NO862518L - Nye forbindelser. - Google Patents

Nye forbindelser.

Info

Publication number
NO862518L
NO862518L NO862518A NO862518A NO862518L NO 862518 L NO862518 L NO 862518L NO 862518 A NO862518 A NO 862518A NO 862518 A NO862518 A NO 862518A NO 862518 L NO862518 L NO 862518L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
cef
thiomethyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO862518A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862518D0 (no
Inventor
Clive Leslie Branch
Arun Chandar Kaura
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858516020A external-priority patent/GB8516020D0/en
Priority claimed from GB858531681A external-priority patent/GB8531681D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NO862518D0 publication Critical patent/NO862518D0/no
Publication of NO862518L publication Critical patent/NO862518L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en klasse av nye 3-laktam-derivater,
som har antibakteriell aktivitet og er av verdi ved behandling av infeksjoner hos dyr, spesielt pattedyr inklusive mennesker, forårsaket av et stort område av organismer, spesielt gram-nega-
tive organismer. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av forbindelsene, samt farmasøytiske preparater omfattende de antibakterielt aktive forbindelser.
Europeisk patentsøknad nr. 82303821.1 (publikasjon nr.
0 071 395) åpenbarer en klasse av8-laktam-antibiotika som har en a-formamido (formamidyl)-substituent på karbonatomet som er tilstøtende til karbonylgruppen i 3-laktamringen.
Det er nå funnet at innen denne klasse av forbindelser eksisterer det cefalosporin-derivater med fremragende antibakterielle egenskaper.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formel (I) eller et salt derav:
hvor R^ er f enyl, 3-hydroksyf en<y>l4-h<y>droks<y>fenyl, 3-aminof enyl, 4-aminofenyl eller 3,4-dihydroksyfenyl, idet hydroksy- og amino-
8
gruppene eventuelt er beskyttet; R er C^_g alkyl; og R er hyd-
rogen eller en karboksylbeskyttende gruppe som lett kan fjernes.
De eventuelle beskyttende grupper for hydroksy- eller aminogrupene som er knyttet til fenylringen i R^ blir passende lett spaltet og inkluderer in vivo hydrolyserbare grupper såvel som grupper som kan spaltes ved konvensjonelle kjemiske eller enzymatiske metoder.
En omfattende diskusjon av måtene som hydroksy- og aminogruppene kan beskyttes på, samt fremgangsmåter for å spalte de resulterende beskyttede derivater, er f.eks. gitt i "Protec-
tive Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene (Wiley-Inter-
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
science, New York, 1981). Spesielt egnede beskyttende grupper inkluderer slike som, når 3- og/eller 4-hydroksygruppen i R<1>beskyttes, gir estere eller karbonater (begge av disse kan være hydrolyserbare in vivo), etere (inklusive silyletere) og keta-ler (f.eks. tetrahydropyranyloksyderivater, av og til beskrevet som "THP-etere"). Hvis R 1 er 3- eller 4-ammofenyl, inkluderer passende beskyttende grupper f.eks. slike som gir amider og karbamater.
Hvis R<1>er 3,4-dihydroksyfenyl, vil det forstås at en eller begge av hydroksygruppene kan være beskyttet. Hvis begge hydroksygrupper er beskyttet, vil det forstås at en annerledes beskyttende gruppe kan anvendes for hver hydroksygruppe, selv om de beskyttende grupper som anvendes, mer bekvemt vil være de samme.
Eksempler på passende beskyttende grupper for 3- og/eller 4-hydroksygruppen i R^ inkluderer formyl og eventuelt substituert Cj_g alkylkarbonyl og arylkarbonyl, f.eks. acetyl, kloracetyl, dikloracetyl og benzoyl; eventuelt substituert C^_g-alkoksykar-bonyl og aryl-C^_6~alkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl, tri-metylsilyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzylok-sykarbonyl; og eventuelt substituert C2_g-alkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl.
Videre eksempler på passende beskyttende grupper for 3-og/eller 4-hydroksygruppen i R<1>inkluderer aryl, aryl-Cj _g-alkyl, eventuelt substituert Cj_g-alkyl, eventuelt substituert ^2-6"alkenyl, eventuelt substituert C^_^-cykloalkyl, samt silyl.
Noen eksempler på eventuelle substituenter i beskyttende grupper som er nevnt ovenfor å være eventuelt substituert, inkluderer opptil 3 grupper (som kan være like eller forskjellige) valgt blant halogen, hydroksy, C^_g-alkoksy, C^_g-alkyltio, cyano, nitro, karboksy, karboksylsyre-C^_g-alkylester, karbamoyl, amino, mono(C^_^)alkylamino og di(C^_^)alkylamino.
Foretrukne alkylbeskyttende grupper for 3- og/eller 4-hydroksygruppen i R 1 inkluderer f.eks. metyl eller etyl, eventuelt substituert med ( Cj _g)alkoksy eller (C^_^)alkyltio, f.eks. med metoksy, etoksy eller metyltio. Ytterligere anvendelige beskyttende grupper er metoksyetoksymetyl og (trimetylsilyl)-etoksymetyl. I tillegg, hvis R<1>er 3,4-dihydroksyfenyl, kan hydroksygruppene være beskyttet med en alkylenbro slik at R1 f.eks. blir 3,4- 1,1-dimetyl(metylendioksy) fenyl.
Foretrukne aryl-C^_g-alkyl-beskyttende grupper for 3-og/eller 4-hydroksygruppen i R^ inkluderer benzyl og 4-nitrobenzyl.
Foretrukne silylbeskyttende grupper kan være substituert med Cj_g-alkyl og/eller fenyl og inkluderer f.eks. trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, trietylsilyl, isopro-pyldimetylsilyl, trifenylmetyldimetylsilyl o.l. De resulterende silyletere kan spaltes ved metoder som er kjent på fagområdet, f.eks. slike som er beskrevet av T.W. Greene (loe.eit.) eller av M. Lalonde og T.H. Chan i Synthesis, 1985 (september), s.
817 - 845 og henvisninger deri.
Spesielt foretrukne hydroksybeskyttende grupper er acetyl-og trimetylsilyl.
Av det ovenstående kan man se at i én favorisert gruppe
av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er R 1 fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-tri(C^_^-alkyl)silyloksyfenyl, 3-(C1_g-alkylkarbony-loksy)fenyl, 3-(C ^ _g-alkyloksykarbonyloksy)fenyl, 3-(benzyloksy-karbonyloksy)fenyl, 3-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)fenyl, 3- aminofenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-tri(C ^_^-alkyl)silyloksyfenyl, 4- (C1_g-alkylkarbonyloksy)fenyl, 4-(C1_g~alkyloksykarbonyloksy)-fenyl, 4-(benzyloksykarbonyloksy)fenyl, 4-(4-nitrobenzyloksykar-bonyloksy ) f enyl , 4-aminofenyl-3,4-dihydroksyfenyl, 3,4-bis tri-( Cj _g-alkyl)silyloksy fenyl-3,4-di(C ^ _g-alkylkarbonyloksy)fenyl, 3,4-di(_g-alkyloksykarbonyloksy)fenyl, 3,4-di-(benzyloksykarbo-nyloksy )fenyl eller 3,4-di-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)fenyl.
Foretrukne grupper for R er 3,4-dihydroksyfenyl, 3,4-diacetoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-acetoksyfenyl og 4-acetoksyfenyl.
En spesielt foretrukken gruppe for R<1>er 3,4-dihydroksyfenyl.
I formel (I) er gruppen R C, I — o0-alkyl. Mer passende er
den C^g-alkyl, fortrinnsvis C1_4~alkyl.
En spesielt foretrukken gruppe for R er etyl.
Det karbonatom som er merket<*>i formlene heri er asym-metrisk, og således kan forbindelser av formel (I) eksistere som to optisk aktive diastereoisomerer. Generelt oppviser den isomer som fremstilles fra D-sidekjeden den høyeste antibakterielle aktivitet, og følgelig foretrekkes D-forbindelsen eller
DL^blandingene, idet D-forbindelsen foretrekkes spesielt.
Forbindelsene av formel (I) med den foretrukne D-sidekjede kan separeres fra en blanding av begge diastereoisomerer ved konvensjonelle metoder, eller fremstilles fra mellomprodukter som bærer en D-sidekjede.
Formamidogruppen kan eksistere i to foretrukne konforma-sjoner, dvs. slike hvor hydrogenatomet i -NH-CHO er cis- eller trans-, hvorav cis-konformasjonen normalt er dominerende.
Ikke-farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av formel (I) hvor R g er hydrogen, er primært til nytte som mellomprodukter ved fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R g er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Salter innen forbindelser av formel (I) kan fremstilles ved saltutbytting på konvensjonell måte.
Likeledes kan karboksybeskyttede derivater av formel (I), dvs. slike forbindelser av formel (I) hvor R g er en karboksylbeskyttende gruppe som lett kan fjernes, anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R g er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Inkludert innen omfanget av lett fjernbare karboksybeskyttende
8 x
grupper for R er karboksybeskyttende grupper R som er definert i det følgende, og farmasøytisk akseptable in vivo-hydrolyserbare estergrupper.
Siden de lh-laktam-antibiotiske forbindelser som her er beskrevet, er ment for bruk i farmasøytiske preparater, vil det være lett å forstå at foretrukne forbindelser innen formel (I) er farmasøytisk akseptable, dvs. at de er forbindelser av formel IA) eller farmasøytisk akseptable salter eller farmasøy-tisk akseptable in vivo-hydrolyserbaré estere derav:
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I).
Man vil videre forstå at de -laktam-antibiotiske forbindelser som her er beskrevet tilveiebringes i i det vesentlige ren form, f.eks. minst 50% rene, mer passende minst 75% rene og fortrinnsvis minst 95% rene (% er på vekt/vekt-basis). Urene fremstillinger av forbindelsene kan anvendes for fremstilling av de mer rene former som anvendes i de farmasøytiske preparater. Selv om renheten til mellomproduktforbindelser i denne sammen-heng er mindre kritiske, vil det lett innsess at den i det alt vesentlige rene form foretrekkes, slik som for de -laktam-antibiotiske forbindelser. Fortrinnsvis blir de her beskrevne forbindelser, såfremt det er mulig, oppnådd i krystallinsk form.
Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable in vivo-hydrolyserbare estergrupper inkluderer slike som nedbrytes lett i det menneskelige legeme og etterlater morsyren eller dens salt. Egnede estergrupper av denne type inkluderer dem som har delfor-mel (i), (ii), (iii) og (iv):
hvor R er hydrogen, C^_g-alkyl, C^_^-cykloalkyl, metyl eller fenyl, R1"* er C^g-alkyl, C1 _g-alkoksy, fenyl, benzyl, C^y-cyk-loalkyl,C^g-alkyl, C3_7-cykloalkyl, 1-amino-C1_6~alkyl eller
1-(Cl_g-alkyl)amino-C.]_6-alkyl; eller Ra og R<b>danner sammen en 1,2-fenylengruppe som eventuelt er substituert med én eller to metoksygrupper; R<c>representerer Cj _g-alkylen eventuelt substituert med metyl eller etyl, og Rd og Re representerer uavhen-gig C|_6-alkyl; Rf representerer Cj_g-alkyl; R<g>representerer hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med opptil 3 grupper valgt blant halogen, C^g-alkyl eller _5~alkoksy; og X er oksygen eller NH.
Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable in vivo-hydrolyserbare estergrupper inkluderer f.eks. acyloksyalkylgrupper, f.eks. acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, -acetoksyetyl, -piva-loyloksyetyl, 1-(cykloheksylkarbonyloksy)prop-1-yl og (1-amino-etyl)karbonyloksymetyl; alkoksykarbonyloksyalkyl-grupper, f.eks. etoksykarbonyloksymetyl og -etoksykarbonyloksyetyl; dialkylami-noalkyl, spesielt di-lavere-alkylaminoalkylgrupper, f.eks. di-metylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl eller dietyl-aminoetyl; laktongrupper, f.eks. ftalidyl og dimetoksyftalidyl; og estere knyttet til et annet/6-laktam-antibiotikum eller til en /9-laktamase-inhibitor.
En ytterligere egnet farmasøytisk akseptabel in vivo-hydrolyserbare estergruppe er den som har formelen:
2
hvor R
er hydrogen, C^g-alkyl eller fenyl.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av karboksygruppen
i forbindelsen av formel (I) inkluderer metallsalter, f.eks. aluminium, alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kalium, jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium eller magnesium, og ammonium- eller substituert-ammoniumsalter, f.eks. slike med lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)amin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller med prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-metylmorfolin, N-etylpiperidin, N-benzyl- -fenetyl-amin, dehydroabietylamin, N,N'-bisdehydro-arbietylamin, etylen-diamin, eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er blitt anvendt for å
danne salter med kjente penicilliner og cefalosporiner. Andre anvendelige salter inkluderer litiumsaltet og sølvsaltet.
Noen av forbindelsene som her er beskrevet kan krystalli-seres eller rekrystalliseres ut fra løsningsmidler som inneholder vann. I slike tilfeller kan det dannes hydratvann. Oppfinnelsen inkluderer innen sin ramme støkiometriske hydrater såvel som forbindelser som inneholder variable mengder vann som kan være produsert ved slike prosesser som lyofilisering.
Spesifikke forbindelser innen denne oppfinnelse inkluderer følgende og farmasøytisk akseptable salter og in vivo-hydrolyserbare estere derav: 76-(D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino]acetamido]- 7 a- formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre. 7-6-(D-2-(3,4-dihydroksyfenyl) - 2- ](4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1- yl)karbonylamino)acetamido]- 7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2- yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre. 7 6-(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-fenyl-acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadioazol-2-yl)tiometyl] cef - 3- em-4-karboksylsyre.
7a -(D-2-(4-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino]acetamido]-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre.
7b -(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre.
7g-(D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino]acetamido]-7 a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre.
7b -(D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino]-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]- 7a- formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre.
7g-(D,L-2-(4-aminofenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino]acetamido]- 7 a- formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre.
De antibiotiske forbindelser som her er beskrevet kan tillages for administrering på enhver bekvem måte for anvendelse i human- eller veterinærmedisin, i henhold til teknikker og metoder som er kjent i og for seg på området, med referanse til andre antibiotika, og oppfinnelsen inkluderer derfor innen sin ramme et farmasøytisk preparat som omfatter en antibiotisk forbindelse som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, f.eks. en farmasøytisk akseptabel forbindelse av formel (IA) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken som helst egnet vei, f.eks. oralt eller parenteralt, eller ved topisk påføring. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, halspastiller, krem eller flytende preparater, f.eks. orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være
i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter som f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin, tabletteringssmøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlau-rylsulfat. Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjente i den normale farmasøytiske praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen passende legemiddelbærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitanmono-oleat, eller acasiegummi; ikke-vandige legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksyben-zoat eller sorbinsyre, og om ønsket konvensjonelle aroma- eller
farvemidler.
Suppositorier vil inneholde konvensjonell suppositorie-basis, f.eks. kakaosmør eller annet glycerid.
For parenteral administrering fremstilles fluide enhets-doseformer under benyttelse av forbindelsen og en steril legemiddelbærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den anvendte legemiddelbærer og konsentrasjon, enten bli suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen bli oppløst i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en passende glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike midler som lokal-anestetiske, konserverende og puffermidler bli oppløst i legemiddelbæreren. For å øke stabiliteten kan preparatet bli frosset etter at det er blitt fylt i glassbeholderen og vannet fjernet under vakuum. Det tørre liofiliserte pulver forsegles så i glassbeholderen, og en medfølgende glassbeholder med vann for injeksjon kan tilføres for å rekonstituere væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan bli sterilisert ved eksponering for etylenoksyd før suspen-dering i den sterile legemiddelbærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt eller fuktemiddel i preparatet for at det skal bli lettere å fordele forbindelsen jevnt.
Preparatet kan inneholde fra 0,1 til 99,5 vektprosent, fortrinnsvis 10-60 vektprosent, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50 - 500 mg av den aktive ingrediens. Den dosering som anvendes for behandling av voksne mennesker vil fortrinnsvis variere fra 100 mg til 12 g pr. dag for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg), f.eks. 1500 mg pr. dag, avhengig av måten og hyppigheten av administreringen. Slike doseringer tilsvarer tilnærmet 1,5 - 170 mg/kg pr. dag. Doseringen er passende fra 1 til 6 g pr. dag.
Den daglige dosering gis passende ved administrering av en forbindelse som her beskrevet flere ganger i løpet av et døgn. Typisk administreres 250 mg fire ganger pr. dag, selv om i praksis dosen og hyppigheten av administrering som vil være mest passende for en individuell pasient vil variere med alder, vekt og respons hos pasientene, og det vil være tilfeller da legen vil velge en høyere eller lavere dosering og en annen hyppighet for administreringen. Slike doseringsregimer er innen foreliggende oppfinnelses ramme.
Ingen toksikologiske effekter er indikert når en farma-søytisk akseptabel forbindelse som her beskrevet med formel (IA) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav administreres i det ovenfor omtalte doseringsområde.
De antibiotiske forbindelser som heri beskrives kan være det eneste terapeutiske middel i preparatene som her er beskrevet eller en kombinasjon med andre antibiotika og/eller6-lakta-mat-inhibitor kan anvendes.
Fordelaktig omfatter preparatene også en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sådan ester derav:
hvor A er hydroksyl; substituert hydroksyl; tiol; en gruppe med formel SO^R 3 hvor R 3 er C^g-alkyl; substituert tiol; amxno; mono- eller dihydrokarbyl-substituert amino; mono- eller di-acylamino; en eventuelt substituert triazolylgruppe; eller en eventuelt substituert tetrazolylgruppe som beskrevet i Europeisk patent 0 053 893.
Et ytterligere fordelaktig preparat omfatter en farmasøy-tisk akseptabel antibiotisk forbindelse med formel (IA) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav og en farma-søytisk akseptabel bærer eller eksipient sammen med en s-laktamaseinhibitor med formel (III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav: hvor B er hydrogen, halogen eller en gruppe med følgende formel:
hvor R 4 og R 5 er like eller forskjellige og hver er hydrogen, C^_g-alkoksykarbonyl eller karboksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ytterligere egnede6-laktamaseinhibitorer inkluderer 6-alkyliden-penemforbindelser som beskrevet i europeisk patentsøk-nad nr. 81301683.9 (publikasjon nr. 0 041 768).
Ytterligere egnede e-laktamaseinhibitorer inkluderer 66-brompenicillansyre og salter og in vivo-hydrolyserbare estere derav og 66-jodpenicillansyre og salter og in vivo-hydrolyserbare estere derav.
Slike preparater som omfatter en e-laktamaseinhibitor tillages på konvensjonell måte.
De forbindelser som her er beskrevet egner seg for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr, hvorved det administreres en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel antibiotisk forbindelse som her beskrevet med formel (IA) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
De farmasøytisk akseptable antibiotiske forbindelser med formel (IA) eller salter eller in vivo-hydrolyserbare estere derav er aktive overfor et bredt område av Gram-positive og Gram-negative bakterier og kan anvendes for å behandle et vidt område av bakterieinfeksjoner inklusive slike hos immunokompro-mitterte pasienter.
Blant mange andre anvendelser er de farmasøytisk akseptable forbindelser av formel (IA) eller salter eller in vivo-hydrolyserbare estere derav av verdi ved behandling av infeksjoner i åndedrettsveiene og urinveiene hos mennesker og kan også anvendes for å behandle mastitis hos kveg. En spesiell fordel ved de her beskrevne antibakterielle forbindelser er deres sta-bilitet overfor8-laktamaseenzymer, og de er derfor effektive mot6-laktamase-produserende organismer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
som omfatter å behandle en forbindelse med formel (IV):
hvor R, R 1 og<*>er som tidligere definert, og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; R er en lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe; og R er Cj_g-alkyl, aryl eller benzyl; med et tungmetallion, f.eks. kvikksølv, sølv, tallium, bly eller kobber; og deretter in situ med et nukleofilt derivat av formamid som beskrevekt i europeisk patentsøknad nr. 84300338.5 (publikasjon nr. 0 115 405).
Ved slutten av den prosess som er beskrevet ovenfor og
i andre prosesser for fremstilling av forbindelsen med formel (I) som er beskrevet nedenunder, kan det være nødvendig å fjerne beskyttende grupper. Avbeskyttelse kan utføres ved enhver bekvem metode som er kjent på fagområdet, som ikke forårsaker uønskede sidereaksjoner i noen særlig grad. Metoder som er spesielt egnet for omdannelse av en acetoksygruppe i R 1 til en hydroksygruppe inkluderer behandling med vandig natriumsulfitt-løsning eller vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, eller behandling med en esterase, spesielt citrus-acetylesterase. Hvis en hydroksygruppe i R 1 er beskyttet som en silyleter, f.eks. trimetylsilyleter, utføres fjerning av silylgruppen normalt ved syrehydrolyse.
I et alternativt aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), som omfatter å behandle en forbindelse med formel (IVA):
1 x 6
hvor R, R ,<*>, R og R er som definert for/formel (IV), og hvor eventuelle reaktive grupper kan være,beskyttet; med et nukleofilt derivat av formamid; og deretter, om nødvendig, ut-førelse av ett eller flere av de følgende trinn:
x 8
i) omdannelse av gruppen R til en gruppe R ;
ii) fjerning av eventuelle beskyttende grupper på R^; og iii) omdannelse av produktet til et salt.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), som omfatter å formylere en forbindelse med formel (V):
1 x
hvor R, R , R og<*>er som tidligere definert, og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; og deretter, om nød-vendig utførelse av ett eller flere av de følgende trinn:
x 8
i) omdannelse av gruppen R til en gruppe R ;
ii) fjerning av eventuelle beskyttende grupper på R^; eller iii) omdannelse av produktet til et salt.
Egnede formyleringsmidler inkluderer reagenset 4-formyl- 2-metyl-1,3,4-tiadiazolin-5-tion (se H. Yazawa og S. Goto, Tet-rahedron Letters, 1985, 26, 3703 - 3706), eller blandede anhydrider, f.eks. maursyre-eddiksyreanhydrid. Reaksjonen kan passende utføres ved en temperatur i området -50 til 30°C i apro-tisk løsningsmiddel, såsom f.eks. diklormetan, kloroform, dimetylformamid, tetrahydrofuran, heksametylfosforamid eller dimetylsulfoksyd, i nærvær av en tertiær base. En foretrukken tertiær base som anvendes ved reaksjonen er en base av pyridintype, f.eks. pyridin, lutidin eller pikolin.
Egnede lett fjernbare karboksylbeskyttende grupper for gruppen -CG^R i formel (V) inkluderer salt- ester-derivater av karboksylsyren. Derivatet er fortrinnsvis ett som lett kan spaltes.
Egnede ester-dannende karboksylbeskyttende grupper er slike som kan fjernes under konvensjonelle betingelser. Slike grupper for R inkluderer benzyl, p-metoksybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, t-butyl, t-amyl, allyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyltio-fenyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentaklor-fenyl, acetonyl, p-toluensulfonyletyl, metoksymetyl, en silyl-, stannyl- eller fosforholdig gruppe, et oksimradikal med formel -N=CHR<7>hvor R 7 er aryl eller heterocyklisk, eller et in vivo-hydrolyserbart ester-radikal såsom definert ovenfor.
Egnede grupper for R inkluderer difenylmetyl; t-butyl;
og tri(C^_g)alkylsilyl.
Foretrukne grupper for R er difenylmetyl og trimetylsilyl.
En karboksylgruppe kan regenereres fra hvilken som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er aktuelle for den spesielle Rx-gruppe, f.eks. syre- og basekatalysert hydrolyse, eller ved enzymisk-katalysert hydrolyse, eller ved hydrogenolyse.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser innen formel (V) er angitt i eller er analog med fremgangsmåter som er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 82303821.1 (publikasjonsnummer 0 071 395).
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser innen formel (V) omfatter å behandle en forbindelse av formel (IVA) med ammoniakk.
Det vil fremgå av ovenstående at en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) omfatter å formamydi-lere en forbindelse av formel (VA):
hvor Z er SR<6>, SOR6 eller NH2; og R, R1, R<6>, Rx og<*>er som tidligere definert.
Slik det anvendes her, betyr uttrykket "formamidylering" å omdanne gruppen Z til gruppen -NHCHO.
Forbindelsene av formel (I) kan også passende fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (VI): hvor R g er som definert tidligere; aminogruppen er eventuelt substituert med en gruppe som tillater acylering å finne sted; og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (VII):
hvor R, R^ og<*>er definert med hensyn til formel (I) og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; og deretter,
om nødvendig, å utføre ett eller flere av de følgende trinn:
i) omdannelse av gruppen R 8 til en annen gruppe R 8;
ii) fjerning av eventuelle beskyttende grupper pa R 1;
iii) omdannelse av produktet til et salt.
Forbindelsene av formel (IA) kan fremstilles ved en lignende prosess, og denne omfatter ytterligere, om nødvendig,
det trinn å omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en aksepterbar in vivo-hydrolyserbar ester.
Foretrukne forbindelser av formel (VI) inkluderer salter og estere hvor R 8 er R x som definert tidligere, og spesielt hvor R g er difenylmetyl, et substituert ammonium-kation, spesielt trietylammonium, eller en silylgruppe, spesielt trimetylsilyl.
Spesielt foretrukne grupper for R g er trietylammonium
og trimetylsilyl. Salt- og esterderivater som bærer disse grupper fremstilles bekvemt in situ fra forbindelser av formel (VI) som lettere isoleres, for eksempel fra syren av formel (VI)
hvor R g er hydrogen (eller en zwitterionisk form derav), før addisjon av det N-acylerende derivat av syren av formel (VII).
Passende grupper som tillater acylering å finne sted og som eventuelt er til stede på aminogruppen i utgangsmaterialet i formel (VI) inkluderer N-silyl-, N-stannyl- og N-fosforgrup-per, f.eks. trialkylsilylgruppen, f.eks. trimetylsilyl, trialkyl-9 10 tinngrupper, f.eks. tri-n-butyltinn, grupper med formel -P.R R hvor R<9>er alkyl, halogenalkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, halogenalkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, halogenalkoksy, aryloksy, aral-kyloksy eller dialkylamino, R 10 er det samme som R 9 eller er
9 10
halogen, eller R og R danner sammen en ring; idet slike passende f osf orgrupper er -PÉOC^H,.) ^ > -P ^ (-2H5 ^ 2 '
En foretrukken gruppe som kan innføres på aminogruppen i forbindelsen av formel (VI) er trimetylsilyl.
Et passende reaktivt N-acyleringsderivat av syren (VII)
anvendes ved ovennevnte fremgangsmåte.
Egnede N-acyleringsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. et tertiært anin (f.eks. pyridin eller dimetylanilin), molekylsikt, eller on uorganisk base (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogen-halogenid frigjort ved acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnsvis et (Cj _g)-1,2-alkylenoksyd - f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd. Acyleringsreaksjonen hvor det anvendes et syrehalogenid kan utføres ved en temperatur i området. -50 til +50°C, fortrinnsvis -20 til +20°C, i vandig eller vannfritt miljø, f.eks. vann, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylaceta-mid, dimetylformamid, acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, eller blandinger derav. Alternativt kan reaksjonen utføres i en ustabil emulsjon av vann-ublandbart løsningsmiddel, spesielt en alifatisk ester eller keton, f.eks. metylisobutylketon eller butylacetat.
Foretrukne løsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran og vannfrie klorerte hydrokarboner, spesielt diklormetan.
Syrehalogenidet kan fremstilles ved omsetning av syren (VII) eller et salt eller passende derivat derav med et halogene-rings (f.eks. klorerings- eller bromerings-)-middel, f.eks. fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, tionylklorid, oksalylklorid eller fosgen.
Passende derivater av syren (VII) som kan anvendes ved ovennevnte prosess inkluderer labile estere, f.eks. silylestere. Egnede silyestere inkluderer f.eks. tri(C^_g)alkylsilylestere, spesielt trimetylsilylesteren.
Alternativt kan det N-acylerende derivat av syren (VII) være i et symmetrisk eller blandet anhydrid. Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider, eller anhydrider med f.eks. karbonsyremonoestere, trimetyleddiksyre, tioeddiksyre, difenyleddiksyre, benzosyre, fosforsyre (f.eks. fosfor-, under-fosfor- og fosfinsyre) eller aromatiske eller alifatiske sulfon-syrer (f.eks. p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre). Hvis et symmetrisk anhydrid anvendes, kan reaksjonen bli utført i nærvær av 2,6-lutidin som katalysator.
Alternative N-acyleringsderivater av syren (VII) er syre- azidet, eller aktiverte estere som f.eks. estere med 2-merkap-topyridin, cyanometanol, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenol, tio-fenol, halogenfenoler, inklusive pentaklorfenol, monometoksy-fenol, N-hydroksyravsyreimid, N-hydroksybenzotriazol eller 8-hydroksykinolin; eller slike amider som N-acylsakkariner, N-acyltiazolidin-2-tion eller N-acylftalimider; eller en alky-liden-iminoester fremstilt ved omsetning av syren (VII) med et oksim.
Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (VII) inkluderer de reaktive mellomprodukter som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel som f.eks. et karbodiimid, f.eks. N,N<1->dietyl-, di-n-propyl- eller diisopropylkarbodiimid, N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N1 -(3-(dimetylamino)-propyl]-karbodiimid; en passende karbonylforbindelse, f.eks. N,N<1->karbonyldiimidazol eller N,N<1->karbonylditriazol; et isoksa-zoliniumsalt, f.eks. N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperklorat; eller et N-alkok-sykarbonyl-2-alkoksy-1,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidler inkluderer Lewis-syrer (f.eks. BBr^ - C^Hg); eller et fosforsyre-kondenseringsmiddel som f.eks. dietylfosforylcyanid. Kon-denseringen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.
Forbindelsene av formel (I) kan også passende bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse av formel (VIII):
hvor R 1 , R 8 og<*>er som definert tidligere, og <*-aminogruppen er eventuelt substituert med en gruppe som tillater acylering å finne sted, og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IX): hvor R er som definert tidligere, og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; og deretter, om nødvendig utføres ett eller flere av de følgende trinn: i) omdannelse av gruppen R 8 til en annen gruppe R 8;
ii) fjerning av eventuelle besktytende grupper på R^;
iii) omdannelse av produktet til et salt.
Forbindelsene av formel (VIII) i denne beskrivelse, som blant annet er mellomprodukter for forbindelsene av formel (I) som definert tidligere, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI) med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (X):
hvor R 1 og<*>er som definert tidligere og R 1 1 er en aminobeskyttende gruppe, hvoretter den beskyttende gruppe R 1 1 fjernes.
Passende aminobeskyttende grupper R^ er slike som er velkjente på fagområdet, som kan fjernes under konvensjonelle betingelser uten at resten av molekylet avbrytes.
Eksempler pa aminobeskyttende grupper for R 1 1 inkluderer benzyl som eventuelt er substituert i fenylringen med én eller to substituenter valgt blant C^_^-alkyl, _^-alkoksy, trifluor-metyl, halogen eller nitro; C^_^-alkoksykarbonyl eventuelt substituert med en fenyl- eller bifenylylgruppe, f.eks. tert.-bu-toksykarbonyl eller 1-metyl-1-(4-bifenylyl)etoksykarbonyl; benzyloksykarbonyl eventuelt substituert som for benzyl ovenfor; allyloksykarbonyl; eller trityl.
Forbindelser av formel (VIII) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI) med et N-acyleringsderivat og en syre av formel (XA):
hvor R 1 og<*>er som definert tidligere; og deretter omdannes ftalimidogruppen til en aminogruppe ved konvensjonelle metoder.
Forbindelser av formel (VIII) kan også fremstilles ved
å omsette en forbindelse av formel (VI) med N-acyleringsderivat av en a-azidosyre av formel (XI):
hvor R^ og<*>er som definert tidligere; fulgt av omdannelse av azidogruppen til en aminogruppe ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, eller ved omsetning med trifenylfosfin fulgt av hydrolyse av det resulterende fosfinimin.
I et alternativt aspekt kan det resulterende fosfinimin som er fremstilt som beskrevet ovenfor, behandles med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IX) som definert tidligere, for tilveiebringelse av enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I). I denne reaksjon er N-acy-leringsderivatet av syren av formel (IX) fortrinnsvis syrekloridet.
Den intermediære forbindelse av formel (VI) som definert tidligere kan passende fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII) eller et syreaddisjonssalt derav:
8 12 hvor R er som definert tidligere og R er en uttredende gruppe; med en tiol av formel (XIII):
under den forutsetning av hvxs R 1 2 er en acyloksygruppe, rna
-CO„R gvære i fri syreform eller et salt derav; og deretter,
8 8
om nødvendig, omdannes gruppen R til en annen gruppe R .
Passende uttredende grupper R 1 2 inkluderer halogen, f.eks. jodid eller bromid, eller en acyloksygruppe, f.eks. acetoksy-gruppen.
En foretrukken gruppe for R 1 2er acetoksy.
Et foretrukket syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (XII) er trifluoracetat.
Tiolen kan omsettes som den frie forbindelse eller et salt med alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium. Denne reaksjon utføres ønskelig i et løsningsmiddel. For eksempel kan det anvendes vann, eller organiske løsningsmidler som er inerte overfor utgangsforbindelsene, f.eks. dimetylformamid, dimetyl-acetamid, dioksan, aceton, alkohol, diklormetan, 1,2-dikloretan, acetonitril, dimetylsulfoksyd eller tetrahydrofuran, eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen og -tiden avhenger, blant andre faktorer, av utgangsforbindelsene og det løsningsmiddel som skal anvendes, men vanligvis utføres reaksjonen ved en temperatur som velges i området 0 - 100°C, i et tidsrom som velges fra noen få timer til flere dager. Reaksjonen utføres ønskelig mellom pH 3 og 7.
For å forhindre oksydasjon av tiolen er det fordelaktig
å utføre reaksjonen i en inert gassatmosfære, f.eks. argongass.
De her beskrevne forbindelser med formel (I) kan også passende fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel
(XIV):
hvor R r''R^'R 1 2 og<*>er som definert tidligere, og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; med en tiol av formel (XIII) under den forutsetning at hvis R 1 2 er en acyloksygruppe, må -CO-R i den frie syreform eller et salt derav.
Passende uttredende grupper R 1 2 inkluderer halogen, f.eks. jodid eller bromid, eller en acyloksygruppe, f.eks. acetoksy-gruppen.
Tiolen (XIII) kan omsettes som den frie forbindelse eller et salt med et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium under de samme betingelser som spesifisert ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel (VI).
For å forhindre oksydasjon av tiolen er det fordelaktig
å utføre reaksjonen i en inert gassatmosfære, f.eks. argongass.
Av det foranstående vil det innses at forbindelser av formel (VI) og beskyttede derivater derav er verdifulle mellomprodukter, som er nye og utgjør et annet foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Spesifikke forbindelser innen formel (VI) som lett kan isoleres inkluderer de følgende: Dif enylmet,yl-7B-amino-7a-formamido-3-( (1,3, 4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat.
76-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
Natrium-7 6-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat.
Forbindelser av formel (VI) som mer bekvemt kan fremstilles in situ inkluderer: Trietylammonium-76-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat.
Trimetylsilyl-76-amino-7ct-f ormamido-3-( (1,3, 4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat.
Det vil også innses at 7B-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, dvs. forbindelsen med formel (VIA) nedenunder, kan også være representert som (VIB) nedenunder og vil normalt eksistere i en slik zwitterionisk form. En alternativ kjemisk betegnelse for forbindelsen er således 7e-ammonio-7a-formamid-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl )cef-3-em-4-karboksylat.
Forbindelse (VIB) er et verdifullt mellomprodukt som bekvemt kan fremstilles fra trifluoreddiksyresaltet av en forbin-deise av formel (XII) som definert tidligere, hvor R g er hydrogen og R 1 2 er acetoksy, ved behandling med 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol i en vandig løsning med en pH-verdi på tilnærmet 3,5; og
i) påfølgende surgjøring til en pH-verdi på tilnærmet 1,5; eller
ii) isolering av produktet via det tilsvarende, natriumsalt (VI; R g= Na) eller annet alkalimetall- eller jordalkalimetall-salt, fulgt av surgjøring til en pH-verdi på tilnærmet 1,5.
Forbindelse (VIB) (eller (VIA)) kan omdannes til salt-
og esterderivater av formel (VI) ved konvensjonelle saltdannel-ses- og forestringsmetoder. Ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser av formel (I) ut fra forbindelser av formel (VI) som er beskrevet tidligere, fremstilles slike salter og estere bekvemt in situ. Foretrukne salter og estere for anvendelse ved denne fremgangsmåte kan fremstilles ved behandling av (VIB) med aminer, spesielt trietylamin, eller slike silyleringsmidler som f.eks. N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, N,O-bis(trimetylsilyltrifluoracetamid), N,N<1->bis(trimetylsilyl ) harpiks , N,N-bis(trimetylsilyl)formamid, heksametyl-disilazan og N,0-bistrimetylsilylacetamid, spesielt det sist-
nevnte.
Ovennevnte fremgangsmåte kan fordelaktig, men valgfritt, utføres i nærvær av en liten mengde, f.eks. 0,1 ekvivalent,
av et silylhalogenid, f.eks. et tri( Cj _g)alkylsilylhalogenid, spesielt trimetylsilylklorid.
Silylering kan også bekvemt utføres ved behandling av
(VIB) med én eller flere ekvivalenter av et silylhalogenid, fortrinnsvis trimetylsilylklorid, i nærvær av et syre-spylemid-del, f.eks. en organisk base, f.eks. pyridin.
De antibiotiske forbindelser som her er beskrevet, er aktive overfor et bredt område av Gram-negative og Gram-positive organismer inklusive E. coli, slik som f.eks. ESS; JT4, TJ425
og NCTC 10418; Pseudomonas Spp., f.eks. Ps. aeruginosa, f.eks. 10662 og Dalgleish; Serratia marcescens US32; Klebsiella aero-genes A; Enterobacter cloacae N1; P. mirabilis, f.eks. C977 og 889 ; P.morganii; P. rettgeri; B. subtilis; Staph. aureus, f . eks . Oxford og Russell; N. catarrhalis 1502; Strep faecalis I; haemolytic Strep CN10.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen i den biologiske aktivitet når det gjelder de her beskrevne forbindelser .
Den forbindelse som i de følgende eksempler er kalt 7-6-amino-7-a-formamidocefalosporansyre-trifluoreddiksyresalt, blir fremstilt som beskrevet i eksempel 34(E) i europeisk patent-søknad, publikasjonsnummer 0 071 395.
EKSEMPEL 1
Natrium- 7e-( D- 2-( 3, 4- diacetoksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1 - yl) karbonylamino) acetamido) - 7 ot- f ormamido- 3 - ( ( 1, 3, 4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat
(a) Difenylmetyl-7 6-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
76-amino-7a-formamidocefalosporansyre, trifluoreddiksyresalt (277 mg, 0,647 mmol) i 8 ml vann og 4 ml aceton ble behandlet med mettet natriumhdyrogenkarbonat til pH 6,5. 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol (101 mg, 0,647 mmol) ble tilsatt og pH-verdien justert til 3,5 med 5N-HC1. Løsningen ble oppvarmet ved 60°C under argon i 6 timer, avkjølt og pH-verdien justert til 2,0 med
5N-HC1. Løsningsmiddelet ble fordampet, resten tørket i vakuum i 1 time og deretter triturert i 20 ml acetonitril. Den resulterende suspensjon ble behandlet med overskudd av difenyldiazo-metan. Etter 24 timer ble blandingen behandlet med eddiksyre inntil purpurfargen ble borte. Blandingen ble helt ned i etylacetat/vann og det separerte organiske skikt vasket suksessivt med natriumhydrogenkarbonatløsning, saltløsning, tørket (MgSO^)
og inndampet. Inndc:.mpningsresten ble kromatografert på silikagel slik at man fikk tittelforbindelsen (245 mg, 70%); vmax (CHC13) 3320, 1780, 1720 og 1690 cm<-1>; 6(CDC13; kun hoved-rotamer) 2,45 br (2H, NH2) 3,57 og 3,77 (sammen 2H, ABq, J 16,9Hz, 2-CH2), 4,34 og 4,62 (sammen 2H,ABq, J 13,4Hz, 3'-CH2), 5,17 (1H,s,6-H), 6,38br (1H,s,NH.CHO), 6,99 (1H,s,CH.Ph2), 7,2 -
7,6 (sammen 10H, ra, aromater), 8,26 ( 1H, s , NH. CHO) og 8,96 (1H,s,-tiadiazol-H); F.A.B. (tiaglycerol) MH<+>540.
(b) Difenylmetyl-7e-(D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1 -yl) karbonylamino) acetamido) -7a-formamido-3-(( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Friskt fremstilt D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2- (j 4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino]acetylklorid, utviklet ved behandling av den tilsvarende syre (148 mg, 0,340 mmol)
med oksalylklorid (86 mg, 0,679 mmol) i 3 ml tørt diklormetan som inneholdt }/5 dråpe N,N-dimetylformamid, i 2 timer, ble tatt opp i 2 ml tørt diklormetan (2 ml) og satt til en omrørt løsning av difenylmetyl-7e-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (122 mg, 0,226 mmol), fulgt av pyridin (18,2 mg, 0,226 mmol) ved 0°C. Etter 25 minutter ble blandingen vasket suksessivt med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat, fortynnet saltsyre og mettet saltløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Inndampningsresten ble kromatografert på silikagel slik at man tittelforbindelsen (151 mg, 70%)
i form av et hvitt faststoff; vmax (CHC13) 3400, 1780, 1720,
1690 og 1505 cm<-1>; 6((CD3)2CO) 1,17 (3H,t,J 7Hz, N.CH2.CH£),
2,24 og 2,26 (hver 3H,s, 2xOCOCH3), 3,02 og 3,30 (sammen 2H, ABq,J 16Hz,2-CH2), 3,51 (2H; q, J 7 Hz, N.CH2.CH3), 3,6 - 3,8 (sammen 2H, m, N. CH2 . CH2 . N) , 4,0 - 4,1 (sammen 2H, m, N. CH2 . CH_2 . N) , 4,29 og 4,77 (sammen 2H, ABq J 13 Hz, 3'-CH2), 5,30 og 5,34 (sammen 1H, hver s, 6-H, henholdsvis stor og liten rotamer),
5,76 (1H,d, J 7Hz,NH.CH.CO), 6,93 (1H,s,CH.Ph2), 7,15-7,7 (sammen 13H,m, aromater), 8,30 (1H,d, J 1Hz, NH.CHO, stor rotamer), 8,55br, 8,87br, 9,16br (sammen 2H, 2xNH), 9,26 og 9,34 (sammen 1H, hver s, tiadiazol-H, henholdsvis stor og liten rotamer),
og 10,12 (1H,d,J 7Hz, CH.NH.CO); (F.A.B (tioglycerol) MH<+>957).
(c) Natrium-78-(D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino]acetamido)- 7 a- formamido-3-((1,3,4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
En løsning av difenylmetyl-76-(D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetamido)-7o-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (149 mg, 0,146 mmol) og anisol (474 mg, 4,39 mmol) i 3 ml diklormetan ved isbadtemperatur ble behandlet med trifluoreddiksyre (501 mg, 4,39 mmol). Etter 30 min. ble løsningen inndampet til tørrhet og resten triturert med tørr eter slik at man fikk et hvitt faststoff som ble suspendert i vann, og pH-verdien ble justert til 6,9 med fortynnet natriumhydrogenkarbonat. Kromatografi på Diaion HP20SS og lyofilisering av produktet (som inneholdt fraksjoner (HPLC-overvåkning) ga tittelforbindelsen (98 mg, 77%) i form av et amorft hvitt faststoff; A (H~0) 263U 13, 700); v (KBr) 3400, 3000, 1770, 1710, 1680, 1635,
- ms x
1610 og 1500 cm" ; 6(D20) (kun stor rotamer) 1,17 (3H, t, J 7,2Hz, N.CH2.CH3), 2,30(6H,s,2xOCOCH3), 2,95 og 3,36 (sammen 2H, ABq, J 16,7Hz, 2-CH2), 3,49(2H,q,J 7,2Hz, N.CH2.CH3),3,6-3,8(2H,m, N.CH2CH2.N), 3,9-4,1 (sammen 3H, m, N.CH2.CH2.N),3,9-4,1(sammen 3H, m, N.CH2.CH2.N og høyfelt-arm av 3'-CH2ABq), 4,36(1H,d,J 13,8Hz, lavfelts-arm av 3'-CH2ABq), 5,24 (1H,s,6-H), 5,52(1H,s, CO.CH.NH),7,2-7,6 (sammen 3H, m, aromater), 8,12 (1H,s,NH.CHO), og 9,35 (1H,s,tiadiazol-H); (F.A.B.(tioglycerol) MH<+>813).
EKSEMPEL 2
Natrium- 78-( D- 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1 - yl) karbonylamino) acetamido.) - 7 a - f ormamido- 3- ( ( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Til en omrørt løsning av natrium-78-( D-2-(3,4-diacetoksy-fenyl)-2- ((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino) acetamido) -7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl) cef-3-em-4-karboksylat (40 mg, 0,049 mmol) i 5 ml vann ved pH 8,0 ble natriumsulfitt (15,5 mg, 0,123 mmol) tilsatt ved romtemperatur. pH-verdien ble holdt på 8,5 (under anvendelse av 2,5 vekt/vol.-prosentig løsning av natriumkarbonat), og forløpet av reaksjonen ble overvåket ved HPLC. Da alt startmaterialet var borte, ble reaksjonsblandingens pH-verdi justert til 6,7 og blandingen ble renset ved kromatografi på Diaion HP20SS. Produktet som inneholdt fraksjoner (HPLC-overvåkning) ble kombinert, konsentrert og konsentratet ble lyofilisert slik at man fikk tittelforbindelsen (27 mg, 75%) i form av et amorft, hvitt faststoff; X (H„0)268 nm (e 12, 400); v 3400, 1767, 1710, 1675, 1601, max 2 ' ' max '
1505 og 1396 cm ; 6(D20) 1,17 (3H, t, J 7Hz, N.CH2.CH£), 3,05
og 3,37 (sammen 2H, ABq, J 17Hz, 2-CH2), 3,50 (2H, q, J 7Hz, N.CH2.CH3), 3,53-3,75 (2H, m, N. CH2.CH2.N), 3,9-4,1 (sammen 3H,
m, N.CH2.CH2.N og høyfelt-arm av 3'-CH2 ABq), 4,35 og 4,47 (sammen 1H, hver d, J 14Hz, lavfelt-arm av 3'-CH2ABq, henholdsvis stor og liten rotamer), 5,24 (1H,s, 6-H), 5,31 (1H, s, CO.CH.NH). 6,8-6,95 (sammen 3H,m, aromater), 8,10 og 8,41 (sammen 1H, hver s, NH.CHO, henholdsvis stor og liten rotamer), og 9,35 (1H,s, tiadiazol-H); (F.A.B, (tioglycerol) MH<+>729).
EKSEMPEL 3
Natrium- 7B-( D- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino)-2- fenylacetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl)-cef- 3- em- 4- karboksylat
a) Difenylmetyl-76-(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbo-nylamino) -2-fenylacetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Nylaget D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonyl-amino) -2-f enylacetylklorid , utviklet ved behandling av den tilsvarende syre (26 mg, 0,082 mmol) med oksalylklorid (20,7 mg, 0,163 mmol) i 2 ml tørt diklormetan inneholdende ^5 dråpe N,N-dimetylformamid i 2h, ble tatt opp i 1 ml tørt diklormetan og satt til en omrørt løsning av difenylmetyl-76-amino-7a-formamid-3- ((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (22 mg, 0,0408 mmol), fulgt av pyridin (3,2 mg, 0,0408 mmol). Etter
90 min. ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket sukes-sivt med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat, fortynnet saltsyre og mettet saltløsning, tørket (Mgso4) og inndampet. Inndampningsresten ble kromatografert på silikagel slik at man
fikk tittelforbindelsen (26 rag, 64%) i form av en gul sirup; vm . (CHC1-,) 3280, 3000, 1785, 1720 og 1690 cm<-1>;6((CD.)-CO) in a. x jdåbl.a. (kun stor rotamer) 1,19 (3H, t, J 7Hz, N.CH2.CH3), 3,18 og 3,31 (sammen 2H, ABq, J 15,4Hz, 2-CH2), 3,52 (2H, q, J 7Hz, N.CH2.CH3), 3,6 - 3,0 og 3,95 - 4,1 (hver 2H, m, N.CH2.CH2.N), 4,40 og 4,70 (sammen 2H, ABq, J 12r8Hz, 3'-CH2), 5,29 (1H, s, 6-H), 5,73 (1H, d, J 7Hz, NH.CH.CO), 6,94 (1H, s, CH.Ph2), 7,1 - 7,7 (15H, m, aromater), 8,30 (1H, d, J ca. 0,5Hz, NH.CHO), 8,55 br og 8,73 br (hver 1H, s, 2xCO.NH.c), 9,32 (1H, s, tiadiazol H), og 10,05 (1H, d, J 7Hz, CH.NH.CO). b) Natrium-7e(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonyl-amino ) -2-f enylacetamido ) -7a-f ormamido-3- ( (1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat En løsning av difenylmetyl-76-(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)-2-fenylacetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (24 mg, 0,0286 mmol) og anisol (32,3 mg, 0,299 mmol) i 1,5 ml diklormetan ved isbadtemperatur ble behandlet med trifluoreddiksyre (34,2 mg, 0,299 mmol). Etter 30 min. ble løsningen inndampet til tørrhet og resten triturert med tørr eter slik at man fikk et hvitt faststoff som ble suspendert i vann og pH justert til 6,7 med fortynnet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den resulterende løsning ble kromatografert på Diaion HP20SS og de produktholdige fraksjoner (HPLC-overvåkning) kombinert, konsentrert og lyofilisert slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et amorft, hvitt faststoff (7 mg,35<%>)<;>v . (KBr) 3424, 2973, 1769, 1676, 1635, 1607, 1521 og 1395 cm ; 6(D20) (bare stor rotamer) 1,18 (3H, t, J 7,2Hz, N.CH2.CH3), 3,0 0 og 3,4 2 (sammen 2H, ABq, J 17Hz, 2-CH2), 3,50 (2H, q, J 7,2Hz, N.CH2.CH3), 3,60 - 3,80 (2H, m, N.CH2.CH2.N), 3,9 0 - 4,15 (sammen 3H, m, N.CH2.CH2N og høyfelt-arm av 3'-CH2), 4,41 (1H, d, J 14Hz, lavfelt-arm av 3'_CH2ABq), 5,22 (1H, s, 6-H), 5,50 (1H, s, NH.CH.C), 7,4 - 7,6 (5H, m, Ph), 8,11 (1H, s, NH.CHO), og 9,38 (1H, s, tiadiazol H); (FAB (tioglycerol) MH<+>697). EKSEMPEL 4 Natrium- 7s-( D- 2-( 4- acetoksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat a) Difenylmetyl-7e-(D-2-(4-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino]-acetamido]- 7a-formamido-3-((1,3,
4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat
D-2-(4-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino]acetylklorid, nylaget ved behandling av den tilsvarende syre (612 mg; 1,62 mmol) med oksalylklorid (445 mg, 3,24 mmol) i 10 ml tørt diklormetan som inneholdt en katalytisk mengde av tørt N,N-dimetylformamid, ble oppløst i 10 ml tørt diklormetan. En porsjon av den resulterende løsning (7,14 ml, ekvivalent med 1,16 mmol) ble tilsatt, dråpevis i løpet av 10 min., til en omrørt løsning av difenylmetyl-7 -amino-7 -formamido-3- (1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl cef-3-em-4-karboksylat (500 mg, 0,93 mmol) i 10 ml tørt diklormetan ved 0°C, fulgt av tilsetning av pyridin (92 mg, 1,16 mmol) i 5 ml tørt diklormetan. Reaksjonen ble overvåket med t.l.c. Etter 50 min. ved 0°C ble en ytterligere porsjon av syrekloridpreparatet (1,43 ml, 0,23 mmol) og pyridin (18 mg, 0,23 mmol) tilsatt, og blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur. Etter 0,5 h ble blandingen fortynnet med 30'ml diklormetan, deretter vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonatløsning, fortynnet saltsyre, vann og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (vannfritt MgSO^), filtrert og inndampet. Silikagelkromatografi av den rå blanding ga tittelforbindelsen (550 mg; 66%) i form
av et hvitt faststoff; (KBr) 3360 (sh), 3282, 1776, 1758,
- ITlciX
1720 (sh) og 1689 cm" ; 6R 10:1, (CD3)2SO/D20 (stor rotamer) 1,06 (3H, t, J 7,1 Hz), 2,22 (3H, s), 3,09 (1H, høyere feltarm av ABq, J 16,3 Hz), 3,30 - 3,46 (3H, m), 3,47 - 3,60 (2H, m), 3,80 - 3,95 (2H, m), 4,18 og 4,52 (sammen 2H, ABq, J 13,9 Hz), 5,20 (1H, s), 5,66 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,0 - 7,6 (14H, m), 8,11 (1H, s), og 9,41 (1H, s); (FAB (+ve ion) MH<+>899].
b ) Natriuir.-7B- ( D-2 ( 4-acetoksyf enyl) -2- ( ( 4-etyl-2 , 3-dioksopiperazin-2-yl)karbonylamino]acetamido]-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat
Difenylmetyl-76-(D-2-(4-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3- dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (530 mg, 0,59 mmol) i 50 ml tort diklormetan ved 0°C ble behandlet med anisol (3,823 g, 35,4 mmol) og trifluoreddiksyre (2,018 g, 17,7 mmol). Reaksjonen ble overvåket ved t.l.c. Etter ca. 1,25 h ble blandingen inndampet ved redusert trykk og resten behandlet med ca. 5 ml tørt toluen og gjeninndampet. Etter kort tørking i vakuum ble resten triturert med vannfri eter (x 3). Det resulterende faststoff ble tørket i vakuum, deretter suspendert i 7 ml vann, og mettet natriumbikarbonatløsning ble tilsatt til pH 7,0. Den rå blanding ble kromatografert på Diaion HP20SS-harpiks, under innledningsvis eluering med vann og deretter aceton/vann-blandinger. Den produktholdige eluant ble konsentrert ved redusert trykk, og lyofilisering av konsentratet ga tittelforbindelsen (206 mg,<46%>)<;>XITlclX (<H>~<0>) 262 nm (e 14977);Ym=v(KBr) 3410 (sh), 3295, 1764, 1710 (sh), 1676 og 1606 cm"' '" 6H (D20) (stor rc-tamer) 1,17 (3H, t, J 7,0 Hz), 2,29 (3H, s), 2,97 og 3,37 (sammen 2H, ABq, J 16,8 Hz), 3 ,44 - 3,58 ( 2H, m) , 3,59 - 3,80 (2H, m) 3,82 - 4,15 (3H, m), 4,37 (1H, lavere feltarm av ABq, J 13,9 Hz), 5,22 (1H, s), 5,51 (1H, s), 7,14 (2H,
d, J 8,3 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,3 Hz), 8,12 (1H, s) og 9,37 (1H, s). (FAB (tioglycerol) MH<+>755).
EKSEMPEL 5
Natrium- 7B-( D- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl)- karbonyl-amino )- 2-( 4- hydroksyfenyl) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
En løsning av natrium-73-(D-2-(4-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3- ( (1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylat (100 mg, 0,133 mmol) i ca. 5 ml vann ved romtemperatur ble behandlet med 2,5 vekt/vol.-prosentig vandig natriumkarbonatløs-ning til pH 8,0, deretter behandlet med natriumsulfitt (21 mg, 0,166 mmol) i én porsjon. Blandingens pH-verdi ble holdt på 8,5/9,0 ved ytterligere tilsetninger av 2,5 vekt/vol.-prosentig vandig natriumkarbonatløsning, og reaksjonen ble overvåket med reverse fase-HPLC. Etter ca. 1,75 h ble den rå blanding kroma-tograf ert på Diaion HP20SS-harpiks, under innledningsvis eluering med vann, deretter aceton/vann-blandinger. Den produkt holdige eluant ble konsentrert ved redusert trykk, og lyofilisering av konsentratet ga tittelforbindelsen (57 mg, 60%);
<x>mav(H90) 265 nm- (em 13757);Ymav (KBr) 3395 (sh), 3290,
Illd-A. ^ lu IIlclX
1769, 1710 (sh), 1675 og 1610 cm" ; „ (Dn0) (stor rotamer)
riZ
1,16 (3H, t, J 7,2 Hz), 3,02 og 3,41 (sammen 2H, ABq, J 16,8
Hz), 3,48 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,55 - 3,75 (2H, m), 3,80 - 4,10 (3H, m), 4,35 (1H, lavere feltarm av Abq, J 13,9 Hz), 5,22 (1H, s), 5,39 (1H, s), 6,88 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,6
Hz), 8,09 (1H, s), og 9,35 (1H, s). (FAE (tioglycerol) MH<+>
713, MNa<+>735).
EKSEMPEL 6
Natrium- 76-( D, L- 2-( 3- acetoksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4- tiadiazol - 2 - yl ) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
a) Difenylmetyl-76-(D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol- 2- yltiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Nylaget D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1 -yl ) karbonylamino ) acetylklorid , utviklet ved behandling av den tilsvarende syren (420 mg, 1,11 mmol) med oksalylklorid (283 mg, 2,22 mmol) i 5 ml tørt diklormetan inneholdende en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid, ble tatt opp i 5 ml tørt diklormetan og tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av difenylmetyl-76-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl ) cef -3-em-4-karboksylat (600 mg, 1,11 mmol) i 10 ml tørt diklormetan som inneholdt pyridin (93 mg, 1,17 mmol) ved 0°C. Reaksjonen ble overvåket ved t.l.c. Etter 1,5 h ved 0°C ble reaksjonen tillatt å oppvarme seg til romtemperatur. Etter ytterligere 0,5 h, ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (vannfritt MgSO^), filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel slik at man fikk tittelforbindelsen (503 mg, 50%). v (C<H>0C1„) 3275, 1790, 1770 (sh), 1720 (sh) og 1 690 cm" ; 6R ((CD-^CO) (D/L forhold 3:2) store rotamerer ) 1,17 (3H, t, J 7,5 Hz), 2,24 (1,8H, s), 2,26 (1,2H,
s), 3,11 og 3,28 (sammen 2H, ABq, J 16,0 Hz), 3,45 - 3,61 (2H, m), 3,62 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,37 (1H, høyere
feltarm av ABq, J 13,5 Hz), 4,73 (0,4H, lavere feltarm av Abq,
J 13,5 Hz), 5,30 (1H, s) 5,72 (0,6H, d, J 7,0 Hz, klapper sammen til s ved D20-utbytting.), 5,81 (0,4H, d, J 7,2 Hz, klapper sammen til s ved D20-utbytting), 6,92 (1H, s), 7,00 - 7,80 (14H, m), 8,23 (0,4 H, d, J 1,1 Hz, klapper sammen til s ved D20-utbytting) 8,30 (0,6H, d, J 1,1 Hz, klapper sammen til s ved D20-utbytting), 8,54 (0,6H, s, utbytting D20), 8,56 (0,4H, s, utbytting D20), 8,67 (0,4H, s, utbytting D20), 8,81 (0,6H, s, utbytting D?0), 9,30 (1H, s), 10,00 - 10,15 (1H, m, utbytting D20); (FAB (+ve ion) (tioglycerol MH 899}.
b) Natrium-76-(D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)acetamido]-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl] cef- 3- em- 4- karboksylat
En løsning av difenylmetyl-76-(D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (463 mg, 0,52 mmol) i tørt diklormetan (10 ml, ved 0°C, ble behandlet med anisol (562 mg, 5,20 mmol) fulgt av trifluoreddiksyre (593 mg, 5,20 mmol). Reaksjonen ble overvåket ved t.l.c. Etter 0,75 h ble mer anisol (562 mg, 5,20 mmol) og trifluoreddiksyre (593 mg, 5,20 mmol) satt til blandingen. Etter ytterligere 0,25 h ble blandingen inndampet ved redusert trykk. Resten ble behandlet med ca. 2 ml tørt toluen og deretter inndampet ved redusert trykk. Inndampningsresten ble tørket i vakuum i ca. 1 h, så triturert med vannfri eter (x 3) og det resulterende faststoff tørket i vakuum. Faststoffet ble suspendert i ca. 5 ml vann og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning til pH 6,5/7,0. Kromatografi av råblandingen på Diaion HP20SS-harpiks, under eluering innledningsvis med vann og deretter aceton/vann-blandinger fulgt av lyofilisering ga tittelforbindelsen (164 mg, 44%); X rricix (H z„. 0) 263 nm (e ro 1433- 3); v mcix (KBr) 3390 (sh), 3291, 1765, 1715 (sh), 1678 og 1608 cm ; 6R(D20)
(D/L-forhold ca. 3:2) (store rotamerer) 1,16 (3H, t, J 7,2 Hz) 2,29 (3H, s), 2,97 og 3,37 (sammen 1,2H, ABq, J 17,0 Hz), 3,04 (0,4H, høyere feltarm av ABq, J 13,2 Hz), 3,48 (2H, q, J 7,2
Hz; formørker 0,4H, lavere feltarm av ABq), 3,58 - 3,80 (2H, m) 3,80 - 4,15 (3H, m), 4,36 (0,6H, lavere feltarm av ABq, J 13,9 Hz), 4,44, (0,4H, lavere feltarm av ABq, J 14,1 Hz), 5,13 (0,4
H, s), 5,22 (0,6H, s), 5,51 (0,6H, s), 5,55 (0,4H, s), 7,05 - 7,55 (4H, m), 8,07 (0,4H, s), 8,10 (0,6H, s), 9,36 (0,6H, s)
og 9,38 (0,4H, s); [FAB (+ve ion) (tioglycerol) MH<+>755].
EKSEMPEL 7
Natrium- 7B-( D, L- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonyl-amino] - 2-( 3- hydroks/ fenyl) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl ] cef- 3- em- 4- karboksylat
En løsning av natrium-7B-(D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-acetamido)-7a-formamido-3- ( (1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (146 mg, 0,194 mmol) i 10 ml 0,05M vandig natriumdihydrogenfos-fat ved romtemperatur ble behandlet med citrus acetylesterase-preparat (fra Sigma Chemicals) (1,5 ml, ekvivalent med 6 mg pro-tein). pH-verdien ble justert til ca. 7,0 med ca. 0,1/0,05M vandig natriumhydroksyd og holdt under hele reaksjonen. Reaksjonen ble overvåket ved reverse fase-HPLC, og etter ca. 45 min. var deacetyleringen fullstendig. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk og konsentratet kromatografert på Diaion HP20SS-harpiks under eluering innledningsvis med vann og deretter vann/acetonblandinger slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et hvitt, amorft faststoff etter konsentrering og lyofilisering av den produktholdige eluant (110 mg, 80%); xmax(H~0) 267nm (e m 15874); v (KBr) 3400 (sh), 3277, 1772, 1710
2 m _. max
(sh), 1674, og 1601 cm ; 6R (D20) (D/L ca. 2:1, bare stor rotamer) 1,18 (3H, t, J 7,2Hz), 2,93 (0,33H, høyere feltarm av ABq, J 16,5Hz), 2,98 og 3,35 (sammen 1,33H, ABq, J 16,6Hz), 3,50
(2H, q, J 7,2Hz; formørker 0,33H, lavere feltarm av ABq), 3,60 - 3,80 (2H, m), 3,90 - 4,20 (3H, m), 4,30 - 4,50 (1H, m), 5,16 (0,33H, s), 5,25 (0,67H, s), 5,43 (0,67H, s), 5,48 (0,33H, s), 6,80 - 7,10 (3Ht m), 7,20 - 7, 35 ( 1H, m) , 8,09 (0,33H, s),
8,12 (0,67H, s), 9,38 (0,67H, s), og 9,39 (0,67H, s); (FAB
(+ve ion) (tioglycerol) MH+ 713).
EKSEMPEL 8
Natrium- 7B- amino- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl)-cef- 3- em- 4- karboksylat
7B-amino-7a-formamidocefhalosporansyre-trifluoreddiksyresalt (271 mg, 0,631 mmol) ble suspendert i 8 ml vann og 4 ml aceton og pH-verdien justert til 6,5 med mettet natriumhydrogenkarbonat.
2- merkapto-1,3,4-tiadiazol (98 mg, 0,631 mmol) ble tilsatt, pH-verdien justert til 3,5 med 5N HCl og løsningen oppvarmet under argon ved 60°C i 6h. Løsningen ble avkjølt, pH-verdien justert til 6,5 og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble tatt opp i vann og kromatografert på Hp20SS slik at man, etter lyofilisering av de produktholdige fraksjoner, fikk tittelproduktet (129 mg; 5<2%>)<;>v ITlclX. (KBr) 3359, 1756, 1669 og 1603 cm"<1>;
6R (D20) (bare stor rotamer) 3,43 og 3,76 (2H, ABq, J 17,5Hz), 4,0 3 og 4,4 7 (2H, ABq, J 13,8Hz), 5,14 (1H, s), 8,16 (1H, s), og 9,41 (1H, s). (FAB +ve ion (tioglycerol) mH<+>3 96, MNa<+>418).
EKSEMPEL 9
70- ammonio- 7ct- f ormamido- 3-( ( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl ) cef-3- em- 4- karboksylat
Metode A
Natrium-76-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl) - tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (500 mg, 1,27 mmol) i 3 ml vann ble surgjort til pH 1,5 med 5N HCl. Blandingen ble avkjølt i is/vann-bad i ca. 15 min. Utfellingsproduktet ble filtrert fra, vasket med aceton, deretter tørket i vakuum (423 mg, 90%)
(funnet: C, 35,1; H, 2,8; N, 18,1; S, 25,8; CllHl1<N>5<0>4<S>3 krever C, 35,4; H, 3,0; N, 18,7; S, 25,<8%>)<;>* . (HO) 269 nm (e
rricixåin 13731); v . (KBr) 3182, 2505, 2062, 1799, 1770 (sh), 1692,
mcix *
1680 (sh) og 1 575 (cm , <SR (dg-DMS) (stor rotamer) 3,50 og 3,71 (2H, ABq, J 17,3Hz), 4,23 og 4,54 (2H, ABq, J 13,2 Hz), 5,03 (1H, s), 8,03 (1H, d, J 1,4Hz, faller sammen til s ved utveksling), 9,10 (lH,bred s, utveksling D20) og 9,56 (1H, s).
(FAB +ve ion (3-nitrobenzylalkohol/natrium-ioner) MNa<+>396, MNa<+>2418).
Metode B
73-amino-7a-formamidocefhalosporansyre, trifluoreddiksyresalt (21,5 g; 0,05 mol) ble suspendert i 500 ml vann og pH-verdien justert til 6,5 med 1M-natriumhydrogenkarbonat-løsning. 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol (6,3 g; 0,053 mol) ble tilsatt, pH-verdien justert til 4 med 2M-saltsyre, og reaksjonsblandingen
oppvarmet til 60°C under inert atmosfære. Etter readjustering av pH-verdien til 4 ble løsningen oppvarmet ved 60°C i 4,25h, deretter avkjølt og konsentrert til redusert volum. Den vandige løsning ble surgjort til pH 1,5 med 2M saltsyre og utfellingspro-
duktet filtrert fra. Det gul-oransje-farvede faststoff ble vasket med små porsjoner av vann, deretter aceton, og så tørket i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen (13,2 g; 71%).
EKSEMPEL 10
Natrium- 76-( D- 2-( 3, l - diacetoksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Metode A
Trietylamin (19,8 mg, 0,196 mmol) ble tilsatt, alt på én gang, til en omrørt suspensjon av 76-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (73 mg, 0,196 mmol) i 4 ml metanol ved omgivelsestemperatur. Den resulterende løsning ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk et skum. En omrørt suspensjon av dette skum i 2,5 ml tørt diklormetan ble behandlet med en løsning av D-2 -(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino)acetylklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel 1(b); 0,49 mmol) i 2,5 ml tørt diklormetan. Etter 30 min. ble 5 ml vann satt til reaksjonskaret, blandingen omrørt kraftig og pH-verdien justert til 6,8 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den separerte organiske fase ble re-ekstrahert med 5 ml vann. De kombinerte vandige ekstrakter ble ført nedad i en Amberlite.IR120 (Na) kolonne, under eluering med vann. De produktholdige fraksjoner (HPLC-overvåkning) ble kombinert og renset på Diaion HP20SS-harpiks under eluering innledningsvis med vann, deretter aceton/vann-blandinger. Den produktholdige eluant ble konsentrert under redusert trykk og konsentratet lyofilisert slik at man fikk produktet (70 mg; 46%) i form av et hvitt faststoff, identisk med produktet fra eksempel 1(c).
Metode B
76-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl )cef-3-em-4-karboksylat (75 mg, 0,2 mmol) suspendert i 4 ml tørt diklormetan ble omsatt med N,0-bistrimetylsilylacetamid (49 mg, 0,2 5 mmol) under røring ved romtemperatur. Etter 2,5h ble en løsning av nylaget D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetylklorid (136 mg, 0,3 mmol) i 1,5 ml tørt diklormetan tilsatt. Etter ytterligere
0,5h ble en løsning av natriumbikarbonat (42 mg, 0,5 mmol) i ca. 5 ml vann tilsatt under kreaftig røring. Etter ca. 10 min. ble fasene separert, og den organiske fase ble re-ekstrahert med vann (5 ml x 2). De kombinerte vandige ekstrakter ble vasket med 10 ml diklormetan, konsentrert i vakuum og konsentratet kromatografert på HP20SS-harpiks under eluering med aceton/vann-blandinger. Konsentrering og lyofilisering av den produktholdige eluant ga tittelforbindelsen (114 mg; 70%) i form av et amorft, hvitt faststoff, som var identisk med produktet fra eksempel 1(c).
Metode C
(a) Til 76-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl ]cef-3-em-4-karboksylat (100 mg; 0,269 mmol) suspendert i 5 ml tørt diklormetan ble det tilsatt N,O-bistrimetylsilylace-tamid (0,08 ml; 0,323 mmol) og klortrimetylsilan (0,004 ml; 0,0 3 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon slik at man fikk en klar løsning. (b) Til D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1 -yl ) karbonylamino ) acetsyre (235 mg; 0,540 mmol) og tri-kloretylklorformiat (0,073; 0,540 mmol) i 5 ml tørt tetrahydrofuran ved -10°C under argon ble det tilsatt N-metylmorfolin (53 mg; 0,536 mmol) i 1,24 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 10 min. Etter 1h ble den løsning som var fremstilt i del (a) tilsatt dråpevis i løpet av 20 min., reaksjonsblandingen
oppvarmet til 0°C og omrørt i ytterligere 3h. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med 10 ml vann, og etter 10 min. ble pH-verdien justert til 6,0 med natriumbikarbonat, og tittelproduktet (90 mg; 41%) ble isolert og renset som beskrevet under metode B.
Metode D
(a) Til 78-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl )cef-3-em-4-karboksylat (100' mg; 0,269 mmol) suspendert i 5 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt N,0-bistrimetylsilyl-acetamid (0,08 ml; 0,323 mmol) og klortrimetylsilan (0,004 ml; 0,0 3 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon slik at man fikk en klar løsning. (b) Til D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetsyre (174 mg; 0,4 mmol) og triklor- etylklorformiat (0,055 ml; 0,41 mmol) i 5 ml tørt tetrahydrofuran ved -10°C under argon ble det tilsatt 2,6-lutidin ( 0 ,047 ml; 0,41 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran i løpet av 10 min. Etter 1h ble løsningen som er fremstilt i del (a) tilsatt dråpevis i løpet av 10 min., reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C og om-rørt i ytterligere 3h. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med vann. Etter 30 min. ble pH-verdien justert til 6,5, løsningen konsentrert og kromatografert på HP20SS slik at man fikk tittelproduktet (141 mg; 65%).
Metode E
Til D-2-(3, 4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1 -yl ) karbonylamino] acetsyre (176 mg; 0,404 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran under argon ved -20°C ble det tilsatt difenyl-fosfinsyreklorid (0,076 ml; 0,404 mmol) i 0,6 ml tetrahydrofuran, fulgt av N-metylmorfolin (40 mg; 0,399 mmol) i 1,6 ml tet-rahydrof uran i løpet av flere minutter. Etter 30 min. ble en løsning fremstilt som angitt for metode D(a) tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. og reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C. Etter ytterligere 1h ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i 3h, bråkjølt med vann, pH-verdien justert til 6,5 og konsentrert. Tittelproduktet ble så isolert som beskrevet for metode D .
Metode F
En løsning av D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetsyre (303 mg; 0,697 mmol) i 6,5 ml tørt diklormetan ble behandlet med N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid (0,155 ml, 0,836 mmol) i 1h og løsningen inndampet. Inndampningsresten, gjenoppløst i 6,4 ml tørt diklormetan, ble behandlet med tionylklorid (0,061 ml, 0,836 mmol),
og etter 1h ble denne løsning inndampet. Det resterende hvite skum ble oppløst i 6,3 ml tørt diklormetan og satt til en løs-ning av 73-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl ) cef-3-em-4-karboksylat (79 mg; 0,212 mmol) i 2 ml tørt diklormetan som var blitt silylert som beskrevet i eksempel 12, metode A. Etter 70 min. ble 5 ml vann tilsatt og blandingen omrørt kraftig. pH-verdien ble justert til 6,8 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vannfasen separert og deretter konsentrert. Konsentratet ble kromatografert som beskrevet under
metode B slik at man fikk tittelproduktet (72 mg; 42%).
Metode G
En omrørt løsning av D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)acetsyre (388 mg; 0,892 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran under argon ble behandlet med 2,6-lutidin (0,104 ml; 0,892 mmol) i én porsjon . Etter 5 min. ble klortrimetylsilan (0,119 ml; 0,937 mmol) tilsatt, omrøringen fortsatt i ytterligere 25 min., reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk et hvitt skum. Dette skum, oppløst i 10 ml tørt diklormetan, ble behandlet med tionylklorid (0,078 ml, 1,07 mmol) i 50 min. og blandingen deretter inndampet. Inndampningsresten ble gjenoppløst i 10 ml tørt diklormetan, og en porsjon (7 ml) av denne løsning ble tilsatt til en omrørt løsning av 7B-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tidiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (93 mg; 0,249 mmol) i 5 ml tørt diklormetan som var blitt presilylert som beskrevet under metode C(a).
Etter 15 min. ble reaksjonsblandingen opparbeidet og tittelproduktet isolert som beskrevet under metode F (125 mg; 62%).
Metode H
Nylaget D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)acetylklorid (fremstilt ut fra den tilsvarende syre (276 mg; 0,637 mmol) i henhold til den metode som er beskrevet i eksempel 1(b)] i 2,5 ml tørt tetrahydrofuran ble satt til en omrørt løsning av 7B-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tidiazol-2-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat (95 mg; 0,255 mmol) i 5 ml tørt tetrahydrofuran som var blitt presilylert i henhold til metode D(a). Etter 20 min. ble reaksjonsblandingen bråkjølt med 7,5 ml vann, omrørt i 10 min., pH-verdien justert til 6,5 og løsningen konsentrert. Kromatografi på HP20SS-harpiks ga tittelproduktet (202 mg; 98%).
Metode J
Dicykloheksylkarbodiimid (98 mg; 0,476 mmol) ble satt
til en omrørt løsning av 7g-ammonium-7a-formamido-3-( (1 , 3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (148 mg; 0,397 mmol) (silylert som ved metode C(a)] i 5 ml tørt diklormetan. Etter 5 min. ble en løsning av D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-
etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino]eddiksyre (345 mg; 0,794 mmol) i 5 ml tørt diklormetan tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. og den resulterende løsning omrørt i 24h. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ristet kraftig i nærvær av 15 ml vann. pH-verdien ble justert til 7,0 og vannfasen separert. Den organiske fase ble re-ekstrahert med 10 ml vann og de kombinerte vandige ekstrakter konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på Diaion HP20SS-harpiks slik at man fikk tittelproduktet (2 02 mg; 63%).
EKSEMPEL 11
D- 2- C3, 4- bis( trimetylsilyloksy) fenyl]- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino) acetylklorid
Metode A
En suspensjon av D-2(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)eddiksyre (176 mg, 0,5 mmol)
i 6 ml tørt diklormetan, under argon, ble omsatt med N-metyl-N-trimetylsilyl-trifluoracetamid (3,0 mmol, 597 mg, 0,56 ml) under røring ved romtemperatur. Etter ca. 1,33h var alt faststoff oppløst, og blandingen ble inndampet ved redusert trykk. Den resterende olje ble tørket på en roterende inndamper ved redusert trykk og ved ca. 35°C i 0,75h. Oljen ble deretter igjen oppløst i 5 ml tørt diklormetan og omsatt med tionylklorid (0,6 mmol, 71 mg, 0,044 ml), under overvåkning ved infrarød-spektroskopi. Etter 1,75h ble blandingen inndampet ved redusert trykk og tørket i vakuum slik at man fikk produktet i form av et gult skum (Quant.) som ble anvendt direkte uten ytterligere rensning; v max (CH å „C1*„ l) 3440, 1795, 1725 (sh), 1715 og 1690 cm<-1>,
Metode B
Til en suspensjon av D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)eddiksyre-monohydrat (0,30 g; 0,81 mmol) i 24 ml tørt diklormetan, under argon,
ble det tilsatt N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid (1,28 ml; 1,376 g; 6,90 mmol) og trimetylklorsilan (0,09 ml; 0,077 g;
0,71 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 6 0h. Løsningen ble inndampet ved redusert trykk og den resterende olje tørket ved redusert trykk ved ca. 35°C i 0,5h, fulgt av 0,5h ved romtemperatur. Oljen ble igjen oppløst i 15 ml tørt
diklormetan og omsatt med tionylklorid (0,075 ml; 0,122 g; 1,03 mmol) ved romtemperatur, under overvåkning ved infrarød-spek-troskopi. Etter ca. 4h ble løsningen inndampet ved redusert trykk slik at man fikk produktet i form av et gult faststoff (Quant.) som ble tørket ved redusert trykk i 0,2 5h og benyttet direkte uten ytterligere rensning.
Metode C
D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)eddiksyre-monohydrat (0,30 g; 0,81 mmol)
ble omsatt med N,0-bistrimetylsilyltrifluoracetamid (0,90 ml; 0,877 g; 3,41 mmol) og trimetylklorsilan (0,09 ml; 0,077 g;
0,71 mmol) fulgt av tionylklorid (0,075 ml; 0,122 g; 1,03 mmol) som i eksempel 11, metode B, slik at man fikk produktet (Quant.) som ble benyttet direkte uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL 12
Natrium- 7B-( D- 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4-tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Metode A
En suspensjon av 7 6-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (0,760 g, 2,04 mmol)
i 40 ml tørt diklormetan ble omsatt med N,0-bistrimetylsilylace-tamid (0,498 g, 2,45 mmol) ved romtemperatur under kraftig røring. Ytterligere porsjoner av N,O-bistrimetylsilylacetamid (0,1 ml; 0,83 g; 0,4 mmol) ble tilsatt etter 2,75h og 3,75h. Etter 4,5h ble blandingen avkjølt til 0°C, og en løsning av D-2-(3,4-bis-(trimetylsilyloksy)fenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino)acetylklorid (nylaget ut fra den tilsvarende karboksylsyre (1,074g, 3,06 mmol som i eksempel 11, metode A) i 15 ml tørt diklormetan ble tilsatt dråpevis under røring. Etter 0,5h ble en ytterligere porsjon av ovennevnte syreklorid (0,358 g, 1,02 mmol) i 5 ml tørt diklormetan tilsatt dråpevis under røring.
Etter 0,5h til, ble en løsning av natirumhydrogenkarbonat (0,514 g, 6,12 mmol) i ca. 50 ml vann tilsatt under kraftig røring ved romtemperatur, og blandingens pH-verdi var ca. 6,5. Fasene ble separert og den organiske fase omhyggelig ekstrahert med ytterligere porsjoner av vann (3 x 50 ml). De kombinerte vandige ekstrakter, etter tilsetning av aceton, ble konsentrert ved redusert trykk til ca. 30 ml. Konsentratet ble kromatografert på HP20SS-harpiks (ca. 150 ml) under eluering med 500 ml vann, 2%, 3%, 4%, 5% aceton/vann (500 ml hver gang). De produktholdige fraksjoner ble konsentrert ved redusert trykk og konsentratet lyofilisert slik at man fikk produktet (0,756 g, 51%) i form av et amorft, hvitt faststoff.
Metode B
Til en suspensjon av 78-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (160 mg; 0,43 mmol) i 10 ml tørt diklormetan ved romtemperatur under argon ble det tilsatt N,O-bistrimetylsilylacetamid (0,128 ml; 105 mg; 0,516 mmol). Blandingen ble omrørt inntil oppnåelse av en klar løsning (ca. 2h), deretter avkjølt til 0°C og en løsning av D-2-(3,4-bis(trimetylsilyloksy)fenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1 -yl ) karbonylamino) acetylklorid (halvparten av produktet fra eksempel 11, metode B) i 5 ml tørt diklormetan tilsatt i løpet av 5 min. Etter røring i 1h ble løsningsmiddelet fordampet ved redusert trykk, resten oppløst i en blanding av 7,5 ml tetrahydrofuran og 2,5 ml vann, og løsningen omrørt ved romtemperatur i 20 min. pH-verdien ble så justert til 6,5 ved tilsetning av vandig natriumbikarbonatløsning, blandingen fortynnet med 5 ml vann, deretter konsentrert under redusert trykk slik at tetrahydrofuran ble fjernet. Konsentratet ble kromato-graf ert på Diaion HP20SS-harpiks som i eksempel 12, metode A, slik at man fikk produktet (198 mg; 63%).
Metode C
Til en suspensjon av 7B-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (320 mg; 0,86 mmol) i tørt diklormetan ved romtemperatur under argon ble det tilsatt N,O-bistrimetylsilylacetamid (0,29 ml; 237 mg; 1,16 mmol) og trimetylklorsilan (24 ul; 20 mg; 0,19 mmol). Blandingen ble omrørt til oppnåelse av en klar løsning (ca. 1,75h), deretter avkjølt til 0°C og en løsning av D-2-(3,4-bis(trimetylsilyloksy )fenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonyl-amino ) acetylklorid (produktet fra eksempel 11, metode C) i 10 ml tørt diklormetan ble tilsatt i løpet av 10 min. Etter røring ved 0°C i 1h, ga isolering og rensning som angitt i eksempel -] 2 metode B, produktet (3 33 mg; 54%).
Metode D
Til en suspensjon av 78-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (112 mg; 0,3
mmol) i 8 ml tørt tetrahydrofuran ved romtemperatur under ar-
gon ble det tilsatt N,O-bistrimetylsilyltrifluoracetamid (0,09 ml; 93 mg; 0,36 mmol) og trimetylklorsilan (10ul; 9 mg? 0,08 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2h slik at man fikk en klar løsning, til hvilken ( etter lagring ved ca.
4°C i 18h) det ble tilsatt en løsning av D-2-(3,4-bis(trimetylsilyloksy)fenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonyl-amino) acetylklorid (0,3 mmol, fremstilt via metoden fra eksempel 11, metode B) i 5 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C i løpet av 15 min. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 2,25h, deretter ca. 3 ml vann tilsatt og røringen fortsatt ved romtemperatur i 15 min. pH-verdien ble justert til 6,5 ved tilsetning av fortynnet vandig natriumhydroksydløsning og den resulterende løsning ble konsentrert for fjerning av tetrahydrofuran. Rensning av konsentratet som i eksempel 12, metode A ga produktet (114 mg; 52%).
Metode E
Til D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)eddiksyre-monohydrat (100 mg; 0,271 mmol) suspendert i 5 ml diklormetan under argon ble det tilsatt N,0-bis(trimetylsilyl)karbamat (138 mg; 0,673 mmol) og blandingen kokt under tilbakeløp i 5,5h. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur natten over, spylt med argon og tionylklorid (0,026 ml; 0,365 mmol) tilsatt. Etter røring i ytterligere 2,5h ble løsningen spylt igjen med argon og så tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 7B-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (100 mg; 0,269 mmol) i 5 ml diklormetan som var blitt presilylert som beskrevet i metode B. Etter 1h ble tittelproduktet (91 mg;
47%) isolert og renset som beskrevet i metode B.
Metode F
Dicykloheksylkarbodiimid (119 mg; 0,576 mmol) ble satt
til en omrørt løsning av 7&-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (179 mg; 0,480
mmol), som var blitt silylert i 5 ml tørt tetrahydrofuran som angitt i eksempel 10, metode D(a). Etter 5 min. ble en løsning av D-2-(dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino)eddiksyre (337 mg; 0,96 mmol) i 7,5 ml tørt tetra-hydrof uran tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 24h. 10 ml vann ble tilsatt, pH-verdien justert til 6,0 og blandingen omrørt kraftig i 10 min. Etter filtrering for fjerning av uløselige materi?.ler" ble blandingen konsentrert og konsentratet kromatografert på Diaion HP20SS-harpiks slik at man fikk tittelproduktet (96 mg; 27,5%).
Metode G
(a) D-2-(3,4-dihydroksyfenyl-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)eddiksyre-monohydrat (1,85 g; 0,005 mmol)
ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og behandlet ved omgivelsestemperatur med overskudd av klortrimetylsilan (7 ml) og heksa-metyldisilazan (8 ml) i 1h. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten gjenoppløst i 50 ml toluen. Det uløselige materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet igjen inndampet til en blakket olje. Oljen ble azeotropbehandlet med en ytterligere porsjon av toluen (50 ml). Oljen ble gjenoppløst i 100 ml diklormetan og behandlet med overskudd av tionylklorid (20 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1h og løsningsmiddelet fjernet i vakuum ved 10 - 15°C. Resten ble azeotropbehandlet med ytterligere diklormetan (2 x 50 ml) slik at man fikk et skum ble gjenoppløst i 60 ml tetrahydrofuran og benyttet umiddelbart for neste trinn. (b) I mellomtiden ble 76-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (1,44 g; 0,00388 mol) suspendert ved omgivelsestemperatur i 60 ml tetrahydrofuran som inneholdt N,O-bistrimetylsilylacetamid (1,8 ml) og klortrimetylsilan (1 dråpe). Den klare løsning som ble oppnådd i løpet av 5 min., ble omrørt i 1h og deretter avkjølt til -20°C. Syre-kloridløsningen fra (a) ble tilsatt i løpet av 10 min. og løs-ningen deretter tillatt å nå omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 1h. 50 ml vann ble tilsatt og løsningen omrørt i 1h. pH-verdien ble justert til 6,5 med 1 molar natriumbikar-bonatløsning og blandingen vasket med toluen (2 x 50 ml).
Resterende toluen ble fjernet fra den vandige løsning ved inndampning og pH-verdien justert til 1,5 - 2,0 med 2 molar saltsyre. Det utfelte sure produkt ble fjernet ved filtrering og tørket slik at man fikk (1,9 g; 69%) brungult-farvet materiale. Rensning av tittel-natriumsaltet (oppnådd ved oppløsning i vandig natriumbikarbonat ved pH 7,0) kunne oppnås ved kromatografi på HP20SS under eluering med vann fulgt av 5% aceton/vann.
Metode H
76-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl ) cef -3-em-4-karboksylat (162 mg; 0,434 mmol) ble oppløst i 5 ml vann ved pH 5,6 og 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid-hydroklorid (100 mg; 0,521 mmol) tilsatt, fulgt av D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)kar-bonylamino ) eddiksyre (320 mg; 0,868 mmol). pH-verdien ble justert og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur slik at man fikk tittelproduktet.
EKSEMPEL 13
76- ( D- 2 - ( 3 , 4- dihydroksyf enyl) - 2-(,( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin-1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-( ( 1, 3, 4- tiadiazol-2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylsyre (a) D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)eddiksyre (0,9 g; 0,0025 mol) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og overskudd av tionylklorid (10 ml) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 20°C i 1h. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og skummet azeotropbehandlet med diklormetan (2 x 50 ml). Det gule skum ble gjenoppløst i 20 ml tetra-hydrof uran og benyttet umiddelbart for neste trinn. (b) 76-ammonium-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl ) cef -3-em-4-karboksylat (0,72 g; 0,00194 mol) ble suspendert i 30 ml tetrahydrofuran ved 20°C, og N,O-bistrimetylsilylaceta-mid (0,9 ml; 0,0036 mol) ble tilsatt, fulgt av 1 dråpe av klortrimetylsilan. Etter 10 min. ble den resulterende løsning av-kjølt til -20°C og syrekloridet fra del (a) tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Da tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen tillatt å nå omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 1h. 50 ml vann ble tilsatt, løsningen omrørt i 1 h til og pH-verdien justert til 6,5 ved tilsetning av 1 molar
natriumbikarbonat. Blandingen ble vasket med toluen 82 x 50 ml), den vandige fase separert og det resterende toluen fjernet i vakuum ved 30°C. Den vandige løsnings pH-verdi ble justert til pH 2,0 ved tilsetning av 2M saltsyre. Det utfelte tittelpro-dukt ble filtrert fra og tørket i vakuum (0,42 g; 31%). Ytterligere rensning kunne oppnås ved gjen-surgjøring av en løsning av natriumsaltet ved pH 6,5 (natriumbikarbonat) til pH 2,0 med 2M saltsyre;6„ ((CD,)oS0) (bare stor rotamer) 1,07 (3H, t,
rii Z
J 7Hz), 3,2 - 3,7 (6H, kompleks m), 3,8 - 4,0 (2H, m), 4,20
og 4,58 (2H, ABq, J 13,3Hz), 5,12 (1H, s), 5,50 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,6 - 6,9 (3H, m), 8,03 (1H, d, J 0,9Hz), 8,7 - 9,1 (2H,
br s; utbytting), 9,38 (1H, s, utbytting), 9,55 (1H, s), 9,73 (1H, d, J 7,9Hz), (signaler fra 9,38 - 9,8 formørker 1H, s)
og 12,5 - 14,5 (1H, br s, utbytting).
EKSEMPEL 14
Pivaloyloksymetyl- 7B-( D- 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3-dioksopiperazin- 1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Pivaloyloksymetylbromid (68 mg; 0,348 mmol) i aceton (1ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av natriumjodid (55 mg; 0,365 mmol) i 1 ml aceton. Etter 5 min. ble løsningen filtrert og resten vasket med 1 ml aceton. En porsjon av filtratet (2,25
ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av natrium-7B-(D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonyl-amino) acetamido) -7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)-cef-3-em-4-karboksvlat (127 mg, 0,174 mmol).i -2 ml tørt N,N-dimetylformamid. Etter 5 min. ble 25 ml etylacetat tilsatt og blandingen vasket med vann (5 x 20 ml). Den organiske fase ble tørket (MgSO^), filtrert og filtratet inndampet ved redusert trykk. Det resulterende faststoff ble triturert med vannfri dietyleter, filtrert fra og vasket med mer eter før tørking i vakuum, slik at man fikk tittelforbindelsen (64 mg; 45%); x
max (EtOH) 270nm - (e 158<74>)<;>v (CH Å„CL0) 3270, 1785, 1750, 1710,
og 1685 cm" , 6H ((CD^CO) (stor rotamer) 1,10 - 1,25 (12H,
m), 3,41 og 3,60 (2H, ABq, J 17,0Hz), 3,50 (2H, q,J 7,2Hz),
3,64 - 3,75 (2H, m), 3,95 - 4,10 (2H, m), 4,26 og 4,74 (2H,
ABq, J 13,6Hz), 5,20 (1H, s), 5,52 (1H, d, J 7,0Hz), 5,85 og 5,99 (2H, ABq, J 5,6Hz), 6,70 - 7,05 (3H, m), 7,90 (1H, s, ut bytting D20), 8,07 (1H, s, utbytting D20), 8,18 (1H, d, J 1,0 Hz), 8,44 (1H, s, utbytting D20), 8,53 (1H, s, utbytting D20), 9,41 (1H, s) og 9,84 (1H, d, J 7,0Hz); (FAB (+ve ion) (tioglycerol) MH<+>821].
EKSEMPEL 15
Natrium- 7 3 -( D, L- 2-( 4- aminofenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin-1 - yl) karbonylamino) acetamido) - 7 ot- f ormamido- 3 - (( 1, 3, 4- tiadiazol-2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
(a) D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2- (( 4-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) amino) fenyleddiksyre
(4-nitrobenzyloksykarbonyl)anilin (1,36 g; 5 mmol) og D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-hydrok-syeddiksyre (1,36 g; 5,25 mmol) ble tilsatt fortløpende til en blanding av 2,5 ml eddiksyre og 2,5 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur i 1h, deretter helt ned på isvann og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Den totale organiske ekstrakt ble vasket én gang med mettet saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet (ca. 2,5 g). Triturering med litt etylacetat fulgt av kimsetting ga produkt-syren (0,58 g); inndampning av morvæs-kene fulgt av kromatografi på silikagel ga ytterligere like rent produkt (totalt utbytte 0,89 g, 3<5%>)<;>vITiclX . (KBr) 1711
(vs), 1678, 1606 (m), 1520, og 1347 cm" ; 6((CD3)2CO) 1,17 (3H, t, J 7Hz), 3,51 (2H, q, J 7Hz), 3,71 og 4,06 (4H, 2m), 5,35
(2H, s), 5,45 (1H, d, J 6,5Hz), 7,42 og 7,62 (4H, dd), 7,22
og 8,27 (4H, dd), 9,07 (1H, br s, D20 utbyttet), 9,90 (1H, d,
J 6,5Hz, D20 utbyttet); (MH<+>514 (FAB +ve ion, tioglycerol)).
(b) Difenylmetyl-76-(D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino)fenyl-acetamido) -7 ot-f ormamido-3 - ( (1,3, 4-tiadiazol-2-yl) tiometyl) cef-3- em- 4- karboksylat
Til en løsning av D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino)-2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-amino)fenyl-eddiksyre (172 mg; 0,336 mmol) i 1 ml tørt N,N-dimetylformamid og 3 ml tørt tetrahydrofuran ble under røring tilsatt en løsning av dicykloheksylkarbodiimid (76 mg; 0,369 mmol) og difenylmetyl-7s-amino-7ot-f ormamido-3-( (1,3 , 4-tiadiazol-2-yl) tiometyl) cef-3-em-4-karboksylat (181 mg; 0,336 mmol) i 3 ml tørt tetrahydrofu ran. Etter 16h ble faststoffet fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert slik at man fikk en gul sirup som ble fordelt mellom etylacetat og 10% mettet vandig natriumbikarbonat. Den separerte organiske fase ble vasket med 0,1M saltsyre, mettet saltløsning (4x), tørket (MgSO^), inndampet og resten kromatografert på silikagel slik at man fikk tittelproduktet i form av et kremfarvet faststoff (186 mg; 54%); v . (Nujol) 3250, 1780, 1730, 1710, 1675 og 1605 cm . 6((CD3)2CO; bare stor rotamer) 1,16 (3H, t, J 7,4Hz), 3,19 og 3,36 (2H, ABq, J 16Hz), 3,50 (2H, q, J 7,4Hz), 3,6 - 3,8 og 3,9 - 4,1 (hver 2H, m), ((4,36 og 4,65) og (4,37 og 4,70), sammen 2H, J 13,6 og 13,5Hz respektive, hver ABq), 5,30 (1H, s), 5,35 (2H, br s), 5,68
og 5,73 (sammen 1H, hver d, J 6,8 og 7,0 Hz respektive), 6,98 (1H, s), 7,2 - 7,8 (sammen 16H, m), 8,2 - 8,3 (sammen 3H, m), 8,53 8,56, 8,71 og 9,04 (sammen 3H, hver br s), 9,29 og 9,30 (sammen 1H, hver s), og 10,00 (1H, br d, J 7Hz). (Tilsetning av D20 bevirket at signalene ved 8,53, 8,56, 8,71, 9,04 og 10,00 forsvant mens de som var sentrert ved 5,68 og 5,73 klappet sammen til 2 x s); (FAB (+ve ion) (tioglycerol) MH<+>1035).
(c) Natrium-73 -(D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbo-nylamino) -2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino)fenylacetamido - 7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat
En løsning av difenylmetyl-73-(D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)-2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-amino)fenylacetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl ) cef -3-em-4-karboksylat (34 mg; 0,033 mmol) og anisol (107 mg; 0,986 mmol) i 2 ml diklormetan ved isbadtemperatur ble behandlet med trifluoreddiksyre (112 mg; 0,986 mmol). Etter 30 min. ble løsningen inndampet til tørrhet og resten triturert med tørr eter slik at man fikk et hvitt faststoff som ble suspendert i vann, og pH-verdien ble justert til 6,6 med fortynnet natriumhydrogenkarbonat. Kromatografi på Diaion HP20SS og lyofilisering av de produktholdige fraksjoner ga tittelforbindelsen (16 mg; 55%); v . (Nujol) 3200, 1760, 1710, 1670 og
1600 cm; 6(D20/(CD3)2C0; bare stor rotamer) 1,22 (3H, t, J 7,2Hz), 3,11 og 3,18 (sammen 1H, hver d, J 16,6Hz), 3,45 - 3,6 (sammen 3H, m), 3,65 - 3,85 (sammen 2H, m), 4,0 - 4,2 (sammen
3H, m), 4,22 og 4,27 (sammen 1H, hver d, J 14Hz), 5,21 og 5,28 (sammen 1H, hver s), 5,37 (2H, br s), 5,59 og 5,64 (1H, hver
s), 7,4 - 7,6 (4H, m), 7,7 - 7,8 og 8,25 - 8,35 (sammen 4H,
m), 8,15 og 8,18 (sammen 1H, hver s), 9,43 og 9,46 (sammen
1H, hver s).
(d) Natrium-78-(D,L-2-(4-aminofenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino]acetamido)- 7 a- formamido-3-((1,3,4-tiadiazol- 2- yl) tioiretyl) - cef- 3- em- 4- karboksylat
En løsning av natrium-7B-(D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)-2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino)-fenylacetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylat (39 mg; 0,044 mmol) i 4 ml vann og 3 ml. tetrahydrofuran ble hydrogenolysert i 20 min. i nærvær av 10% palladium-på-trekull (70 mg). Etter filtrering for fjerning av katalysator ble filtratet konsentrert og konsentratet kroma-tograf ert på Diaion HP20SS-harpiks. De produktholdige fraksjoner ble kombinert og deretter lyofilisert slik at man fikk tit-telf orbindelsen (20 mg, 67%); X . (H00) 232 (e 18520) og 248nm
(18850); v max . (KBr) 3379, 2975, 1767, 1709, 1677 og r 1609 cm ;
6 (D20; bare stor rotamer) 1,17 (3H, t, J 7,4Hz), 3,04 og 3,05 (sammen 1H, hver d, J 17,0 og 16,9Hz respektive), 3,4 - 3,6 (sammen 3H, m), 3,6 - 3,75 (sammen 2H, m), 3,9 - 4,1 (sammen
3H, m), 4,39 og 4,48 (sammen 1H, hver d, J 13,8 og 13,9Hz respektive), 5,15 og 5,26 (sammen 1H, hver s), 5,36 og 5,40 (sammen 1H, hver s), 6,8 - 6,9 og 7,3 - 7,5 (sammen 4H, m), 8,0 7 og 8,10 (sammen 1H, hver s), og 9,37 og 9,39 (sammen 1H, hver s).
EKSEMPEL 16
7B-( D- 2-( 3, 4- diacetoksyfenyl)- 2-(( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin-1- yl) karbonylamino) acetamido)- 7a- formamido- 3-(( 1, 3, 4- tiadiazol-2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Natrium-76-(D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (106 mg; 0,131 mmol) ble oppløst i 3 ml vann og pH-verdien justert til 2,4
med 5M saltsyre. Utfellingsproduktet ble filtrert fra og tørket i vakuum slik at man fikk tittelproduktet (81 mg; 78%) i form av et hvitt faststoff; 6R ((CD^CO; stor rotamer) 1,17 (3H, t,
J 7, 2Hz), 2,25 (6H, s), 3,21 og 3,44 (2H, ABq, J 16Hz), 3,49 (2H, q, J 7,2Hz), 3,6 - 3,75 (2H, m), 3,95 - 4,1 (2H, m), 4,33 og 4,77 (2H, ABq, J 13Hz), 5,22 (1H, s), 5,77 (1H, d, J 6,9Hz), 7,2 - 7,5 (3H, m), 8,19 (1H, d, J 1Hz), 8,55 (1H, s, utbytting), 8,89 (1H, s, utbytting), 9,41 (1H, s) og 16,06 (1H, d, J 6,9Hz). Karboksylsyre-OH-signalef kunne ikke skjelnes tydelig.
EKSEMPEL 17
Verdier for minste inhiberende konsentrasjon (MIC) for forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, i forhold til P. mirabilis C977, S. marcescens US 32 og P. aeruginosa K79961 ble bestemt ved seriefortynning i Iso-Sensitest Agar (fra) Oxoid Ltd., Basingstoke, England). Platene ble inokulert med 10^ kolonidannende enheter og inkubert natten over ved 37°C. MIC-verdiene som er angitt i tabell 1 var den laveste konsentrasjon av antibiotikum for å inhibere vekst. Sammenlignende data for natrium-7B-(2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin- 1-yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (forbindelse A), angitt i europeisk patentsøknad nr. 82303821.1 (publikasjon nr. 0 071 395) er også angitt.
MIC- DATA

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav:
hvor R 1 er fenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl eller 3,4-dihydroksyfenyl, idet hydroksyl-og aminogruppene eventuelt er beskyttet; R er C. fl-alkyl; og uvu?. 8 - R er hydrogen eller en lett f jernbar karboksylbeskyttende gruppe; Sim ø^* karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (VI):
8 rO ^ n hvor R er som definert med hensyn til formel (I); aminogruppen \\ aol . er eventuelt substituert med en gruppe som tillater acylering å finne sted; og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; ^ med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (VII):
hvor R, R1 og <*> er definert med hensyn til formel (I), og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; og deretter, om nødvendig, utføres ett eller flere av de følgende trinn: (i) gruppen R 8 omdannes til en annen gruppe R 8; (ii) eventuelle beskyttende grupper på R 1fjernes; (iii) produktet omdannes til et salt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (IA) :
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel in vivo-hydrolyserbar ester derav, hvor R og R <1> er som definert med hensyn til formel (I), karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (VI):
hvor R g er som definert med hensyn til formel (I); aminogruppen er eventuelt substituert med en gruppe som tillater acylering å finne sted; og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (VII):
hvor R, R <1> og <*> er definert med hensyn til formel (I) og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; og deretter,' om nødvendig, utføres ett eller flere av de følgende trinn: 8 8 (i) gruppen R omdannes til en annen gruppe R ; (ii) eventuelle beskyttende grupper pa R 1 fjernes; (iii) produktet omdannes til et farmasøytisk, akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel in vivo-hydrolyserbar ester.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R <1> er fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-tri(C^ _g-alkyl)-silyloksyfenyl, 3-(C^ _g-alkylkarbony-loksy)fenyl, 3-(C ^ _g-alkyloksykarbonyloksy)fenyl, 3-(benzyloksy-karbonyloksy)fenyl, 3-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)fenyl, 3-aminofenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-tri(C^ _g-alkyl)silyloksyfenyl, 4-(Ci _g-alkylkarbonyloksy)fenyl, 4-(C ^ _g-alkyloksykarbonyloksy)-fenyl, 4-(benzyloksykarbonyloksy)fenyl, 4-(4-nitrobenzyloksykar-bonyloksy ) f enyl , 4-aminof enyl-^3, 4-dihydroksyf enyl, 3,4-bis-(tri(C^ _g-alkyl)silyloksy)fenyl, 3,4-di(Cj _g-alkylkarbonyloksy)-fenyl, 3,4-di(C ^_g-alkyloksykarbonyloksy)fenyl, 3,4-di(benzylok-sykarbonyloksy )fenyl eller 3,4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)-fenyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 - 3, karakterisert ved at R 1 er fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-acetoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-acetoksyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 3,4,-dihydroksyfenyl eller 3,4-diace-toksyf enyl .
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2-4 for fremstilling av de følgende eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav: 76 -(D-2-(3,4-diacetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-
1- yl)karbonylamino)acetamido]-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-
2- yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre; 76 -(D-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-
1- yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-
2- yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre;
76 -(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-fenyl-acetamido) -7a-formanido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3- em-4-karboksylsyre;
78 -(D-2-(4-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre; 76-(D-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre; 76-(D,L-2-(3-acetoksyfenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1 - yl)karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre;
7 6 -(D,L-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)karbonylamino)-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre; 76 -(D,L-2-(4-aminofenyl)-2-((4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-yl)-karbonylamino)acetamido)-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre;
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav:
hvor R <1> er fenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl eller 3,4-dihydroksyfenyl, idet hydroksyl-og 8aminogruppene eventuelt er beskyttet; R er C1 ft-alkyl; og R er hydrogen eller en lett f jernbar karboksylbeskyttende gruppe, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (XIV)
hvor R, R 1 og R g er som definert med hensyn til formel (I),
1 2 R er en uttredende gruppe, og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; med en tiol med formel (XIII):
1 2 under den forutsetning at hvis R ér en acyloksygruppe, rna -CC^R g være i den frie syreform eller et salt derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav:
karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (VIII):
hvor R 1 og R g er som definert i krav 1, a-aminogruppen er eventuelt substituert med en gruppe som tillater acylering å finne sted; og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IX):
hvor R er C^_g-alkyl og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet, og deretter, om nødvendig, utføres ett eller flere av de følgende trinn: (i) gruppen R 8 omdannes til en annen gruppe R 8; (ii) eventuelle beskyttende grupper pa R 1 fjernes; (iii) produktet omdannes til et salt.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav:
karakterisert ved å formamidylere en forbindelse med formel (VA):
f * f f hvor Z er SR , SOR eller NH2 ; R er C^ -alkyl, aryl eller benzyl, R og R 1 er som definert i krav 1; R x er hydrogen eller en lett fjernbar karboksylblokkerende gruppe; og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; ved behandling: a) hvis Z er SR , -med et tungmetallion og deretter in situ med et nukleofilt derivat av formamid; eller i b) hvis Z er SOR t med et nukleofilt derivat av formamid; eller c) hvis Z er NH2 , med et formyleringsmiddel.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VI):
hvor R g er hydrogen eller en lett fjernbar karboksylbeskyttende gruppe, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (XII) eller et syreaddisjonssalt derav:
8 12 hvor R er som tidligere definert og R er en uttredende gruppe; med en tiol med formel (XIII):
12 . under den forutsetning at hvis R er en acyloksygruppe, sa må o -CO~R 8 være i den frie syreform eller et salt derav; og deretter, om nødvendig, omdannes gruppen R 8 til en annen gruppeR<8>.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 for fremstilling av følgende: difenylmetyl-73-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat; 7B-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre; natrium-7 6-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylat; trietylammonium-7 6-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat; trimetylsilyl-7 6-amino-7a-formamido-3-((1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat.
NO862518A 1985-06-25 1986-06-23 Nye forbindelser. NO862518L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858516020A GB8516020D0 (en) 1985-06-25 1985-06-25 Compounds
GB858531681A GB8531681D0 (en) 1985-12-23 1985-12-23 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862518D0 NO862518D0 (no) 1986-06-23
NO862518L true NO862518L (no) 1986-12-29

Family

ID=26289417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862518A NO862518L (no) 1985-06-25 1986-06-23 Nye forbindelser.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4835150A (no)
EP (1) EP0219926A3 (no)
AU (1) AU5895086A (no)
DK (1) DK295486A (no)
ES (1) ES8801291A1 (no)
FI (1) FI862679A (no)
GR (1) GR861634B (no)
HU (1) HUT43076A (no)
JO (1) JO1444B1 (no)
NO (1) NO862518L (no)
NZ (1) NZ216624A (no)
PT (1) PT82838B (no)
YU (1) YU108586A (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8722477D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Beecham Group Plc Compounds
EP0416810B1 (en) * 1989-09-04 1995-02-08 Beecham Group p.l.c. Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071395B1 (en) * 1981-07-25 1988-08-10 Beecham Group Plc Beta-lactam antibacterial agents
US4670431A (en) * 1983-01-21 1987-06-02 Beecham Group P.L.C. Beta-lactam antibacterial agents
AU2361084A (en) * 1983-01-24 1984-07-26 Beecham Group Plc Beta-lactam antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK295486D0 (da) 1986-06-23
US4835150A (en) 1989-05-30
AU5895086A (en) 1987-01-08
NO862518D0 (no) 1986-06-23
JO1444B1 (en) 1988-03-10
YU108586A (en) 1987-12-31
EP0219926A2 (en) 1987-04-29
ES8801291A1 (es) 1987-12-16
FI862679A (fi) 1986-12-26
GR861634B (en) 1986-10-30
DK295486A (da) 1986-12-26
ES556468A0 (es) 1987-12-16
PT82838A (en) 1986-07-01
FI862679A0 (fi) 1986-06-24
EP0219926A3 (en) 1988-08-31
HUT43076A (en) 1987-09-28
NZ216624A (en) 1988-08-30
PT82838B (en) 1987-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO782866L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater
FI66389B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
US4940702A (en) Cephem compounds
EP0114752B1 (en) Beta-lactam antibacterial agents
EP0265185A2 (en) Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5028427A (en) &#34;Cephalosporin&#34; compounds
KR900008552B1 (ko) 비닐티오 아세트아미도 옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4820701A (en) Penam derivatives
NO862518L (no) Nye forbindelser.
EP0293532A1 (en) 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives
EP0114750A2 (en) Beta-lactam antibacterial agents
NZ230827A (en) Pharmaceutical composition containing an oxapenem-3-carboxylic acid derivative as beta-lactamase inhibitor
US4416883A (en) Penicillin derivatives
EP0015690B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
EP0114751B1 (en) Beta-lactam antibacterial agents
EP0308559A2 (en) Cephalosporins, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
DK157686B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
FR2549835A1 (fr) Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents antibacteriens
AP199A (en) Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins.
JPS6230790A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
Finch et al. Cephalosporin" compounds.
EP0338824A2 (en) Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives
JPS60197689A (ja) オキサセフアロスポリンのビニルチオ誘導体
IE921546A1 (en) Chemical compounds