CN104844602B - 一种利格列汀的制备方法 - Google Patents

一种利格列汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104844602B
CN104844602B CN201510172193.3A CN201510172193A CN104844602B CN 104844602 B CN104844602 B CN 104844602B CN 201510172193 A CN201510172193 A CN 201510172193A CN 104844602 B CN104844602 B CN 104844602B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
added
gelieting
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510172193.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104844602A (zh
Inventor
秦立太
丛日刚
郭路
蒲永潇
毕可兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Original Assignee
Disha Pharmaceutical Group Co Ltd
Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Disha Pharmaceutical Group Co Ltd, Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Disha Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201510172193.3A priority Critical patent/CN104844602B/zh
Publication of CN104844602A publication Critical patent/CN104844602A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104844602B publication Critical patent/CN104844602B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种利格列汀(Linagliptin)的制备方法，其特征在于，以碳酸钾盐或者碳酸钠为碱，含碘无机盐为催化剂，以N‑甲基吡咯烷酮(NMP)或者N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，40‑50℃条件下，8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮先和(R)‑3‑氨基哌啶类化合物反应，反应结束后，直接加入2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉反应，制备化合物D。化合物D经过1‑2步反应制备利格列汀。本发明缩短了反应时间，提高了收率。

Description

一种利格列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及制备利格列汀(Linagliptin)（8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮）的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
利格列汀（如式所示化合物A）是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病（T2DM）成年患者的血糖控制水平。相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。美国食品和药物管理局2011年5月2日批准利格列汀片剂上市。
目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮原子上连接丁炔基，1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(R)-3-氨基哌啶而得。
原研专利WO200551950和专利WO2006148427中提到利格列汀的合成方法如下：
首先8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮（化合物B）和2-氯甲基4-甲基喹唑啉（化合物E）反应生成8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮（化合物C），产率只有76-83%。然后(R)-3-N-Boc-氨基哌啶（化合物F）取代化合物C的8位溴原子生成化合物D，最后经过室温下三氟乙酸（TFA）脱叔丁氧羰基(Boc)，生成终产品利格列汀。
原研专利WO2008/048247和CN102127080A对上述制备方法进行了持续改进：将邻苯二甲酰保护的3-氨基哌啶即化合物F'与化合物C反应生成化合物D'(产率90%-94%)，化合物D'经过乙醇胺脱保护，得到终产品利格列汀(产率83%)。上述的两种方法均涉及到合成中间体C，但产率只有76-83%。而且后续制备利格列汀的操作复杂，工艺繁琐，限制了工业化放大生产。
专利EP2468749中提出了另外一种新的合成工艺：同上述两种方法相同，第一步是化合物B和化合物E反应生成化合物C，然后化合物F''进攻8位溴原子得到化合物D''，还需要经过水解生成羧酸、羧酸经过Curtius重排生成氨基得到终产品利格列汀。由于Curtius重排中需要用到难除去的叠氮磷酸二苯酯(DPPA)或者危险性较大的叠氮化钠(NaN3), 此合成方法的应用受到限制。
综合上述利格列汀的合成方法可以发现：利格列汀的合成主要是化合物B和E反应生成C，然后化合物C和3-氨基哌啶类化合物（化合物F、F'、F''）反应得到对应D类化合物(化合物D、D'、D'')。最后经过一步至两步反应得到利格列汀。由于D类化合物为膏状物质，纯化困难，一般在终产品利格列汀步骤进行纯化，但是此条工艺无疑增加了成本与工艺复杂程度。因此寻找一条适合利格列汀工业化生产的工艺方法势在必行。
发明内容
发明目的：综合以上合成路线的优缺点，提高关键中间体D类化合物的产率与纯度，减少终产品的纯化压力，以降低生产成本，为药物制剂提供优质廉价的原料药。
技术方案：
本发明是将化合物D的合成由原来的两步缩短为一步（俗称的一锅反应），即化合物B首先和化合物F反应，不经分离，在相同的反应条件下继续和化合物E反应得到化合物D。通过反应顺序的改变化合物D纯度得到明显提高，而未调换反应顺序得到的化合物D（实施例2）纯度只有97.1%。同时本发明采用一锅法，两步反应的产率达到92%(实施例1)；而原研专利中化合物D的两步产率只有68-78%。更重要的是通过添加催化剂KI（实施例1）或者NaI（实施例4）使反应温度降低至40-50℃，显著降低杂质的生成，有效提高利格列汀前体即D类化合物的纯度，最高可达99.2%(实施例1)。以此工艺得到的中间体 D类化合物经过脱Boc，邻苯二甲酰基得到终产品，最高纯度达到99.5%，终产品的纯化压力大大减少。
在上述化学式中：
R基团选自叔丁氧羰基氨基 (即R1)；邻苯二甲酰亚胺基(即R2)；乙氧羰基(即R3)。
本发明的技术方案是：一种利格列汀的制备方法，其特征在于，在碳酸钾盐或者碳酸钠为碱，含碘无机盐为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者N ,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，30-80℃条件下，原料8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(如式所示化合物B)与(R)-3-氨基哌啶类化合物(如式所示化合物F)反应，TLC监测反应结束，不经分离直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(如式所示化合物E)反应，生成D类化合物， D类化合物脱保护得利格列汀。
本发明优选的技术方案，化合物D经三氟乙酸脱Boc得终产品。
本发明优选的技术方案，化合物D'经乙醇胺70-80℃条件下脱去邻苯二甲酰基得利格列汀。
本发明所述的制备方法，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者N ,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，原料8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(如式所示化合物B)与(R)-3-氨基哌啶类化合物(如式所示化合物F)反应温度优选40-50℃。
本发明优选的技术方案，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂，碳酸钾为碱，碘化钾为催化剂，40-50℃条件下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(如式所示化合物B)先和(R)-3-氨基哌啶类化合物(如式所示化合物F)反应2-3h后，不经分离直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(如式所示化合物E)继续反应得到中间体D。
本发明所述的制备方法，反应的顺序是化合物B先与化合物F反应，经过TLC检测反应结束后，直接加入化合物E继续反应生成化合物D。
本发明所述的制备方法，R基团选择是Boc保护的氨基（如式所示基团R1），邻苯二甲酰基保护的氨基（如式所示基团R2）或者乙氧羰基（如式所示基团R3），优先选择Boc保护的氨基(如式所示基团R1），邻苯二甲酰基保护的氨基（如式所示基团R2）。
本发明所述的制备方法，反应所用的碱可选择碳酸钾、碳酸钠，优选碳酸钾。
本发明所述的制备方法，反应所用的催化剂可选择碘化钾、碘化钠，优选碘化钾。
本发明所述的制备方法，反应所用的溶剂可选择N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N ,N-二甲基甲酰胺(DMF)DMF，优选NMP。
本发明还提供了化合物D以及D'制备利格列汀终产品的工艺方法，具体如下：
化合物D在20℃温度下，二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸(TFA)为脱保护剂脱除保护基Boc，然后经过无水乙醇打浆得到终产品利格列汀，纯度达到99.5%(实施例8)。
化合物D'以乙醇胺为脱保护剂，甲苯为溶剂，70-80℃条件下脱除邻苯二甲酰基得到粗品利格列汀，然后经过无水乙醇打浆得到精品利格列汀，纯度达到99.0%(实施例10)。
有益效果：通过改变反应顺序和“一锅法”的实施，产率得到大幅度提高，两步产率达到92%(实施例1)；本工艺通过添加碘化钾、碘化钠等催化剂，使反应温度由原来的70-80℃降至40-50℃，产品纯度提高，终产品可达99.5%(实施例8)。
具体实施方式：
实施例1：将化合物B 54g(0.182mol)，化合物F 40g(0.2mol)，碳酸钾50g(0.364mol),碘化钾0.6g(0.04mol)加入2L反应瓶中，然后加入NMP270ml。搅拌升温至40-50℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E 36.5g(0.192mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷540ml, 水1080ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用270ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液500ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇300ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水300ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 93.6g产率92%，HPLC纯度99.5%。
实施例2：将化合物B 54g(0.182mol)，化合物E 36.5g(0.192mol)，碳酸钾50g(0.364mol),碘化钾0.6g(0.04mol)加入2L反应瓶中，然后加入NMP270ml。搅拌升温至40-50℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物F 40g(0.2mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷540ml, 水1080ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用270ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液500ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇300ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水300ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 93.6g产率88%，HPLC纯度97.1%。
实施例3：将化合物B 54g(0.182mol)，化合物F 40g(0.2mol)，碳酸钠38.5g(0.364mol),碘化钾0.6g(0.04mol)加入2L反应瓶中，然后加入NMP270ml。搅拌升温至40-50℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E36.5g(0.192mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷540ml, 水1080ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用270ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液500ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇300ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水300ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 93.6g产率90%，HPLC纯度98.8%。
实施例4：将化合物B 54g(0.182mol)，化合物F 40g(0.2mol)，碳酸钾50g(0.364mol),碘化钠0.6g(0.04mol)加入2L反应瓶中，然后加入NMP270ml。搅拌升温至40-50℃，搅拌7-8h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E36.5g(0.192mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷540ml, 水1080ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用270ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液500ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇300ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水300ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 93.6g产率85%，HPLC纯度98.5%。
实施例5：将化合物B 54g(0.182mol)，化合物F 40g(0.2mol)，碳酸钾50g(0.364mol),碘化钾0.6g(0.04mol)加入2L反应瓶中，然后加入DMF 270ml。搅拌升温至40-50℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E36.5g(0.192mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷540ml, 水1080ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用270ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液500ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇300ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水300ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 93.6g产率87%，HPLC纯度97.5%。
实施例6：将化合物B 5.4g(0.0182mol)，化合物F 4.0g(0.02mol)，碳酸钾5.0g(0.0364mol),碘化钾0.06g(0.004mol)加入500L反应瓶中，然后加入NMP27ml。搅拌升温至70-80℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E 3.65g(0.0192mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷54ml, 水108ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用27ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液50ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇30ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水30ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用5ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 9.3 g 产率91%，HPLC纯度97.0%。
实施例7：将化合物B 5.4g(0.0182mol)，化合物F 4.0g(0.02mol)，碳酸钾5.0g(0.0364mol),碘化钾0.06g(0.004mol)加入500L反应瓶中，然后加入NMP27ml。搅拌升温至30-40℃，搅拌10h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E 3.65g(0.0192mol)，继续反应12h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止反应。
后处理：加入二氯甲烷54ml, 水108ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用27ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液50ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇30ml,加热至回流溶解，缓慢滴加水30ml，降温至20-30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用5ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D 9.2 g 产率90%，HPLC纯度95.5%。
实施例8：将化合物D加入到DCM 400ml中，搅拌溶解。0-10℃条件下，滴加TFA180ml，滴加完毕后，升温至20-30℃反应12h，TLC检测反应完毕。
后处理：控制温度0-10℃，滴加浓氨水，调节PH=8。分液，水层用200ml*2DCM 萃取，合并有机相。减压蒸干得油状物，加入无水乙醇50ml, 50℃条件下，减压蒸干。再次加入无水乙醇200ml，0-10℃条件下，搅拌打浆2h，抽滤，滤饼用无水乙醇50ml淋洗，得利格列汀69g，产率90%，HPLC纯度99.5%。1H-NMR(DMSO, 400MHz)：δ8.26-8.20（d，1H），7.90（t，1H），7.80（d，1H），7.70（t，1H），5.30（s，2H），4.85-4.95（s，2H），3.55-3.80（m，2H），3.40（s，3H），2.90-3.10（m，1H），2.90-2.70（m，5H），1.90-1.80（m，1H），1.80-1.70（s,4H），1.60-1.40(m,3H)，1.40-1.20(m, 1H)。
1：δ 168.79, 160.97,156.12, 153.20, 150.90, 149.01, 147.72, 134.03,127.84, 127.09, 125.69, 122.45, 103.17, 81.10, 73.74, 57.62, 49.54, 47.27,45.53, 40.13, 35.47, 33.23, 29.39, 23.29, 21.54, 3.05。
实施例9：将化合物B 27g(0.09mol)，化合物F '46g(0.1mol)，碳酸钾25g(0.181mol),碘化钾0.3g(0.02mol)加入1L反应瓶中，然后加入NMP 125ml。搅拌升温至50-60℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物 E 18.3g(0.095mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷250ml, 水500ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用125ml*2DCM萃取，合并有机相；加入1%醋酸水溶液300ml洗涤1次，饱和氯化钠200ml洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇150ml,加热至回流溶解，降温至20-30℃,搅拌析晶2h，然后降温至0-10℃，搅拌1h。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D' 49.8g 产率91%，HPLC纯度99.0%。
实施例10：将40g(0.066mol)中间体D'加入到400ml甲苯中，升温至80-90℃之间溶解。然后，降温至70-80℃之间加入乙醇胺40g(0.66mol)。升温至80-90℃，搅拌3-4h。TLC监测反应完毕后，停止加热。
后处理：降温至50-60℃，分液得上层甲苯层，下层乙醇胺层用甲苯100 ml *2萃取，合并甲苯层。甲苯层用纯净水200ml*2洗涤。减压蒸干后，加入100ml无水乙醇，降温至0-10℃，搅拌打浆2h。抽滤，滤饼用无水乙醇25ml淋洗，得利格列汀27.6g，产率87%，HPLC纯度99.0%。
实施例11：将化合物B 27g(0.09mol)，化合物F'' 15.7g(0.1mol)，碳酸钾25g(0.181mol),碘化钾0.3g(0.02mol)加入1L反应瓶中，然后加入NMP125ml。搅拌升温至60-70℃，搅拌2-3h。TLC检测反应完毕后，加入化合物E 18.3g(0.095mol)，继续反应3-4h。TLC检测(DCM:MeOH=20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷250ml, 水500ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用125ml*2DCM萃取，合并有机相；加入5%醋酸水溶液300ml洗涤1次，饱和氯化钠200ml洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇150ml,加热至回流溶解，降温至20-30℃,滴加甲基叔丁基醚150ml，搅拌析晶2h，然后降温至0-10℃，搅拌1h。抽滤，滤饼用无水乙醇:MTBE=1:1 的溶液20ml淋洗。60-70℃鼓风干燥5-6h。得中间体D'' 40.5g 产率85%，HPLC>96.0%。

Claims (3)

1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于，在碳酸钾盐存在下，以碘化钾为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，40-50℃条件下，式B所示8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与式F所述(R)-3-氨基哌啶类化合物反应，反应结束不经分离直接加入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成D类化合物，D类化合物脱保护得利格列汀，
式中,R基团选自叔丁氧羰基氨基 即R1，邻苯二甲酰亚胺基即R2，乙氧羰基即R3。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，化合物D经三氟乙酸脱Boc得利格列汀。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，化合物D'经乙醇胺在70-80℃条件下脱去邻苯二甲酰基得利格列汀。
CN201510172193.3A 2015-04-14 2015-04-14 一种利格列汀的制备方法 Active CN104844602B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510172193.3A CN104844602B (zh) 2015-04-14 2015-04-14 一种利格列汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510172193.3A CN104844602B (zh) 2015-04-14 2015-04-14 一种利格列汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104844602A CN104844602A (zh) 2015-08-19
CN104844602B true CN104844602B (zh) 2018-07-20

Family

ID=53844634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510172193.3A Active CN104844602B (zh) 2015-04-14 2015-04-14 一种利格列汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104844602B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478629A (zh) * 2015-08-24 2017-03-08 上海医药工业研究院 一种利格列汀的制备工艺
CN106008508A (zh) * 2016-07-31 2016-10-12 合肥远志医药科技开发有限公司 一种利格列汀工业化生产方法
CN109761983B (zh) * 2019-02-11 2022-03-04 深圳市第二人民医院 一种利格列汀的制备方法
CN112724140A (zh) * 2020-12-22 2021-04-30 山东永丞制药有限公司 一种利格列汀新的制备工艺
CN114235982A (zh) * 2021-11-17 2022-03-25 乳源东阳光药业有限公司 一种利用气相色谱分析利格列汀中四氯化碳溶剂残留的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050143377A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic imidazole derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN103319483A (zh) * 2012-10-19 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
CN101048409B (zh) * 2004-11-05 2014-01-22 勃林格殷格翰国际有限公司 手性8-（3-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤的制备方法
CN103709163A (zh) * 2012-09-29 2014-04-09 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050143377A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic imidazole derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN101048409B (zh) * 2004-11-05 2014-01-22 勃林格殷格翰国际有限公司 手性8-（3-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤的制备方法
CN103709163A (zh) * 2012-09-29 2014-04-09 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
CN103319483A (zh) * 2012-10-19 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
利格列汀合成路线图解;王悦等;《中国医药工业杂志》;20141231;第45卷(第11期);第1093-1095页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104844602A (zh) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104844602B (zh) 一种利格列汀的制备方法
CN105622609B (zh) 一种利格列汀的制备方法
AU2018294254C1 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
AU2017221805A1 (en) Salt(s) of 7-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof
CN101203494A (zh) 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
CN105669645B (zh) 曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
CN106831772B (zh) 一种阿维巴坦中间体的合成方法
CN105936634A (zh) 一种利格列汀的合成方法
CN107337676A (zh) 一种托法替布起始原料的制备方法
CN105906628A (zh) 一种利格列汀的制备方法
CN105906627A (zh) 一种利格列汀中间体的合成方法
CN114573506B (zh) 药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物及其合成方法
CN105440034B (zh) 一种利格列汀及其中间体的制备方法
US8975405B2 (en) Indenopyridine derivatives
WO2009139002A2 (en) An improved process for the preparation of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103450201B (zh) 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法
CN105358529A (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
TW201736379A (zh) 製備ad-35的方法、中間體化合物及該中間體化合物的用途
CN108239077A (zh) 一种泊沙康唑及其中间体的制备新方法
CN111116587A (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
KR101485418B1 (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN110818678B (zh) 一种制备环己烷衍生物的方法
CN104817494B (zh) 一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法
CN110218211B (zh) 一种奈韦拉平的简便制备方法
CN106632483A (zh) 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180111

Address after: Tianrun road Wendeng Economic Development Zone in Weihai City, Shandong Province, No. 268 264205

Applicant after: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant after: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: -55-4 research building, Qilu Avenue, Weihai, Shandong Province, 102

Applicant before: WEIHAI KAIMEIKE MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO.,LTD.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191106

Address after: 264205 Guangzhou East Road South and an East Road East, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province

Co-patentee after: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Co-patentee after: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: Tianrun road Wendeng Economic Development Zone in Weihai City, Shandong Province, No. 268 264205

Co-patentee before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Patentee before: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210615

Address after: No.1 Qingdao South Road, Weihai Economic and Technological Development Zone, Shandong Province

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: 264205 Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province

Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Patentee before: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: No.1 Qingdao South Road, Weihai Economic and Technological Development Zone, Shandong Province

Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: No. 268, Tianrun Road, Wendeng Economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province, 264200

Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong

Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd.