NO165400B - Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporin-antibiotika. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som angitt i krav l's ingress, og spesielt estere av (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[(ZA)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacet-amido]cef-3-em-4-karboksylsyre (dvs. synisomeren) med trivialnavnet "cerfuroksim",

Cefuroksim som er beskrevet i britisk patent 1.453.049, er

et bredsprektret antibiotikum særpreget ved høy aktivitet mot en stor bredde av gram-positive og gram-negative mik-roorganismer, og denne egenskap forsterkes ved forbind-

elsens meget høye stabilitet overfor ^-laktamaser frem-

stilt av en rekke gram-positive og gram-negative mikroor-ganismer. Den tolereres godt av pattedyr og brukes meget som antibiotikum i klinisk praksis.

Cefuroksim og dets salter er i første rekke verdifulle som injiserbare antibiotika da de absorberes dårlig i fordøy-elseskanalen og derfor bare foreligger i lave konsentra-sjoner i serum og urin etter oral administrering. Det er følgelig foretatt grundige studier over resultatene av administrering av forskjellige derivater av cefuroksim ad oral vei med kjennskap til at utvikling av derivater som absorberes i fordøyelseskanalen og i legemet overføres i utgangsantibiotikumet etter oral administrering ytterli-

gere vil øke cefuroksims terapeutiske verdi.

Det er kjent fra litteratur vedrørende ji-laktam antibio-

tika at absorpsjonen fra fordøyelseskanalen etter oral administrering av bestemte penicillin og cefalosporin-antbiotika kan forbedres (sammenlignet med utgangsanti-biotika) ved å overføre den fri 3-karboksygruppe i peni-cillinforbindelser, eller den fri 4-karboksygruppe i cefalosporinforbindelser til spesielle forestrede karboksygrupper. Nærværet av en passende forestringsgruppe kan således forbedre absorpsjonen av utgangsantibiotikumet fra fordøyelseskanalen, men ettersom esteren i seg seg har

liten eller ingen antibakteriell aktivitet er det viktig

at den etter absorpsjon raskt overføres i den antibakteri-elle utgangssyre. Således bør estergruppen være ti. J strek-

kelig ømfintlig for- enzymatisk hydrolyse etter absorpsjon, men på den annen side er det nødvendig at esteren er tilstrekkelig stabil til å nå sitt absorpsjonssted uten å ut-settes for nevneverdig nedbrytninggd fordøyelsen. Absorpsjonen av esteren er altså avhengig ,av en akseptabel kombinasjon av vandajge og lipidei ■ løseligheter. Forestr-ingsgruppens nøyaktige art er derfor kritisk hvis denne delikate balanse av egenskaper skal oppnås.

Forskjellige estere av cefuroksimraer beskrevet som potensielt anvendelige for oral administrering. For eksempel beskriver britisk patent 1.572.9933acyloksymetylestere, britisk patent 1.571.683 beskriverrandre acyloksyalkyles-tere og britisk patent 1.598.568 i beskriver alkoksykarbo-nyloksyalkylestere av cefuroksim..P.g.a. den delikate balansen av egenskaper som krevessav slike estere har let-ing etter nye estere med en spesielt ønsket kombinasjon av egenskaper for oral administreringqfortsatt.

To estere av cefuroksim blant de mange som tidligere er undersøkt og vurdert, er pivaloyloksymetyl og pivaloyloksy-etylesterene. Som henvist til i f.eks. britisk patent 1.571.683,er pivaloyloksymetylesteren av ampicillin kjent å forbedre den orale absorpsjon avvampicillin, men det ble funnet at pivaloyloksymetylesteren'; av cefuroksim viser liten virkning etter oral administrering. Pivaloyloksymetylesteren, selv om den absorberes godt hos noen dyr, viste utilstrekkelig absorpsjon for terapeutisk bruk når det ble gitt til mennesker. Følgelig har pivaloyloksymetyl (og pivaloyloksyetyl)esterene av cefuroksim hittil vært av liten interesse.

Foreliggende oppfinnelse er en følge av en bedre forstå-else av egenskapene til pivaloyloksymetyl og pivaloyloksy-etylesterene av cefuroksim. Det errsåledes funnet at disse estere har den meget ønskelige egenskap at de er meget stabile overfor esteraser som foreligger i lumen, og når de blir gitt oralt,, kan de således.-nå absorpsjonsstedet uten å nedbrytes særlig. På den annen side har disse es tere relativt lav vandig løselighet og absorberes utilstrekkelig for bruk i humanmedisin. Det antas derfor at den gode stabilitet overfor esteraser i fordøyelseslumen skyldes den blokkerende virkning av den voluminøse pivaloylresten i esterene, og man har forsøkt å forbedre vandig oppløselighet og således absorpsjon ved å innføre polare funksjonelle grupper mens volumet av estergriippen opprett-holdes, f.eks. ved å erstatte et av hydrogenatomene i pivaloylresten ved en hydroksy- eller metoksygruppe. Forbindelser av denne type som er blitt fremstilt og prøvet in vivo har imidlertid jevnt over gitt dårlige resultater.

Det er nå overraskende funnet at•forbindelser hvori en av metylgruppene til pivaloylresten er erstattet av en ^ alkoksygruppe kombinerer god stabilitet overfor esteraser i lumen med god oppløselighet i vann og absorpsjon fra fordøyelseskanalen. Soledes har man, til tross for de skuf-fende resultater som tidligere er oppnådd, ifølge foreliggende oppfinnelse funnet at beslektede estere har en kombinasjon av egenskaper som er spesieltønskelige for oral administrering. Det er videre funnet at andre beslektede estere hvori en av eller begge de gjenværende metylgrupper i pivaloylresten er erstattet med hydrogen eller C ? alkylgrupper på lignende måte har enønskelig kombinasjon av egenskaper for oral administrering.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således forbindelser med formel (I)

hvori R, , R2som ksn være like eller forskjellige

hver betyr et hydrogenatom ellerrennC^_^ alkylgruppe og betyr en alkylgruppe, med-;det forbehold at,

når både R^og R ? betyr hydrogenatomer er R^forskjellige fra en metylgruppe. De enkelte diastereoisomere av estergruppen og blandinger derav- omfattes av oppfinnelsen .

Som ovenfor beskrevet har forbindeisene fremstilt ifølge oppfinnelsen en ønsket kombinasjon - av egenskaper for oral administrering og er derfor verdifulle som oralt administrerbare former av antibiotikumet cefuroksim. Spesielt har esterene (I) tilstrekkelig stabilitet innebefattet stabilitet overfor esteraser som foreligger i lumen, slik at de etter oral administrering kan nå fordøyelsesslim-hinner uten at vesentlig nedbrytning er inntruffet, har en god kombinasjon av vann og lipidoppløselighet slik at de absorberes godt fra fordøyelseskanalen, og etter absorpsjon hydrolyseres av esteraser som er tilstede i kroppsvev og blod, nvilket fører til dannelse av det verdifulle bredspektrede antibiotikum cefuroksim.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan brukes ved behandling av en rekke sykdommer som forårsakes av pato-gene bakterier hos mennesker og dyr, såsom luftveis- og urinveisinfeksjoner.

Foretrukne forbindelser med formel'(I) som ovenfor angitt, er slike hvor R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rj og begge betyr én metylgruppe, og R^

betyr en ^ alkylgruppe, spesielt en metylgruppe.

Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er p.g.a. sine spesielt fordelaktige egenskaper: -

(R og S)1-(2-metoksy-2-metylpropionyloksy)etyl (6R, 7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-^lZ)-2- (fur-2-yl)-2-metoksyimino acet-amido_7cef-3-em-4-karboksylat (Forbindelse A) og diastereoisomere blandinger derav, og

(2 metoksy-2-metylpropionyloksy)metyl (6R, 7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-/f(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido7 cef-3-em-4-karboksylat (Forbindelse B).

Forbindelsene med formel I hvori R^og R ? er hydrogenatomer og R^ betyr en metylgruppe, er for toksiske til å være potensielt anvendelige for oral administrering og faller derfor ikke innenfor rammen av oppfinnelsen.

Forbindelse A er studert meget grundig. Den er funnet å ha en sterkt ønsket grad av egenskapskombinasjon for oral administrering hvilken er karakteristisk for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, nemlig passende stabilitet som innebefatter god stabilitet overfor esteraser i for-døyelseslumen, i god kombinasjon av vann og lipidløselig-heter slik at den absorberes godt fra fordøyelseskanalen og er ømfintlig for hydrolyse etter absorpsjon. Med hensyn til absorpsjonsgraden av forbindelse A, viser resultatene av en undersøkelse utført på frivillige mennesker en gjen-nomsnittlig oral absorpsjon større enn 50% med;verdier for individuelle forskjeller i området fra 40% til 60%. Dette betyr en høy og vedvarende absorpsjonsgrad idet vedvarende absorpsjon er en viktig egenskap for klinisk bruk. Forbindelse A har god stabilitet overfor tarmenzymer, og det? antas at den vedvarende absorpsjon er å tilskrive dette i det minste delvis. Forbindelse A er lett å fremstille i meget ren, amorf form som er egnet for farmasøytisk formulering gjennom utfelling. Forbindelse A har også en aksepterbar smak for formulering i pediatriske suspen-sjoner .

Forbindelse B er undersøkt meget grundig og er generelt funnet å ha lignende fordelaktige egenskaper som forbindelse A.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles cefuroksimestere med formel (I) ved de metoder som er angitt i krav l's karakteriserende del, hvor man enten (A) forestrer en forbindelse med formel (II)

(hvor B er S eller SO: og den; prikkede linje som forbinder 2-, 3- og 4i-stiIlingene;viser at forbindelsen er en cef-2-em eller cef-3-em forbindelse) eller et salt derav, f.eks. et alkaslimetallsalt (såsom natrium eller kaliumsalt) eller et oniumsalt, f.eks. et ammoniumsalt (såsom et kvaternært ammoniumsalt); eller et 3-N-karbamoyl beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel

(III)

(hvori R, R. R0og R~ er som ovenfor definert;

og X er en avspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom såsom klor, brom eller jod eller en acyloksygruppe, f.eks. en hydrokarbylsulfonyloksygruppe såsom mesyloksy eller tosyloksy, eller en halogenalkanoyloksygruppe såsom dikloracetoksygruppe); eller

(B) acylerer en forbindelse med formel (IV)

(hvori R, R R R>2, B og den prikkede linje er som

forut angitt) eller et salt deravy,f.eks. et syreaddisjonssalt (f.eks. dannet med en mineralsyre såsom salt-

syre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre såsom metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) eller et 7-N-silylderivat derav, eller en 3-N-karbamoyl-beskyttet derivat derav med en syre med formel (V)

eller med et tilsvarende acyleringsreagens; eller

(C) omsetter en forbindelse med formel (VI)

(hvori R, R^, R^. R^, B og den prikkede linje er som

forut angitt) med et egnet karbamoyleringsreagens; eller

(D) danner oksim i en forbindelse med formel (VII)

(hvor R, R , R^, B og den prikkede linje er som

forut angitt) eller et 3-N-karbamoylbeskyttet derivat der-

av ved omsetning med' metoksyamin ;med. formel (VIII)

eller et salt derav; eller

(E) metylerer en forbindelse medd formel (IX)

(hvor R, R R R^, B og den prikkede linje er som

forut angitt) eller et 3-N-karbamoyl-beskyttet derivat

derav ved omsetning med et metyleringsreagens, f.eks. diazometan, dimetylsulfat eller en forbindelse med formel (X)

hvori Y betyr en avspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom såsom klor, brom eller jod eller en' acyloksygruppe, f.eks. en hydrokarbylsulfonyloksygruppe såsom mesyloksy eller tosyloksy, eller en halogenalkanoyloksygruppe såsom en dikloracetoksygruppe); eller

(F) alkylerer en forbindelse med formel (IX)

(hvori R, R^, R^'B og den prikkede linje er som forut angitt) eller et 3-N-karbamoyl-beskyttet derivat derav ved omsetning med et tilsvarende alkyleringsreagens, f.eks. et diazoalkan, et dialkyx (f.eks. dimetyl) sulfat, et trial-kylortoformat eller en forbindelse med formel (XII)

hvori R^er som forut angitt; og Y betyr en avspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom såsom klor, brom eller jod eller en acyloksygruppe, f.eks. en hydrokarbylsulfonyloksygruppe såsom mesyloksy eller tosyloksy, eller en halogenalkanoyloksygruppe såsom en dikloracetoksygruppe); eller

(G) isomeriserer en forbindelse med formel (XIII)

(hvori R, R1, R2, R^, B og den prikkede linje er som

forut angitt) eller et 3-N-karbamoylbeskyttet derivat derav;

hvoretter om nødvendig

i) overfører en cef-2-em isomeren i den ønskede cef-3-em isomer,

ii) reduserer det tilsvarende sulfoksyd av formel I under dannelse av sulfid

iii) fjerner enhver N-beskyttelsesgruppe, eller

iv) som eventuelt slutt-trinn, isolerer en forbindelse med formel (I) i hovedsaklig amorf form fra en løsning derav.

I de ovenfor beskrevne fremgangsmåter er cefalosporinut-gangsmaterialene med formlene (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) og (XIII) fortrinnsvis forbindelser hvori B er

>S og den prikkede linje betyr cef-3-em forbindelser.

Fremgangsmåte (A) utføres lett i løsning i et organisk inert løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er amider, f.eks. et N,N-disubstituert amid såsom N,N-dimet-ylformarnid, N, N-dimetylacetamid eller heksametylfosfor-syretriamid; ketoner såsom aceton; sulfoksyder såsom dimetylsulfoksyd; nitriler såsom acetonitril; eller flytende svoveldioksyd. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området -50° til +150°CX, f.eks. -10° til +50°C,

gjerne mellom -10°C og 30°C. Når et cefuroksimsalt,

f.eks., natriumsaltet, anvendes' som utgangsmateriale og reaksjonen utføres i f.eks. et nitrilløsningsmiddel, kan om ønsket en kroneeter såsom 15-crown-5 anvendes. Når cefuroksim fri syre anvendes som utgangsmateriale, utføres forestringen i nærvær av en base. Egnede baser for bruk under forestring er f.eks. uorganiske baser såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbohat. Basen settes gjerne til det cefuroksimholdige reaksjonssystem før forbindelsen (III) tilsettes.

Man anvender gjerne hovedsakelig ekvivalente mengder cefuroksim og base, f.eks. ca. 0,5 mol av en base av en toverdig syre såsom . kaliumkarbonat pr. mol cefuroksim. Anvendelsen av en forbindelse (III) hvori X er brom eller jod, er funnet fordelaktig fordi dannelsen av et cef-2-em esterpr<p>dukt holdes på et minimum.

De ovenfor beskrevne utgangsmaterialer med formel (II) kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved de metoder som er

beskrevet i britisk patent 1.453.049.

Utgangsmaterialene med formel (III) kan fremstilles på vanlig måte. F.eks. kan forbindelser med formel (III) hvori X er et halogeriatom fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV)

(hvori R^, B.^ 0<3 R3er som ovenfor derfinert og X<1>

betyr et halogenatom såsom brom eller klor) med et aldehyd med formel R-CHO i nærvær av en Lewis syre katalysator såsom sinkklorid eller aluminiumklorid. Reaksjonen er lett å utføre i et organisk løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan og kloroform og gjerne ved en temperatur fra -10 til +10°C.

Forbindelser med formel (III) hvori X betyr et halogenatom og R betyr en metylgruppe, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel

(hvori R^, R2og R^er som forut angitt) med et hydrogenhalogenid såsom hydrogenbromid eller hydrogen-klorid. Reaksjonen kan om ønsket utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon såsom kloroform, og gjerne ved en temperatur fra -20 til +30°C.

Forbindelser med formel (III) kan også fremstilles ved halogen-utskiftning; f.eks. kan en forbindelse hvori X er jod fremstilles fra den tilsvarende klor- eller bromfor- bindelse ved bruk av, et jodidsalt såsom natriumjodid.

Utgangsmaterialene med formel (III) er nye forbindelser og utgjør som sådanne et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.'

Acyleringsreagenser som kan anvendes i fremgangsmåte (B) for fremstilling av forbindelser med formel (I), er syre-halogenider, spesielt syreklorider eller bromider. Slike acyleringsreagenser kan fremstilles ved å omsette en syre med formel (V) eller et salt derav med et halogenerings-reagens, f.eks. fosfor pentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid. Acylering ved anvendelse av syrehalogenidet kan utføres i vandige og ikke-vandige reaksjonsmedier, og gjerne ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis

-20 til +30°C.

Egnede reaksjonsmedier er vandige ketoner såsom vandig aceton', vandige alkoholer såsom vandig etanol, estere såsom etylacetat, halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, amider såsomi dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril, eller blandinger av to eller flere slike løsningsmidler.

Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindende middel (f.eks. et tertiært amin såsom trietylamin eller dimetylanilin, en uorganisk base såsom kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat, eller et oksiran, fortrinnsvis et lavere-1,2-alkylenoksyd såom etylenoksyd eller propylenoksyd) hviket tjener til å binde hydrogen-halogenidet som frigjøres under acyleringsreaksjonen.

Den fri syre med formel (V) kan i seg selv brukes som et acyleringsreagens. Slike acyleringer utføres fortrinnsvis i nærvær av et koridensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; en karbonylforbind-else såsom karbonyl-diimidazol; eller et isoksazoliumsalt såsom N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat..Kondensasjonsreasjonen utføres gjerne i et vannfritt reaksjonsmedium, såsom et halogenert hydrokarbon (f.eks. metylenklorid), et amid (f.eks. dimetylformamid), et nitril (f.eks. acetonitril) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran).

Acyleringen kan også utføres med andre derivater av syrer med formel (V) såsom en aktivert ester. En aktivert ester kan lett dannes in situ ved f.eks. bruk av 1-hydroksy-benzotriazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. N, N'-dicykloheksylkarbodiimid.

Acylering kan også utføres med andre amiddannende derivater av syren med formel (V) såsom f.eks. et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid, f.eks. dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat såsom et lavere alkylhalogenformat. De blandede eller symmetriske anhydrider kan fremstilles in situ. Således kan f.eks. et blandet anhydrid fremstilles ved bruk av N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Blandede anhydrider kan også dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller syrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre).

En alternativ metode er å omsette en syre med formel (V) med en løsning eller suspensjon forut dannet ved å til-sette et karbonylhalogenid, spesielt oksalylklorid eller fosgen, eller et fosforylhalogenid såsom fosforoksyklorid til et løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, som inneholder et lavere acyl tertiært amid såsom N,N-dimetylformamid. Den aktiverte form av syren med formel (V) kan så omsettes med en forbindelse med formel (IV) i et egnet løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler, f.eks. en alkanol såsom en alkohol, f.eks. vandig etanol eller metanol denaturert sprit. Acyl-eringsreaks jonen kan lett utføres ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C, om ønsket i nærvær av et syrebindende middel,, f.eks. trietylamin.

Om ønsket kan de ovennevnte acyleringsreaksjoner utføres i

nærvær av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.

De ovenfor beskrevne u.tgangsmaterialer- med formel (IV) kan fremstilles på vanlig måte, f.eksved i bruk av den teknikk som er beskrevet i US' patent 3.905". 96<3.'; britisk patent 1.041.985 og DOS 2.818i.025 eller vedd f orestring av en tilsvarende fri syre ved bruk av det ovenfor beskrevne metoder.

Karbamoyleringen av 3-hydroksymetylforbindelsene med formel (VI) ifølge fremgangsmåte (O/kian utføres ved vanlige metoder ved bruk av egnede, klarbamoyleringsmidler, f.eks. isocyanater med<7>formel R^.NCOO(hvor R^ er en labil substi tuentgruppe), hvilket gir. en f orbindelse med en substituent i 3-stilling med formelen -CH20.CONHR4

(hvor R^har ovenfor angitte betydning). Karbamoyler-ingsreaksjonen kan gj;erne utføres i nærvær av et løsnings-middel eller løsningsmiddelblanding valgt fra hydrokarboner (f.eks.. aromatiske hydrokarboner såsom benzen og toluen), halogenerte hydrokarboner, (f.eks. diklormetan), amider (f.eks. formamid eller dimetylformamid) , estere (f.eks. etylacetat), etere (f.eks. cykliske etere såsom tetrahydrofuran og dioksan), ketoner (f.eks. aceton), sulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd) og blandinger av disse løsningsmidler. Reaksjonen kan hensiktsmessig ut-føres ved en temperatur mellom -80°C og reaksjonsbland-ingens koketemperatur„ f.eks. opptil 100°C, fortrinnsvis mellom -20° og +30°C. Den labile gruppe R^kan deretter avspaltes, f.eks. ved hydrolyse,' og gi en 3-karba-moyloksymetylgruppe. Eksempler på labile grupperR^som er lette å spalte etter påfølgende behandling er en acylgruppe, spesielt en lavere alkanoylgruppe såsom acetyl, en halogensubstituert lavere alkanoylgruppe såsom mono-, di-eller trikloracetyl, en klorsulfony.l. eller bromsulf onyl-gruppe, en halogenert alkoksykarbonylgruppe såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller en trimetylsilylgruppe. Slike labile grupper kan generelt spaltes ved syre- eller basekatalysert hydrolyse (f.eks. ved basekatalysert hydrolyse ved bruk av natriumbikarbonat). Halogenerte grupper såsom

klorsulfonyl, diklorfosforyl, trikloracetyl og 2,2,2-tri-kloretoksykarbonyl kan også spaltes reduktivt, mens grupper såsom kloracetyl kan også spaltes ved behandling med tioamider såsom tiourea.

Karbamoyleringsmiddelet brukes helst i overskudd, f.eks. minst 1,1 mol i forhold til forbindelsen med formel (VI). Karbamoyleringen kan påskyndes ved nærvær av en base, f.eks. en tertiær organisk base, såsom tri-(lavere alkyl)-amin (f .eks. trietylamin) eller ved å anvende forbindelsen (VI) i form av et alk^limetall (f.eks. natrium) salt, skjønt slik hjelp ikke behøver å være nødvendig ved mer aktive isocyanater, f.eks. forbindelser hvori er en sterkt elektron-tiltrekkende gruppe såsom klorsulfonyl eller trikloracetyl.

Karbamoyleringer som innebefatter reaksjon av en ester med formel (VI) med overskudd isocyanat, hvori R^er en gruppe såsom klorsulfonyl eller trikloracetyl/ har således en spesiell praktisk fordel p.g.a. de enkle reaksjonsbet-ingelser, da det ikke trengs noen temporær blokkering og påfølgende avblokkering av karboksygrupper i 4-stilling i cefalosporinet, og fordi den elektrontiltrekkende R^-gruppe i det resulterende N-beskyttede 3-karbamoyloksymet-ylcefalosporinprodukt er lett å fjerne, f.eks. ved hydrolyse med vandig natriumbikarbonat.

Det bør bemerkes at det kan være lett å bibeholde eller også innføre en N-substituerende gruppe R^under trans-formasjoner av 3-karbamoyloksymetylmellomprodukter for å minimalisere uønskede bireaksjoner hvori karbamoyloksy-metylgruppen inngår.

Et annet anvendelig karbamoyleringsmiddel er cyansyre, som er lett å danne in situ, f.eks. fra et alkalimetallcyanat såsom natriumcyanat, idet reaksjonen påskyndes ved nærvær av en syre, f.eks. en sterk organisk syre såsom trifluoreddiksyre. Cyansyre tilsvarer i virkning isocyanatforbind- eisene som er nevnt ovenfor, hvor R4er hydrogen, og overfører derfor forbindelser med formel (VI) direkte i deres 3-karbamoyloksymetylanaloger.

Alternativt kan karbamoyleringen•utføres ved omsetning av en forbindelse med formel (VI) med fosgen eller karbonyl-diimidazol etterfulg.t av ammoniakk eller det tilsvarende substituerte amin, eventuelt i et vandig eller ikke-vandig reaksjonsmedium.

De ovenfor beskrevne: utgangsmaterialer med formel (VI) kan fremstilles in situ ved' forestring av den tilsvarende 4-karboksylsyre eller et salt derav (f.eks. et alkalimetall-salt såsom natrium eller kaliumsaltet) med en forbindelse med formel (III) somi ovenfor beskrevet, bortsett fra at man fortrinnsvis anvender en temperatur i området -100 til + 150°C, helst mellom; -70 og +30°C.

Oksimdannelsesreaksjonen ifølge fremgangsmåtevariant (D) kan utføres i vandige eller ikke-vandige reaksjonsmedier, gjerne ved en temperatur i området -20 til +100°C,

f.eks. -10 til +50°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Det er hensiktsmessig å bruke metoksyamin i form av et salt, f.eks. et syreaddisjonssalt såsom et hydroklorid. Når et slikt salt anvendes, er reaksjonen lett å utføre i■nærvær av et syrebindende middel, f.eks. en organisk base såsom pyridin.

Løsningsmidler som kan anvendes er vann, alkoholer (f.eks. metanol eller etanol), amider (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforamid), etere (f.eks. cykliske eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan og acykliske etere såsom dimetoksyetan eller dietyleter), nitriler (f.eks. acetonitril), nitroalkaner (f.eks. nitrometan), sulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd), sulfoner

(f.eks. sulfolan), hydrokarboner såsom halogenerte hydrokarboner (f.eks. metylenklorid), og estere såsom etylacetat, samt blandinger av to eller flere slike løsnings-midler.

Når vandige betingelser anvendes, kan reaksjonen gjerne utføres ved en pH i området fra 2,0 til 9,0, fortrinnsvis fra 3 til 8. pH kan lett holdes i dette området ved tilsetning av en passende syre eller base, f.eks. en mineralsyre såsom saltsyre eller svovelsyre, eller et alkali-metallkarbonat eller bikarbonat, f.eks. natriumbikarbonat.

Utgangsmaterialer med formel (VII) er nye forbindelser, og utgjør som sådanne et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved en acyleringsreaksjon som er analog med fremgangsmåte (B) ovenfor, utfra en forbindelse med formel (IV) og fur-2-yl-ylglyoksylsyre eller et tilsvarende acyleringsreagens.

Når man i reaksjonen ifølge fremgangsmåte (E) anvender diazometan som metyleringsreagens, kan reaksjonen gjerne ut-føres i et organisk medium, f.eks. i cykliske eller acykliske etere (f.eks. tetrahdyrofuran, dioksan, dietyleter eller diglym), amider (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforamid), nitriler (f.eks. acetonitril) , estere (f.eks. etylacetat), halogenerte hydrokarboner (f.eks. metylenklorid) eller hydrokarboner (f.eks. benzen) samt i blandinger av slike løsnings-midler. Reaksjonen er lett å utføre fra -50 til +50°C, fortrinnsvis 0 til 30°C, eventuelt i nærvær av en Lewis syre, f.eks. BF'^, gjerne i form av et solvat, f.eks. et eterat.

Eksempler på reaksjonsmedier som kan anvendes når dimetylsulfat eller en forbindelse med formel (X) brukes som metyleringsmiddel,er alle slike som er nevnt ovenfor i forbindelse med bruk av diazometan ovenfor, eller i til-legg lavere ketoner (f.eks. aceton), nitroalkaner (f.eks. nitrometan), sulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd) og sulfoner (f.eks. sulfolan), samt blandinger av slike løs-ningsmidler. Reaksjonsmedier kan inneholde noe vann, men er fortrinnsvis vannfrie. Reaksjonene er lette å utføre ved en temperatur i området -50 til +100°C, fortrinnsvis 0 til 50°c.

Forbindelser med formel (IX) som .brukes som utgangsmaterialer for metyleringen, kan fremstilles ...ved forestring på analog måte med fremgangsmåte (A).ovenfor, eller den tilsvarende frie karboksylsyre. Slikeesyrer kan fremstilles ved prosesser som beskrevet i britisk patent 1.389.194. Forbindelsene med formel (IX) og déetilsvarende frie 4-karboksylsyrer er aye forbindelser/og utgjør som sådanne et ytterligere trekk, ved foreliggende oppfinnelse.

Alkyleringsreaksjonen; ifølge fremgangsmåte (F) er lett å utføre i et inert organisk løsningsmiddel. Når et diazoalkan brukes som et alkyleringsmiddél, er egnede løsnings-midler og reaksjonstemperaturer og-ieventuelle Lewis syrer som ovenfor beskrevet, for bruk av ddazometan som metyler-inqsmiddel i fremgang.småtevariant (E), f.eks. BF^eterat i diklormetan/dietyleter, eller aluminiumklorid i eter. Når på lignende måte et dialkyl (f.eks. dimetyl) sulfat, et trialkylortoforma.t eller en forbindelse med formel (XII) brukes som alkyleringsmiddél, er egnede løsnings-midler og reaksjonstemperaturer som beskrevet ovenfor for bruk av dimetylsulfat eller en forbindelse med formel (X) som metyleringsmiddel i fremgangsmåte (E). Hvis et tri-alkylortof ormat brukes som alkyleringsmiddél, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av .en sterk syre, såsom svovelsyre eller per k.lorsyre. Hvis en forbindelse med' formel (XII) brukes som alkyleringsmiddél, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base såsom et alkali-metallhydroksyd eller karbonat, f.eks. kaustisk soda eller natriumkarbonat.

Forbindelsene med formel (XI) som brukes som utgangsmaterialer for alkyleringen, kan fremstilles' ved forestring av den tilsvarende 4-karboksylsyre på analog-måte med fremgangsmåte (A) ovenfor. Hydroksygruppen i forestrings-middelet kan beskyttes under forestringsreaksjonen, f.eks. ved bruk av et forestringsmiddel i form av en ester. Tetrahydropyran-2-yl er en egnet beskyttelsesgruppe.

Forbindelsene med formel (XI) og de tilsvarende frie syrer er nye forbindelse og utgjør som sådanne ennå et trekk ved foreliggende .oppfinnelse.

Isomeriseringsreaksjonen ifølge fremgangsmåte (G) utføres

lett i et inert organisk løsningsmiddel ved bruk av U.V.

lys fortrinnsvis ved en bølgelengde over 290 nm. Egnede løsningsmidler er nitriler (f.eks. acetonitril), alkoholer (f.eks. t-butanol) eller etere (f.eks. tetrahydrofuran). Isomeriseringen er lett å utføre ved en temperatur i om-

rådet 0 til 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.

Et cef-2-em esterderivat fremstilt ifølge en av fremgangs-måtene ifølge oppfinnelsen kan overføres i det tilsvarende cef-3-em derivat ved f.eks. behandling av cef-2-em esteren med en base såsom pyridin eller trietylamin.

Hvis det ønskede cef-3-em esterprodukt er nevneverdig for-urenset med den tilsvarende cef-2-em isomer, kan produktet oksyderes (f.eks. ved behandling med en persyre såsom metaperjodsyre, pereddiksyre, monoperftalsyre eller m-klorperbenzosyre eller med t-butylhypokloritt i nærvær av en svak base såsom pyridin) til cef-3-em 1-oksyd-

esteren, som så kan reduseres som senere beskrevet og gi hovedsakelig ren cef-3-em ester.

Når en forbindelse fremstilles hvori B er SO kan denne overføres i det tilsvarende sulfid, f.eks. ved reduksjon av det tilsvarende acyloksysulfonium eller alkoksysulfon-iumsalt fremstilt in situ ved omsetning med f.eks. acetylklorid i tilfelle av et acetoksysulfoniumsalt, idet reduksjonen påvirkes av f.eks. natriumditionitt eller av jodid-

ion som i en løsning av kaliumjodid i et løsningsmiddel,

f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan ut-

føres ved en temperatur fra -50 til +50°C, fortrinnsvis

-20 til +20°C.

Egnede N-karbamoylbeskyttelsesgrupper som kan anvendes

under de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er f.eks. en

acylgruppe såsom acetyl, en halogensubstituert lavere alkanoylgruppe såsom mono-, di- eller ;-tri-kloracetyl eller klorsulfonylgruppe, eller en trimetylsilylgruppe. Slike beskyttelsesgrupper kan avspaltes ved syre- eller basekatalysert hydrolyse.. De halogenertecgrupper kan også avspaltes reduktivt, mens grupper såsomirdikloracetyl også kan avspaltes ved behandling med tioamider.

Forbindelsene med formel (I) kan lett fremstilles i meget ren amorf form som er vesentlig fri for krystallinsk materiale. Teknikker som kan anvendes.for å isolere amorfe forbindelser med formel (I) er slike-hvor produktet utfel-les fra løsninger, og; slike hvor løsningsmidler fjernes fra løsningen, fortrinnsvis raskt, og produktet avsettes. Fremgangsmåter som intnebefatter bruk av disse produkter som er funnet tilfredsstillende, er løsningsmiddelutfell-ing, frysetørking, spraytørking og valsetørking.

Løsningsmiddelutfelling er den foretrukne teknikk for fremstilling av amorfe forbindelser med formel (I). Når løsningsmiddelutfelling anvendes, kan egnede løsnings-midler fra hvilke forbindelsene med formel (I) kan utfel-les, være ketoner (f..eks. aceton), alkoholer (f.eks. metanol eller etanol, om ønsket i form av metanol denaturert sprit (f.eks. IMS ), acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, estere (f.eks. metyl eller etylacetat), klorerte løsningsmidler (f.eks-. diklormetan eller kloroform), og blandinger derav, om ønsket med andre løsningsmidler (f.eks. vann, når dette gir en homogen fase). Utfellingen kan utføres ved å blande med passende mengder av et ikke-løsningsmiddel for forbindelsene. Egnede ikke-løsnings-midler er vann, alkaner og blandinger av alkaner (f.eks. heksan eller middelshøytkokende petroleter (f.eks. 60-80°C ), etere (f.eks;.. isopropyleter) eller aromatiske hydrokarboner (f.eks... benzen eller toluen). Løsningsmiddel og ikke-løsningsmiddel bør være fordragelig, dvs. de bør i det minste være delvis blandbare og .fortrinnsvis full-stendig blandbare. Typiske kombinasjoner av løsningsmiddel og ikke-løsningsmiddel er diklormetan/isopropyleter, etyl acetat/petrol, etylacetat/isopropyleter, aceton/vann og metanol/vann. Det faste stoff bør fjernes fra løsningen så raskt som mulig og tørkes så raskt som mulig for å1 unngå dannelse av krystallinsk materiale. Som hjelpemiddel for rask isolering kan en bæregass, f.eks. luft blåses gjennom løsningen.

Teknikken med løsningsmiddelutfelling kan med hell anvendes på reaksjonsblandinger som er tilbake etter en for-estringsreaksjon hvori forbindelsene med formel (I) er dannet, for å oppnå de amorfe forbindelser direkte. Dette kan oppnås ved å blande reaksjonsblandingen med et løs-ningsmiddel, f.eks. en ester såsom etylacetat og et passende ikke-løsningsmiddel, f.eks. petroleter, eller ved å fortynne reaksjonsblandingen med vann.

Rester av løsningsmiddel kan være tilstede i sluttproduktet i varierende mengder umiddelbart etter utfellingen. Dette kan om nødvendig fjernes ved ytterligere behandling, f.eks. ved tørking under vakuum.

De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse .

Alle temperaturer er angitt i °C.

Cefuroksim er trivialnavnet for (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-/""( Z )-2- ( fur-2-yl )-2-metoksyimino-acetamido7cef-3-em-4-karboksylsyre.

Petroleter betyr de fraksjoner som koker mellom 40 og 80°C.

Med mindre annet er angitt ble u.v. spekteret opptatt i etanol, i.r. spekteret i bromoform, optiske dreininger målt som en 1% løsning i etylacetat, PMR spekteret ble registrert på et 60 MHz eller 100 MHz spektrometer og de følgende forkortelser brukes: s = singlet, d = dublett, tr = triplett, Q = kvartett.

Mellomprodukt 1

1, 1- dimetyletoksyacetylklorid

1,1-dimetyletoksyeddiksyre (13,2 g) ble-:oppløst i IN vandig metanolisk natriumhydroksydløsninga(100 ml). Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og :■ inndampet til tørrhet ved azeotrop avdestillasjon av^vannet med toluen (2x100 ml). Det resulterende natriumsalt ble tørket over fosforpentoksyd under vakuum natten over. Vannfri eter (300 ml) og N, N-dimetylf ormamid (0,2 ml.) ble tilsatt, og en løsning av redestillert oksalylklorid (8,5 ml) i vannfri eter (50 ml) ble tilsatt dråpevis over 30 min. hvilket fikk løsningsmiddelet til å koke svakt';-. Blandingen ble rørt i 5 timer, filtrert, konsentrert;på en rotasjonsfordamper til en væske (13,5 g) som ble destillert under redusert trykk og ga tittelsyrekloridet (3,24 g); kp. 58-60°C/22 mm Hg.

Mellomprodukt 2

Etoksyacetylbromid

Til en løsning av etoksyeddiksyre (20,82 g) i vannfri petroleter (100 ml) avkjølt til 0°C dryppet man fosfor tribromid (22., 19 g). Kj.ølebadet ble fjernet og løsningen ble rørt i 3 timer. Sjiktene ble så skilt fra hverandre og det nedre sjikt ble ekstrahert flere ganger med petroleter. Petroleterløsningene ble slått sammen, løsningsmid-delet ble fordampet og den erholdte væske ble destillert under redusert trykk, hvilket ga tittelsyrebromidet (29,4g); kp. 72°C/54 mm Hg.

Mellomprodukt 3

2- metoksy- 2- metylpropionsyreetenylester.

En blanding av 2-metoksy-2-metylpropions.yre (5,9 g), vinylacetat (5.ml), kvikksølvacetat (172 mg), palladium--acetat (27 mg) og kaliumhydroksyd (225 mg) ble rørt under nitrogen ved ca. 50°C i 4 timer. Mer vinylacetat (10 ml) ble tilsatt og reaksjonen fikk forløpe i ytterligere 18 1/2 time. Blandingen ble avkjølt til 2°C og IN vandig natriumhydorksyd (45 ml) ble tilsatt. Sjiktene ble skilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert med eter (50 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert på en rotasjonsfordamper til en gul væske (4,44 g) som ble destillert under redusert trykk og ga titteletenylesteren (2,52 g); kp. 43-45°C/ca 20 mm Hg.

Mellomprodukt 4 ( Nye forbindelser med formel ( III))

( a) 2- metoksy- 2- metylpropionsyreklormetylester

2-metoksy-2-metylpropionsyre (2,36 g) og pulverisert kaliumkarbonat (1,38 g) ble rørt i vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml) i 17 timer. Klorjodmetan (7,06 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 2 1/2 time. Den ble helt i vann (200 ml) og den vandige løsning ble ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket i rekkefølge med 2N saltsyre (3 x 60 ml), vann (50 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (70 ml), vann (2 x 60 ml) og mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fordampet, hvilket ga en olje (1,4 g). PMR viste at dette var en omtrentlig 2:3 blanding av klormetylesteren og di(2-metoksy-2-metylpropionyloksy)metan;T (CDC13) 4,12 (s, -C02)2CH2),

4,23 (s, CH2C1), 6,72 (s, OCH3) og 8,56 (s,

C(CH3)2); 0(CHBr3) 1760 cm-1 (ester C=0).

b) 2- metoksy- 2- metylpropionsyrejodmetylester

En løsning av rå 2-metoksy-2-metylpropionsyreklormetylester (1,36 g) og natriumjodid (4,5 g) i aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 minutter. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble fordelt mellom 20% vandig natriummetabisulfittløsning (20 ml)"og eter (3 x 50 ml). De organiske sjikt ble slått sammen^vasket med mettet saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til en olje (1";56 g). PMR viste at dette var en omtrentlig 2:3 blandingoav jodmetylesteren og di ( 2-metoksy-2-metyl!propionyloksy-) imetan ; T (CDCI^ ) 4,02 (s, CH2I), 4,12 (s, C-C02)2CH2), 6y70 (s,CH30),

8,55 (s, C(CH-J_ i jodmetylesteren^)," og 8,56 (s,

-1

C(CH3)2 i acylal); v*maks (CHBr3) 1750 cm (ester

C = 0) .

Mellomprodukt 5 ( Nye forbindelser . med formel ( III))

( R og S) Etoksyeddiksyre l- brometylester

Til en løsning av etoksyacetylbromid (24,3 g) i vannfritt diklormetan (60 ml) inneholdende sinkklorid (100 mg), rørt under tørr nitrogen ved -5°C satte man en løsning av acetaldehyd (12,3 ml)'- i diklormetan (20 ml) dråpevis i løpet av 20 minutter.. Løsningen ble rørt ved -5°C i 45 minutter og fikk så oppvarmes til 10°C. Kald diklormetan (100 ml) ble tilsatt og løsningen ble filtrert gjennom nøytralt aluminiumoksyd og inndampet under redusert trykk uten oppvarming av ko>lben , hvilket ga brometylesteren som en brun olje (19,7 g )> „ T (CDC1 ) 3,26 (t, J 6Hz, CHBr), 5,90 (s, CH2), 6,40 tg, J 7Hz, OCH2CH3), 8,01 (d, J

6Hz, CHCH ) , 8,76 (t,. J 7 Hz, OCH2CH3 ) .

Mellomprodukt 6 ( Ny forbindelse med formel ( III))

( R og S) Etoksyeddiksyre l- brQm- 2- metylpropylester

Til en løsning av etoksyacetylbromid (3,0 g) i vannfritt diklormetan (15 ml) inneholdende sinkklorid (50 mg), rørt under tørt nitrogen ved -4°C, satte man en løsning av redestillert 2-metylpropanol (2,45 ml) i diklormetan (5 ml) dråpevis i løpet av 10 min. Løsningen ble rørt ved

-4°C i 1 time og fikk. så oppvarmes til 10°C. Løsningen ble filtrert gjennom nøytral kiselgel og ble konsentrert

under redusert trykk uten oppvarming, hvilket ga esteren som en mørk olje (3,42 g), T(CDC13) 3,45 (d, J 5Hz,

CHBr), 6,40 (g, J 7Hz, OCH2CH3), 7,9 (m, CH(CH3)2>

8,76 (t, J 7Hz, OCH2CH3), 8,95 (d, J 6Hz,

C(CH3)2).

Mellomprodukt 7 ( Ny forbindelse med formel ( III))

( R og S) 2- metoksy- 2- metylpropansyre

1- brornetylester

Hydrogenbromid ble blåst inn i 2-metoksy-2-metylpropionsyreetenylester (3,03 g) avkjølt i et is/alkoholbad i 7 min. Overskudd hydrogenbromid ble drevet ut med nitrogen og produktet ble destillert under vannpumpetrykk (ca. 20 mm Hg) hvilket ga 1-brometylesteren (2,86 g); kp. 86-88°C.

Mellomprodukt 8 ( Ny forbindelse med formel ( III) 2- metoksypropansyre 1- brornetylester

En langsom strøm av hydrogenbromid ble ført på en isav-kjølt løsning av 2-metoksypropionsyreetenylester (2,9 g) i kloroform (15 ml) i 10 min. Overskudd hydrogenbromid ble fjernet i en strøm av nitrogen og løsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk til 1-brometylesteren (4,05 g); t(CDCl3) 3,21 (g, J 6Hz, CHBr), 6,08 (g, J 7Hz, CH OCH3), 6,58 (s, )CH3>, 7,97

(d, J 6Hz, CH3CHBr) og 8,60 (d, J 7Hz, CH3CH

OCH3).

Mellomprodukt 9 ( Ny forbindelse med formel ( III)

( R og S) 1, 1- dimetyletoksyeddiksyre 1- kloretylester

Til en løsning av 1,1-dimetyletoksyacetylklorid (3,33 g) i vannfri diklormetan (30 ml) inneholdende sinkklorid (120 mg) og rørt under nitrogen i et is/alkoholbad, satte man en løsning av acetaldehyd (1,5 ml) i diklormetan (10 ml) over 5 min. Kjølebadet ble fjernetrogareaksjonsblandingen ble rørt i 5 1/2 time.. Løsningen blé filtrert gjennom nøytral aluminiumoksyd (2,5 g) og inndampet under redusert trykk til 1-kloretylesteren som en væske (3,13 g); Vmaks (CS2 1765 cm<-1>(C=0);;-l(CDC13) 3,42 (g, J 5Hz,

CHC1), 5,95 (s, CH2): 8,39 (d, J 5Hz, CH3CH) og 8,74'

(s, C(CH3)3).

Mellomprodukt 10

( 6R, 7R)- 7-( 2- tienylacetoamido)- 3-( trikloracetylkarbamoyl-oksymetyl) cef- 3- em- 4- karboksylsyre

<T>rikloracet<y>lisoc<y>ana.t (4,3 ml) ble tilsatt raskt til en rørt løsning av ( 6R , 7/R ) - 3-hydroksymetyl - 7-( 2-tienylacet-amido)cef-3-em-4-karboksylsyre (10,62 g) ved 6° i etylacetat (70 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5° i 40 min. Petroleter ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Blandingen ble rørt i 30 min., filtrert og det faste stoff ble vasket med petroleter og tørket til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (16,48 g), /a_7D<22><+><7>3°

(c 1,2 i Me2SO).

Mellomprodukt 11

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 7-( 2- tienylacetamido)- 3M trikloracetylkarbamoyloksymetyl)-cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 10 (8,075 g) i dimetylformamid (75 ml) ble rørt med' pulverisert kaliumkarbonat (1,035 g)

i 50 min. ved 20°C. Løsningen ble avkjølt og rørt ved 4° og behandlet raskt med mellomprodukt 7 (4,50 g). Det ble rørt ved 4° i 1 time, så ved 22° i 2 timer 35 min.

og ble helt i etylacetat (300 ml) og 2M-hydrokloridsyre (100 ml). Det' vandige.' sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), og de kombinerte organiske sjikt ble vasket med 2M-hydroklorsyre: (lOOml), vann (lOOml), mettet natrium-bikarbonatløsning ('lOOml) , vann (lOOml) og saltvannsløsning (2 x 100 ml). Det organiske sjikt ble tørket over magnes-

iumsulfat og ble inndampet til et skum. Dette skum ble oppløst i etylacetat (40 ml) og presipitatet som dannet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble tilsatt med røring til petroleter (600 ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (5,72 g), f*j'^<2>+ 47° (c 1,1 i CHC13).

Mellomprodukt 12

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) ety l ( 6R, 7R)-7- amino- 3-( trikloracetylkarbamoyloksymetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat

Pyridin (1,30 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av fos-forpentaklorid (3,34 g) i diklormetan (40 ml) under nitrogen ved 3°C. Temperaturen steg til 8°C. Blandingen ble avkjølt til 4° og behandlet med mellomprodukt 11 (4,5 g)

i løpet av 5 min. Løsningen ble rørt ved ca. 0°C i 1

time 20 min. og tilsatt under nitrogen til en rørt løsning av metanol (7 ml) i diklormetan (14 ml) ved -40°. Den resulterende løsning ble rørt i 30 min., oppvarmet til

-5°, når vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved ca. -5° i 1,5 timer, så ved 15° i 30 min. Det van-

dige sjikt ble separert og ekstrahert med diklormetan (2 x 50ml). De organiske sjikt ble kombinert og vasket med mettet natriumbikarbonat (50ml), vann (50ml), og saltvannsløsning (50 ml). Løsningen ble tørket, konsentrert til ca. 20 ml,

og tilsatt til petroleter (200 ml). Presipitatet ble vasket og tørket til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (3,00 g), Xmaks258,5 nm ( E1 ± 111).

Mellomprodukt 13

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 7-amino- 3- karbamoyloksymetylcef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 12 (2,8 g) i metanol (40 ml) ble rørt med en løsning av natriumformat (0,834 g) i vann (10 ml) ved 20° i 2 timer. Natriumformat (0,3 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt ved 20° i ytterligere 2,5 timer. Løsningen ble konsentrert og helt i etylacetat (100 ml) og natriumbikarbonatløsning (50 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat og de organiske sjikt ble kombinert og vasket med vann (100 ml) så brin (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å. gi en olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat (20 ml) og løsningen ble tilsatt til petroleter (200 rnl) til å gi et presipitat som ble vasket og tørket til å gi tittelforbindelsen (1,33 g) som et fast stoff, ^maks<2>57,5 nm (136).

Mellomprodukt 14

Kalium ( 6R, 7R)- 7-/"( Z )- 2 - ( f ur- 2- yl) - 2- metoksyiminoacet-amido7- 3- hydroksymetylcef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av (6R.7R) 7-/~( Z )-2-(fur-2-yl)-2-metoksyimino-acetamido_7-3-hydroksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (10,038

g) i etanol (150 ml) ved ca. 40° ble renset ved filtrering gjennom kiselguhr. Filtratet ble behandlet dråpevis

med en 0,5 M-løsning av kaliumacetat (52,6 ml) i løpet av 20 min.Krystallisasjonsblandingen ble avkjølt til 4° i løpet av 1,5 timer og ble filtrert. Det faste stoff ble vasket med etanol (3 x 40 ml) så eter (2 x 40 ml) og ble tørket ved ca. 1 mm Hg og 20° over fosforpentoksyd i 20 timer til å gi tittelf orbindelsen (11,11 g), foJ-' 2 0+

65° (c 1,2 i H20).

Mellomprodukt 15

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-hydroksymetyl - 7-/~( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amidojcef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 14 (4,213 g) i dimetylformamid (200 ml) ble avkjølt til -4° under nitrogen. Mellomprodukt 7 (3,067 g) ble tilsatt under røring og temperaturen steg kort til 6°. Blandingen ble avkjølt til -5° og rørt ved -5° i 15 min., så ved 0°C i ytterligere 70

min. Løsningen av tittelforbindelsen ble brukt uten karakterisering.

Mellomprodukt 16

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-trikloracetylkarbamoyloksymetyl- 7-/"( Z)- 2-( fur- 2yl )- 2- met-oksyiminoacetamido7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 15 i dimetylformamid (100 ml) ble rørt ved 0°C under nitrogen med trikloracetyliso-cyanat (3,44 ml). Temperaturen steg til 10°. Blandingen ble avkjølt til 5° i løpet av 5 min. og ble helt i en rørt blanding av is (200 ml) 2M-hydroklorsyre (400 ml) og etylacetat (200 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med mer etylacetat (200ml) og de organiske sjikt ble kombinert og vasket med 2M-hydroklorsyre (2 x lOOml), vann (3 x lOOml; men fremdeles surt), og saltvannsløsning (2 x lOOml; fremdeles surt). Det organiske sjikt ble tørket, konsentrert til ca. 30 ml og tilsatt til petroleter (400 ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (2,373 g). En porsjon (1,50 g) ble renset ved oppløsning i etylacetat.avkjølt til -20°C filtrert og vasket. Filtratene ble kombinert, fortynnet med etylacetat (50ml) vasket med mettet natriumbi-karbonatløsning (30ml), vann (2 x 30ml), saltvannsløsning (30 ml) og tørket. Løsningen ble konsentrert til ca. 15 ml og tilsatt til petroleter (300 ml) til å gi tittelforbind-else<n,>^maks<2>75 nm (E 1 307).

Mellomprodukt 17

Kalium ( 4R, 6R, 7R)- 3- hydroksymetyl- 7-( 2- tienylacetamido)-cef- 2- em- 4- karboksylat

En løsning av (4R,6R,7R)-3-hydroksymetyl-7-(2-tienylacet-amido)-cef-2-em-4-karboksylsyre (5,064 g) i etanol (150

ml) ved ca. 40° ble filtrert og behandlet dråpevis med røring med en løsning av kaliumacetat (1,417 g) i etanol

(10 ml). Et fast stoff krystalliserte og blandingen ble rørt ved 20° i 2 timer og filtrert. Det faste stoff ble vasket og tørket til å gi tittelforbindelsen (4,927 g),

smp. 222-240° (avspaltn.).

A.S.M. A/S. 15.000. 6.84

Mellomprodukt 18

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymety l- 7-/"( E)- 2-( fur- 2- yl) - 2- metoksyimino-ace tamidoj- cef- 3- em- 4- karboksyl at

En løsning av 1-(2-metoksy-2-metylpropionyloksy)etylester

av cefuroksim (8,528 g) i toluen (250 ml) ble rørt med 2-merkaptobenzotiazol (12,5 g) ved tilbakeløp i 24 timer. Det ble avkjølt til 22° og fikk stå i 24 timer, ga krystaller som ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet til å gi et skum (6,10 g). En del (6,0 g) av dette skum ble kromatografert på en kolonne av kiselgel 60 (70-230 mesh; 600 g) lagt opp i etylacetat-diklormetan (1:4). Kolonnen ble fortynnet med diklormetan inneholdendeøkende mengder av etylacetat til å gi fraksjoner som ble kombinert og inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat (25 ml) som ble tilsatt til petroletyl (400 ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (2,594 g),

N> . 276 nm (E, 1 293) .

maks 1

Mellomprodukt 19

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 4R, 6R, 7R)- 7-( 2- tienylacetarnido ) - 3- ( tr i klor acetyl kar ba-moylmetyl) cef- 2- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 17 (4,00 g) i dimetylformamid (200 ml) ble avkjølt til 0° med røring under nitrogen. Mellomprodukt 7 (2,98 g) ble tilsatt og blandingen ble

rørt ved mellom 0° og 6° i 1,65 t. Blandingen ble av-

kjølt til -4° og ble behandlet med trikloracetyliso-

cyanat (1,5 ml) ved mellom -4° og 1°. Blandingen ble rørt ved -4° i 15 min., så ved 8° i 1 time. Blandingen ble helt i etylacetat (400 ml) og 2M-hydroklorsyre (200 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x150ml). De organiske sjikt ble kombinert og vasket med2M-saltsyre (150ml), vann (2 00ml), mettet natriumbikarbonatløs-ning (2 x 150ml) og saltvannsløsning (2 x 150ml). Løsningen ble rørt over magnesiumsulfat, konsentrert til ca. 25 ml og filtrert. Filtratet ble tilsatt til isopropyleter (400

ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (2,015

g), 2 +208° (c 1- 2 1 CHci3).

Mellomprodukt 20

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 4R, 6R, 7R)- 7- amino- 3-( trikloracetylkarbamoylmetyl) cef- 2-em- 4- karboksylat

Pyridin (0,56 ml) ble tilsatt til en løsning av fosfor-pentaklorid (1,44 g) i diklormetan (20 ml) ved 4° under nitrogen ved ca. 4°. Mellomprodukt 1.9 (1,90 g) ble til-

satt til suspensjonen i 5 min. Løsningen ble rørt ved ca.

0° i 15 min., så ved -5°, oppvarmet til 10° i løpet av 2 t. Blandingen ble så avkjølt til -5° og tilsatt under nitrogen til en løsning av metanol (3,5 ml) i diklormetan. (7 ml) ved -40° til -20°. Reaksjonsbland-

ingen ble rørt ved -5° i 30 min.; vann (10 ml) ble til-

satt og blandingen ble rørt ved -5° til -3° i 1,5 t. Blandingen ble oppvarmet til 15° og det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med diklormetan. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med mettet natriumbikarbonatløs-ning (25ml), vann (25ml) og saltvannsløsning (25ml). Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert til ca. 10

ml, og tilsatt til isopropyleter (100 ml) til å gi tittel-forbindelse som et fast stoff (0,795 g), /l^^g 251 nm (E^1122).

Mellomprodukt 21

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 4R, 6R, 7R)- 7- amino- 3- karbamoyloksymetylcef- 2- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 20 (0,700 g) i metanol (10 ml)

ble rørt med en løsning av natriumformat (0,208 g) i vann (3 ml) i 2 timer ved 22°. Mer natriumformat (69 mg, 1,0

mmol) ble tilsatt og løsningen ble rørt i ytterligere 1

time ved 22°. Løsningen ble konsentrert og produktet ble rystet med etylacetat (25 ml) og mettet natriumbikarbonat-løsning (15 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med

etylacetat (2 x 20ml). De organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann (20ml), saltvannsløsning (20ml) og løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble igjen tørket ved ca. 1 mm Hg og 22 til å gi tittelforbindelsen som et skum (437mg), A .<2>24,5 nm

_ rn ci Ks

(E. 175),Å. 245 nm (E, 128 U . 290,5

1 , ' infl 1 maks

nm (E±20).

Mellomprodukt 22

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionmyloksy) etyl ( 4R, 6R, 7R) - 3- karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z )- 2 - ( fur- 2- yl )- 2- met-oksyiminoacetamido^ cef- 2- em- 4- karboksylat

En blanding av mellomprodukt 21 (400 mg) og (Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksy-iminoeddiksyre (171 mg) i diklormetan (15

ml) ble rørt med dicykloheksylkarbodiimid (230 mg) ilt ved 22°. Eddiksyre (to dråper) ble tilsatt og det faste stoff ble filtrert fra og vasket. Filtratet ble inndampet, så fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet natriumbi-karbonatløsning (15ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 15ml) og saltvannsløsning (15ml), og ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en olje (490mg). Dette produkt ble adsorbert på kisel (2,5 g) og kromatografert på en kolonne av kisel (50 g) lagt opp i diklormetan-etylacetat (3:1). Diklormetan-etylacetat (3:1) fortynnet en liten mengde av ikke polart materiale. Diklormetan-etylacetat (2:1) fortynnede fraksjoner som ble kombinert og inndampet til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (22 mg), ./ pcj 22<+><2>86°.

Mellomprodukt 23

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( IS, 6R, 7R)- 3- karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z ) - 2- ( f ur- 2- yl) - 2- met-oksyiminoacetamido_ 7cef - 3 - em- 4- karboksyl a t- l- oksyd.

(i) En løsning av mellompordukt 22 (14 mg) og m-klorperbenzosyre (4,9 mg av 85%) i diklormetan (2 ml) ble rørt ved 0° til 4° i 1 t. Løsningen ble inndampet og det faste stoff ble mettet med eter til å gi tittelforbind-

eisen som et fast stoff (8 mg),V<>>maks (<N>ujol) 3385,3270,

og 3200 (NH, NH0) , 1788 ((3-laktam), 1745 og 1730

1_1

(C02R), 1698 (kanskje OCONH2), 1660 og 1530 cm

(CONH).

(ii) En løsning av mellomprodukt 22 (inneholdende ca. 25% av isomer: 1,144 g) og m-klorperbenzosyre (497 mg av 85%) i diklormetan (30 ml) ble rørt ved 20° i .1 time. Løsningen ble vasket med natriummetabisulfittløsning, natriumbikarbonatløsning, vann og saltvannsløsning. Det ble fortynnet med etylacetat, tørket og inndampet til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,84g), [cx]<2>}<1>+46°.

Mellomprodukt 24

Dif enylmetyl ( 6R, 7R) - 3- karbamoyloksymetyl- 7-/~( f ur- 2- yl) - glyoksamido_ 7- cef- 3- em- 4- karboksylat

Difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyloksymetylcef-3-em-4-karboksylat toluen-p-sulfonsyre alt (4,28 g) ble oppløst i etylacetat (200 ml) og natriumbikarbonatløsning (200 ml). Etylacetatsjiktet ble separert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble tilsatt etylacetatløsninger av dicykloheksylkarbodiimid (1,46 g) og 2-furylglyoksalsyre (991 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0° i 20 min., filtrert

og filtratet ble inndampet i vakuum. Triturering av resten med etanol gir tittelforbindelsen (3,53 g) smp. 169-

171°.

Mellomprodukt 25

( 6 R, 7R) - 3- karbamoyloksymetyl- 7-/"( f ur- 2- yl ) glyoksamido. 7cef - 3- em- 4- karboksylsyre

Trifluoreddiksyre (5,5 ml) ble tilsatt til en kald (0°) rørt blanding av anisol (5,5 ml) og mellomprodukt 24 (1,84 g). Etter ti minutter ble reaksjonsblandingen helt i vandig natriumbikarbonat (100 ml) og etylacetat (100 ml). Det

vandige sjikt ble separert, vasket med etylacetat (100 ml) og surgjort til pH 2 under etylacetat. Uløselig materiale

ble frafiltrert og kombinert med det faste stoff erholdt etter vasking, tørking (MgS04) og inndamping av etylacetatsjiktet. Produktet ble krystallisert fra metanol til å

gi tittelforbindelsen (678 mg) faj22^ + 64° (c,

0,988 i vandig natriumbikarbonat).

Mellomprodukt 26 (Ny forbindelse med formel (VII)

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloks ynre tyl - 7 - f ( f ur- 2- yl ) glyoksamido, 7cef- 3- em- 4-karboksylat

En løsning av ( 6R, 7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-/"( f ur-2-yl) - glyoksamido7cef-3-em-4-karboksylsyre (3,00 g) i dimetylformamid (30 ml) ble rørt med kaliumkarbonat (0,524 g) ved 22° i 1 time under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til ca. 0° og rørt med mellomprodukt 7 (1,88 g) ved 0 til 4° i 2,5 t. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat (200 ml) oig 2M-saltsyre (100 ml) og det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske sjikt ble kombinert og vasket med 2M-saltsyre (50ml), vann (lOOml), mettet natriumbikarbonatløsning (2 x lOOml), og saltvannsløsning og løsningen ble tørket over magnesiumsalt. Løsningen ble konsentrert til ca. 30ml og til satt til petroleter (300 ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (2,940 g), /"<*7n<22>+ 107° (c 0,94 i CHC13).

Mellomprodukt 27

( 6R, 7R)- 3- karbamoyloksymetyl- 7-,/-( Z)- 2-/ fur- 2- yl )- 2- hydrok syiminoacetamido7cef- 3- em- 4- karboksylsyre

En løsning av (Z)-2-(fur-2-yl)-2-hydroksyiminoeddiksyre (3,00 g) i diklormetan (100 ml) ved 10° ble rørt med 2-metoksypropen (10 ml). Løsningen dannet ble så rørt ved ca. 22° i 15 min. og inndampet til en olje. Denne olje ble gjenoppløst i diklormetan (100 ml) og rørt ved 22°

med metoksypropen (5 ml) i 15 min. Løsningen ble inndampet og oljen ble oppløst i diklormetan (50 ml) til å gi en løsning av den beskyttede syre.

Oksalylklorid (1,85 ml) ble tilsatt til en løsning av dimetylformamid (1,9 ml) i diklormetan (40 ml) med røring under nitrogen ved -20°. Blandingen ble rørt ved ca.

0° i 10 min., så avkjølt til -20° og rørt med løs-

ningen av den beskyttede syre fra ovenfor. Denne blanding ble rørt ved ca. 0° i 10 min., avkjølt til -20° og tilsatt til en løsning av (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyloksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (5,465 g) og trietylamin (8 ml) i industriell metylert sprit (40 ml) og vann (12 ml) ved ca. 0°. Blandingen ble rørt, oppvarmet til 22° i 25 min. Den ble helt i diklormetan (300 ml) og vann (50

ml) og det vandige sjikt ble vasket med diklormetan (2 x 100 ml). Det vandige sjikt fikk stå ved 22° og pH 8 i ca. 2 t. pH ble justert til 1,5 med 2M-saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 200 ml). De organiske sjikt ble kombinert og vasket med 2M-hydroklorsyre (lOOml), vann (lOOml) og saltvannsløsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi et skum, som ble triturert med eter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (4,115g), ^maks 270,5 nm ( e\ 420).

Mellomprodukt 28 (Ny forbindelse med formel (IX))

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/~( Z)- 2-( fur- 2- yl) - 2- hydroksyimino-acetamido7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 27 (1,00 g) i dimetylformamid (20 ml) ble rørt med kaliumkarbonat (168 mg) ved 22°

under nitrogen ilt. Denne blanding ble så rørt ved 0 til 4° med mellomprodukt 7 (0,822 g) i 90 min. og helt i etylacetat (100 ml) og 2M-saltsyre (50 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske sjikt ble kombinert og vasket med 2M-saltsyre 850 ml), vann (100 ml), mettet natriumbikarbonat (3 x 30ml), og saltvannsløsning (50ml). Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert til ca. 15 ml og tilsatt til petroleter (200ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,617g), [cx]D+38° (c 1,1).

Mellomprodukt 29

Klormetyl ( 2- hydroksy- 2- mety. I ) propionat

(2-hydroksy-2-metyl)propansyre (5,20 g) ble oppløst i 40% vandig tetra n-butylammoniumhydroksyd (31 ml) og løsningen ble azeotropert med toluen (6 x 100 ml). Den resulterende olje ble tørket under vakuum og oppløst i kloroform (250 ml). Jodklormetan (17,65 g) ble tilsatt og løsningen fikk stå ved 22° i 112 t. Løsningen ble inndampet under redusert trykk og den resulterende olje ble rørt med petrol (3

x 50 ml). De resterende krystaller ble triturert med eter (2 x 100 ml). Eterløsningene ble inndampet til å gi en olje (2,41 g) som ble rørt med petrol (2 x 50 ml) og petrol ble inndampet til å gi klormetylesteren (0,37 g).

Mellomprodukt 30

Jodmetyl ( 2- hydroksy- 2- metyl) propionat

En løsning av mellomprodukt 29 (1,0 g) og natriumjodid (3

g) i aceton (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 50

min. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble fordelt

mellom 20% vandig natriummetabisulfittløsning (20ml) kloroform (2 x 50ml). De organiske sjikt ble kombinert, vasket med mettet saltvannsløsning (2 0ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen som en olje (0,89 g) ^maks 3540 (OH) og 1742

cm<-1>(ester C=0).

Mellomprodukt 31 (Ny forbindelse med formel (XI))

( 2- hydroksy- 2- metylpropionyloksy) metyl ( 6R, 7R)- 3- karba-moy loks yrne tyl - 7-^"( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-a mi do./ c e f - 3- em- 4- karboksylat

Cefuroksim (1,697 g) og pulverisert kaliumkarbonat (276

mg) ble rørt i N,N-dimetylformamid (20 ml) ved 22° i 1

time og den resulterende løsning ble avkjølt i et is/saltbad til -10°. En løsning av mellomprodukt 30 (0,8 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (6 ml) ble tilsatt og løs-ningen ble rørt i 45 min. Vann (75 ml) ble tilsatt og

blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket suksessivt med 50 ml

hver av 2N saltsyre (2xj, vann, mettet vandig natriumbikarbonat, vann, 10% vandig natriummetabisulfitt, vann (2x) og mettet salvannsløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum til ca. 10 ml. Løsningen ble tilsatt dråpevis til rørt petroleter (100 ml) til å gi et presipitat som

ble filtrert av, vasket med petroleter og tørket under redusert trykk til å gi esteren (0,788 g), smp. 133°

(Mettler), [ cf.] 27^ + 45° (c 1,165 i dioksan).

Eksempel 1

1-( 2- metoksypropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3- karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z)-( 2)-( f ur- 2- yl) - 2- metoksyiminoacetamido7cef - 3-em- 4- karboksylat

Til en omrørt løsning av cefuroksim (4,24 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml) ved 20°C satte man kaliumkarbonat (0,69 g) etter 10 min. etterfulgt av 2-metoksy-propionsyre 1-brometylester (2,11 g). Blandingen ble rørt 2 timer og deretter ble den helt i en blanding av etylacetat (100 ml) og 2N saltsyre (100 ml). Den organiske fase ble vasket med 2N saltsyre (100 ml), og de kombinerte vandige faser ble- ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml).

De organiske sjiktene ble slått sammen, vasket i rekke-

følge med mettet vandig natriumbikarbonatløsning•(100 ml), vann (100 ml) og mettet saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et skum (3,56 g). De rå produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel (110 g) under eluering med en 4 til 1 blanding av diklormetan og aceton. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga tittelesteren som et hvitt skum (2,85 g). PMR viste at det forelå ca. 20% av A 2-isomeren som en forurensning.

Til en løsning av blandingen av A 2 og A 3isomere (4,91

g); (to lignende satser var slått sammen) i diklormetan (100 ml), rørt og avkjølt i is, satte man m-klorperoksy-benzosyre (1,8 g). Diklormetan (100 ml) ble satt til den resulterend esuspensjon for å lette røringen og blandingen ble rørt i halvannen time. Mer diklormetan (100 ml) ble tilsatt og løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk. Den faste rest ble revet med eter, filtrert fra, vasket med eter og tørket under vakuum hvilket ga /i-sul-foksydderivatet av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (3,99 g) , Zcx7<D>22+ 67° (c 0,903 i DMSO) ,

^ maks 1

EtOH 276,5 nm E<1>.307.

Til en løsning av sulfoksydet (3,768 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml) avkjølt i is satte man kaliumjodid (4,39 g) og acetylklorid (0,94 ml) og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vandig natriummetabisulfitt-løsning (100 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med vandig natriummetabisulfittløsning (100 ml). De kombinerte vandige faser ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og de organiske sjikt ble slått sammen, vasket i rekkefølge med 2N saltsyre (100 ml), vann (100 ml) og mettet saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk til et gult fast stoff (4,02 g). Råpro-duktet ble oppløst i diklormetan (20 ml), uoppløselig materiale (ca. 400 mg) ble filtrert fra, og filtratet ble adsorbert på en kolonne av kiselgel 60 (110 g). Kolonnen ble eluert med en 3:1 blanding av diklormetan og aceton, og de riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet under vakuum, hvilket ga cefuroksimesteren som et lysegult skum (2,99 g), fa] +35° (c 1,445 i kloroform),

*Et0Hmaks 277 ™ 344 •

Forbindelsene som er oppført i tabell 1 ble fremstilt på lignende måte med de følgende unntagelser:

Eksempel 3

To ganger antallet av molare ekvivalenter av kaliumjodid og acetylklorid ble anvendt. Sluttproduktet ble ikke kromatografert, men ble presipitert fra diklormetan og petrol. Cefuroksimnatriumsalt ble brukt i stedet for cefuroksim og kaliumkarbonat.

Eksempel 4

Blandingen av A 2 og A 3isomere ble ikke kromatograf-

ert; både den og sluttproduktet ble presipitert fra etylacetat ved tilsetning av løsningen til petrol. Reduksjons-reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N saltsyre.

Eksempel 5

Cefuroksimnatriumsalt ble anvendt i stedet for cefuroksim og kaliumkarbonat. Verken A 2 / A 3 blandingen eller sluttproduktet ble kromatografert; begge ble presipitert fra diklormetan ved tilsetning av løsningen til petrol. To ganger antallet av molare ekvivalenter av acetylklorid og kaliumjodid ble brukt i reduksjonen av sulfoksydet.

A.S M. A/S. 15.000.6.84

Eksempel 6

( R og S) ( 2- metoksy- 2- metyl- propionyloksy) metyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/ f( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyimino-acetamido7cef- 3- em- 4- karboksylat

Cerfuroksim (1,697 g) og pulverisert kaliumkarbonat (276

mg) ble rørt i vannfritt N,N,-dimetylformamid (20 ml) ved 22° i 1 time og den resulterende løsning ble avkjølt i et is/saltbad til -8°. En løsning av rått 2-metoksy-2-metylpropionsyrejodmetylester (1,52 g) i vannfritt N,N-dimetylf ormamid (6 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket suksessivt med 50 ml hver av 2N saltsyre (3x), vann, mettet vandig natriumbikarbonat, vann, 10% vandig natriummetabisulfitt, vann (2x) og mettet saltvanns-løsning tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum til ca. lOml. Løsningen ble tilsatt dråpevis til rørt petroleter (100 ml) til å gi et presipitat som ble filtr-

ert av, vasket med petroleter og tørket under redusert trykk til å gi tittelesteren (1,532 g); "Xmaks (etanol 277) nm 323; N>maks (CHBr3> 3520 og 3400 (NH og NH_), 1788 (fj-laktam C=0); 1735 (eter og karbamat C=0)

og 1685 og 1510 cm (amid C=0).

Eksempel 7

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z)- 2-( fur- 2- yl) - metoksyiminoacet-amidg/ cef- 3- em- 4- karboksylat

Cefuroksim (4,24 g) og pulverisert kaliumkarbonat (0,690

g) ble irørt i vannfritt N, N-dimetylf ormamid (40 ml) til en løsning ble erholdt. Løsningen ble avkjølt til -3°,

2-metoksy-2-metylpropansyre 1-brometylester (2,50 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt i 1 time. Den ble så fordelt mellom 2N saltsyre (100 ml) og etylacetat (200 ml og 100

ml) og de kombinerte organiske sjikt ble vasket sekvensi-

elt med lOOml hver av 2N saltsyre (2x), vann, mettet vandig natriumbikarbonat, vann (2x) og mettet saltvannsløsning, tørk-et over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk

til ca. 20 ml. Løsningen ble tilsatt langsomt til petroleter (200 ml) og det resulterende presipitat ble frafiltrert, vasket med petroleter og tørket under vakuum til å gi .. tittelesteren (2,20 g); \ m a K s (etanol) 277,5 nm Ex 342;\>maks (CHBrg) 3520 og 3400 (NH og NH2),

1788 ((3-laktam C=0) , 1750 (ester C=0) , 1732 (cx£> umettet ester og karbamat C=0), og 1688 og 1514 cm<-1>(amid C=0).

Eksempel 8

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 1 -[{ Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 13 (1,085 g) og ( Z )-2-(fur-2-yl)-2-metoksy-iminoeddiksyre (463 mg) i diklormetan ble rørt ved 20° med dicykloheksylkarbodiimid (632 mg) i 1

time. Blandingen ble behandlet med eddiksyre (2 dråper), filtrert, inndampet og fordelt mellom etylacetat (lOOml) og mettet natriumbikarbonatløsning (3 0ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann, så saltvannsløsning og ble tørket med diklormetan, filtrert, konsentrert og løsningen ble ladet på en kolonne (4 cm dia x 14 cm) av kisel (80 g) gjort opp i dikiormetan-etylacetat (3:1). Fraksjonene eluert med diklormetan-etylacetat (3:1) ble kastet. Dikiormetan-etylacetat (3:2) eluerte fraksjoner ble konsentrert og tilsatt til petroleter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (191 mg), faj22„ + 47°, \ . 277 nm

-. D maks

(E11 338 ) .

Eksempel 9

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 15 i dimetylformamid (lOOml)

ble behandlet dråpevis med røring under nitrogen med klorsulfonylisocyanat (1,691 g), og rørt ved 0° i 20

min. Løsningen ble så helt på en rørt blanding, av is (200

g), 2M-saltsyre (200 ml) og etylacetat (200 ml), og rørt i

30 min. De to sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 00ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 200ml) og saltvannsløsning (2X 50 ml) og løsningen ble tørket og konsentrert til 30 ml. Detté ble tilsatt til petroleter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (959 mg), ^maks 275 nm (E^"<1>"

383). De kombinerte vandige sjikt fra ovenfor ble rørt ved 20° i 2 t og på samme tid ekstrahert og presipitert til å gi ét lignende utbytte (373 mg). De to utbytter ble kombinert og det meste (1,198 g) ble oppløst i etylacetat, løsningen filtrert. Filtratet ble adsorbert på kiselgel (12 g) og kromatografert på en kolonne (4 cm dia x 10 cm)

av kiselgel (60 g) eluering med diklormetan-etylacetat (3:1), etterfulgt av diklormetan-etylacetat (3:2) og fraksjonene kastet. Kolonnen ble så eluert med diklormetan-etylacetat (1:1) og fraksjonene ble kombinert, konsentrert, og tilsatt til petroleter til å gi tittelforbindelsen (300 mg) som et fast stoff faj^^ + 66°,

"X , 277 nm (En 1 343) .

maks 1

Eksempel 10

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl - 7-/"( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido_ 7cef- 3- em- 4- karboksylat.

Metode ( i)

En løsning av natriumformat (150 mg) i vann (2 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av mellomprodukt 16 (719 mg) i metanol (15 ml) ved 20°. Etter 3,5 t ble mer natriumfor-

mat (51 mg) tilsatt. Løsningen ble rørt i ytterligere 1

time og ble inndampet og fordelt mellom natriumbikarbonat (20 ml) og etylacetat (100 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat og de organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann (2x 50ml) , saltvannsløsning (2 x 3 0mfj. tørket, konsentrert og tilsatt til petroleter til å gi karbamatet som et fast stoff (317 mg). Det meste (302 mg)

av dette faste stoff ble oppløst i diklormetan og kromatografert på en kolonne (2 cm dia x 9 cm) av kisel (15 g). Kolonnen ble eluert med diklormetan-etylacetat (3:1) og

fraksjonene kastet. Kolonnen ble så eluert med diklormetan-etylacetat 83:2) og fraksjonene ble kombinert, konsentrert og tilsatt til petroleter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (86 mg), QxJ'p22<+>95°,

} , 277 nm (E.<1>332).

maks 1

Metode ( ii)

Mellomprodukt 16 (409 mg) ble adsorbert på kisel (4 g) og kromatografert på en kolonne (2,5 cm dia x 8 cm) av kisel (20 g) i diklormetan-etylacetat (3:1). Kolonnen ble eluert med diklormetan-etylacetat (3:1) og fraksjonene kastet. Dette ble etterfulgt av eluering med diklormetan-etylacetat 83:2) og fraksjonene ble kombinert, konsentrert, og tilsatt til petroleter til å gi tittelforbindelsen som et fast- stoff (68 mg), A7<2>°D+ 80°, "\aks 277 nm (E<1>1345).

Eksempel 11

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido_ 7cef- 3- em- 4- karboksylat

( i) Ved reduksjon av sulfoksydet

En løsning av mellomprodukt 23 (0,500 g) i dimetylformamid (15 ml) ble rørt med kaliumjodid (1,14 g) ved 0° i 15

min. Det ble avkjølt til -15° og rørt med acetylklorid (0,24 ml) ved -15° i 15 min. så ved -5° i 10 min. Løs-ningen ble tilsatt til 10% vandig natriummetabisulfitt til å gi et presipitat som ble frafiltrert, vasket og tørket til å gi en gummi. Det vandige filtrat ble ekstrahert med etylacetat (2 x 3 0ml) som ble brukt til å oppløse gummien. Etylacetatløsningen ble vasket med vann (2 x 3 0ml) så salt-vannsløsning (50ml) og ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til ca. 5 ml. Løsningen ble tilsatt til petroleter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,368 g), /0C726D + 16°, ^maks 276 nm (E^

338 ) .

( ii) Ved isomerisering

En løsning av mellomprodukt 22 (inneholdende ca. 10% av ^3 isomer: 112 mg) i etylacetat (5 ml) ble rørt med trietylamin (0,15 ml) ved 20° i 2 t når den optiske roter-

ing hadde stoppet å dryppe. Løsningen ble vasket med 2M-saltsyre, vann og saltvannsløsning. Det ble tørket og konsentrert og tilsatt til petroleter til å gi et fast stoff (16mg) og et filtrat som ble inndampet til en gummi (105mg). Det faste stoff og gummien inneholdt begge ca. 3 5% av A3 isomeren ved h.p.l.i. En lignende blanding (1,445 g) ble kromatografert på en kolonne (4,5 cm dia. x 14 cm) av kisel (100 g) ved eluering initialt med diklormetan-etylacetat (3:1). Diklormetan-etylacetat (2:1) eluerte en løs-ning som ble konsentrert og tilsatt til petroleter til å

gi tittelforbindelsen som et fast stoff (118 mg) [ aj21

+ 103°, >maks 277,5 nm ( E^ 1 333).

Eksempel 12

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/ f( Z ) - 2- ( fur- 2- yl) - 2- metoksyiminoacet-amido. 7cef- 3- em- 4- karboksylat

En blanding av mellomprodukt 26 (500 mg) og metoksyamin-hydroklorid (93 mg) ble rørt i etanol (10 ml) ved ca.

0°. Dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til en klar løsning ble erholdt. Pyridin (0,12 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 til 4° i 26 t. Met-oksyaminhydroklorid (93 mg) ble tilsatt og pH justert til 4,2 med 2M-saltsyre. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0° til 4° i ytterligere 19 t, så fordelt mellom etylacetat (50 ml) og 2M-saltsyre (50 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml), og de organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann (50 ml). Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat (5 ml) og løs-ningen ble tilsatt til petroleter (50 ml) til å gi et fast

stoff (270 mg) en blanding inneholdende tittelforbindelsen'^maks 282 nm (e<1>1282)< ^maks (Nu^ol) 3700

til 3100 (NH2NH), 1782 (fi-laktam), 1750 og 1730

(-C02R og -OCONH2), 1663 og 1516 cm<-1>(CONH).

Eksempel 13

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z )- 2- ( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido_ 7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 28 (0,300 g) i etylacetat 810 ml) ble rørt med en løsning av diazometan (overskudd) i eter (ca. 20ml) ved 22° i 4t. Løsningen ble avkjølt til ca. 0°, rørt med eddiksyre (overskudd), fortynnet med etylacetat (30ml), og vasket med vann (30ml), mettet natriumbikarbonat-løsning (30ml), vann (30ml) og saltvannsløsning (30

ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble konsentrert til ca. 5 ml og tilsatt til petroleter (30 ml) til å gi et fast stoff (207 mg). En del av (200 mg) dette faste stoff ble kromatografert på to Whatman 20 x 20 cm PK 6F kiselplater, som ble utviklet med diklormetan-etylacetat (3:2). Det riktige bånd ble fjernet og eluert med etylacetat som ble inndampet til å gi tittelforbindelsen som et skum (19 mg). Spektralkarakteristika av hvilke lignet de av produktet i eksempel 7.

Eksempel 14

( R og S )- 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksymetyl- 7- f { Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido_ 7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 18 (101 mg) i acetonitril (120 ml) ble bestrålt ved ca. 20° ved en Hanan høytrykks Zl125watt kvikksølv damplampe gjennom pyrex i 45 min.Løs-ningen ble inndampet og gummien ble oppløst i etylacetat (2 ml) som ble tilsatt til petroleter (40 ml) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (71 mg), ^ma^s 276

nm ( E^ 293 ).

Eksempel 15

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)-3- karbamoyloksymetyl- 7-/~( Z ) - 2- ( f ur- 2- yl) - 2- metoksyimino-acetamido7cef- 3- em- 4- karboksylat

En løsning av natriumjodid (69",8 g) i aceton (260 ml) ved 20° ble behandlet med mellomprodukt 7 (65,5 g). Blandingen ble rørt i 20 min. ved 20° så petroleter (kp. 60-80°, 460 ml) og en løsning av natriumbikarbonat (13,1 g) og natriumklorid (100 g) i vann (660 ml) ble tilsatt. Sjiktene ble separert og det øvre sjikt ble vasket med en løsning av natriumbikarbonat (13,1 g) og natriumklorid (100 g) i vann (660 ml). I mellomtiden ble cefuroksim-natriumsaltet (100 g) rørt med N,N'-dimetylacetamid (520 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°, så behandlet med den organiske fase fra ovenfor, vasket inn med N,N'-dimetylacetamid (50 ml) og rørt 1 time ved 5 til 8°. Det ble så behandlet med en løsning av natriumsul-fitt (5,6 g) og natriummetabisulfitt (8,5 g) i vann (380 ml). Blandingen ble rørt i løpet av 90 minutter ved en pH mellom 6,5 og 5,3. Sjiktene ble separert og den lavere fase ble tilsatt i løpet av 15 minutter til rørt vann (5700 ml). Den resulterende løsning ble rørt og avkjølt til 12° i 60 min. Oppsamling ved filtrering, vasking med vann og tørking i vakuum ga tittelforbindelsen (100,9 g) med lignende spektrale karakteristika til produktet i eksempel 7.

Eksempel 16

( R og S) 1-( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) etyl ( 6R, 7R)- 3-karbamoyloksynretyl- 7-/( Z)- 2-( fur- 2- yl)- 2- metoksyiminoacet-amido/ cef- 3- em- 4- karboksylat

1-(2-metoksy-2-metylpropionyloksy)etylester av cefuroksim ble oppløst i metanol (350 ml) og behandlet med aktivert kull (5 g). Kullet ble fjernet ved filtrering gjennom kiselguhr og bedet ble vasket med metanol (50 ml). Det kombinerte filtrat og vask ble tilsatt til vann (1000 ml) rørt ved 20° i løpet av 20 min., så ble den resulterende

oppløsning avkjølt til 10°. Filtrering, vasking med vann og tørking i vakuum ga tittelesteren (78,1 g) som et hovedsakelig rent, amorft fast stoff med lignende spektrale karakteristika til produktet i eksempel 7.

Eksempel 17

( 2- metoksy- 2- metylpropionyloksy) metyl ( 6R, 7R)- 3- karbamoyloksymetyl- 7-/"( Z)- 2-( fur- 2- yl) - 2- metoksyiminoacetamido7cef - 3- em- 4- karboksylat

En løsning av mellomprodukt 31 (81 mg) i diklormetan (10

ml) ble rørt ved ca. 20° med en løsning av diazometan (overskudd) i eter (10 ml). Bortrifluorideterat (1 dråpe) ble tilsatt og så mer (10 ml) av diazometanløsning. Blandingen ble rørt ved 20° i 1 t, så rørt med eddiksyre (1

ml), etylacetat og vann. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann (3x), saltvannsløsning (2x), tørket og inndampet til en gummi. Denne gummi ble oppløst i etylacetat (2ml), som ble tilsatt til petroleter (40ml) til å gi tittel forb^ indelsen som et fast stoff (34 mg), ma, ks 276 nm (E^ 354). I.R. og n.m.r. spektra lignet de av prod-

uktet i eksempel 7.

Sammenligningsforsøk:

Det er nedenfor gitt resultater fra sammenligningsforsøk mellom forbindelsen fremstilt i eksempel 7 ifølge foreliggende oppfinnelse, og, som tidligere kjente forbindelser, eksempel 3 fra GB patent .nr. 1.598.568 som angår metoksykar-bonyloksyetylesteren, og pivaloyloksyetylesteren av cefuroxim. (Selv om pivaloyloksyetylesteren av cefuroxim ikke er spesielt angitt i noen patentbeskrivelse, er det kjent at slike estere kan bli brukt for å forbedre den orale absorpsjon av penicillin- og cefalosporin-forbindelser.)

Sammenligningsresultatene i tabell I nedenfor viser verdier for oral/urinal gjenvinning hos rotte (ROUR) for de tre angitte forbindelser. ROUR-verdier er et mål for mengden av opprinnelig antibiotikum (dvs. cefuroksim) som gjenvinnes fra urin hos rotter etter oral tilførsel av esteren, og er således proporsjonal med den mengde av antibiotikum som er absorbert fra mage-tarm kanalen.

De ovenfor angitte resultater viser at den urinale gjenvinning av forbindelsen fremstilt i eksempel 7 ifølge oppfinnelsen er overlegen den for metoksykarbonyloksyetoksy-og pivaloyloksyetyl-estrene. Slike lovende resultater har også blitt funnet hos frivillige forsøkspersoner.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser med formel I

hvor R, R^og R2, som kan være like eller forskjellige, alle betyr et hydrogenatom eller en 0^-4alkylgruppe; R3betyr en C-^-^ alkylgruppe, med det forbehold at når både R-L og R2betyr hydrogenatomer, er R3forskjellig fra en metylgruppe, karakterisert vedat man (A) forestrer en forbindelse med formel (II)

hvori B er S eller SO, og den prikkede linje som forbinder 2-, 3- og 4-stilllingene angir at forbindelsen er en cef-2-em- eller en cef-3-em-forbindelse, eller et salt derav, eller et 3-N-karbamoyl-beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel (III)

hvori R, R^, R2og R 3 er som ovenfor definert, og X er en avspaltbar gruppe, eller (B) acylerer en forbindelse med formel (IV)

hvori R, R^, R2, R3, B og den prikkede linje er som ovenfor definert; eller et salt derav, eller et 7-N-silylderivat derav, eller et 3-N-karbamoylbeskyttet derivat derav, med en syre med formel (V)

eller med et tilsvarenede acyleringreagens; eller (C) omsetter en forbindelse med formel (VI)

hvor R, Rl7R2, R3, B og den prikkede linje er som ovenfor definert med et egnet karbamoyleringsreagens; eller (D) danner oksim av en forbindelse med formel (VII) hvori R, RlrR2, R3, B og den prikkede linje er som forut definert, eller et 3-N-karbamoyl-beskyttet derivat derav ved omsetning med metoksyamin med formel (VIII)

eller et salt derav; eller (E) metylerer en forbindelse med formel (IX)

hvori R, Rj_, R2, R3, B og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eller et 3-N-karbamoyl-beskyttet derivat derav ved omsetning med et metyleringsmidddel; eller (F) alkylerer en forbindelse med formel (XI)

hvori R, Rj_, R2, R3, B og den prikkede linje er som ovenfor definert, eller et 3-N-karbamoylbeskyttet derivat derav ved omsetning med et tilsvarende alkyleringsregens; eller (G) isomeriserer en forbindelse med formel (XIII)

hvor R, RlfR2, R3/B og den prikkede linje er som ovenfor definert, og, om nødvendig i) overfører cef-2-em isomeren i den ønskede cef-3-em isomer, ii) reduserer det tilsvarende sulfoksyd med formel Ia under dannelse av sulfid, iii) fjerner enhver N-beskyttelsesgruppe eller iv) som eventuelt slutt-trinn isolerer en forbindelse med formel Ia i hovedsakelig amorf form fra en løsning derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (Ia), hvori R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R^og R2begge betyr en metylgruppe og R3betyr en<C>^-^alkylgruppe, karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (Ia), hvor alle fire substituenter R, R]_, R2og R3er metylgrupper,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.