me · es «-o k tn . = n w m . n n - m = - • m m *—! - *) m w . w -—· =: © ·-) o tn © n g ^ .f**.’ — —^ r ·; cd .
H = f iS 3- “* 2 -e « i • •m * «*» m r-3 *—*» .oow«w»w.
*-> . en. mu ©s —* n s ^ —· e «n- ·— ss*-»oe — · s= — CM w , i—; m — - N *— . - -S - . . » . J ~ “* A .
;Ö— 10 ie ro -J 2 Ä jS n « — i-·^ «S
C5 . i ro —- — — E <e r. zz e n . — cm .ia f- n.. — .cm <—> tn s: in «·σ> · o> —) ιβ oo — · — — ν ~ ο> .cm «e .«ft d «ο - - - .H — 5 σ> — ιη 15 O C ρ ^ n ιό 2ί — fö «e »«ri ΐο — — n'sfls σι ιη — οο π βο σ> ό — — :ι — . ι—ι ... σι »· — —> in «ft id ^ d .
. — .s 'o. -o - · «s S» -o d =: — ·Ό_ αο —' *Γ — —* to n ft? — — — N s “ . — o.
c3 E » — ro c3 — — — P3 ia · —
— CU II = g· ' - ift = _NJ
. m . —) ..o oi- .io"0 — — 1 ia » /N II M .6 Blftw -oc
___ . — X -» >—- .CM — . H
o to . —j ro co tft o<oift = E ·—i h- / -—- Οί- --- f . Γ— CO .CM w O ~ □ .ro w in - * co ee ro m co m en — to en id ro — - «n 5 ι —. ·» .1 /00. N —- o is -co co«ft - ·» o in — — S e - co 6 ie ft- «ft o :r In r i— — . . ι . . ..tn - ft- · ro — in— ro — O — ie ro M . N o e seft-s: —σι = s16".-;
— ro — in co — O" O
5, F3 _y tn _*j ftJ - H ftJ ^ *ö 3 — ~ ® . £ö “o . 2= 22 Έ . — ..o o — _yn co— Jj —< — i-~ _9) = .y .y «n m _ J£j ·. s ^ . 'L CO co — öc ί?ί ft- to S Cl
. Il — —] Il N N f — Il II / — I
«O r-> -¾ — ~ |-| — = e.. ro - O .cc—) o. In ci — in S —i co —n — .o S .n il · · S5 “ · - o: σι .= —j —- —ι ro. o *o . r— cM —> er — ί · o K . * -~ °° K j 5 ij Λ m du — cm .= . cm-«- · - -e o ao-= — -o -o — — t^· 'ϊί'-'Ο s^ä'r;
S «— i-o^cm iniD'i S- o r— o — romcM
ei . — . Οι n 10 — ι— Il - E ro c3 -5 - ro.. - d «oio - „ - “3 £ 551 -»ia m in r- m ro —) (O n rt co o «m , « o ^ f»» m m n · n o ^ n O) ιω esj <ησ>© «n edmr^ rS F3 «—»—— rn m <d [ c<5 oo d in m o’ o o oo.
_ ro co σι co ro eo fi2T
« —> s n » s r» to «aro • _j| ; ~ · “ · -. “ 7
w^y-8S-S®»° il SS g SE
j * ι n a s cc n»<o p-m ^ ΐΐϋϊ
]_I τ « o © © m o m SGä SS SS
Γνν sm o>co©r* oo n © co £> f2 2S
— O Q S*0 jo m 5*0 «t2
r1^ " Te? I I
pe xi tn
N N M ·· W
.- ru « δ ö S σ o g : «h ___^__ : I ^ 10» I li- 2 ‘ £ & & i & li * r-^ 1 — 1 ·* " ι . -. 1 _ ·"*· ja> -S«§ * — 1 ... ^3 o £ _5_—_*n_-_^_ 5 — ! CM } ro !·» | «ft * H ----------‘ --- 1 ~~1 _75 82057 -h S = c
co φ I ' I
U g N CM CM
^ I ^
so ^ c = ZZ
σ> = — . — . . r- s i/> . = . / s 0) . Λ W N CM CO w • « ^ == — — «-*. w ·— . R b- mo SS “ CM s ·— *"i
Wo. = n r- . e> ^ ^ . f*. II SS _Γ .
" I". I § — — — ·η 3 ei pj 4Λ Ä ©> A m . s CM w V) «_* • m ss — . cc
. X CO OO m CO · 0C
: ^ n t*- — I* >—I to - l£ «««o . ^ . S in ^ *i 3 o tri n . s C5 w n II CM 00 IO . Ö == >1 O) . — N .
. oo . : a • CD . w
3 . -: = . Ξ 3 S
to SS 01 ^- ° = ^ jäi Γ *® m . S — w in —* . e ^ S S ^ Ξ w CO H . ΙΟ = o m m # ss · N s n m — ^ • id 7 ^ id . C75 —* .3 ' JT S ° = ϋ 'L = 1^ o < win**·* G5i-)
M O SS M
n ie rn m En »n « « ... td s 6 S . s δ C. x ^ co — Il -doom S — SS . · -i w II ^ £~ci 3^i^* οο^ϊ.
.O . 2= — -= ^ ·. *0 n n w · X ^ · —
- Sao II o A -SO
*0 .00 .r-)/w » ^ » ^ n o r- —*«*-*.
^ ^ = . . o =ooo n -.1“- Ξ ~ g «£» = cn „. . g
Ci u? BS I - « - n TIS?*'4
pc t*· Il w CT) CM O
S - (O . ^ . CD .
X CO n CT) I o) to I
| S | · w * / -W
CT)./ CM CO . Γ"» m -| n o r» n s r- ^ cm
---- CO 3 CT) tn CM N Π N
m in ö o o e -s (S 'V ^ λ σι
S (O CT) m N N
f» . . . · .
Com o o 53
7 SE R RS
SB
S S3 SS s|
---- S e N N N IO
mm mm m* mm CO mm
/—N
CM — ™ oc z--—--—--31-
: “ ac - 3 I
-,-4 “ σ o V4 _ 1 - - - : : : a> ,_ , , - “ lTw [r^ ir^ e» iw / !·,</> !' v> --^ X—' X ' oc Λ * 2. — ^ P· S 2 2
- c- C Sj W
S-c o σ H - - - - — o vt - - - ji · e — - M jn « .. .« jjj "o *5 "o — u 3 I " j® 3 _0O_A_ _76_82057 •H ~ ~ CO I ' * C- fJ ! ^ *~z ^ J ^ 1
·*» U x —» —. _ — [**—··— «NN ί ^NN I ^NN
ΙΛ fl) I < ’ .1(1 I I I I t > t 1 I 1 t ω g m ^ m *r ©> | *- m ^ O | — en | ·— en ^ in “o ib 2 5 en «b · d . 5 5 -: A 8 s ^ tul** tn s v * -r^= ° ° . - - £ ί i . t t SS i ui “
rc ? £ 8. 8. a? . i -S
n C C5 N n «n m •nC h eox. .= ·-? te * ^ w w r—i N ^ . ·
• C «n co © 5= . m N
7 V *3 r^oTJ 7 -?3 » «o Ä S ~ 77 ~ 0 S .«o · w cm — »-} 0 tn s s S *w o* · · m* _ o eo . iO n*b 6» Z O CO = ^ *««% * · <-_· . cg ee r*» ·—< s N to tn to — Oi o ·-» bi =i — — n.
. o K s eo »n eo m = . CM H — *—» . to CM N M Z CO · ·
• ?= · * MM · TJ
«—«· . In ^ . <n —n · -** _ . 3 ura .s S 8 ~ Λ s °. ^ - ui tf
« co ό Irt.r»u5. S
— < — «o m —- . oo o m — tn . ·» X o — t~- is CM II . —' Il n oi s · CO .1—1 - zr *—; — — co . — .¾ . « «o **? cm eo ~ = = e s n ^ s ® * £ ”
mm ?3 T < ~ oo o . in .(O
* ·. In η .λ ^ • 9) . © lu II n U) « - II· a* A C S ° ^ . - cö s ^ = e» J2 Cr. u . *i —cm · — C II N 't-' “· W ^ S· · v 5. n λ en © e w m ^ ^ . is· S . ta O ä in o> z y> <M en
• id , U, CD . VI 1* w X
•e «n «< . iO s ~*v «O mcM
*w . t —* tn ä ·— ^ cm z en * K o · «n .. -« cr> in—· σ> . —s mm - — m « , ... .—*. S n “ r-™i r— o m to en en s ^ - *« O · eo
0) ·— . i| mm - CC
. * . -ϋ . * ·ό »n y · © ° - <vr λ λ —. en * . N «w cl in S =s — o = N Z o . e =n m<n S — — £3 ^ r R m -B - cm · CO o 'w' ^ SS · eo * . . . cm m m to o · en ^ ^ ^ ^ 'L 'L. . ^ £ g . 5 pt C5 fC s; oo n n *-*»» in 5 eo e s ^ A A ™ A . . S . '- ε " ,· 3 6 - T ?3 ^* 33 3 5? 3KK J e S 3 V *B5.
cm— — oo οο«ο«*ΐ «n.· isin t i—· cm oo «n. co π n — v e «e «o «n«j*o n to n i coini-i Nni-i neo n n e . . ** ——^ DC * r—i i-*’ / se _ • · . r—K O ® O f- Q O CM O O O » . / ft n n o m ·*ι c^ h- Λ n CO co • . to \V-O co cm to s r- in 3 co o «- . . . / — — «o — * — — se — — — . . Y-* I e—1 *—i . ’ | n E tn ouioo oocM e o *n g . 1_J cu o o — » o id o - co ___/ Λ e cm m n ie n co n n r». Jj s §“ 0 n — co — — co — — — — r—I CM z ^ . i—ϊ ... ... . r—ΐ · O · " n t in o o o o co o u o ·π u> — • - I — — CU CO m CM CO CM CO o — coca e S O» —
'_'~ö—O i-ι r* 3 — r. to in n m p*au CM Ö — CO
T — ι-j co — — co — — — i—i en i—i co — IQ? ^ ' “ = = * a z____!-1-
M
4J ^ O Λ fsl - . Qu o '* «θί- _ . λ « «δ •H * _ — G 9 i
' S ==3 = £ G G
/-n jd--- -— -----— ---—--—-;— --* rH ° Λ — _ m 06__Z_Z__Z_Z-Z---— * * CM «0 :...:oM ..? - .. . -V ei a m ei - . j;4 — u —* • g tl ^ — CJ O — — ~ - - -----i-i- «0 z~cm ^ | 40 tn h 1_!_________—1 _77_82057 ‘ »
·** I I I I I I
I** ·· ·, . ^ ^ • H (-1 i, ^ CM CM I ^ CM CM i » N N , r^. CM I » N N i "» N fj £ gj 1«ο4|Λ«ο+1-,-. 1 ~ ~ ~ i - ~ ~ - Jj
r-d o’ m H
<n in n oo *-» J.— A o = ¢- «« · — in — f- . — o I*. .
^ S f I £ ^ ύ 00 I I
= “> 27 K- - * O 4 .in co «<p— N ^ · — £ ~ -7 A · K= . . — — >s a n to £- »1!,= . So Ä ~§ A *« · . ~ sj c»‘ cn. Λ "
•g Bi t*· ·/ ^ CM ZZ
A ? . d in Ä S n Ns — Λ n οι — . - — — o r- a η — ϋ - in ·3 . 7 n us . δ s! . “» . 7 “ o —. ZZ . in «n . ·-> "> " S *r> ^ O ^
in . 7 σϊ N i'-' ^ ZZ ό *J
. * “» Ä . . r4 R . 3 Ä — ^ InTco ·β r? ββ
Rs U3 — co — Ω ,ti ® — r) . in t«- n - - ® ·“! ”· ·*· —j u . . ^ S 8 A - is 3 . . ►- s r» S5 B(~iso ö.e - K oo o» » — O F3 · «S is z -a cm — n - f- 5 i i—* zz rx «oio -i T i 2«d— -z ~z | j 3 g 7 Ξ ^ ^ ^ “ S = ~ °! z ιό o = =j "= ci - jiii s Λ S N S °i . “ 53 «b O =2 .s n π n a M - ^ " «« " 9 " . ^ c. . r 7 ^ ~ ·=.
e 7 . g ä Ϊ '. N 7 . 7 ^ ~ 2 E n a 3 _ A g 1-1 3 ’^N*0’ S £; ® >!!) 9j cm "Ξ ^ -o S r E I «b cm R 7 . 00 r~’ S “ A C~ 57ui ^ ^ .^3 7. S VH* 2 « = N· °- . A s τ id jj ·β 3® _ 3βΒ *7 oi , i^ · GS co s n c c ϊ jo * ™ «° “ c; ® = ® “7Ä β. °. Ξ = z cm in ~ n δ ·> «o tn — n e — cm— m— cm ... · cm cm oo Γ—I CO CM e» es o
— OUOncM — CM
<o n e t— m ie ^ 7 ~ "* £S ” “ ^ · ·· E O O O CM OO O ««- g c .X n n n c-cm r—i — , ^ 7> . CM c. · r-«n ^ 2 7 e . r—i 7 z ... ^ u <-® 1-^ O r*.-H oo oiouoin o 1P2
2 k to s ^ « co m co aow ·"· s JJ
; : w 5 ea* «neo «nco»e n « — 2i2 .. en CL «n— cn — i—< cn^ «nu-1 «n — &«_ _ _ (D s = _ «0 — —_______ J.---- •r4
rH
X ω ^ o* to “ N =
. -¾ — w. «» O
o s m m rt Ϊ
! . i | I I I
ö o e o_e_e_e_ rH ——” -** CM--------- “ O „5 — esi «n en ...ΐ f) e .. .» ·· - . - >! k· __ fg f* . . >r2 « ** — — _--_~_2!_11_ ^5 ί r-_j oo_®_~ _i ~__ 76 82057 I- .3 ' ; ; |'ί il ä 2 cm cm ! n n n ; 2 rj cm ! ΐ n n 1 — n n — fg r2 ME — Λ o •a . , f? (Oio ** · o ·α — —ϊ • m n m . j? tn. t-η o m t— R p* . m p* (o w — y • . t- . σ> x ro — -¾ in —* tn ^ = m w s .o cm R σ> to . — m — — ΰ s ^ N ie .
. (O . — — · . p- k in R s w . m K . £ in R — *N . cc . = · n — = — = en m m— r o n — s CO w l-l o
Sai M O * p- • « iJ =; S? · S Ä * < T * "3 i§
D5 A ^ cc N R
— — n «— — en =:· *
co >-5 m R — *J · N
. P- «O P- esi X m = m . . n R F.
* "3 p- en. w — m . o ^ n m ^ *n NO. N · — O» · «"> mm O ^ o O* ^ m *- « * - “ i ^ jg . - . * .X r ui -s ^S - A . —‘S N O) — ro R 5 s R **" -»td ^ ►a il e*"^ _N ^ ~ R · *J « 3 ^ In ιλ “ co BO II CO N CO II — · Oi >-). ;n Ό *±i °
j I d f 1 SK. -f S
c£ — -e di —> . > — 3» . — «s co -H ri CM — f· CM E —1 β> · m go — M O . .- S f"“s C. e «o r—'03- cj to r- — ” rs ® „ . q " „ . . . S? o .2? £ ^ .25 7 2 <f s ^ ύ
" “ “ 8 ^ ^ ®. a 9 ° ~ . 7 S
*e eo._ CO . - (O O = N Λ I
«—β.. Q - r ^ 5
• Z Z Ό N - — C · - ί- ^ Z
ae — — i— ·— ~ i—i —· — sr ^ g · -i — - — — e— m o Z o rr e m "-: SE S · <-» ecu - ?3 . z ^ — ιολ M rz — Λ sj i—< (0 — · ·>» jj i - " . is s i- k? . T 7 d ~ = m. . = =ii= = e: OO esi— - co ·—) W e—. w — oo >—) — co = ^ · ίπ
ii = = ro ti ii — · J5 «o 7X
- CO co — »-o - . *“> ^ C3 ΙΛ 3?a: 3“* 3 Π _ 3^= ” i “ ® s J 00 — 10 S £i o * ..... «occx » = — or·— ® » « 0 e . «si . ... . li cm · ϋ = com·— non comr» co — — co — — o - 1—1 o .
o o m — 01— o
CM O) 10 O - - S
t— m r· ·*ο jo 7 ""ro ”* — Z II) 3 r-’ g* ^ . » Lj (O Z .!
00 m ' 00 ·—< o 5S
/-n (o·^ mu *»cn — Γ» 55 -O · 25 2£ as .a 5 2.
.1—1 I—I u CO >—I _ • 3 % , , e ^ · »· o o o o m o in tn « p j· • ,-2 k ia o N n o esi s . ^ £"g n./ m cm s «n m co co n x n p-a* m — co — en— en n — — t-1 jj O · m m 9 ----——--
•H
r>H
>1 ... >·
- 03 z Z Z z—Z
I i . 1 § $
« » § m SI Sj “w W
.. ' ' ~ X M n M ·· 3 _^J
e 5 δ B_ö_p '' C ~ « ~ _ « * . -CM------------ ^ O Λ — I.
• M ·· e en — «° Λ ‘“‘2 n « ' 3 O i rj - _ «M_12_ n o CO . - m «o jf- « H z_ ~_2!_Z_Z_* _ _79_82057
,s I _ I
"-1 ^ £ C N N »NN ^ CM CM » N N » G ^CM?J
W)Q> I · I I I III ‘-l1 1 ‘ 1 ' · gjg ·- n v — n « ·- n v — n » — rt | m- tn *+ II · ^ ^ ^ ^ * si ui ~ *a« o I · « p ~ lri°. Ä & »' N JSP 5 & Ä ci CM «ή ^ __· 175 ^
Sw S S «> »* o = ^ 0 ^ ^ in —I . "“ .. in . "S'—1 _- e **“ £ i " S. ο I § Z “ in. — So in oo in t .· ^ . tn ii n · · o . in if*1 5= c έ -2 = - S ~ 5 Ä .. 5 » . Ξ ns . lh J ffi ^ .3 . “ « ® £ Ξ . Ä Ä " Ξ * - ·- 2 -> z - n ^ ^ A 5S ^ i* ϋ .« - £ g j . « S' A w - - ϊτ ; I 5 «n 3 ·*» «e CM «n
Tn^» R S cn t-~ 1215 Wed W *--
r- σ — — in *o X
. ·» II .. · CM .. · · » , I—) » N » if C C C n A ä ^2 H = s “ cl S ί >η c3 ^_- ?3 jn « i ^ • ie ιη · s * v u) N in ss a ° 7 .3 - ®.ϊί *Ί ·“ ρ: W & S. Se η w T.: I. = . r~- ns n · m Cs . ^ o - -5 T -> = G . *. τ t . PJ CD - e-) - — ?3 “ »S·-)
^ 7 . .H W ι-ή 3 ·$ 2- ·& 15 jj*® — "J
ΪΤ ^ o & * « & s - 5 ® - « « «C w 3 9 ^ . J- w 2 w - « = is e .8g 2Ξ§ c“ -%%=* 3 “* 2 F3 3 o.* F3 ·* »—> F3 w. z cl in § -
.«2 .-:¾ .21- -A 5 ?.S
^ - .TS ^ ^ O = ä . rn £«9 A . 5 S· - A S g A g. A g G K § e a n «s in n e6 •i '* -o « ci e’ n Ä Ί3.* ~s in ^ ^ ιη X .4* a · co oo — *Z oi h co . tn n · C ® ä L~~<
8 2i s “ « - «TS “ s - S S . ® S
n » oi en in «i n >* n n n tn — O m ·~ι — S ri CM r—i «; in in r—ι O β 22 22· S2 22 2 2 I UJ · ^ ^
S 'V K «to w N n - e S
tOtO to N to CD tOtO ~~ Jp ; ^ #e N to N ·η K «O N « N ^ ^
- o * g 8 SS § ~ S 2 S S Έ K J
' 5 5 52 52 825 5 2 2 Ά S 5 4J _ 0 « _ _ = = = s: tO__Ξ__. . o----------
JS
•H M — — 1 ia ig g i ι λ *_< au_< ™ *. ·# ·. ·> z z s g σ 6 o 5_S_ - S 1 _ .
. . ^ ... o -E — — — — — «
.. . % m S
. . . Ji «μ _ _ m D U u — — — “ _ _ f-W - ...... — 1 * '' ~
!3 O 0> β ·* N *T? S
td£“ S esi esi esi esi H 11 - -— - ^ eo 82057 • Γ" ' ~ ------------------
i I I
i ^ c ^ ^ ~ ! j ~ w S »r esj ca ^ ^ cr. n N j ^ »r U g «en» | - nn j n- | — m
& * ^ A
w n — · T «en N * ^ X *-* . n. z ro y <sj — in «- w ^ w — . -- ^ n- .tn t·^ CM ^ — *
eo o ·— N N
O M (O . K sr N Π Γ-Ί 1/3 00 4Λ . O .11 . - in - · . σ — o n- o »n s ~ < IP · ^ R . r . g « . g .jä ΤΞΐ 5 =j 3 « — z r? ~ ΊΓ S n w - “ ^ 2 li Ci - jj ^ 1-1 J .HS iSK <? . x *n n In n w r & *"} . — ι-j in £ «^ · « n «n < n -*—* · x n · ä a ? 5 . jg *
W N N «3 cr N
en. jJ o» < oo s . ^ = to r- — en —
Oi tn m .
. m m s ·
. (0 N ID
§11 . O **
. »-} m o N
. «o r- .o ·
» s O CP
·. « ns in m n. /
»F «—- Λ CP
en * n *ss ^ .
• JSä p <2 P- ^ m ^ 6 n c3 . ~ tCri) ..jS 23 = o> CC ^ K 53 E. ei -a ?3 3 e-' s ·» E y il il il in - IM - - —> » —1 fe 1C?
·— w N <1 -3 O
= cm _ -» ~-r - — esi o . .u > “9 tn a . « "- 3 & *®. & -JS? *° s . ^ *·. s ** ?c - e oo n . . ^ en cm ^ £ S »n^C* ij T e·^ sr cp rr z S to - CS - ^ i . o . »n · i ra es . o & *~+ m ra. o s «m S zz & sr q n ij =* . r= ca · *o io t*. eo · m rr >-? — n *—i n *
<p.a r^.. t—s .O »n S
«S£ J ° = .= - .S
to -o tn — -o — ö 3 ^ V ιη S CM-· O- eo t
..... (O m ^ JS r~ ^ (OeO
n ^ n* nϋ n 5 — «ne e o i—’ in • . cm is li a to «o e r— I l—l
Bo en — o /-% to o «n e in . e· m n · · ·· — n — — — m O ιή·®» o o Έ ο·®ι • Z oc f*, a ora eno esi z *n cp -- z n lj n ·« «n *—i
4J
O · CO — — * ““ J1--1--1-
•H
r—4
>S
in eo . -Ai u.
• - Λ M *i ·. 51 ö b s ; - _ g S § § . A - r-H ——— '"" “ _ _ w n O _
Ctf s = z = \ CM--- ----- -- ^ »cm cm i>- e 3d " £ ^ u *» «n — «n » . . ^----j ' cg o tn to e» i «
f_( Z CM CM CM | CM
si 82057 I-:-;-;-:---;-\ ·* Λ S I r> ep «η ^ i I . μ | -m __. >» __· _· _· _· ^_· ^ _
'Tiirli w . I » S N ! » . ». — CO fsi — N N I N N N
“> 2 t —. I I i — I - III III ! ·.
u E « n ·· n « I ~ n — cm — n — r-i *» | — t-> >*
IC
II ·— cn
<o *n - in w . · K
oo m ι-i ^ s to n CO in r-^ CD CD . P· .5 8 . Ξ “ s sc «5 g = = ~
~ *“ -. I a S
£ 2 . n £ g £ ^ o m ^ £ © © n "i7 S· LJ cd id · ^ “ ^ . - a A 5 = • · Λ SS S .
K 3 — "O Ό* H Jä — N 09 . - -χ- βϊϊ *f> 0) CD O · ·— • : CD r-> W n CM cn —
•a tn A N M
R·3 . O at CD CD · «n a ^ ^ — s= Q ie . · m _ 7 = *” T = =
•n ^ * c: *" .S
3 κ S S 6 ~ i · I i 5 E s A « *2 “ 3 ®. o ®o 6 . ö<-* r- o - to - e.
m . · G = — n O n O « •o T m »S u h uj m eo
• 2 * CP
** ^ N f* Ö · · ^ * O ^ ® <o Ξ -.83 3= 3= ιό.
*" g *2 5 5 E . 8 . «i = g £ - ί Θ e . in 3 «3 * K . . g .a ij
T S . ΐ G = h 5*^ s§ ^ S
^ o n ts: S — ** R ** ^ ®
36 7«- 3 3 3= 3 5 if A
e w n s to « « 2 «no ® 1 . — °. ei .« -«e m " e* s · <s « * χτ jr
~ 8 3 “ - - -S. -7 5 O
·» H m *j M 2 S S N SS N O
ri u n g « »5 « -» ^ *3 3§ *! a 1 3 3 3 § 3 = ~ £ £ N O N O O 2 o» S” — esi 3 «n' 3 — cvi cm cm' 3 cm3 1 Ξ S S S S S S S s %..... ·. to a> ie «n o> ie «o o * - - „ . _ CM ~ — CM — — — _ . 3 I. ^ . ... ... .
_ o — o o o o o o o « a l _ o in. «o o in — o « — in oe · esi cn — S β ΓΪ S S — — ;;·. _I g “ { - - ........
tL \\_H m “S ιήιη et o oinooinoeo -- - *? S c ia — S S oinin emin 2® - · V_* — i^S S S nse «ns jifl ..:;-|H| li x 'x x = ^ j * T pe ·. e t) . il (Ij7 %c ? *—( £ 6 ö o = = =c Z_______ ___—
M _ · O
= k = as ss »__*_*_
.MM
O g δ e O. K M M — to 3 3 n
.•g , ..O O X
H ' '" ' 1 I. — — I ' " _ " w ^ Ρβ S “ “ " *“ *" " o---*-*--- ^ M £ m g g —
3£3 3 3 * 3 S
J4 U tl U O U ** O u 3____L—_ — 1 i-l | S S — CM « · | « β H ---—---- _82_82057 "ä en ^ ' 1 ! n n r N I n n
4 *— i I I I
l jii , . I ... . v . ^ ^ ’en n! jS ~ . I C N N I - N N ^ CJ CM v ωβ — cv | — «n — m ^ M esi — cnj — n «· — cg 00
00 LO
to O O to 11 Λ / sr * to to to h» — —*
UH.· SS
. »n ι-j e τ · —
O W I
— «d ti —£ oi tn . o co — to · k
N Csi CM O
= . - f CC
tn co to κι «—» «n i ti -g ss r*. tn »-> . t/5 — n te to 3 Ξ Ξ " it ~ “ ^ £ . s A £ • ° . ° o ~ jy jj • «Oi—» to to "O SS ST = λ π O uö ^ — tn tn
s »-> - 1-1^— · o H II
— e «—* to . *-> <-i • i—- . -M*. ^ « . «o t?ss — w —p
N w m. f-. ·ν -O
= ins cm . . w in m — to s * en — h . E sä sr ^ cg σ>
»-} tn . tn -w tn öJ
f £ o n .to tn e. . . w' «cg *n « **· £ T3 — o ^ l s w . = n rs **· * w — ^ ^ — r—i F3 . cg *o o s sr tn O n · w « . #- — - - . —* en .n i*. tn o E · E ss to 'r .
"ö i—< —— f CO N N
* . o r — tn ^ o = r-i sr PN o — o r«* . in o tn | ää ^ . - 3 A o Ac 2 .. .3 .5 S o’ - - . ~ =
EE ~ O θ’ - ϊ= Ό O "3 JT
«»e SP SS ^ «. to . e p· ^ ^ M
en tn ** ^ E »—< en m — «ne· • O e*- -w V43 — —1 t t*» 6=: E ss sSen w ^ tn ^
Cl ** C?"* 7 C O «tS . — tn oo o f*- n . o —>* o <n E fi .et o sr sr · . to cg 'χ-- cg sp v» —· — / cj e-- n n ««s tn tn et en x
sr· .r*s . n .o . n · . N
en ·-**. . —» ·—* -—s E ^ E —m» sr rr to s (o rs to srto v- sr «— «n . — cg cg iO en tn — O ao C. . . . en r- . . PS . p~N . P% . P-^ . .to .n e e s sr tn ss ji s Ti 7.
_ r·*. m tn en en o tn oo 0?f- M. — eo· o r·» ci vtn cg td cg ^ cg =i — i — — «n to en td JS r·^ tn ooc o ö ö o 5 o o ^
— o o ts O O CO CJ O P- CM
..... co o to «o ci a n to ta r~tco _ CM — — CM —i — » — — — z
.. UJ
3 co o tn o o tn o o ao o e to λ tn co tn — o tn — to tn o ui * k h. N 13 · NO. C*. t— CM to tn ts— — en ~ ~~ m — — w-i —· en — — · J* i g _ C o tn o e o ooo oo o«o ooo e ·-· βΐ soo» otoin otsin op» o— °o a p- i—i en tn m n m n N tn »«tn » in N tn en m n m m en m* en «n n · en m p-> . __________ t __ __ ^ · « · e m e « oi as z se ae z z z • o ------—--—-"~ ::.z u O · o. ae r-l*»·· · · * · — >, z z z z z z z — ... >,--------- • · tn '..M " " - £ ~ V “Z mtm : :·£ Z i r r Ä Ä > -JS S 5_S_S · S I 6_» P—s
— — __ _ — — C
- CN
- ·» ·» 2 _ O m e e e ^ ...'jeeteo e tn « e * .· u ·. ftj a U O *> t* ' -l-t -- '·· ~ ~ ' ' - i 3 o β — evi in » tn rs «o oi — — — | *“ H -——---- ___ 83 82057 '<* r-. ro o (m
JC
i jc _ ^ <»· CM N , CM . ·»
ω g _ f) » I - N | - N
~ i Ξ d = s ä - . CO · ϋ C " Λ B = ^ 05 "r *0 ^ il en w ti ^ a a ^ ΐ 5> «d *3 N . * i?
IS N ^ CM
to ~ to
Oi S ^ ffö = • tl
, «-* *) · Γ—I
- - Sr n *c 05 2
e i s s ® f I
I K °! « 2 6 N · _.
CO t · *O ·· m ^ w o
- . O SS S - U
e** C: c3 — to _ *0 Sf» .
551 . .- fl 40 g ϋ j § « A ^ « ϊί *" S R w
u? V IA
. f>J t - co = tn o- tn ·
I GS CD w N
«M *· . « CO to M · CO II — . «^ ~ n ~ 5 ai -s is
. W c — cO
a s . a to co n w «« O m u CO · - CO X . *» ? to 8 ύ ui Ti?
CO h Z N S «O N
oi to sb oi td cd td c
OJ
N
a td o
ID CO
L· o» tn S r —
E o’ n e S
cc ON
... t-4 tn to . - . co «—· /—v — tn m m CC S SE = 0
Z
- - . W
1 * O. — JS--—- —--—- ji »» « r1 ee ss se ss _______ ® m ri J«! _ * - 5 SE ·* ·* _·?
: S s S SI
- . JC__^__^__1
«. H H
£J « u u u 04 : ' 5 ! ~ i ja u *j — — 3___—
'i o us «ON
J 2 — — .— CO ___________ H - _SJ_ 82057
‘rj «ή 'S i n 'm »n r>J
I 3 . ^ ^ ^ ^ Λ -NN ί N N N S. *«r CW.
W>0» | f f Ι | f i i#— i — · —» U E — ro | — «o «r — cm — cm — ro οί Ä es <n n o w w — x
» . n . o N
• o m o o> w IA .O 8 « • (o m *—> te ·» s . AS «s ro — n . m
^ »-» N
m . s: to » (A
8 te — o to ^ n . ^ 40 Ξ ® a 2 s .
to — QC ^ Λ a ^> . A — 5¾ — 0 ^ ί * P? - «o ^ 4j en n n f . A Ä *? Ä q Ä
ΙΟ O *-* Λ W
(OS CO « ro .— .Oio 40 — · — * . S NN .1^ I*-" ^ X - s . - . = .
s B . * h n n n in — n n . o» o o |B X. 40 · · · ft (0 Ϊ1 t~ *1 t*.
i u’ « fi . Ä · N .
| 2 Ä - 7 S «Ξ 5 S
E . t» in — o— o — ~ ^ «n; -: ~ i o COCOOSw .S - s • c3 ro o oo o» oo
o CO . S (O OH o» H
—» — » Π · H
«e ^ ~ ^ .m ·? *° .
— to — Sö tn ..j - *J
Fl ~ ^ “> S ft 5 & £ . ^ «a ft —· ft ·— £ n s n o «n S m — *9 * · - « - — «f.*? Ä Ξ Ξ 5 ^ | - x -> ---? . ®- - tö . ie - . T « ·“) in •n n *i . _y «ι et ci «E ^ Ä "^ « ft o' ib ΐ e in -e r- in «-, « o - *o p ο ί n «e — ^ e n ^ 01 v s eri Ta n eri cö en — o o o o o
o (O o to (O
o eo o co to a . . . .
—- in o o o o b t» — Γ-* —
es — r» « f». « (O
ie i — — — — — '"E . . . Ό - Ό k e in e tn e «n e
• — O CM O <M N
oc m «in «in n l es en — tn — —* •=>fi % ^ m ra 8-8 — Ιο y=5-o* * S " - γτγι = = σ σ ö ιΟ»-----1- = —( . o j» ö
* a S δ S
4J — -- — 1 -*- ““ o *"* m m m « _ · O- 05 z * * s x .“. cd---1--
« . jC
• H „ M M ·« ·· ·· :V: ►. “S ö σ ö σ • >,--»--—J--——--1 - · 0) _ _ _ * . Λ ✓—S O---------------- fO Xi Λ -«
.".w m X 8 94 o o O
"... IN M ------- ...O - Sei — — — :3 ϋ £ "3 ci — _—_| e* —_—
: - 3 o Ξ ~~i S r~S S
H _____-J
_&5_82057 I 3 ^ j ^ ^ ^
•rJ U [M CM «M CM I N N {SJ CM ·» N N
V) (LI ti I i I I · li I I I » kjg — r> — cn I — o — n | — co ^
♦I M X
^ ^ r 8 5 » · · · W « ·
3= 3s « 09 . = T £ Ä S
m G5 ΰ N w . — f*· M v^
— mm N OO S tl CO tO
<« o to · . n — “3 *° 3 ·«. £ Ξ . m ~ • in · in in . -a s —* © —* «Ο . . w II N X · — 5 . s , ^ ^ in n W o — 00 — N S S O · W — ·
/ < N M * ^ ^ I
.<o · in co *q s v) m .
U (fl N V* · · i mm ΙΟ f—I
g . £. n m m id o> · n c
ES s B r- = =. to · — C
>->· >-i — n m W ro cm / β -— «— n»-). »n» mo . = . rr i-ι — .oo. . tn I—> O i— "O — . = >— . o» 3 * 5 j |2" ® Σ s 5^s tri So in So w n s to — ' o - li il N ΰ ee ^ <n —
. ι-j . »-) e4.il ro · =J
O . in ι-j co ^ «o ^ in f] J ^ aJ · W » ?3 » w w . in 4-1 / II —* ^ li «· 8 .-a § * ä ε ^ n 1 a ^ a ^ ” a d 7 £ » ^ •»c: -£ "j= c 'i w J)= 4= ?3 51 . c3 . - . m c- ·· «a m . o N ja » , · 10 «3 " i O ^*i«b Jg ft . . ® .
• to , O O CO mm aS ’N 1*0- . s a: s oo ti ii π ^ o moo 55 — sr c-j ^ r^oo .
2 c3 io 2¾ «ο = -oo in10 jä 4½- iti its i~s CO (O 00 tO I VP VP ZZ VP w wm ·— n ·« I II N ·. β IS CM t*. — ι-j. ι-j . m s n ii i*- m . r—· m - ____ _ o — ..no m . — .= . m >» «n «o ä *" « J » -3 — — — 00 . 00 Q zi cm . r— ^ 1 . . . . n . m — i-. O 0.0 o ro X m cm i-ι m . 0 — _y - [— _y σ> us ^ 0 cm — ·» “ ui [n £ n 15 n to -U ^ n J - « >-> «0 o 0 0 0 0 in in mo in— in— 0 w 0 J^52 to ^ q «f q o m n to 3 · · · -v 00 0 0 0 in 0 cn <2 p
« CO m tO · IS 00 O <w N
(S— s m n in s S r— ^ 2 u
Si --. -- -- -- ·;·; ·. ... .. .· ...
m 0 in in in in in o d e ui ® ^ *
_ OeOI0O>OOCSOO> CM CO £r"H
— in n «nin«n -»in — m — t- m - -- m m — — m — —· co — «— cn — — ‘: cT^-§ * *__ί__i__*__=- "v tl. m
: : I 0 § « II
:’ Λ—^ ξ 3 ββ__3__^__5__3--3-- rt · · · · _ QC z z z x_—_ „ M H M H " o “ 0 σ ö o 0
Du tO-----1-- •Π
•H I
: I e jg !··· 2! ξ lä © b J_ * to__-. _. - CM ^ ---- ·*. S - S S S cc ·...· 2 Cl 0 · e
* »•3 y 44 ϋ M N W
* * M ^——1 . . M 1 1 « £ -_j_JM_I_«_|_-_«_ 86 8 2 0 5 7 • *4
M
I j* . ... ...
.WMC — wj Φ i n n n ^ cs> rj ^ B J- m ^ ·!- Λ 4 £ -S C5 F= II II ·“> 1-1 ti
00 IO
in in in n © «n in in ^ 5 Ξ c5 to = 5 Ξ 40 ϋ* i f: es
Stf II II
£ in *n 21 ^ ¢3 ao en cn to • . m
to cn O
. Ο -Ό »n to I—λ c in to in
CO N
2 co in cn --«* in to ς - to BO I — — *—
Ä B
O O eN
pc © ο» in pm v in cn cn cn . . . m 0
DC Z S
✓—v : ^ m :·.ο “ z ’ . . ^
SC S
4-1-----— 0 * « o. oc z ss nj - .. - ., .. 1.. - ...- — .c
T—I - " I
...£ “ ö ' -<Λ____ ‘-3 tty 1¾ “ *-< *-< .^ * * m ♦*
. CN
"'-o - e • 0) e ^ — w ·* '5 U *4 . 7—4 p———. _ 1
* 3 O
eg z <a f' H -1- 87 82057
• H I
j ^ · · · .·. · · » * ' ^ n n ί5 S I c3
SftQ) « I I t I I II II It y g n « in fo w in win w m | w
τ c c: J
g » 53 £ « g* g • B t1 5Ϊ A IT Ä f3 ·“! —
. N
.S f A St A g ~
i --8 5 “ I
— CO I—J ^ n S in λ 12*“—' “* Q “ w> & eo ,2 n !n o
• K CO
« U « ui *? 90 • K N 5= - ·— II * «'i *g = -> ^ 2 tb “
Ji X * I S ^ k £J I c: — £ n — ox. S 2
·-> SB O *» N
TJ " S « K i -2 ~ A o o in o « — fO CO , * - in in oo *f> ·? ^ -*s | 2 ^ 5 ä 5Sr-· . I CO 3 . s in w to o g gf = * *o **i **! n ta *?’“>»>
Γ“Γ\ § — ιή *? ιό. ώ A
. JJ -- § -t ~ “ :" Jj»g I 5 = *8 “ss ’ 8·* « . «“» _. « ® « V=5^ 8 b 8 8 έ * 8 Sc :;:: Ό»--—--—---=-=-^- *“i t t .2 έ fi 0C · · U * · * · “ 888 388 82 88 3 r>ie«) NISM NX to — — — — — — — — — — ^ —* jj ·> ooo ooo ο ίο o n
•rl — eoioeo eo IQ to N to - S
•jj §7 82 2 823 82 82 AJ ^—· Q ··· · · · · _* * · « __ 01 k ooo ooo into. ο — *5 S — M A m N K o o in eo £ 2? Ώ *
® — r— in « s n n t- 5 S ^ SS
CO — — to — — *0 — 0 «0 — 0 4J____-___ ·:::· I -- i b e s b ------—--- 1 ~~ 3 01 :: i - = 1 - 1_U_*_ (0 • e fei Ä —. r% ------ 2 .· S ---- .:; 3 2 e * .. 3 U-iO — — -- - ..... I < I _ “™ (d S? — tM «O — M> H ------—---- 88 82057
Taulukko 4 sivuketjuhapot ja johdannaiset N-— C - COOR" JU Ij «
RNH^S*^ CH
CH,COOR‘ R R1 R: IR(Nujol) v :cd*' NSR S : ppe 1 BOC HJi 3120. 1700. 1675. 1.50(s. 9H). 3.4S(d. >7. EHz. 2H). 7.00(t. >7.5 (cis)_dp 1E3-1S4*C Hz. 1H). 7.l3(s. 1H) [G),SOCD,].
2 BOC H H 3150. 1700. 1630. 1.49(s. 9H). 3.41(d. >7.ΞΗζ. 2H). 6.89(t. >7.5 (trans) 1600. Hz. 1H). 7.08(s. 1H) [CD.SOCD,] _cp 165-167*C.
3 Cbz H H 3200. 1738. 1715. 3.44. 3. SO. (2xd. >6Hz. 2H). 5.2£(s. 2H). 7.07.
1690. 7.35(2*t. J=8Hz. 1H). 7.12(s. 1H). 7.38(brs. EH) dp 169-172"C. [C3)C1,<D,G0] 4 HCO H H 3400. 1718. 1690. 3.45. 3.63(2*d. >7. EHz, 2H). 7.14. 7.32(2*t. > 1630. 1550. 7. EHz. 1H). 7.23. 7.25(2x8. 1H). 8.51(s. 1H) ___ dp 168*C. CCDQ.+CDjOO]. # 5 C1CH.CD H H 3100. 1720. 1685. 3.45(d. >8Hz. 2H). 4.37(s. 2H). 6.97. 7.05(2*t.
1620. >8Hz. 1H). 7.23. 7.27(2*s. 1H) [CD.SOCD,].
dp 153-155*C.
5 BOC H Bzl 3160. 1740. 1721, 3. 95(d. >7. SHz. 2H). 5.50(s. 2H). 7.26(t. >7.5 1700. 1678. 1255. Hz. 1H). 7.30(brs. 1H). 7.49(s. 1H). 7.7E(s.
1163. EH). 11.86(brs. 1H) [CD.SOCD,].
7 HCO H t-Bu 3150. 3100. 1720. 1.40(s. 9H). 3.43(d. >7Hz. 2H). 6.89. 7.00(2*t.
(2 cis= 1590. 1635. >7Hz. 1H). 7.20. 7.26(2*5. IH). 8.48(s. 1K) 1 trans) =p. 1S5-165*C [0,500,].
8 HCO H Bzl 1735. 1630. 1620. 3.69(d. >7Hz. 2H). S. 12(s. 2H). 7.17(t. >7rfz.
dp 1S3-1E5*C. 1H). 7.21(s. 1H). 7.32(s. SH). 8.46(s. 1H) __CcD.soa?,]·_ 9 aCH:® H Se cd 3.39(d. J=7. ΞΗζ. 2H). 3.70<s. 3H). 4.24(s. 2H).
7.11 (s. 1H). 7.23(t. >7. ΞΗζ. 1H). 9. 37(brs.
2H) [coa,].
. ----1 10 C1C3.CD H Bzl 1726. 1685. 1160. 3.95. 4.0l(2*L J=7. EHz. 2H). 4.71(s. 2H). 5.45.
dp 1S5*C. 5.47(2*s. 2H).'7.28. 7.40(2*t. >7.5Hz. 1H).
7.58. 7.65(2*s. 1H). 7.70(s. £H). 12.9(brs. 1H) j _[CDiSOCD»].__ ‘ 11 Chz H Ke 3400-2300. 1740. 3.58-3.73(a. 2H). 3.63(s. 3H). 5.27(s. 2H). 7.03 1550. -7.46(m. 7H) [CS,S0CD,J._ 12 Cbz il [t-Bu 3160-2200. 1720. 1.42(s. 9H). 3.53(d. J=7Hz. 2H). 5.29(s. 1H). 7.
(trans) 1680. 1635. 27(t. >7Hz. IH). 7.35(s. 1H). 7.30-7.50(m. SH) πρ. 169-171‘C [0),000,].____ 13 Cbz H t-Bu nd 1.44{s. 9H). 3. S3(d. J=7Hz. 2H). 5.27(s. 2H). 7.
(cis) I3(t_ J=7Hz. IH). 7.24(s. IH). 7.30-7.47U. SH) ___[CDQ,].______ 14 Cbz B «e- 3150-2050. 1720. 2.33(s. 3H). 2.53. 2.70(2*d. >8Hz. 2H). 5. U(s.
(2 cis= Bzl 1670. 1620. 1570. 2H). 5.26(s. 2H). 6.99-7. 40(m. 10H) [CDC1,- 1 trans) ip. 160-163*0. CD,CO]._____ : : 15 Cbz H [tel 1725. 1675. 1620. 3.51. 3.73(2*d. J=7Hz. 2H). 5.13(s. 2H). E.26 (2 cis: 1575. (s. 2H). 7.06. 7.10(2*s. IH). 7.0-7.5(n. 11H) 3 trans) op. 164-166*0. [00.,-0,00]. _ 89 8 2 0 5 7
Taulukko 4 sivuketjuhapot ja johdannaiset (No. 2) R R* R3 IS(Nujol) v :ca‘l NMR S : pp® 16 H ke H 3330-2450. 1720. 3.39(d. J=7Kz. 2H>. 3.73(s. ΞΗ). 6.88(s. 1H). 7.
(HClsuola)_1630. 1630._2S(t. J=7Hz. 1H) [0,500,].
17 Cor H PMB 1720. 1575. 1515. 3.80(d. J=8Hz. 2H). 3.90<s. 3H>. 5.20<s. 24).
mp. 145-148'C. 5.33(s. 2H). 7.00(s. 1H). 6.8£-7.60(a. 10H) __[OQ,-O,C03._ 18 H ke Me 3200. 1720. 1625. 3.44(d. J=7Hz. 2H). 3.75(s. 3H). 3.85. 3.88(2*s.
(HClsuola) 1605. [GO,]. 3H). 6.70. 6.75{2*s. 1H). 6.97. 7.43(2*t. J=7te __. 1H) [QQ,-O,Q03._ 19 B0C Me Me 3415. 1720. 1541. 1.52(s. 9H). 3.54(d. J=6. Sfe. 2H). 3.64(s. 3H).
(trans) 1155 [00,]. 3.76(s. 3H). 7. ll(s. 1H). 7.18(t. J=6. ΞΗζ. 1H).
._9.12(brs. 1H) [00,3._ 20 BOC Me Me 3410. 1720. 1541. 1.51(s. 9H). 3. S4(d. J=6. 5Hz. 2H). 3.69(=. 3H).
(cis) 1150 [00,3. 3.83(s. 3H). 7.03(s. 1H). 7.08(t. J=ö.5nz. 1H).
__ 9.12(brs. 1H) [θα,].
21 Cbz Me Me 3390. 1720. 1540 3.41. 3. 48(2*d. J=8Hz. ΣΗ). 3.65. 3.73. 3.69.
[CHa,]. 3. 83(4*3. 6H>. 5.24(s. 24). 7. 00-7. 37(m. 7H) , _ [CDQt]._ 22 Cbz Et Et 3395. 1720 1.19. 1.20. 1.22. 1.30(4*t. J=8Hz. 6H). 3.34.
[GO,]. 3.42(2*d. J=SHz. 24). 4.08. 4.12. 4.15. 4.24 (4*q. J=SHz. 4H). £.21. 5.22. 5.24(3*ϊ. 2H).
7.03. 7.I3(2*t. J=8Hz. 1H>. 7.03(s. 1H). 7.31(s. ___5H). 10.15(brs. 1Η)[θα,3._ 23 Cbz Bzl Bzl 3400. 1725 3.31. 3.42(2*d. J=7Kz. 2H). 5.01. 5.03. 5.11.
[CHa,]. 5.17(4*=. SH). 6. 96-7. 30(a. 17H). 10.19(brs. 1H) ___[CO,3._ 24 Cbz PMB Bzl nd 3.40(d. J=7Hz. 2H). 3.75(=. 3H). 5.10(s. 2H).
5.15(s. 2H). £.20(s. 24). 6.S-7.4(m. 16H) •_[ao,3._ 25 Cbz EH Bzl 3490. 1725 3.34. 3.40(2*d. J=7Hz. 2H). £.02 5.05. £.09.
, [da,]. 5.17(4*s. 4H). 6.8-7.4(m. 23H). 9.90(brs. 1H) _ [era,]·_ ; 26 HCD Me Me 3380. 3140. 1722 3.46(d. J=7.£Hz. 2H). 3.66(s. 3H). 3.78(s. 3H).
(trans) 1705. 1695 7.05(s. 1H). 7.24(t. J=7.5Hz. 1H). 8.49(s. 1H) : : :__ [CO,] ap.lOO’C. [00,3.
27 HCO Me Me 3390. 3150. 1715. 3.56(d. J*7.0Hz. 2H). 3.73(s. 3H). 3.84(s. 3H).
(cis) 1700. 1535 7.02(t. J=7Hz. 1H). 7.12(s. 1H). 8.5c(s. 1H) _J_|___[GO,3.__[00,3._ 28 HCO Me t-Bu 3380. 1710. 1540 1.47(s. 9H). 3.50(d. J=7Hz. 2H). 3.86(s. 3H).
(cis) [GO,3. 7.07(t. J=7Hz. 1H). 7.13(s. 1H). 8.60(s. 1H) [CD
_m>. 101-104‘c a,3.
29 HCD Me t-Bu nd 1.44(s. 9H). 3.27(d. J=7Hz. 24). 3.80(s. 3H).
(trans) 7.05(s. IH), 7.3l(t. J=7Hz. 1H). 8. £2(s. 1H> ______[cpa,3._ 30 aCä,CD Me Me nd 3.50(d. J=6.5Hz. 2H). 3.68(s. 3H). 3.79(s. 3H).
(trans) 4.25(s. 2H). 7.24(s. 1H). 7.24(t- J=6. £Hz. 1H) : :____[an,]._ - 31 aCH.O) Me Me 3470. 1725. 1715. 3.60(d. J=7Hz. 2H). 3.7£(s. 3H). 3.87(s. 3H).
(cis) 1680. 1535 4.27(s. 2H). 7.18(s. 1H). 7.18(t_ J=7Hz. 1H) : · _[GO,]._[GO,].____ 32 Ph,C Me Me 3380. 1720. 1703. 3.43(d. J=S. Γπζ. 2H). 3.26. 3.64<2*s. 3H). 3.70.
(3 cis: 1500. 1480. 1425 3.75(2*s. 3H). 6.44. 6.62(2*s. 1K). 6.54. 6.70 .···. 2 trans) [CO,]. (2*β. 1H). 7.0l(t. J*6. EHz. 1H). 7.25(s. 1SH) _____[äo,]._
Claims (2)
1. Menetelmä lääkkeenä käyttökelpoisen 7beta-(karboksi-a 1 ke.noyyliamino) - 3-ke£eemi-4-karboksyy 1 inappoyhdisteen ja sen johdannaisten valmistamiseksi, jota yhdistettä esittää 5 seuraava kaava I: RCCCUtd' X- ^ oip,. I; R3-C00Rj COOR6 10 jossa R on mahdollisesti suojattu aminotiatsolyyli tai ami-not iadiatsolyyli, R2 on alempi alkyleeni, R2 on vetyatomi tai lääkejohdannaista varten käyttökelpoinen 15 suolan muodostusatorni tai -ryhmä tai esterin muodos- tusryhmä, R4 on vety, R^ on vety, halogeeniatomi, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkaanisulfonyylioksi, alempi halogeenialkyylitio, 20 alempi alkenyy1itioryhmä, tai alempi alkenyyli- tai alempi alkyy1iryhmä, jossa voi olla substituenttina syano, karboksi, suojattu karboksi, alempi alkoksikar-bonyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, kar-• bamoyylioksi, alempi alkyylitio, alempi syanoalkyyli- - 25 tio, alempi difluorialkyylitio, halogeeni, pyridino, triatsolyylitio, tetratsolyylitio, alempi alkyyli-tetratsolyylitio, tiadiatsolyylitio, alempi alkyyli-tiadiatsolyylitio, aminotiadiatsolyylitio, suojattu aminotiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino-30 tiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino- tetratsolyylitio, alempi aminoalkyylitiadiatsolyyli-tio, alempi alkoksikarbonyyliaminoalempialkyylitiadi-atsolyylitio tai alempi suojattu aminoalkyylitiadiat-solyylitio,
35 R6 on vetyatomi tai lääke johdannaista varten käyttökelpoinen suolanmuodostusatomi tai -ryhmä tai esterin muodostus-ryhmä, sopivimmin alempi aralkyyliryhmä, ja X on rikki, tunnettu siitä, että joko ti 9i 82057 a; ami Soidaan kaavan II mukainen 7beta-amino-3-ke£eemi- 4-karboksyy'ihappo tai sen reaktiivinen johdannainen » C00R* kaavan III mukaisella karboksialkenoyylihapolla tai sen re-10 aktiivisella johdannaisella ROCH-R’-COOR3 C00H (Dl) 15 jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen johdannainen, b) pelkistetään 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(halogeeni tai sulfonyylioksi)-3-kefeemi-karboksyylihappo 20 tai sen reaktiivinen johdannainen pelkistävällä aineella, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-karboksi-alkenoyyliamino-3-substituoimaton-3rkefeemi-4-karboksyyli-happo tai sen johdannainen, c) altistetaan 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(hyd-25 roksi, halo tai asyylioksi)kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen eliminoitavaksi emäksen tai lämmön avulla, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-substituoimaton-3-kefeemi- 4-karboksyyjihappo tai sen johdannainen, tai 30 d) altistetaan 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(pois- tuvalla ryhmällä substituoitu metyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen nukleofii1isel-le reagenssille, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(nukleofiilisellä ryhmällä 35 substituoitu metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen johdannainen, ja haluttaessa poistetaan saadusta 7beta-karboksialkenoyy-1iamino-3-kefeemi-4-karboksyylihaposta tai sen johdannaises 92 82057 ta karboksin tai aminon suojaryhmä, muutetaan se suolakseen ja/tai esteröidään se.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-aminotiatsoli-4-yyli, R^ on 5 metyleeni, R^, r4 ja r6 OVat vetyjä, on vety, vinyyli, syanovinyyli, trifluoripropenyy1i, asetoksimetyyli, karbamo-yylimetyyli tai tiadiatsolyylitiometyyli ja X on rikki. Il 93 82057
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18660183 | 1983-10-04 | ||
JP58186601A JPS6078987A (ja) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | アクリルアミドセフアロスポリン類 |
JP59018563A JPS60163884A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
JP1856384 | 1984-02-03 | ||
JP10089084 | 1984-05-18 | ||
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843871A0 FI843871A0 (fi) | 1984-10-02 |
FI843871L FI843871L (fi) | 1985-04-05 |
FI82057B FI82057B (fi) | 1990-09-28 |
FI82057C true FI82057C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=27282263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843871A FI82057C (fi) | 1983-10-04 | 1984-10-02 | Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4634697A (fi) |
EP (1) | EP0136721B1 (fi) |
KR (2) | KR880002376B1 (fi) |
AR (1) | AR242392A1 (fi) |
AT (1) | ATE99311T1 (fi) |
AU (2) | AU575854B2 (fi) |
CA (2) | CA1238910A (fi) |
DE (2) | DE3486259T2 (fi) |
DK (1) | DK171043B1 (fi) |
ES (3) | ES8604602A1 (fi) |
FI (1) | FI82057C (fi) |
GB (3) | GB2154580B (fi) |
GR (1) | GR80544B (fi) |
HU (1) | HU193298B (fi) |
IE (1) | IE57744B1 (fi) |
IL (3) | IL73159A (fi) |
MX (1) | MX174328B (fi) |
NL (1) | NL940013I2 (fi) |
NO (2) | NO173238C (fi) |
NZ (2) | NZ209634A (fi) |
PH (2) | PH20223A (fi) |
PT (1) | PT79287A (fi) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
JP2501785B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1996-05-29 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン系化合物 |
JPS6124580A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Shionogi & Co Ltd | アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法 |
JPS6153272A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Shionogi & Co Ltd | グルタル酸誘導体の製法 |
AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
GR861118B (en) | 1985-04-30 | 1986-08-18 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
US4731362A (en) * | 1985-08-05 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds |
US5017380A (en) * | 1986-07-02 | 1991-05-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin |
AT396652B (de) * | 1986-07-02 | 1993-11-25 | Shionogi & Co | Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen |
NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
DE3745094B4 (de) * | 1986-07-02 | 2004-12-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung |
US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
WO1993013108A1 (en) * | 1987-03-11 | 1993-07-08 | Susumu Nakanishi | Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents |
US5242913A (en) * | 1987-03-11 | 1993-09-07 | Pfizer Inc. | Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents |
US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
US5612048A (en) * | 1994-11-22 | 1997-03-18 | Amvac Chemical Corporation | Stabilized moisture-sensitive pesticide composition and method of making |
US5571910A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins |
JPH101482A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-01-06 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−ノルセフェム化合物の製造法 |
US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
US8225458B1 (en) | 2001-07-13 | 2012-07-24 | Hoffberg Steven M | Intelligent door restraint |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
US20050152852A1 (en) * | 2002-05-27 | 2005-07-14 | Morinaga & Co., Ltd. | Use of antibacterial component extracted from cacao mass for inhibiting the growth of periodontal bacteria |
AU2004258953B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US8313776B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1648418A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
EP1653925A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP5686494B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
WO2005027877A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1701705A4 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-08 | Advancis Pharmaceutical Corp | IMPROVED ABSORPTION OF MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS |
JP2008505124A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
US20110104109A1 (en) * | 2005-07-13 | 2011-05-05 | Frank Bennett | Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
MX2009006878A (es) * | 2006-12-22 | 2009-07-07 | Schering Corp | Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas. |
CN101611025A (zh) | 2006-12-22 | 2009-12-23 | 先灵公司 | 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法 |
KR20090094154A (ko) | 2006-12-22 | 2009-09-03 | 쉐링 코포레이션 | Hcv 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체 |
US8404845B2 (en) | 2007-08-29 | 2013-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections |
EP2408761B1 (en) | 2007-08-29 | 2014-01-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted indole derivatives and methods of use thereof |
CA2697375A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Schering Corporation | 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections |
EP2222672B1 (en) * | 2007-11-16 | 2013-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof |
WO2009064848A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Schering Corporation | 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof |
CA2727620A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Schering Corporation | Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof |
AU2009282574B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
CA2734488A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Southern Research Institute | Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
TW201020245A (en) | 2008-08-20 | 2010-06-01 | Schering Corp | Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
EP2326627A1 (en) | 2008-08-20 | 2011-06-01 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
WO2010138791A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Schering Corporation | Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c |
US20120276047A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-01 | Rosenblum Stuart B | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
EP2516430B1 (en) | 2009-12-22 | 2014-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9433621B2 (en) | 2010-02-18 | 2016-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
AU2011224698A1 (en) | 2010-03-09 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Silyl Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
CN101824004B (zh) * | 2010-04-30 | 2012-02-22 | 黄山市歙县宏辉化工有限公司 | 一种头孢布烯侧链的合成工艺 |
WO2011139253A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten |
CA2805440A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2621279B1 (en) | 2010-09-29 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
SG194485A1 (en) | 2011-04-13 | 2013-12-30 | Merck Sharp & Dohme | 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9156872B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033901A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033900A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES |
WO2013109227A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten |
EP2833874A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Mahmut Bilgic | Capsule formulations comprising ceftibuten |
EP2815743A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten formulations |
WO2015065817A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof |
EP3031450A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-15 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten capsule compositions |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB149039A (en) * | 1919-04-30 | 1920-07-30 | Lawrence Ennis | Improvements in or relating to steel framed cottages |
GB966131A (en) * | 1959-04-07 | 1964-08-06 | Union Carbide Corp | Process for the preparation of organic compounds |
US3994888A (en) * | 1973-06-18 | 1976-11-30 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin cleavage process |
GB1497039A (en) * | 1973-12-05 | 1978-01-05 | Glaxo Lab Ltd | Penicillins and cephalosporins |
US4263212A (en) * | 1979-02-28 | 1981-04-21 | Rikagaku Kenkyusho | Process for preparation of substituted olefins |
GB2076801A (en) * | 1980-04-14 | 1981-12-09 | Erba Farmitalia | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins |
DE3037997A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Bayer Ag | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
CA1201431A (en) * | 1981-12-17 | 1986-03-04 | Daiei Tunemoto | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
DE3224866A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
DE3300593A1 (de) * | 1983-01-11 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
-
1984
- 1984-09-19 AU AU33300/84A patent/AU575854B2/en not_active Expired
- 1984-09-21 NZ NZ209634A patent/NZ209634A/xx unknown
- 1984-09-21 NZ NZ218741A patent/NZ218741A/xx unknown
- 1984-09-25 PH PH31265A patent/PH20223A/en unknown
- 1984-09-27 CA CA000464215A patent/CA1238910A/en not_active Expired
- 1984-10-01 PT PT79287A patent/PT79287A/pt unknown
- 1984-10-02 NO NO843956A patent/NO173238C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 FI FI843871A patent/FI82057C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 GR GR80544A patent/GR80544B/el unknown
- 1984-10-03 MX MX013280A patent/MX174328B/es unknown
- 1984-10-03 HU HU843743A patent/HU193298B/hu unknown
- 1984-10-03 IE IE2524/84A patent/IE57744B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 GB GB08424923A patent/GB2154580B/en not_active Expired
- 1984-10-03 DK DK474584A patent/DK171043B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AT AT84111916T patent/ATE99311T1/de active
- 1984-10-04 ES ES536502A patent/ES8604602A1/es not_active Expired
- 1984-10-04 DE DE3486259T patent/DE3486259T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-04 EP EP84111916A patent/EP0136721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-04 KR KR1019840006134A patent/KR880002376B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 IL IL73159A patent/IL73159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 DE DE198484111916T patent/DE136721T1/de active Pending
- 1984-10-04 IL IL84653A patent/IL84653A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AR AR84298181A patent/AR242392A1/es active
-
1985
- 1985-03-12 US US06/711,017 patent/US4634697A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-29 ES ES547300A patent/ES8700222A1/es not_active Expired
- 1985-08-29 ES ES547301A patent/ES8605278A1/es not_active Expired
- 1985-09-27 NO NO853806A patent/NO176567C/no not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-20 US US06/831,435 patent/US4748170A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-27 PH PH33818A patent/PH21766A/en unknown
-
1987
- 1987-01-06 GB GB08700123A patent/GB2190914B/en not_active Expired
- 1987-03-04 CA CA000531176A patent/CA1272713A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 GB GB08726623A patent/GB2198727B/en not_active Expired
- 1987-11-27 IL IL84653A patent/IL84653A0/xx unknown
- 1987-12-09 US US07/132,882 patent/US4912224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-16 AU AU16194/88A patent/AU601842B2/en not_active Expired
- 1988-09-21 KR KR1019880012223A patent/KR880002684B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-04 NL NL940013C patent/NL940013I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI82057C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. | |
US6066630A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
CZ281909B6 (cs) | Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
DK162052B (da) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcephalosporiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
FI110322B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista tioalkyylitiokefalosporiinijohdannaista | |
US4943567A (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
FI74972C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
KR930004015B1 (ko) | 알킬카르바모일옥시메틸세펨 화합물의 제조방법 | |
US4708956A (en) | 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions | |
US6025352A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
JP2001506607A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
CS268513B2 (en) | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production | |
EP0482657A2 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
RU2172317C2 (ru) | Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения | |
CZ2002993A3 (cs) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cefemkarboxylová kyselina, způsob její přípravy a antibakteriální prostředek, který ji obsahuje | |
EP0481441A2 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
DD232049A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carboxyalkenamidocephalosporinen | |
JPH0656848A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
HU191661B (en) | Process for preparing 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance | |
LT4193B (en) | Cephalosporin antibiotics | |
JPS63264488A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
CS203169B2 (cs) | Způsob přípravy aminoacetamidooxadetbiacefalosporinů substituovaných v poloze 7 | |
MXPA99004823A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CS209879B2 (cs) | Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L68 Extension date: 20070217 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: SHIONOGI & CO, LTD |
|
MA | Patent expired |