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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Antibiotika der allgemeinen Formel
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worin R s eine durch Chlor substituierte Ci -C 4 -Alkylgruppe darstellt, und von deren nichttoxischen Derivaten, wobei die Verbindungen syn-Isomeren sind oder als Mischungen von syn-und anti-Isomeren auftreten, die mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten.
Die Cephalosporin-Verbindungenwerden in der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf"Cepham" gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962,84, 3400 bezeichnet und die Bezeichnung "Cephem" bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind so definiert, dass sie die syn- (eis) isomere Form hinsichtlich der Konfiguration der Methoxy-Gruppe (OCH bezogen auf die Carboxamido-Gruppe, aufweisen. In der Erfindung wird die syn-Konfiguration strukturell wie folgt bezeichnet :
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Die syn-Konfiguration wird auf der Basis der Arbeit von Ahmad und Spenser in Can. J. Chem. 1691,39,
1340 zugeordnet.
Der auf Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angewendete Ausdruck "nicht- toxisch" bezeichnet solche Derivate, die in der Dosierung, in der sie verabreicht werden, physiologisch verträglich sind. Solche Derivate können beispielsweise Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate (insbesondere Hydrate) der Verbindung einschliessen.
Salze, die falls anwendbar, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetall- (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (z. B.
Kalzium), Salze und Salze organischer Basen (z. B. von Procain, Phenyläthylbenzylamin, Dibenzyläthylendiamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und N-Methylglucosamin). Die Salze können auch in Form vonResinaten vorliegen, die z. B. mit einem Polystyrol-Harz oder einem quervernetzten PolystyrolDivinylbenzolcopolymer-Harz gebildet werden, die Amino- oder quaternäre Aminogruppen enthalten.
Die Gruppe RS in der Formel (I) kann beispielsweise Chlormethyl, Chloräthyl usw. sein, ist jedoch vorteilhaft 2-Chloräthyl.
Es sind viele Cephalosporin-Verbindungen bekannt, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen, wobei diese Verbindungen eine AS-Unsättigung aufweisen und gewöhnlich in der 3-Stellung durch eine Methyloder substituierte Methyl-Gruppe und in der 7ss-Stellung durch eine Acylamido-Gruppe substituiert sind. Es wurde nunmehr erkannt, dass die antibiotischen Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-Carbonsäure vorwiegend durch die Natur sowohl ihrer 7ss-Acylamido-Gruppe als auch durch den Substituenten, den sie in der 3-Stellung trägt, bestimmt werden. Es wurden zahlreiche Forschungsarbeiten zur Auffindung von Kombinationen derartiger Gruppen durchgeführt, die zu Antibiotika mit besonderen Eigenschaften führen.
Cephalosporin-Antibiotika werden zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch pathogene Bakterien beim Menschen und an Tieren hervorgerufen werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die resistent gegenüber andern Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen sind und bei der Behandlung von Patienten, die empfindlich gegen Penicillin sind.
Auf vielen Anwendungsgebieten ist es wünschenswert, ein Cephalosporin-Antibiotikum einzusetzen, das eine Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Mikroorganismen aufweist, und es wurden gro- sse Anstrengungen unternommen, Cephalosporin-Antibiotika mit einem verbesserten breiten Spektrum zu entwickeln.
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Die praktische Anwendbarkeit einer beträchtlichen Anzahl bekannter handelsüblicher und experimentel- ler Cephalosporin-Antibiotika wird durch ihre relativ grosse Empfindlichkeit gegenüber den ss-Lactamasen eingeschränkt, die von vielen Bakterien erzeugt werden. Eine wünschenswerte Eigenschaft eines Cephalospo- rin-Antibiotikums mit breitem Wirkungsspektrum liegt daher in einer beträchtlichen Widerstandsfähigkeit gegen ss-Lactamasen einschliesslich solcher, die von gramnegativen Mikroorganismen erzeugt werden.
Eine weitere Schwierigkeit, die bei vielen Cephalosporin-Antibiotika auftritt, die für therapeutische Anwendungszwecke gedacht sind, liegt darin, dass sie in vivoabgebautwerden. So wurde gefunden, dass eine beträchtliche Anzahl bekannter Cephalosporin-Antibiotika den Nachteil aufweist, dass sie nach der Verabreichung häufig rasch durch Enzyme (z. B. Esterasen), die im Körper vorhanden sind, desaktiviert werden.
Es wurde nun gefunden, dass die in den eingangs zitierten, erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegende spezielle Kombination von 7ss-Acylamido-Gruppe und Substituent in 3-Stellung diesen Verbindungen eine gute Wirksamkeit mit breitem Spektrum verleiht, welchemit den vorstehend beschriebenen wünschenswerten Eigenschaften einer hohen ss-Lactamase-Stabilität und einer guten Stabilität in vivo gepaart ist. Diese spezielle Kombination liegt darin, dass die 7ss-Acylamido-Gruppe eine 2-Furyl-2-methoxyiminoacetamido-Gruppe ist, die im wesentlichen in der syn-Konfiguration vorliegt, und der 3-Substituent eine Chloralkylcarbamoyloxymethyl-Gruppe ist.
Aus der DE-OS 2204060 sind Verbindungen bekannt, welche in der Seitenkette der 7-Stellung eine Hydroxim- oder acylierte Oximgruppierung enthalten.
Weiters betrifft die DE-OS 2223375 Verbindungen, welche in der Seitenkette der 7-Stellung eine ver- ätherte Oximgruppierung enthalten. Beispielsweise ist in der genannten DE-OS die (6R, 7R)-3- (2-Chloräthyl- carbamoyloxymethyl)-7- (2-methoxyimino-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure beschrieben, welche gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen wirksam ist.
Von dieser bekannten Verbindung, die in der 7-Seitenkette eine Phenylgruppe aufweist, unterscheiden sich jedoch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, mit einer Fur-2-yl-Gruppe in der 7-Seitenkette, welche ebenfalls gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen wirksam sind, durch eine beachtlich gesteigerte Wirksamkeit gegen die genannten Mikroorganismen, die insbesondere gegenüber den gramnegativen Organismen deutlich zum Ausdruck kommt. Dadurch sind die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen von besonderemNutzen bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden.
Die gegenüber bisher bekannten Verbindungen deutlich gesteigerte Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen stellt dabei einen überraschenden Effekt und einen wichtigen Fortschritt dar.
Eine wichtige Verbindung, die unter die allgemeine Formel (I) fällt, ist auf Grund ihrer antibiotischen Eigenschaften mit breitem Wirkungsspektrum, ihrer Stabilität in Anwesenheit von Human-Serum und ihrer grossen Stabilität gegen ss-Lactamasen, die durch eine Vielzahl von Organismen erzeugt werden, das syn-1so-
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7R)-3- (N-2-Chloräthylcarbamoyloxymethyl)-7- [2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminacetamido]-ceph-- 3-em-4-carbonsäure, mit der Formel
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beispielsweise in Form ihres Natrium- oder Kaliumsalzes.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer neuen antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) (wie vorstehend definiert) und der nichttoxischen Derivate davon ist dadurch gekennzeichnet, dass man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B die Bedeutung von ,S oder ,S 'O hat, Rt Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe bzw.
eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, RB die vorstehend angeführte Bedeutung hat und die die 2-, 3-und 4-Stellungen überbrückende unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3- - em-Verbindung sein kann, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon miteinemAcylie- rungsmittel kondensiert, das der Säure
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entspricht, oder mit einem Acylierungsmittel kondensiert, das einer Säure entspricht, die ein Vorläufer der
Säure (III) ist, worauf man-falls notwendig und/oder gewünscht-eine der folgenden Reaktionen
B) in jeglicher geeigneten Reihenfolge durchführt :
i) Umwandlung eines Vorläufers der gewünschten syn-2- (Fur-2-yI)-2- methoxyiminoacetyl-Verbin- dung in diese Verbindung ii) Umwandlung eines A2 -Isomeren in das gewünschteA -Isomere iii) Entfernen jeglicher carboxylblockierender Gruppen und iv) Reduktion eines Cephalosporin-Sulfoxyd Produktes zur Herstellung des entsprechenden Sulfids ; und schliesslich
C) die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewinnt, falls notwendig, nach Trennung der syn- und anti-Isomeren und falls gewünscht, nach Umwandlung der Verbindung in ein nichttoxisches Derivat davon.
Ist R1 eine Carboxyl blockierende Gruppe, so kann sie der Rest eines esterbildenden Alkohols (alphatisch oder araliphatisch), Phenols, Silanols oder Stannanols oder eine symmetrische oder gemischte Anhydrid-Gruppe, die sich von einer geeigneten Säure ableitet, sein.
Nicht toxische Derivate der Verbindungen der Formel (I) können in jeder zweckmässigenweise gebildet werden. Beispielsweise können Salze mit Basen durch Umsetzung der Cephalosporinsäure mit Natriumoder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Esterderivate können unter Anwendung üblicher Veresterungsmittel gebildet werden. 1-Oxyde können durch Behandlung des entsprechenden Cephalosporinsulfids mit einem geeigneten Oxydationsmittel, beispielsweise mit einer Persäure, wie Metaperiodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit t-Butylhypochlorit, zweckmässig in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin, gebildet werden.
Man kann ein der Säure der Formel (III) entsprechendes Acylierungsmittel mit einer Aminoverbindung der Formel (n) kondensieren, worin B und die unterbrochene Linie die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen und R1 Wasserstoff oder eine Carboxyl blockierende Gruppe ist, oder einem Derivat davon, z. B. einem Salz, wie einem Tosylat oder einem N-Silylderivat, wobei die Kondensation gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt wird und, falls notwendig, die Carboxyl blockierende Gruppe R anschliessend entfernt wird.
Verbindungen der Formel (I) können so durch Anwendung eines Säurehalogenids, insbesondere eines Säurechlorids oder - bromids, entsprechend der Säure III, hergestellt werden. Solche Acylierungen können bei Temperaturen von-50 bis +500C, vorzugsweise -20 bis +300C, durchgeführt werden. Die Acylierung kann in wässerigem oder nicht-wässerigem Medium durchgeführt werden.
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einem symmetrischen Anhydrid oder gemischten Anhydrid, z. B. mit Pivalinsäure oder gebildet mit einem Halogenformiat, wie einem niedrig-Alkylhalogenformiat, durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Beispielsweise kann ein gemischtes Anhydrid unter Anwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1, 2-dihydrochinolin erzeugt werden.
Gemischte Anhydride kön- nen auch mit Phosphor enthaltenden Säuren (beispielsweise Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure), hergestellt werden.
Falls gewünscht, kann man zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel
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anschliessend die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit Methoxylamin, gefolgt von einer Entfernung der Gruppe R 1, falls notwendig, bewirken. Das Reaktionsprodukt kann abgetrennt werden unter Bildung des gewünschten syn-Isomeren vor oder nach der Entfernung von R.
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säure, Phosphorsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Methansulfonsäure, verwendet werden.
Schutzgruppen bzw. blockierende Gruppen, die die 4-Carboxygruppe von Verbindungen der Formeln (II) und (IV) substituieren, sind vorzugsweise Gruppen, die leicht in einer späteren Stufe der Reaktionsfolge abgespaltenwerden können und sind vorteilhaft Gruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete blok- kierte Carboxylgruppen sind bekannt und beispielsweise in der BE-PS Nr. 783449 beschrieben. Bevorzugte
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wie p-Methoxybenzyloxycar-oxycarbonyl ; und niedrig- Halogenalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2- Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende Gruppe kann anschliessend nach jeder in der Literatur beschriebenen bzw. üblichen geeigneten Methode entfernt werden.
So ist beispielsweise die sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse in vielen Fäl-
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sulfoniumsalzes, hergestellt in situ, durch Relation mit z. B. Acetylchlorid im Falle eines A cetoxysulfoni- umsalzes, durchgeführt werden, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithionit oder Jodidionen, wie in Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C durchgeführt werden.
Ist die resultierende Verbindung ein Ceph-2-em-4-carbonsäureester, so kann die gewünschte Ceph-3- - em-Verbindung durch Behandlung des erstgenannten mit einer Base erhalten werden.
Die antibiotischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Verabreichung in jeder zweckmässigen bzw. üblichen Weise in Analogie mit ändern Antibiotika formuliert werden und man erhält eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine antibakterielle Verbindung der Formel (I) oder ein nichttoxisches Derivat, z. B. Salze oder biologisch verträgliche Ester davon, angepasst zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfasst. Derartige Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe jeglichen notwendigen pharmazeutischen Trägers oder Exzipienten formuliert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliertwerden und können in Dosis-Einheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosis-Behältern mit einem zugefügten Konservierungsmittel formuliert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln einnehmen und können Formulierungsmittelwie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteilin Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.
Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramammare Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.
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aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosis-Einheitsformen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteiles. Die Dosis für die Behandlung von Erwachsenen in der Humantherapie liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 4000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Kombination mit andern verträglichen therapeutischen Wirkstoffen, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder andern Cephalosporinen oder Tetracyclinen verabreicht werden.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in OC angegeben und die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Block bestimmt. Die Strukturen wurden auch durch Infrarotund kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie bestätigt. Ultraviolett-Spektren wurden in einem Phosphatpuffer von pH-Wert 6 gemessen.
Herstellung derAusgangsverbindung (6R, 7R)-7-Amino-3-(2-chloräthylcarbamoyloxymethyl)-ceph-3-em- - 4-carbonsäure :
Eine gerührte Suspension von (6R, 7R)-7-Amino-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (3,00 g, 13 mMol) in Dichlormethan (150 ml) wurde auf 0 C gekühlt und wurde mit Tributylzinnoxyd (4, 35 g, 7,3 mMol), gefolgt von Triäthylamin (1, 82 ml, 13,15 mMol), versetzt. Nach 10 min wurde 2-Chloräthylisocyanat (4,00 g, 37,8 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C 2 h lang gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (Acetonitril : Wasser = 5 : 2) anzeigte, dass die Reaktion im wesentlichen vollendet war.
Das Reaktionsgemisch wurde geklärt und Wasser (10 ml) wurde zugegeben, wonach der pH-Wert durch Zusatz von Ameisensäure auf 3,8 eingestellt wurde. Der Niederschlag wurde 30 min lang gerührt und dann abfiltriert.
Der Niederschlag wurde durch Aufschlämmen und Zentrifugieren mit Dichlormethan (3 x100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung als gelblichen Feststoff (1, 035 g), welcher
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wonach Ammonium- (2Z)-2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (4, 4g, 23,6 mMol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 00 2 h lang gerührt, Wasser (25 ml) wurde zugesetzt und das Rühren wurde bei 0 noch 15 min lang fortgesetzt.
Die untere Schichte wurde abgetrennt und durch Zusatz von Dichlormethan auf etwa 50 ml verdünnt.
Eine Suspension von (6R, 7R)-7-Amino-3-(2-chloräthylcarbamoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (3,54 g, 10,6 mMol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde auf -5 gekühlt und Triäthylamin (1,5 ml, 11 mMol) wurde zugesetzt. Ein Anteil der vorher bereiteten sauren Chloridlösung (25 ml, etwa 11 mMol) wurde während 20 min zugesetzt, so dass die Temperatur unterhalb 0 blieb. Weiteres Triäthylamin (1, 5 ml, 11 mMol) wurde zugesetzt, um sicherzustellen, dass die Reaktionsmischung basisch blieb. Das Reaktionsge- misch wurde 10 min lang (nachbeendigungdes Zusatzes der sauren Chloridlösung) gerührt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure (2 x 100 ml) gewaschen.
Die organische Schichte wurde mit wässcriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3%, 3 x 150 ml) gewaschen und die vereinigten Extrakte wurden mit Äthylacetat (300 ml) gewaschen.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Äthylacetat (200 ml) beschichtet und mit Phosphorsäure auf pH = 1, 9 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schichte wurde mit weiterem Äthylacetat (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure (2 x 200 ml), mit Wasser (4 x 200 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschenundgetrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Verreiben des erhaltenen Schaumes mit Äther ergab die Titelverbindung (1, 48 g) als weissen Feststoff, welcher sich ohne zu schmelzen, zersetzte.
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