Verfahren zur Herstellung von neuen hydroxylierten Indol-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen hydroxylierten Indol-Derivaten der Formel I
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in welcher Rt und R2 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen Piperidin Ring bedeuten, gelangen kann, indem man ein substituiertes Indol der Formel II,
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in welcher X eine nachträglich abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einem Dihalogenid der Oxalsäure und dann mit einem sekundären Amin der Formel III,
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umsetzt, das Reaktionsprodukt reduziert und die Schutzgruppen abspaltet.
Die neuen Indol-Derivate der Formel I sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Verbindungen und bilden mit anorganischen und organischen Säuren beständige, wasserlösliche Salze. Mit dem Keller Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion, deren Nuance von der Stellung der Hydroxylgruppe abhängig ist.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus und sollen in die Therapie eingeführt werden. Sie stellen ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt: Man löst ein Benzyioxy4ndol (Formel II: X = Benzyl) in Äther, versetzt die Lösung bei tiefer Temperatur zunächst mit Oxalylchlorid und dann mit wasserfreiem Dimethylamin und filtriert nach beendeter Umsetzung das Reaktionsprodukt bei Zimmertemperatur ab, worauf das als Nebenprodukt anfallende substituierte Ammoniumchlorid mit Wasser weggewaschen wird.
Das erhaltene [Benzyloxy-indolyl-(3)]-glyoxylsäure- dimethylamid wird mit Lithium-aluminium-hydrid in abs. Dioxan reduziert, das Reduktionsprodukt nach üblicher Methode isoliert und die Base in Freiheit gesetzt. Zur Abspaltung der Benzylgruppen wird das gebildete Benzyloxy-dimethyltryptamin in Methanol lösung mit Palladium in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme kann die Verbindung z. B. durch Sublimation am Hochvakuum oder durch Kristallisation gereinigt werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-Hydroxy-dimethyltryptamin
Man löst 12 g 4-Benzyioxy-indol in 300 cm3 Äther und lässt unter Rühren bei einer Temperatur von 0-3" 9,6 g Oxalylchlorid zutropfen. 30 Min. nach beendetem Eintropfen gibt man unter Eiskühlung und Rühren langsam 20 g wasserfreies Dimethylamin hinzu, rührt noch einige Minuten bei Zimmertemperatur und filtriert ab. Der Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen und der wasserunlösliche Teil am Vakuum getrocknet. Man erhält ein gelbliches Kristailpuiver, das aus einem Gemisch von BenzoIíMethanol unter allmählichem Zusatz von Petroläther umkristallisiert wird. Smp 148-1500.
Eine Lösung von 4 g des erhaltenen t4-Benzyl- oxy-indolyl- (3)1- glyoxylsäure- dimethylamids in 80 cm3 abs. Dioxan lässt man unter energischem Rühren zu einer Lösung von 5 g LiAlH4 in 100 cm3 abs. Dioxan zutropfen und rührt das Gemisch 24 Stunden am Rückfluss bei Siedetemperatur. Nun zersetzt man den Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Weinsäurelösung und Äther aus. Man erhält nach üblicher Freisetzung und Isolierung der Basen ein erstarrendes Ö1, das zur Abtrennung von Nebenprodukten in benzolischer Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd filtriert wird.
Auf diese Weise gewinnt man ein farbloses Ö1, das aus GitherlPetrol- äther in Prismen vom Smp. 119-121 kristallisiert.
Eine Lösung von 4-Benzyloxy-dimethyltryptamin in 100 cm3 Methanol wird mit 2 g Palladium auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff geschüttelt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Den Rückstand sublimiert man am Hochvakuum bei 1300 und erhält so schneeweisses 4-Hydroxy-dimethyltryptamin, das bei 166-168 schmilzt Kellersche Farbreaktion: blau.
Beispiel 2
4-Hydroxy-diäthyltryptamin
Eine Lösung von 5 g 4-Benzyloxy-indol in
120 cm3 Äther wird bei -5 bis -7" unter Rühren mit 4 cm3 Oxalylchlorid versetzt Man lässt das Gemisch 1 Stunde bei - 5 stehen und tropft dann bei dieser Temperatur unter Rühren eine Lösung von 20 cm wasserfreiem Diäthylamin in 20 cm3 Äther ein. Nach 2 Stunden wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und das wasserunlösliche t4-Benzyloxy-indolyl- (3)] - glyoxylsäure-diäthylamid aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 117-119".
Man löst 6,3 g LiAIH4 in 150 cm3 abs. Dioxan, tropft bei Siedetemperatur unter Rühren eine Lösung von 4,9 g t4-Benzyloxy-indolyl-(3)]-glyoxylsäure-di- äthylamid hinzu und kocht 24 Stunden unter Rückfluss. Hierauf versetzt man mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Äther und 0,5n Weinsäurelösung aus. Nach üblicher Freisetzung und Isolierung der Basen wird das rohe 4-Benzyloxy-diäthyltryptamin zuerst in benzolischer Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd filtriert und hierauf aus Benzol umkristallisiert. Smp. 100-101".
Eine Lösung von 2,8 g 4-Benzyloxy-diäthyltryptamin in 50 cm3 Methanol wird mit 2 g Palladium auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, das 4-Hydroxy-diäthyltryptamin am Hochvakuum destilliert und das Destillat aus Ather umkristallisiert. Smp.
99-101".
Beispiel 3
4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol
In eine Lösung von 10 g 4-Benzyloxy-indol in 200 cm3 abs. Äther tropft man bei 0 8 cm3 Oxalylchlorid in 70 cm3 Äther ein, rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und fügt dann unter Kühlung 40 cm3 Piperidin und 50 cm3 Äther hinzu. Nach 2 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur filtriert man den Niederschlag ab und schüttelt ihn zwischen Wasser und Chloroform aus. Die Chloroformlösung hinterlässt beim Verdampfen reines t4-Benzyloxy- indolyl-(3)J-glyoxylsäure-piperidid vom Smp. 132 bis 137".
Man rührt 7,1 g t4-Benzyloxy-indolyl-(3)]-gly- oxylsäure-piperidid in 520 cm3 siedendem abs. Dioxan mit 8,7 g LiAlH4, zerstört hierauf den fJber- schuss an Reduktionsmittel mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Äther und Weinsäurelösung aus. Das aus der sauren Phase in üblicher Weise freigesetzte und isolierte 4-Benzyloxy-3- (2'-piperidino-äthyl)indol wird aus Essigester umkristallisiert. Smp. 126 bis 128".
3,6 g 4-Benzyloxy-3 -(2'-piperidino-äthyl)-indol werden in 100 cm3 Methanol mit 3,4 g Palladium katalysator auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert von dem Katalysator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert das 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol aus Essigester um. Massive Platten vom Smp. 182-1830.
Kellersche Farbreaktion: grün.