FI57261B - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endoetano-7alfa-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditionssalter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endoetano-7alfa-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditionssalter Download PDF

Info

Publication number
FI57261B
FI57261B FI1989/73A FI198973A FI57261B FI 57261 B FI57261 B FI 57261B FI 1989/73 A FI1989/73 A FI 1989/73A FI 198973 A FI198973 A FI 198973A FI 57261 B FI57261 B FI 57261B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methyl
tetrahydro
group
hydroxy
Prior art date
Application number
FI1989/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57261C (fi
Inventor
Adolf Langbein
Herbert Merz
Gerhard Walther
Klaus Stockhaus
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Application granted granted Critical
Publication of FI57261B publication Critical patent/FI57261B/fi
Publication of FI57261C publication Critical patent/FI57261C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

EäFl M (11)KUULUTUSJULKAISU r 7 O £ JM/Ta l j 1' UTLÄGGNI NGSSKMFT 3 f ^ ° 1 ig!§ (45) ^ ^ (51) Itot^fcctv3 D 489/12 SUOMI —FINLAND (21) PWw*ttllitlwmu.-Pi»«itti»ei«nIi»| 1989/73 (22) Hikemliptlvi—Ana6knin|«def 20.06.73 (23) Alkupllvi—GlMghetidaf 20.06.73 (41) Tullut Julkis·k·) — Bltvlt offentll| 22.12.73 PMMtl- J. rakltta-Uullltu. (+()N««Ml«ip«».|.k«aj.ltoto.^_
Patent- och rcgisteratyreisen ' Aiwökan Utls|d och utl.ikriften publicend 31.03.80 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkeui—Bejlrd prlorrfet 21.06.72
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 223015**. 8 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein, Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Gerhard Walther, Ingelheim/Rhein, Klaus Stockhaus, Ingelheim/Rhein, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Leitzinger Oy (5*+) Menetelmä valmistaa keskushermostoon vaikuttavaa N-(heteroaryyli-metyyli)-6,l**-endoeteno/endoetano-7Ä-hydroksialkyylitetrahydronororipaviinia ja -tebaiinia ja niiden happoadditiosuoloja - Förfarande för framställning av pä centralnervsystemet verkande N-(heteroaryl-metyl)-6,lU-endoeteno/endoetano-7#-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditions-salter (6l) Lisäys patenttiin 56l80 - Tillägg till patent 56180
Keksintö koskee menetelmää valmistaa keskushermostoon vaikuttavia patentin n:o 56 180 patenttivaatimuksen mukaisten N-(heteroaryyli-metyyli)-6,14-endoeteno/endoetano-7a-asyylitetrahydronororipaviinin ja -tebaiinin 7a-hydroksialkyylijohdannaisia sekä niiden happoadditiosuoloja, joiden yhdisteiden yleiskaava on — N — CH2-(F J-R4 '
R (/OH
Rl° 0CH3 jossa R1 on vety, metyyli, asetyyli, R2 on vety tai metyyli, r3 on vety, metyyli, n-propyyli,/£en,yylietyyli, fenyyli, R4 on vety, 57261 metyyli, Y on happi tai rikki ja Z on -CH=CH- tai -CH2-CH2-ryhmä.
Yleiskaavan I mukaisten keksinnön yhdisteiden valmistaminen voi tapahtua eri menetelmillä: (1) saattamalla yhdiste, jonka kaava on
— N-H
jt(T/r\ (n> \ / \ 2 / C -R3
/^0^ \ OH
RlO och3 jossa R^-R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, vaihtoreagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on X-CH2'-|h jj—*4 (M) jossa Y ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, mieluummin kloori, bromi tai jodi, tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai trialkyyliammonium-, parhaiten trime-tyy1iammoniumryhmä.
Vaihtoreaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti happoasitovan aineen läsnäollessa ja käyttämällä laskettu määrä tai pieni ylimäärä kaavan III mukaista alkylointiainetta. Happoasitovina aineina voidaan käyttää amiineja, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia, disykloheksyylie-tyyliamiinia, tai metallikarbonaatteja kuten natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, tai metallivetykarbonaatteja parhaiten natriumve-tykarbonaattia, tai metallihydroksideja tai -oksideja. Vaihtoreaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa tai liuotinaineseokses-sa, joita ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, metyleeniklo-ridi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi. Mieluummin käytetään ί" Ί . · 3 57261 tetrahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin seosta. Reaktiolämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa; parhaiten lämpötila on 0°C:n ja liuottimen tai liuotinaineseoksen kiehumispisteen välillä. Reaktion jälkeen reaktiotuotteet eristetään tunnetuilla menetelmillä ja kiteytetään.
(2) Saattamalla kaavan II mukainen yhdiste vaihtoreagoimaan formaldehydin ja johdannaisen kanssa, jonka kaava on O-·· jossa Y ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden vaihtoreaktio formaldehydin ja kaavan IV mukaisten johdannaisten kanssa tapahtuu heikosti happamessa, erityisesti etikkahappopitoisessa liuoksessa, parhaiten 50 %:ssa etikka-hapossa. Sopivia liuottimia ovat edelleen alkoholit, vesi, tetrahydro-furaani, dioksaani, joita voidaan käyttää myös seoksina. Kaavan IV mukaista johdannaista käytetään laskettu määrä tai pieni ylimäärä liuot-timeen liuotettuna tai suspentoituna. Formaldehydi voidaan käyttää pa-raformaldehydinä tai parhaiten lasketun määrän tai ylimäärän sisältävänä vesiliuoksena. Reaktiolämpötiloina tulevat kysymykseen lämpötilat välillä -10°C ja liuottimen tai liuotinaineseoksen kiehumislämpötila, parhaiten toimitaan 25°C:ssa. Reaktion jälkeen reaktiotuotteet eristetään tunnetuilla menetelmillä ja kiteytetään.
(3) Saattamalla kaavan II mukainen yhdiste vaihtoreagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on ^
\-(jTl-R
H (V) jossa Y ja Rl^ tarkoittavat samaa kuin edellä, muurahaishapon läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa vesiliuoksessa; se voi kuitenkin tapahtua myös sopivassa orgasmisessa liuottimessa tai liuotinaineseoksessa tai 100 %:ssa muurahaishapossa lisäämättä muita liuottimia. Kaavan V mukaista aldehydiä käytetään laskettu määrä tai ylimäärä, parhaiten 1,5 mooliin asti aldehydiä jokaista kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti. Muurahaishappoa käytetään tarkoituksenmukaisesti ylimäärä 2-5 moolia. Toimintalämpötila on välillä 50-200°C, parhaiten välillä 80-150°C. Reaktiotuotteet eristetään tunnetuilla menetelmillä ja kiteytetään.
* 57261 (•O Pelkistämällä yhdisteet, joiden yleiskaava on —-·Ϊ /—\ \/^—\ (VI) R, 0—^ V o 0CH3 jossa R^-R^, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tarkoittaa vetyä, yhdisteet, joiden kaava on η-r» .....
jossa R^, R3, Rlf, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Sopivista pelkistysmenetelmistä käytetään mieluummin pelkistystä kompleksisilla metallihydrideillä, erityisesti litiumalumiinihydri-dillä. Hydridiä käytetään $oko laskettu määrä tai mieluummin ylimää» rä, parhaiten aina kaksikertaiseen laskettuun määrään asti. Tarkoituksen mukaista on käyttää sopivaa inerttiä liuotinta tai liuotinaine-seosta, esimerkiksi eetteriä, parhaiten tetrahydrofuraania. Reaktio-lämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa. Parhaiten käytetään lämpötiloja, jotka ovat 0°C:n ja liuottimen tai liuotinaineseoksen kiehumispisteen välillä.
Kun kaavojen VI ja Via mukaisissa yhdisteissä R^ tarkoittaa asetyyli-tai yleensä asyyliryhmää, niin amidiryhmää kompleksisilla metallihydrideillä pelkistettäessä lohkeaa samanaikaisesti 0-asyyliryhmä ja tässä tapauksessa saadaan erityisesti sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety.
(S)Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ tarkoittaa metyyli-ryhmää, voidaan valmistaa saattamalla yhdisteet, joiden kaava on 5 57261 ——;n — ch2 —jf- Jj—R4 qV^v-co-R2 ™ H-CO 0 OCH3 —y N —CH2 —(^ J— Γ^^-C'-* 3 H3CO 0 OCHj jossa R2-R4' Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, vaihtoreagoimaan kaavojen R2MgX tai R^MgX mukaisten Grignard-reagenssien kanssa, joissa kaavoissa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi.
Reaktio suoritetaan vedettömässä inertissä liuottimessa, parhaiten di-etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja Grignard-yhdisteitä käytetään laskettu määrä tai pieni ylimäärä. Reaktiolämpö-tila on tavallisesti 20-100°C:n välillä.
(6) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vetyatomi, voidaan pelkistää yhdisteet, joiden kaava on — n— ch2—|h J-R4 (^^Vco-R, {m’ R,0' 0 OCH3 ' ' \ jossa R^, R^, Rg, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
57261
Pelkistyksessä voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia menetelmiä, joilla ketonit muunnetaan sekundäärisiksi alkoholeiksi. Pelkistäminen voi tapahtua kehittyvällä vedyllä tai hydri-liitännän avulla.
(7) Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, voidaan saada lohkaisemalla suojaryhmä yhdisteistä, joiden kaava on —;n—ch2—J— R4 ^yvvv-c^-Rj «n»
X°H
R gO OCH3 jossa R2_R4 selc^ Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on al-kyyli-, aralkyyli tai esteriryhmä.
Esteri- tai eetterilohkaisu suoritetaan alkaleilla, jolloin voidaan käyttää sopivia liuottimia. Parhaiten reaktio tapahtuu kuitenkin nat-riumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla dietyleeniglykolin läsnäollessa. Metanoli ja etanoli ovat epäedullisia liuottimina, koska näissä liuottimissa tapahtuu molekulaarisita toisiintumista koko molekyylissä. Samasta syystä lohkaisumenetelmät vahvasti happamella pH-alueella eivät ole tarkoituksenmukaisia.
( S) Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 tarkoittaa metyyli-tai asetyyliryhmää, voidaan valmistaa metyloimalla tai asetyloimalla vastaavista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on vetyatomi.
Metylointi voidaan suorittaa epäorgaanisten happojen metyyliesteril-lä sekä diatsometaanilla tai fenyylitrimetyyliammoniumyhdisteillä.
> < ,.i r i t 1 - » . % * , 7 57261
Vastaava kaavan I mukainen asetyylijohdannainen saadaan asy-loimalla asyylihalogenideilla esimerkiksi asetyylikloridilla tai happoanhydrideillä esimerkiksi asetanhydridillä.
Sekä alkylointi että asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Emäksinä toimivat pyridiini tai muut tertiääriset amiinit. Liuottimena voidaan käyttää kaikkia orgaanisia liuottimia, parhaiten metyleeni-kloridia.
Eri menetelmien suorittamiseen tarvittavat lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnetut kirjallisuudesta. Mikäli vastaavia lähtöyhdisteistä ei ole tähän mennessä vielä kuvattu, ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähdetään vastaavista N-metyylijohdannaisista, saatetaan nämä vaihtoreagoi-maan bromisyaanin kanssa N-syano-nortebaiineiksi, jotka saippuoidaan alkalisesti. Alkalointiolosuhteista riippuen saadaan kaavan II mukaisia nor-yhdisteitä, joissa on metyyli tai vety, so. alkalisessa saippuoinnissa voimakkaammissa olosuhteissa lohkeaa samanaikaisesti O-metyyliryhmä.
Kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet saadaan kaavan II mukaisista johdannaisista ja hiilihappojohdannaisista, joiden kaava on
x' Y
* . tl' t ’ ' r .
8 57261
Kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada kaavan XI mukaisista tunnetuista Diels-Alder-addukteista kaavan X mukaisilla hiilihappo-j ohdannais illa.
Kaavojen VII, VII a ja Vllb mukaisiin lähtöyhdisteisiin päästään saattamalla yhdisteet, joiden kaava on
”7 N - H
<Q%V«> - *3<2> <XI> Λ OCH3 reagoimaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa*
Kaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada siten, että ensin alkyloidaan nortebaiinin kaavan III mukaisella yhdisteellä N-(hetero-aryyli-metyyli)-nortebaiiniksi, joka Diels-Alder-reaktion mukaisesti saatetaan vaihtoreagoimaan akryylihappoesterin kanssa kaavan VIII mukaiseksi 6,m-endoetenojohdannaiseksi.
Kaavan IX mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada alkyloimalla tunnettuja kaavan XII mukaisia yhdisteitä ' N _ H
£$%"·.....
kaavan III mukaisella johdannaisella.
Kaavojen II, VI, Via, VII, Vila, Vllb, VIII, IX, XI ja XII (joissa Z tarkoittaa -CH=CH-ryhmää) mukaisten yhdisteiden 6,14-endoeteno-joh-dannaiset voidaan muuntaa katalyyttisesti hydraamalla vastaaviksi kyllästetyiksi 6,1^-endoetano-johdannaisiksi, (jolloin Z on -CH2-CH2-ryhmä).
Yleiskaavan II, IV, V ja X mukaiset yhdisteet ovat kaikki tunnettuja. Useat näistä yhdisteistä ovat kaupallisia tuotteita.
Kaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet ovat emäksiä ja voidaan muuntaa 9 57261 tavalliseen tapaan happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fos-forihappo, typpihappo, tai orgaaniset hapot kuten etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapro-nihappo, kapriinihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahap-po, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, oksaalietikkahappo, palorypälehappo, bent-soehappo, p-hydroksibentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, p-aminobentsoehappo, askorbiinihappo, 8-klooriteo-fylliini, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo, ja vastaavat.
Kaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat vaikuttavat keskushermostojärjestelmään terapeuttisesti hyödyllisellä tavalla. Niitä voidaan käyttää himoa-aiheuttamattomi-na analgeettisina ja antitussiivisina aineina. Eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sitä paitsi selvä morfiinin vastainen vaikutus pienjyrsijöillä kuten esimerkiksi rotilla ja hiirillä. Koe-eläimillä, kuten hiirillä ja rotilla, suoritetussa farmakologisessa analgeesiatutkimuksessa osoittautuivat kaikki keksinnön mukaiset yhdisteet tehottomiksi Haffnet-testissä (Deutsche Medizinische Wochenschrift, nide 55, sivu 731 (1929)). Yhdisteet osoittavat kuitenkin selvää annoksesta riippuvaa analgeet-tista vaikutusta herkemmissä farmakologisissa analgeesiatesteis-sä, esimerkiksi Hot-Plate-testissä (J. Pharmacol. Exp. Therap. nide 80, sivu 300 (1944)) tai Writhing-testissä (J. Pharmacol. Exp. Therap. nide 154, sivu 319 (1966)). Vallitsevan käsityk sen mukaisesti (Adv. Chem. Ser. nide 49, sivut 162-169 (1964)) tehottomuus Haffner-testissä on varma osoitus siitä, etteivät yhdisteet aiheuta morfiinin tapaista himoa. Positiivisella käyttäytymisellä Hot-Plate-testissä tai Writhing-testissä osoitetaan toisaalta, että analgeettinen vaikutus on todella olemassa.
10 57261
Farmakologiset vertailukokeet * ; «
Seuraavassaon annettu joitakin tuloksia vertailukokeista, joita on suoritettu tunnetuilla ja keksinnön mukaisilla yhdisteillä ns. Writhing-kokeella (J. Pharmakol. exp. Therap. Band 154, s. 319 (196*6} ).
» \ ’ *··“·* * ·
-N - R
HO >0CHj
Yhdiste Writhing-koe Z R2 R3 R "8/ke> m50 H H -CH2-CH*CH2 >100 M H H --(¢1 3 * H H I 1 0.11 * « V_ h CH5 -ch2-ch»ch2 >100 >=V H CHj -</j >100 m 11 57261
Yhdiste Writhing-koe Z R2 Rj R mg/kg, ED50 * H H CH3 -H2C^
Xj
V
^ H CH, H,C^ 1,9
Xl -h2c^ u \=i ch3 ch3 -ch2-ch-ch2 10 H CH3 CH3 -18 ^ ^ CH3 CH3 H3C 3,1
Yi *- \=^ CH3 ch3 -H2C. 1,0 „x> '—v H CH3 -CH2-CH=CH2 >100 '“λ H CH3 21 12 57261
Yhdiste Writhing-koe Z R2 R3 R og/kg, ED^q * s “ — -h2c υ * S H CH5 -H2C. _ 13 1-f 1,0 * ^ H CH3 11 11 \ CH3 ch3 -ch2-ch1ch2 >100 1· CH3 ^|J 1,3·5 -h2c ^ ^ y CHj CHj HjC. ' O » 65 X3 -H2cr υ 1 = Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet 13 57261
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1 (menetelmä 1) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7e-(l-hydroksi-l-metyylietyyli) -tetrahyd-ronororipavi ini-hydroklorldl 3,69 g (0,01 moolia) 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksi-l-metyyliestyyli)-tetrahydro-nororipaviinia, 1,26 g natriumvetykarbonaattia (0,015 moolia) ja 1,28 g furfuryylikloridia (0,011 moolia) keitetään refluksoi-den ja samalla sekoittaen 5 tuntia 35 ml:ssa tetrahydrofuraani/dime-tyyliformamidia (2:1). Senjälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös ravistellaan metyleenikloridin ja veden kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, epstään 2 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista etanolia, tehdään happameksi 2 ml :11a 5-normaalista eetteripitoista suolahappa ja lisätään varovasti eetteriä. Saadaan 49,3 %:n saannolla teoreettisesta eli 2,4 g hydrokloridia, jonka sp. on 224-226°C.
Esimerkki 2 (menetelmä 1) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7°-(hydrokslmetyyli)-tetrahydro-norteba-iini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja furfurvylikloridista 46 %:n saannolla edellä mainittua yhdistettä, jonka sp. on 113-116°C.
Esimerkki 3 (menetelmä 1) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7e-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nororl-paviini-hydrokloridi
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja furfuryyliklori-dista 35 %:n saannolla edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 212-218°C.
Esimerkki 4 (menetelmä 1) N-(3-furyylimetyyli)-6,14-endoeteno-7a-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nortebaiini i* M 57261
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorimetyylifuraa-nista 51 %:n saannolla teoreettisesta annetun yhdisteen hydroklori-dia, jonka sulamispiste on 254-256°C.
Esimerkki 5 (menetelmä 1) N-(3-furyylimetvvli)-6.14-endoeteno-7tt-(hvdroksimetvvli)-tetrahvdro- nororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-<hydroksimetyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloorimetyyli-furaanista 35 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 222-227°C.
Esimerkki 6 (menetelmä 1) N-(2-metvyli-3-furvvlimetvvli)-6.14-endoeteno-7q-(hvdroksimetvvli)- tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6 ,14-endoeteno-7a-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2-metyyli-3-kloo-rimetyyl if uraanista 46 %:n saannolla teoreettisesta .edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 252°C.
Esimerkki 7 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furvvlimetyyli)-6.m-endoeteno-7a-Chvdroksimetwli)- tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,l^-endoeteno-7a-(hydroksimetyyli)-tetrahydro-nororipaviinista j a 2-metyyli-3-kloori-metyylifuraanista 51 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 220-225°C.
Esimerkki 8 (menetelmä 1) N-(3-furyvlimetvvli)-6«14-endoeteno-7a-(1-hvdroksietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorimetyylifuraanista 55 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydto-kloridia, jonka sulamispiste on 2 35-24(^0 15
Esimerkki 9 (menetelmä 1) N-(3-furyylimetvvli)-6«14-endoeteno-7a-(1-hvdroksietvvli)-tetrahvdro- nororipaviini 57261
Esimerkissä 1 annetulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloorimetyylifu-raanista 56,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 25Q-252°C.
Esimerkki 10 (menetelmä 1) N-furfurvvli-6.14-endoeteno-7a-(1-hvdroksietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saadaan 6,14-endoeteno-7a-(i-hydroksietyyli)-tetrahydr*o-nortebaiinista ja furfuryylikloridista 45 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste on 112-114°C.
Esimerkki 11 (menetelmä 1) N-f urf urvvli-6.14-endoeteno-7a- (l-hvdroksievvli )-tetrahvdro-norori-paviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista j a furfuryylikloridista 59,6 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 242-244°C.
Esimerkki 12 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furyylimetvvli)-6.14-endoeteno-7a-(1-hvdroksietvvli)-tetrahvdro-nortehaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2-metyyli-3-kloori-metyylifuraanista 60 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 170°C.
Esimerkki 13 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furyylimetvvli)-6.14-endoeteno-7a-(1-hvdroksietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(i-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 2-metyyli-3-kloo-rimetyylifuraanista 48 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 180°C.
Esimerkki 3Λ (menetelmä 1) N-(3-furfurvyli)-6 «m-endoetano-7of-( 1-hydroksietyyli )-tetrahvdro- nortebaiini 16 57261
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,l*f-endoetano-7a-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorimetyylifuraa-nista 52 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste on 100-102°C.
Esimerkki 15 (menetelmä 1) N-C 3-furvvlimetvyli)-6.m-endoetano-7e-(1-hydroksietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7o-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista j a 3-kloorimetyyli-furaanista *+6 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hyd-rokloridia, jonka sulamispiste on 198°C.
Esimerkki 16 (menetelmä 1) N-f urf urvvli— 6«m-endoetano-7a- (l-hvdrok«ietvvli)-tetrahvdro-norte-baiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentylytavalla saadaan 6 ,l*f-endoetano-7a-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja furfuryylikloridista 67 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 127-128°C.
Esimerkki 17 (menetelmä 1) N-furfurvvli-6.m-endoetano-7o-(l-hvdroksietvvli)-tetrahvdro-norori-paviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoetano-7o-C1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja furfuryylikloridista •f8 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydroklori-dia, jonka sulamispiste on 250-252°C.
Esimerkki 18 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furvvlimetvyli)-6»m-endoetano-7o-(l-hvdroksietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoetano-7o-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2-metyyli-3-kloorime-tyylifuraanista 60 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 175°C.
Esimerkki 19 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furvylimetvvli)*6.14-endoetano-7tt-<l-hvdroksietvvli)- tetrahvdro-nororipaviini 57261
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 2-metyyli-3-kloori-metyylifuraanista 40 %;n saannolla teoreettisesta edellä olevan yh-disteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 250-252°C.
Esimerkki 20 (menetelmä 1) N-(3-tienyylimetvvli)-6 »14-endoeteno-7tt-(l-hydroksibentsvvli)-tetra-hydro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksyylibentsyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorime-tyylitiofeenista 81,5:%:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 215-216°C.
Esimerkki 21 (menetelmä 1) N-tenyyli-6.14-endoeteno-7tt-(l-hvdroksibentsvvli)-tetrahvdro-norte-
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksibentsyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja tenyyliklori-dista 78 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 205-207°C.
Esimerkki 22 (pienetäimit lj> N-furfuryyli-6.14-endoeteno-7tt-(l-hvdroksibentsvvli)-tetrahvdro-nor-tebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksibentsyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja furfuryylikloridis-ta 87,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 179-180°C»
Esimerkki 23 (menetelmä 1) N- (3-fury%flimetvyli)-6,14-endoeteno-7a- (1-hvdroksi-l-metvvli-etvvli)-tetrahydro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskehtelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorime-tyylifuraanista 46 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdis teen hydrokloridia, jonka sp. on 208-212°C.
Esimerkki 2¼ (menetelmä 1) N-(3-furvviimetvvli)-6.m-endoeteno-7 a-(1-hydroks i-1-metyyli-etyyli)- tetrahydro-nororipaviini 18 57261
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,l>+-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloori-metyylifuraanista 63 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 215-218°C.
Esimerkki 25 (menetelmä 1) N-furfurvvli-6 .m-endoeteno-7a-(l-hvdroiksi-l-metvylietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saadaan 6 ,m-endoeteno-7o-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja furfuryyliklo-ridista 68 %:n saannolla mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste on 108-113°C.
Esimerkki 26 (menetelmä 1) N-(2-metvvli-3-furvvlimetvvli)-6 *m-endoeteno-7e-(l-hvdroksi-l-metvvli-etvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saadaan 6 ,l**-endoeterP?7a-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2-metyyli-3-kloori-metyylifuraanista 58 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 190-192°C.
Esimerkki 27 (menetelmä 1) N-(2-metwli-3-furvylimetvvli)-6.H»-endoeteno-7a-(l-hvdroksi-l-metvvli-e tvvli) -tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7d-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 2-metyyli- 3-kloorimetyylifuraanista 72,5 %sn saannolla edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 215-218°C.
Esimerkki 28 (menetelmä 1) N-(3-tienvvlimetvvli)-6.m-endoeteno-7a-(1-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6 ,m-endoeteno-7«-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorime-tyylitiofeenista 64 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 19M.93°C.
19
Esimerkki 29 (menetelmä 1) N- C 3-tienyyli -metwli)-6,m-endoeteno-7tt-(l-hydroksinL-metyvlietwli )- tetrahvdro-nororipaviini 57261
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7o-(l-hydroksi-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloorime-tyylitiofeenista 75,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 190-19b°C.
Esimerkki 30 (menetelmä 1) N-tenyyli-6«m-endoeteno-7o-(1-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-
-N
nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6 ,m-endoeteno-7o-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nor-tebaiinista ja tenyyliklo-ridista 69,7 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 182-185°C.
Esimerkki 31 (menetelmä 1) N-(tenyyli-6.m-endoeteno-7a-(1-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro- nororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja tenyyliklo-ridista 55,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 216-220°C.
Esimerkki 32 (menetelmä 1) N-(3-furvylimetvyli)-6.m-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metvvlietvvli)- nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14--endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorime-tyylifuraanista H6 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 220-223°C.
Esimerkki 33 (menetelmä 1) N- ( 3-f urv viime twli )-6. IM— endoet ano- 7a- (1-h vdroks i- 1-me t vvlie tvvli ) -tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6 ,l>»-endoetano-7o-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloori-metyylifuraanista 60,2 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on on 215-220°C.
20
Esimerkki 3*» (menetelmä 1) N-furfuryvli-6 «14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietvvli)-tetrahvdro- nortebaiini 57261
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6 ,14-endoetano-7a-(1-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista j a furfuryyli-kloridista *+8,7 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 130-133°C·
Esimerkki 35 (menetelmä 1) N-furfuryvli-6 .14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metvvlietvvli)-tetra-hvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7<x-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja fur-furyylikloridista 63,2 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 215-220°C.
Esimerkki 36 (menetelmä 1) N-(2-metvyli-3-furyylimetyyli)-6,m-endoetano-7«-(l-hvdroksi-l-metvv-lietyyli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7o-(i-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2-me-tyyli-3-kloorimetyylifuraanieta 73,4 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 185-187°C.
Esimerkki 37 (menetelmä 1) N- ( 2-metvvli-3-furvvlimetyyli)-6,14-endoetano-7d- (1-hvdroksi-l-metvv-lietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista 2-metyy-li-3-kloorimetyylifuraanista 44 %:n saemnolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 218-222°C.
Esimerkki 38 (menetelmä 1) N-(3-tienvvlimetvvli)-6«14-endoetano-7«-(l-hvdroksi-1-metwlietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloo-rimetyylitiofeenista 65,7 %:n saannolla edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 188-191°C* 21 57261
Esimerkki 39 (menetelmä 1) N-(3-tienyylimetyyli)-6 «14-endoetano-7«-(l-hvdroksi-l-metvvlietvvli)- tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloori-metyylitiofeenista 55,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 2H5-2*+8°C.
Esimerkki *4-0 (menetelmä 1) ^ N-tenvvli-6.m-endoetano-7a-(l-hvdroksi-l- metyylietwli)-tetrahvdro- nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6 ,m-endoetano-7a-- (l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja tenyyliklo- ridista 62,6 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste on m5-l*+6°C.
Esimerkki m (menetelmä 1) N-tenyvli-6.m-endoetanO“7tt-(l-hydroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saad-an 6,l>*-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja tenyyliklo-ridista 48 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 222-22^°C«
Esimerkki *4-2 (menetelmä 1) N- ( 3-furyylime tvvli )-6«m-endoeteno-7a- (1-hvdroksi-l-metvvlibutvvli )-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6 »m-endoeteno^a-il-hydroksi-l-metyylibutyyli^tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorime-tyylifuraanista 61 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 190-193°C.
Esimerkki *»3 (m^a^elmä 1) N-(3-furyylimetvvli)-6 «m-endoeteno-7«-<l-hvdroksi-l-metwlibutvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloori-metyylifuraanista *+2 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 200-207°C.
22
Esimerkki 44 (menetelmä 1) N-furfurvvli-6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyyli-butvvli)-tetra- hvdro-nortebaiini 57261
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksii-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiini8ta ja furfuryyli-kloridista 75,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 160-165°C.
Esimerkki HS (menetelmä 1) N-furfuryvli-6 «14-endoeteno-7<*-(l-hydrok8i-l“metwlibutwli)-tetrahvd-ronororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7cu (l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja furfuryy-likloridista 5*1,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 185-187°C.
Esimerkki 46 (menetelmä 1) N-(2-metvyli-3-furvylimetvyli)-6»14-endoeteno-7tt-(l-hvdroksi-l-metvvli-butvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2<-®etyyli- 3-kloorimetyylifuraanista 49,4 %:n saannolla teoreettisesta edellä
. . O
mainitun yhdisteen hydrokloridia, Honka sp. on 196-198 C.
Esimerkki 47 (menetelmä 1) N-(2-metvvli-3-furyylimetvyli)-6>14-endoeteno-7tt-(l-hvdroksi-l-metyy- libutvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nororipaviinista j a 2-metyyli- 3-kloorimetyylif uraanista 47,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste on 220-222°C.
Esimerkki 48 (menetelmä 1) N-(3-tienvvlimetvvli)-6.14-endoeteno-7a-(l-hvdroksi-l-metvvlibutvvli)- tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorime-tyylitiofeenista 59,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 172-173°C.
Esimerkki 49 (menetelmä 1) N-tenvvli-6 »14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro- nortebaiini 23 $ 7 2 61
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja tenyyli-kloridista 43,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä» jonka sulamispiste on 132-133°C.
Esimerkki 50 (menetelmä 1) N-furfuryyli-6,14-endoetano-7tt-(l-hydroksi-l-metvylibutvvli)-tetra- hydro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja furfuryy- likloridista 42,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 154-158°C.
Esimerkki 51 (menetelmä 1) N-<3-furyylimetwli)-6,14-endoetano-7a-(l-hvdroksi-l-metvvlibutvvli)-tetrahvdronortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloori-metyylifuraanista 74 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonkamsulamispiste on 218°C.
Esimerkki 52 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furvvlimetyyli)-6 »14-endoetano-7a-(l-hvdroksi-l-metvv-libutvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7«-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2-metyyli- 3-kloorimetyylifuraaniata 75,2 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 172-174°C.
Esimerkki 53 (menetelmä 1) N-(3-furyvlimetvvli)-6 «14-endoeteno-7a-(l-hvdroksi-l-metvvli-3-fenwli-propvvli)-·tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7ct-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorimetyylifuraanista 66,7 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä, jonka sulamispste on 170-171°C.
Esimerkki 54 (menetelmä 1) N- (3-f urvvlimet wli) - 6. m-endoeteno- 7a- (1-hvdroksi-l-metvvli-3-fenvvli- propyyli)-tetrahvdro-nororipaviini 57261 2h
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7<>-(1-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-kloorimetyylifuraanista 52 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 245-247°C.
Esimerkki 55 (menetelmä 1) N-furfuryyli-6.m-endoeteno-7tt-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7<*-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja furfuryylikloridista 57,7 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 169-171°C.
Esimerkki 56 (menetelmä 1) N-furfurvyli-6 .m-endoeteno-7q-(l-hydroksi-l-metvvli-3-fenwlipropvvli)-tetrahydro-nororipaviini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja furfuryylikloridista 7»f %:n saannolla teoreettisesta edellä mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste on 222-22**°C.
Esimerkki 57 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furwlimetyyli)-6.m-endoeteno-7a-(1-hvdroksi-l-metvvli- 3-fenvvlipropyyli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7a-(1-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 2- metyyli-3-kloorimetyylifuraanista 56,7 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 165-169°C.
Esimerkki 58 (menetelmä 1) N-(2-metyyli-3-furvylimetyyli)-6«14-endoeteno-7 a-(1-hvdroksi-1-metvvli)- 3- fenyylipropyyli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,l>f-endoeteno-7a-(1-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraanista %:n saannolla teoreettisesta edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 232-23^°C.
25 57261
Esimerkki 59 (menetelmä 1) N-(3-tienyylimetvvli)-6,ΙΗ-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metwli-3-fenyy-lipropyyli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7ot-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-kloorimetyylifuraanista 8^,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä mainituua yhdistettä) jonka sulamispiste on 117-129°C.
Esimerkki 60 (menetelmä 1) N-tenyvli-6,m-endoeteno-7a-(l-hvdroksi-l-metyyli-3-fenvvlipropvvli)- tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 1 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja tenyylikloridista 77,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispete on 139-1H0°C.
Esimerkki 61 (menetelmä 2) N-(5-metvvlifurfurvvli)-6.m-endoeteno-7tt-(l-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahydro-nororipaviini 3,69 g (0,01 moolia) 6,l*f-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinia liuotetaan 10 ml:aan 50 %:sta etikkahappoa ja lisätään sekoittaen 1,0 g 30 %:sta vesipitoista formaldehydiliuoe-ta (0,01 moolia CHjO). Senjälkeen tiputetaan hitaasti ja sekoittaan 0,82 g (0,01 moolia) 2-metyylifuraania ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 15 tuntia. Tämän jälkeen tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla samalla lisäten jäitä. Emäs uutetaan metyleenikloridillä, orgaaniset faasit pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin, tehdään happa-meksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä, kunnes liuos samentuu. Saadaan 3,2 g eli 62 % teoreettisesta hydrokloridia, jonka sulamispiste on 191-195°C.
Esimerkki 62 (menetelmä 3) N-furfurvyli-6.m-endoeteno-7a-(l-hvdroksi-l-metvvlietvvl3)-tetrahvdro- nortebaiini *♦,2 g (0,01 moolia) 6,m-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetra-hydro-nortebaiinia ja 1,0 g (0,02 moolia) 98 %:sta muurahaishappoa sekoitetaan 150°C:ssa öljyhauteessa homogeeniseksi sulaksi. Tähän lisätään 1,06 g (0,011 moolia) furfuraalia ja kuumennetaan 30 min. 150°C:ssa 26 57261
Senjälkeen se kuumennetaan kiehuvaksi yhdessä 20 ml:n kanssa vettä ja 25 ml:n kanssa 2-normaalista suolahappoa ja seos kaadetaan kuumana ero-tussuppiloon, jolloin huuhdellaan kuumalla vedellä. Jäähtymisen jälkeen tehdään alkaliseksi ammoniakilla ja ravistellaan metyleeniklo-ridin kanssa. Senjälkeen kun on pesty vedellä, kuivattu natriumsulfaa-tilla ja haihdutettu tyhjössä, jäljelle jää tumma öljy, joka on vaikea kiteyttää uudelleen etanolista. Tällöin saadaan H65 mg edellä olevaa yhdistettä saannon ollessa 10 % ja sulamispiste 112-113°C.
Esimerkki 63 (menetelmä 4) N-(3-metyylifurfurvvli)-6,m-endoeteno-7tt-(1-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini 3,69 g (0,01 moolia) 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinia liuotetaan 35 ml:aan metanolia ja lisätään liuos, jossa on 2,5 g kaliumkarbonaattia H mlrssa vettä. Tähän suspensioon tiputetaan 20 min kuluessa 1,74 g (0,011 moolia) 3-metyylifuraa-ni-2-karboksyylihappokloridia samalla jäähdyttäen. Senjälkeen kun on sekoitettu 3 tuntia, seos haihdutetaan tyhjössä ja liuotetaan jäännös metyleenikloridiin. Senjälkeen kun orgaaninen faasi on pesty useita kertoja vedellä laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja jälleen vedellä, se kuivataan natriumsuifaatilla ja haihdutetaan liuos tyhjössä. Raaka amidi liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen tiputetaan 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ( 5-10°C:ssa). Senjälkeen kun on sekoitettu yön yli, suspensio hajotetaan varovasti 1,5 ml:11a vettä samalla jäähdyttäen jäissä. Lisätään 75 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta ja annetaan seistä 1 tunti. Tetrahydrofu-raanikerros (ylempi) erotetaan ja haihdutetaan, vesifaasi ravistellaan vielä kahdesti metyleenikloridin kanssa. Tetrahydrofuraanifaasijäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan useita kertoja veden kanssa, erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt emäs liuotetaan etanoliin ja tehdään happameksi eetteripi-toisella suolahapolla. Tällöin kiteytyy 2,2 g hydrokloridia, jonka sulamispiste on 195°C. Saanto on 45 %:ia teoreettisesta.
Esimerkki 6*1 (menetelmä ^) N-(3-metvvlifurfurvvli)-6.14-endoeteno-7Q-(1-hvdroksietvvli)-tetrahvd-ro-nortebaiini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyylifuroyyliklo-ridista ja senjälkeen pelkistämällä amidi 60,4 %:n saannolla teoreetti- 27 57261 seeta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 165-169°C. Esimerkki 65 (menetelmä U) N-(3-metvvlifurfurvvli)-6 «m-endoeteno-7a(l-hvdroksietvvli)-tetra-hvdro-nororipaviini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7<*-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-metyylifuro-yylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 77,6 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 230-232°C.
Esimerkki 66 (menetelmä N- (3-metyylifurfurvvli )-6 «m-endoetano-7a- <1-hvdroksi-etvvli)-tetra-hvdro-nortebaiini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6 ,m-endoetano-7o-(l-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyylifuroyy-likloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 6^,·+ %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 190-192°C.
Esimerkki 67 (menetelmä N-(3-metyylifurfurvvli)-6«m-endoetano-7o-(1-hvdroksietvvli)-tetra-hvdro-nororipaviini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoetano-7o-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-metyyli-furo-yylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen >t7,6 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 230-235°C.
Esimerkki 68 (menetelmä N-(3-metvvlifurfurwli)-6 .m-endoeteno-7o-(l-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoeteno-7o-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyy-lifuroyylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 62,3 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 170-172°C.
28
Esimerkki 69 (menetelmä H) N-l3-metyvlifurfuryyli)-6 «m-endoetano-7q-(l-hvdroksi-l-metyvlietvvli)- tetrahvdro-nortebaiini 57261
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,m-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyy« lifuroyylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 58 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 155-157°C.
Esimerkki 70 (menetelmä 4) N-(3-netyylifUrfTJuryyli)-6 .m-endoetano-7tt-(l-hydroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 63 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoetano-7a- (l-hydroksi-.metyylietyyli)-1etrahydro-nororipaviinista j a 3-metyy-lifuroyylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen emidin pelkistämisen jälkeen 72,5 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia» jonka sulamispiste on 210-212°C.
Esimerkki 71 (menetelmä H) N-(3-metvvlifurfurvvli)-6 tm-endoeteno-7a-(l-hvdroksi“l-netyylibutyyli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6 ,m-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-me-tyylifuroyylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 71,2 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 170-172°C.
Esimerkki 72 (menetelmä N- (3-metvylifurfurvvli)-6 .Ht-endoeteno»»7a- (1-hydroksi-l-metvvlibutvvli tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,l**-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-metyy-lifuroyylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 50,%:n saannolla edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 20**-206°C.
Esimerkki 73 (menetelmä *♦) N-(3-metyylifurfuryyli)-6,m-endoetano-7a-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)- tetrahydro-nortebaiini 29 57261
Esimerkissä 63 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,lH-endoetano-7<*-(l-hydroksi-l-metyylibutyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyy-lifuroyylikloridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 56,8 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevaa yhdistettä, jonka sulamispiste on 155-159°C.
Esimerkki 7 H (menetelmä H) N-(3-metvvlifurfurvvli)-6 «lH-endoeteno-7«-(l-hydroksi-l-metvvli-3-fenvyli-propvvli)-tetrahvdro-nortebaiini
Esimerkissä 63 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6,lH-endoeteno-7«-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyylifuroyylikloridista litiumalvuniinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 56,7 %:n saannolla edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 211°C.
Esimerkki 75 (menetelmä »O
N-(3-metvvlifurfurvvli)-6 ,m-endoeteno-7tt-(l-hydroksi-l-metvvli-3-fe-nvvlipropvvli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 63 mainitulla työskentelytavalla saadaan 6 ,m-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-metyyli-3-fenyylipropyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-metyylifuroyylikloridista pelkistämisen jälkeen 61 %:n saannolla teoreettisesta edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 2H7-2H8°C.
Esimerkki 76 (menetelmä (5) N-furfurvvli-6.lH-endoeteno-7tt-(1-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini H,H8 g (0,01 moolia) N-furfuryyli-6,lH-endoeteno-7«-asetyyli-tetrahydro-nortebaiinia ( hydrokloridin sp. 187-l90°C) liuotetaan HO ml:aan absoluuttista bentseeniä ja tiputetaan Grignard-liuokseen joka valmistettiin 1,22 g:sta (0,05 g atomia) magnesiumia ja 7,1 g:sta (0,05 moolia) metyylijodidia 80 ml:ssa eetteriä. Seosta keitetään 2 tuntia refluksoi-den ja jäähdyttämisen jälkeen hajotetaan 200 ml:11a kyllästettyä ammo-niumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 5 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja senjälkeen haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudeleen etanolista. Edellä mainittua yhdistettä saadaan 3,3 g eli 71 % teoreettisesta. Sp. on 112-113°C.
Esimerkki 77 (menetelmä 6 ) N-furfuryyli-6,lH-endoeteno-7a-(1-hydroksietyyli)-tetrahydro-nortebaiini so 57261 4,48 g (0,01 moolia) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7a-äsetyyli-tetrahyd-ronortebaiinia liuotetaan HO ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja tiputetaan liuokseen, jossa on 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiini-hydridiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 3 tuntia.
Senjälkeen lisätään varovasti 1,5 ml vettä ja 75 ml kyllästettyä di-ammoniumtartraattiliuosta. Tunnin seisottamisen jälkeen erotetaan -ylempi tefrahydrofuraanikerros ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan me-tyleenikloridillä, jota käytettiin vesipitoisen faasin uuttamiseen, ja ravistellaan veden kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Emästä saadaan 3,6 g eli 80 %:ia teoreettisesta. Sulamispiste on 112-im°C.
Esimerkki 78 (menetelmä 4) N-(3-metwlifurfuryyli)-6.14-endoeteno-7«-(l-hydroksimetvyli)-tetra-hvdro-nor tebaiini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksimetyyli)-tetrahydro-nortebaiinista ja 3-metyylifuroyyliklo-ridista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 33 %:n saannolla teoreettisesta, edellä olevan yhdisteen hydro-kloridia, jonka sulamipiste on 200-202°C.
Esimerkki 79 (meneta.mä 4) N-3-metyylifurfurvvli-6.14-endoeteno-7a-(l-hvdroksimetvyli)-tetrahvdro-nororipaviini
Esimerkissä 63 kuvatulla työskentelytavalla saadaan 6,14-endoeteno-7«-(l-hydroksimetyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-metyylifuroyyii-Horidista litiumalumiinihydridillä tapahtuneen amidin pelkistämisen jälkeen 34 %:n saannolla edellä olevan yhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 195-199°C.
Esimerkki 80 (menetelmä 7 ) N-furfuryyli-6.14-endoeteno-7a-(1-hydroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini 4,63 g (0,01 moolia) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7«-(l-hydroksi-l-me-tyylietyyli)-tetrahydro-nortebaiinia liuotetaan 50 ml saan dietyleeni-glykolia, lisätään 20 g natriumhydroksidia ja kuumennetaan 24 tuntia 220-240°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 500 ml:11a vettä ja liuos ravistellaan useita kertoja eetterin kanssa. Vesifaasi puskuroidaan ammoniumkloridilla ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa.
31 57261
Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin, tehdään happa-meksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä, kunnes liuos samenee. Saadaan Ifi g eli 36,S % teoreettisesta hydrokloridia, jonka sulamispiste on 220-226°C.
Esimerkki 81 (menetelmä 7) N-furfuryvli-6.14-endoeteno-7«-(l-hydroksi-l-metvvlietvyli)-tetrahvdro- nororipaviini 4,8 g H-furfuryyli-3-asetyyli-6,14-endoeteno-7o-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-tetrahydro-nororipaviinia 50 ml:ssa dietyleeniglykolia ja 1,12 g (0,02 modia) kaliumhydroksidia kuumennetaan 1/2 tuntia 150°C:ssa. Laimennetaan 250 ml:11a vettä ja ravistellaan 2 kertaa eetterillä. Vesifaasi puskuroidaan ammoniumkloridilla ja uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasi ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan natriumsuifaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan pieneen määrään etanolia, tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä, kunnes liuos samenee. Hydrokloridia kiteytyy 1,9 g eli 38,8 % teoreettisesta. Sp. on 220 225°C.
Esimerkki 82 (menetelmä 8) N-furfuryyli-6 «14-endoeteno-7a-(l-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nortebaiini 4.46 g (0,01 moolia) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7a-(l-hydroksi-l-me-tyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinia liuotetaan 250 ml:aan metanolia ja lisätään ylimäärä eetteripitoista diatsometaaniliuosta. Annetaan seistä yön yli ja senjälkeen haihdutetaan liuos tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen pienestä määrästä etanolia. Edellä olevaa yhdistettä saadaan 3,5 g 75,6 % teoreettisessa. Sp. on 109-113°C.
Esimerkki 83 (menetelmä 8) N-furfurvvli-3-asetvvli-6.14-endoeteno-7q-(l-hvdroksi-l-metvvlietvvli)-tetrahvdro-nororipaviini 4.46 g (0,01 moolia) N-furfuryyli-6,14-endoeteno-7«-(i-hydroksi-1-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinia, 10 ml asetanhydridiä ja 0,82 g (0,1 moolia) natriumasetaattia kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa. Annetaan jäähtyä, kaadetaan 100 g:aan jäitä ja tehdään 5 min. kuluttua selvästi alkaliseksi 30 %:lla natriumhydroksidillä. Suspensio uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Edellä olevaa 32 5 7 2 61 yhdistettä saadaan 3 g eli 62,5 % teoreettisesta, sulamispiste on 122-123°C. (petrolieetteri).
Esimerkki 84 (menetelmä 4) N- (3-metyyiifurfuxryyli) -6,14-endoeteno-7g- (1-hydroksletyyli) -tetra-hydro-nororipaviini 1,7 g (4,26 millimoolia) 6,14-endoeteno-7a-(1,1-dimetoksietyyli)-tet-rahydro-nororipaviinia lietetään 25 ml:aan etanolia ja lisätään liuos, jossa on 1,06 g (7,76 millimoolia) kaliumkarbonaattia 4 ml:ssa vettä. Tähän suspensioon tiputetaan 20 min. aikana ja samalla jäähdyttäen 0,676 g (4,7 millimoolia) 3-metyylifuraani-3-karboksyylihappoklori-dia. Tunnin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan seos tyhjössä ja liuotetaan jäännös metyleenikloridiin. Senjälkeen kun on pesty useita kertoja vedellä, laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja jälleen vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan liuos tyhjössä. Saadaan 1,66 g raakaa 7a-asetyyliamidia.
Tämä liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen tiputetaan 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan yön yli. Senjälkeen suspensio hajotetaan varovasti 1,5 ml:11a vettä ja tämän jälkeen lisätään 75 ml:aa kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta. Tunnin seisottamisen jälkeen erotetaan ylempi tetrahydrofuraanifaasi ja haihdutetaan. Vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa. Tetrahydrofu-raanijäännös ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin ja veden kanssa. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään etanolinitoista suolahappoa, kunnes reaktio on lievästi hapan, ja lisätään eetteriä, kunnes liuos alkaa samentua. Edellä olevaa yhdistettä saadaan 1,25 g eli 30 % teoreettisetsa. Sulamispiste on 165-169°C.
Esimerkki 85 (menetelmä 4) N-(3-metyylifurfuryyli)-6,14-endoetano-7g-(1-hydroksl-l-metyylietyyli) -tetrahydro-nororipaviini
Esimerkin 63 mukaisesti (menetelmä 4) (7a-hydroksialkyyli-6,14-endo-eteno-oripaviinin ja -tebaiinin kautta) 3,69 g (0,01 moolia) 6,14-en-doeteno-7 a-(1-hydroksi-l-metyylietyyli)-tetrahydro-nororipaviinista ja 3-metyylifuraani-2-karboksyylihäppokloridista valmistetaan vastaa-

Claims (1)

  1. 33 57261 va amidi. Tämä liuotetaan 50 mitään metanolia, lisätään 1 g palla-diumia/hiili (10 %) ja hydrataan ravistelulaitteessa huoneenlämpö-tilassa ilmakehän paineessa, kunnes veden kulutus pysyy vakiona. Katalyytti erotetaan suodattamalla, liuos haihdutetaan ja pelkistetään hydrattu amidi esimerkin 70 mukaisesti litiumalumiinihydridil-lä edellä olevan yhdisteen hydrokloridiksi. Yhdistettä saadaan 1,4 g eli 28 % teoreettisesta. Sulamispiste on 210-212°C. Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa keskushermostoon vakuttavia patenttihakemuksen 1962/73 (patentti n:o 56 180) mukaisten N-(heteroaryyli-metyyli)-6,14-endoeteno/endoetano-7a-asyylitetrahydronororipaviinin ja -te-baiinin 7α-hydroksialkyylijohdannaisia sekä niiden happoadditiosuo-loja, joiden yhdisteiden yleiskaava on j—;n—ch2—|h jj—rä c«Sh-R3 R, θ'"0 0CH3 °H jossa R^ on vety, metyyli, asetyyli, R2 on vety tai metyyli, R^ on vety, metyyli, n-propyyli, fenyylietyyli, fenyyli, R^ on vety, metyyli, Y on happi tai rikki ja Z on -CH=CH- tai -CH^-CH^-ryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on — n-h yTV_ /r2 im f V-Vz c—R3 / \pu OH F^O 0CH3 ; : ‘ · 34 57261 jossa - Rj ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan vaihto-reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on n—n nm x_ch2—lr j)—r4 jossa Y ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, parhaiten kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai alkyylisulfonyylioksi-tai aryylisulfonyylioksiryhmä, parhaiten tosyyliryhmä, tai trialkyyli-ammonium-, parhaiten trimetyyliammoniumryhmä; tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan vaihtoreagoimaan formaldehydin ja yhdisteen kanssa, jonka kaava on | J—R4 (IT) jossa R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä; tai c) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan vaihtoreagoimaan muurahaishapon läsnäollessa aldehydin kanssa, jonka kaava on H Y jossa R4 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä; tai d) yhdiste, jonka kaava on Γ/“~ι~ _/ \ r2 nm —c—r3 R,0^° : 0CH3 '0H 35 57261 jossa R^-R^, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai yhdiste, jonka kaava on ~ N — CO-jf -jj— jossa R^, R^f R^, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä; tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on metyyliryhmä, yhdisteet, joiden kaava on \ CO-R? \=^ ^>-Y (™} H3C0 ° °CH3 tai — n-ch2 —R4 /-/Tv-. ΠΖΠα) H3CO OCH3 jossa R2, R4' y 3a z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan vaihtoreagoimaan Grignard-reagenssien RjMgX tai R^MgX kanssa, joissa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin-i edellä ja X on halogeeniatomi; tai 36 57261 f) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 1*2 on vety, pelkistetään yhdisteet, joiden kaava on ~7n-CH2_C3~R4 co-r3 rant.) R,</ 0 0CH3 jossa R^, R3, R4, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä; tai g) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vety, lohkaistaan hydrolyyttisesti suojaryhmä R^ yhdisteistä, joiden kaava on ~7H-CH2-|l· J)—RA Hik/-, ™ / OH r5o °ch3 jossa R2~R4, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on alkyyli-, aralkyyli- tai esteriryhmä; tai h) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa metyyliä tai asetyyliä, metyloidaan tai asetyloidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vety ja haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muunnetaan fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloikseen. .1 . » f ' 37 57261 Förfarande för framställning av pi. centralnervsystemet verkande 7a-hydroxylalkylderivat av N-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endo-etano-7a-acyltetrahydronororipavin och -tebain enligt patentkravet av patent nr 56180 och deras syraadditionssalter med den allmänna formeln r—n_ch2—pi—r4 R1 0 och3 oh dSr R1 är väte, metyl, acetyl, Rj Sr väte eller metyl, R^ är väte, metyl, n-propyl, fenyletyl, fenyl, R4 är väte, metyl, Y är syre eller svavel och Z är en -CH=CH- eller en -Cl^-CI^-grupp, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln Γ7Ν“Η /\ΛΛΛ /2 (II) \ / \ \/C-r3 R^O ° och3 oh där R^ - R^ och Z har ovan angiven betvdelse, omsättes med ett derivat med formeln x-ch2——Ri (m) där Y och R4 har ovan angiven betydelse och X är halogenatom, före-trädesvis en klor-, bronry eller jodatom, eller en alkylsulfonyloxi eller arylsul- ,.:Vf ^ * 1 38 57261 fonyloxigrupp, heist tocylgrupp, eller en trialkylammonium-, heist trimetylammoniumgrupp; eller b) förening enligt formel II bringas i omlagringsreaktion med form-aldehyd och en förening, vars formel är (F5— R* (IV) i vilken R^ och Y har ovan angiven betydelser; eller c) förening enligt formel II bringas i omlagringsreaktion i närvaro av myrsyra med aldehyd, vars formel är >-FlhR* <v) H S ^ där och Y har ovan angiven betydelser; eller d) förening, vars formel är —-/-1 -{Tjj-N \ y—^ z y—c^~~ 1(3 <VI) RjO ^ ^ 0' OCHg där R1 - R4» Y och 2 har ovan angivna betydelser, eller en förening, vars formel är j—,n -co —(F jj- \ U Z \_CO - R3 (Via) ^ 0 ^ OCH 3 där R^, R3, R4, Y och Z har ovan angiven betydelse, reduceras med komplexisk metallhydrid; eller e) för framställning av sddana föreningar enligt allmän formel I, där är en metylgrupp, bringas föreningar, vilkas formel är 39 57261 — n~ch2—(h jj—R4 i VAY-CO—R2 (HI) HjCO 0CH3 eller —n-ch2—FT— __/ IH \ / -C0 —R3 H3CO ° OCHj där R2, R3/ R^, Y och Z har ovan angivna betydelser, i omlagrings-reaktion med Grignard-reagenserna RjMgX eller R3MgX, i vilka R2 och R3 har ovan angiven betydelse och X är en halogenatom; eller f) för framstäilning av sädana föreningar enligt formel I, där R2 är väte, reduceras föreningarna, vilkas formel är — N —ch2--J-R4 f \ \ΑΓλ (2nb) \ /\ Z )— CO — R3 R,o' 0 OCHj där R^, R3, , Y och Z har ovan angivna betydelser; eller g) för framställning av sädana föreningar enligt formel I, där R^ är väte, avspjälkas hydrolytiskt skyddsgruppen R^ frän föreningar, vilkas formel är ' 1 'a
FI1989/73A 1972-06-21 1973-06-20 Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endoetano-7alfa-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditionssalter FI57261C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2230154 1972-06-21
DE2230154A DE2230154A1 (de) 1972-06-21 1972-06-21 N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57261B true FI57261B (fi) 1980-03-31
FI57261C FI57261C (fi) 1980-07-10

Family

ID=5848276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1989/73A FI57261C (fi) 1972-06-21 1973-06-20 Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endoetano-7alfa-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditionssalter

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3931189A (fi)
JP (1) JPS5614673B2 (fi)
AT (7) AT329198B (fi)
BE (1) BE801271A (fi)
CH (7) CH585752A5 (fi)
DE (1) DE2230154A1 (fi)
DK (1) DK141629C (fi)
ES (3) ES416106A1 (fi)
FI (1) FI57261C (fi)
FR (1) FR2189066B1 (fi)
GB (1) GB1431385A (fi)
NL (1) NL7308555A (fi)
NO (1) NO139050C (fi)
SE (1) SE412235B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232026A (en) * 1978-07-20 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them
JPS60119848A (ja) * 1983-11-30 1985-06-27 三井建設株式会社 繊維補強コンクリ−ト並びにその施工法
JPS62298530A (ja) * 1986-06-16 1987-12-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 坐薬用医薬組成物
CN1233645C (zh) * 2001-09-14 2005-12-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途
CN1939920B (zh) * 2005-09-29 2011-08-31 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 东罂粟碱类化合物及其医药用途
WO2010014229A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
JP2021104932A (ja) * 2018-03-30 2021-07-26 日本ケミファ株式会社 モルヒナン誘導体の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474101A (en) * 1960-09-05 1969-10-21 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
US3285914A (en) * 1964-06-11 1966-11-15 Smith Kline French Lab 3-n-substituted derivatives of oripavine and thebaine
GB1136764A (en) * 1965-08-13 1968-12-18 Reckitt & Sons Ltd Derivatives of thebaine and oripavine
GB1146272A (en) * 1966-01-17 1969-03-26 Reckitt & Sons Ltd Novel thebaine and oripavine derivatives
GB1223445A (en) * 1968-07-18 1971-02-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to derivatives of morphine, their salts, and processes for their preparation
DE2107989A1 (de) * 1971-02-19 1972-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
SE412235B (sv) 1980-02-25
ATA462374A (de) 1975-07-15
ES416106A1 (es) 1976-02-16
FR2189066B1 (fi) 1976-12-31
ATA461974A (de) 1975-05-15
AT329198B (de) 1976-04-26
NO139050B (no) 1978-09-18
DE2230154A1 (de) 1974-01-17
DK141629C (da) 1980-09-29
AT328100B (de) 1976-03-10
CH594672A5 (fi) 1978-01-13
AT327409B (de) 1976-01-26
ATA461874A (de) 1975-05-15
AT328098B (de) 1976-03-10
ATA462174A (de) 1975-05-15
GB1431385A (en) 1976-04-07
AT325219B (de) 1975-10-10
BE801271A (fr) 1973-12-21
FI57261C (fi) 1980-07-10
JPS4954390A (fi) 1974-05-27
ES425015A1 (es) 1976-07-01
FR2189066A1 (fi) 1974-01-25
AT328101B (de) 1976-03-10
CH585753A5 (fi) 1977-03-15
ATA462074A (de) 1975-05-15
NL7308555A (fi) 1973-12-27
AU5721173A (en) 1975-01-09
US3931189A (en) 1976-01-06
DK141629B (da) 1980-05-12
NO139050C (no) 1979-01-03
CH585751A5 (fi) 1977-03-15
JPS5614673B2 (fi) 1981-04-06
CH587264A5 (fi) 1977-04-29
ATA462274A (de) 1975-04-15
AT328099B (de) 1976-03-10
CH585752A5 (fi) 1977-03-15
ES425010A1 (es) 1976-06-16
CH586224A5 (fi) 1977-03-31
CH594673A5 (fi) 1978-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306852B1 (en) Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
Daidone et al. Synthesis and pharmacological study of ethyl 1-methyl-5-[2-substituted-4-oxo-3 (4H)-quinazolinyl]-1H-pyrazole-4-acetates
HU193941B (en) Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives
FI57261B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endoetano-7alfa-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditionssalter
JP2740250B2 (ja) ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物
EP3619199B1 (en) Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
US3944581A (en) 5-Substituted-2,4-diphenylpyrimidines
JPS5823398B2 (ja) ピペリジルベンゾイミダゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウ
HU192416B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds
Demopoulos et al. Synthesis of 6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐N, N‐di‐n‐propyl‐1H‐benz [g] indol‐7‐amine, a potential dopamine receptor agonist
US4022780A (en) Process for the manufacture of indole derivatives
Katritzky et al. Syntheses of triazolo [6, 7‐d] phthalide and triazolo [6, 7‐d] dihydrocoumarin
Tshiluka et al. Synthesis of some new 5-arylidene-2, 4-thiazolidinedione esters
AU781663B2 (en) New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO137998B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tebain- og oripavin-derivater
Gunkara et al. Synthesis of New N-Phthalimide Substituted Tricyclic Imide Containing Isoxazoline and Bispiro Functional Group as Possible Anti-cancer Agents
Walker et al. Limitations in Ring Rearrangement of Fused γ-Lactams Imposed by a Quaternary Carbon Atom. Cyclization of Acid Lactams to Spiro Keto Lactams
Cignarella et al. On the behavior of α‐brominated dimethyl o‐benzenediacetate toward nitrogen nucleophiles. Part II. Reaction of dimethyl α‐bromo‐o‐benzenediacetate with hydrazines
IT9020092A1 (it) Procedimento per la preparazione di derivati chinazolinici
KATO et al. Studies on Ketene and Its Derivatives. LXXIX. Reaction of Diketene with Benzimidazole and 2-Methylbenzimidazole Derivatives
US5229408A (en) 4-carbamoyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one derivatives
US3314951A (en) Spiro(indoline-3, 2&#39;-[2h-1, 3]thiazin)-2-ones and derivatives thereof
Ahluwalia et al. Synthesis of Linear Pyranocoumarins: Xanthoxyletin, 4-Methyl-xanthyletin, and 4-Phenylxanthyletin
Chaudhari et al. Pelagia Research Library