Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-4-piperidyl-estern o-substituierter Benzoesäuren
Es wurde gefunden, dass man zu neuen l-Alkyl4-piperidyl-estern o-substituierter Benzoesäuren der Formel 1
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R2 = niederes Alkyl gelangt, indem man l-Alkyl-4-oxy-piperidine der Formel II
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mit reaktionsfähigen o-substituierten Benzoesäure Derivaten der Formel III
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wobei X für Chlor oder Brom oder für eine 1-3 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe steht, umsetzt.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass I-Methyl4-oxy-piperidin mit einem der Formel III entsprechenden o-substituierten Benzoesäure-al- kylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthylat oder Natriummetall, auf höhere Temperatur, vorzugsweise 150200 , erhitzt wird, wobei der im Verlauf der Umesterung freigewordene aliphatische Alkohol abdestilliert. Der Rückstand liefert bei der Fraktionierung im Vakuum das Endprodukt.
Ist das für die Acylierung des l-Alkyl4-oxy- piperidins verwendete o-sub stituierte Benzoesäurederivat ein Säurehalogenid, so geht man am besten wie folgt vor: Das l-Alkyl-Soxy-piperidin wird mit dem o-substituierten Benzoylhalogenid zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Ben zol, Toluol, Xylol; ; gelöst. Die Lösung der Reaktions- partner wird bei Zimmertemperatur und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem Dampfbad, stehengelassen; schliesslich wird der gebildete Ester, der als Hydrohalogenid vorliegt, durch Zusatz eines Alkalis, z. B. Soda, in Freiheit gesetzt und nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die naoh dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten l-Alkyl-4-piperidyl-ester o-substituierter Benzoesäuren lassen sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren. Sie sind bei Zimmertemperatur flüssige oder feste Basen, die mit Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie zeichnen sich durch therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze zeigen bei sehr guter lokaler Verträglichkeit und geringer Toxizität eine starke lokalanästhetische Wirkung, die sich sowohl bei der Oberflächen- als auch bei der Leitungsanästhesie nachweisen lässt.
Insbesondere hat die pharmakologische Untersuchung der neuen 1Alkyl 4-piperidyl-ester o-substituierter Benzoesäuren im Vergleich mit den entsprechenden p-Substitutionsprodukten ergeben, dass die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen bei praktisch gleicher anästhetischer Wirkung erheblich besser verträglich sind. So zeigt z. B. der N-n-Butyl-anthranilsäure (l-methyl-4-piperidyl)-ester ungefähr die gleiche an ästhetische Wirkung wie das entsprechende Derivat der p-Aminobenzoesäure, ist aber 6,2mal weniger toxisch. Er wirkt ferner etwa 1,8mal schwächer an ästhetisch als 2-Butoxy-N-(2-diäthylaminoäthyl)-cinchoninsäureamid, ist aber 18mal weniger toxisch als dieses. Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie verwendet werden.
Sie dienen ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten. Im nachfolgenden Beispiel sind die Schmelz- und Siedepunkte in Grad Celsius und unkorrigiert angegeben.
Beispiel 1 N- n-Butyl-anthranilsäure-(I - methyl4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 65,2 g N-n-Butyl-anthranilsäure-äthyl-ester (Sdp. 1600/12 mm, hergestellt aus N-n-Butyl-anthranilsäure Smp. 80-81"1 durch Verestern mit abs. Äthanol in Anwesenheit von konz.
Schwefelsäure); 134,5 5 1 -Methyl-4-oxy-piperidin (Sdp. 2000) und 7,0 g Natriumäthylat (pulv.) wird während 2 Std. am absteigenden Kühler in einem Ö1bad von 2000 erhitzt. Ist die Destillation von Äthanol beendet, wird abgekühlt, mit 700 cm3 Äther digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen l-Methyl-4-oxy-piperidins bei 15 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0,006 mm Hg bis 142" übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 142 bis 144" übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen.
Der analysenreine N-n Butyl-anthranilsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester hat den Sdp. 143"/0,006 mm Hg.
Das Monohydrochlorid lässt sich herstellen, indem die Lösung von 40,62 g der freien Base in 140,5 cm3 In Salzsäure im Vakuum zum Sirup eingeengt wird.
Der Rückstand wird in 250 cm3 Isopropanol gelöst und zur Entfernung des restlichen Wassers im Vakuum nochmals eingedampft. Der Rückstand wird aus 250 cm3 siedendem Isopropanol umkristallisiert.
Das analysenreine Monohydrochlorid des N-n-Butyl anthranilsäure-( 1 methyl-4piperidyl)-esters hat den konstanten Smp. 169-171".
Beispiel 2
O-n-Butyl-salicylsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 54,3 g O-n-Butyl-salicylsäuremethylester (Sdp. 141 /10 mm, hergestellt aus Salicylsäure-methyl-ester durch Veräthern mit n-Butylbromid in Aceton bei Anwesenheit von Pottasche), 119 g l-Methyl-4-hydroxy-piperidin (Sdp. 2000) und 4,4 g Natriumäthylat (pulv.) wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 erhitzt. Ist die Destillation von Methanol beendet, wird abgekühlt, mit 750 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen 1-Methyl-4-hydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0,01 mm Hg bis 147 übergehender Vorlauf abgetrennt.
Die unter dem gleichen Druck bei 1471530 übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Der analysenreine O-n-Butyl-sali cylsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester hat den Sdp. 1500/ 0,01 mm Hg.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem eine Lösung von 17,0 g der freien Base in 95 cm3 abs.
Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt wird. Nach Zugabe von 150 cm3 Äther kristallisiert das Hydrochlorid aus.
Durch Umkristallisieren aus 20 cms abs. Äthanol und 100 cm3 Äther erhält man das analysenreine Hydrochlorid des O-n-Butyl-salicylsäure-( I-methyl-4-pipeIi- dyl)-esters vom konstanten Smp. 147-149".
Beispiel 3 N-Phenoxyäthyl-anthranilsäure-(l -methyl
4-piperidyl)-ester
Eine Mischung von 50,0 g N-Phenoxyäthyl-anthranilsäure-äthylester (Smp. 65-70", hergestellt aus Anthranilsäureäthylester und Bromäthylphenyläther in n-Butanol bei Anwesenheit von Pottasche), 81,0 g l-Methyl-4-hydroxy-piperidin (Sdp. 2000) und 4,0 g Natriumäthylat (pulv.) wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 erhitzt.
Ist die Destillation von Äthanol beendet, wird abgekühlt, mit 500 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen l-Methyl- Shydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0,04 mm Hg bis 2050 übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 205-215" übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen.
Aus Petroläther (40-600) umkristallisiert, erhält man den analysenreinen N-Phenoxyäthyl-anthranil säure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester vom Smp. 87-89".
Zur Herstellung des Fumarats wird eine Lösung von 15,0 g der freien Base in 50 cm3 abs. Äthanol mit einer Lösung von 5,15 g Fumarsäure in 250 cm9 abs. Äthanol versetzt. Das auskristallisierte Fumarat wird aus 600 cm3 siedendem abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine Fumarat des N-Phenoxyäthyl anthranilsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-esters hat den Smp. 182-184".
Das Monohydrochlorid wird hergestellt, indem eine Lösung von 10,0 g der freien Base in 50 cm3 abs. Äthanol mit äthanolischer Chlonvasserstofflö- sung bis zur kongosauren Reaktion versetzt wird. Das auskristallisierte Monohydrochlorid wird aus 60 cm3 siedendem abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine Monohydrochlorid des N-Phenoxyäthyl anthranilsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-esters hat den Smp. 184-186" (sint. ab 1750).
Beispiel 4
O-Phenoxyäthyl-salicylsäure-(1 -methyl4-piperidyl)- ester
Eine Mischung von 50,0 g O-Phenoxyäthyl-salicylsäure-methylester (Smp. 821 860, hergestellt aus Salicylsäuremethylester durch Veräthern mit Brom äthylphenyläther in Aceton bei Anwesenheit von Pottasche), 85,0 g I-Methyl-4- hydroxy-piperidin (Sdp. 2000) und 4,0 g Natriumäthylat (pur.) wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 erhitzt. Ist die Destillation beendet, wird abgekühlt, mit 500 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand destilliert.
Nach Abtrennen des überschüssigen 1-Methyl-4-hydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0,01 mm Hg bis 192" übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 1922000 übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Der analysenreine O-Phenoxy äthyl-salicylsäure-(l-methyl4-piperidyl)-ester hat den Sdp. 196"/0,01 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarats werden 37,1 g der freien Base und 12,75 g Fumarsäure in 150 cm3 siedendem abs. Athanol gelöst und filtriert. Das auskristallisierte Fumarat wird aus 1300 cm3 siedendem abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine Fumarat des O-Phenoxyäthyl-salicylsäure-( 1 -methyl-4- piperidyl)-esters hat den Smp. 163-165".