DK144794B - Fremgangsmaade til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17betahydroxy-17alfa-ethynyl-13beta-ethyl-4-gonen eller estere deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17betahydroxy-17alfa-ethynyl-13beta-ethyl-4-gonen eller estere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK144794B
DK144794B DK618764AA DK618764A DK144794B DK 144794 B DK144794 B DK 144794B DK 618764A A DK618764A A DK 618764AA DK 618764 A DK618764 A DK 618764A DK 144794 B DK144794 B DK 144794B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
oxo
water
procedure
Prior art date
Application number
DK618764AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144794C (da
Inventor
R Joly
J Warnant
B Goffinet
G Amiard
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR890184A external-priority patent/FR1364556A/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK144794B publication Critical patent/DK144794B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144794C publication Critical patent/DK144794C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK (^)
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 144794B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 6l 87/64 (51) intCI* C 07 J 1/00 (22) Indleveringsdag ^ec· 1964 (24) Løbedag 1 7 · dec. 1 9 64 (41) Aim. tilgængelig 1 · 1968 (44) Fremlagt 7· jun. 1982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag “ (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr. ”
(30) Prioritet 17- dec. 196¾ 957460, FR 14. jan. 1964, 960254, FR 20. feb. 1964 , 964517, FR
(71) Ansøger ROUSSEL-UCLAF S.A., Paris 7e, FR.
(72) Opfinder Robert Joly, FR: Julien Wamant, FR: Bernard Goffinet, FR: Gaston Amiard, FR.
(74) Fuldmægtig Patentbureauet Magnus Jensens Eftf.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17beta-hydroxy-17alfa-ethynyl-1 Jbeta-ethyl-4-gonen eller estere deraf.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17P-hydroxy-17a-ethynyl-13P-ethyl-4-gonen med den i kravets indledning angivne almene formel D eller estere deraf med 1-18 carbonatomer, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Udgangsproduktet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er j et spaltet produkt. Benyttelsen af et spaltet produkt i et be- Y stemt trin af en syntese har stor økonomisk interesse.
7 Ethynyle rings trinnet frembyder en overraskende karsikter.
I virkeligheden kunne man efter den kendte teknik og navnlig USA F patentskrift nr. 2.962.509, spalte 1, linie 50-59, forvente ethy*·» nylering af ketongruppen i 3-stillingen.
* m i 2 144794 USA patentskriftet angår den selektive ethynylering af 3,17--dioxosteroider med konjugeret 4(5)-dobbeltbinding. 4,5-dobbeltbindingen har den effekt at formindske aktiviteten af carbonatomet i 3-stillingen over for de nucleophile reaktionsdeltagere som ethynyleringsreagenser. Ved virkningen af konjugeringen overføres den delvis positive karakter af 3-carbonatomet til 5-carbonatomet:
Dette forklarer muligheden for en selektiv ethynylering i 17-stillingen, da carbonatomet i 3-stillingen er mindre reaktions-dygtigt. I tilfælde af en ikke-konjugeret keton som i det her foreliggende tilfælde giver oxygenets elektroners tiltrækningskraft derimod 3-carbonatomet såvel som 17-carbonatomet en positiv karakter .
Δ Θ
Dette er grunden til, at ethynyleringen ifølge de sædvanlige metoder af et 3,17-dioxosteroid uden konjugeret dobbeltbinding fører til et 3,17-diethynylsteroid,
De som udgangsprodukter benyttede 1,3-dioxo-.2-alkylcydopen taner kan fremstilles på en måde, som er analog med den, som er beskrevet i ansøgning 1986/64 (DK patent nr, 109,895)·
Nedenstående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvor trin A-H angår fremstillingen af udgangsmaterialet.
3 U4794
Eksempel,
Fremstilling af 5-oxo-176-hydroxy-r7a-ethynyl-13B-ethyl-4-gonen-eller 17a-eth.ynyl-13B-eth-Yl-18,19-di-nor-testosteron.
Trin A: Racemisk 1.5-dioxo-4-(2f-carboxyethyl)-7a-ethyl-5.6.7.7 --tetrahydroindan.
Ved stuetemperatur indfører man under omrøring og under nitrogenatmosfære 100 g 2-ethylcyclopentan~l,3-dion (beskrevet i ansøgning 1986/64) i 25 ml pyridin, tilsætter 158 g 5-oxomethyl-heptanoat og opvarmer i 3 timer til 115-125°C.
Derpå setter man 500 ml 2,5 S saltsyre til reaktionsblandingen og afdestillerer i løbet af 90 minutter 300 ml opløsning.
Derefter afkøler man til stuetemperatur, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer, filtrerer på dyrekul og inddamper til tørhed.
Derefter krystalliserer man det fremkomne produkt af toluen under tilbagesvaling og dernæst af methylethylketon, afkøler til -10°C og får 139 g racemisk l,5-dioxo-4-(2»-carboxyethyl)-7a-ethyl--5,6,7,7a-tetrahydroindan med smp, 119,5°C.
Forbindelsen fås i form af farveløse prismer, som er meget lidt opløselige i ether og opløselige i alkoholer og chloroform.
Analyse: C14H18°4 = 250,28 beregnet: C$ 67,18 H% 7,24 fundet: 67,3 7,3 U.V.spektrum i ethanol: λ_„_ ved 250-251 ιημ e = 11000
IIlcvX
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin B: Spaltning af 1.5-dioxo-4-(2t-oarboxyethyl)-7a-ethyl-5.6.7.7a-tetrahydroindan.
1) Dannelse af ephedrinsalt:
Man suspenderer ved stuetemperatur 1,3 kg racemisk 1,5--dioxy-4-(2»-carboxyethyl)-7a-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan i 2,6 liter benzen. Derpå tilsætter man i løbet af 30 minutter 3,85 liter af en opløsning af ephedrin i benzen indeholdende 223 g base pr. liter og lader reaktionsblandingen henstå under omrøring i 3 dage under nitrogenatmosfære.
Man suger fra, vasker og udriver det fremkomne produkt med benzen, krystalliserer af methylethylketon og får 680 g salt med a2^ = +87° +2° (c = 156, ethanol).
Forbindelsen fås i form af farveløse prismer, som er op- 4 144794 løselige i vand, ethanol og chloroform og lidet opløselige i acetone·
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen· 2) fremstilling af højredrejende 1.5-dioxo-4-(2♦-carboxyethyl)--7a-ethvl-5.6.7.7 a-tetrahydroindan ud fra enhed rinsaltet ^
Man suspenderer det ovenfor fremkomne salt i 2 liter acetone, opvarmer under tilbagesvaling, tilsætter i løbet af 1 time en opløsning af 110 g oxalsyre i 600 al acetone og opretholder tilbagesvalingen i endnu 1 time.
Derpå suger man fra, vasker med kogende acetone, inddamper filtratet til tørhed, optager inddampningsresten i varmt vand, afkøler til 0°0, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 400 g højredrejende 1,5·^1οχο-4-(2*-οηΛοχ7β^γ1)-7ηβ--ethy1-5,6,7,7a-tetrahydroindan, som efter omkrystallisation af methylethylketon smelter ved 146-148°C, a2^ = +185° +2° (c = 196, acetone)· forbindelsen fås i form af farveløse prismer, som er meget lidt opløselige i ether, vand, alkoholer, acetone og benzen og opløselige i chloroform·
Analyse: °14 H18°4 * 250,28 beregnet: 67,18 H# 7,24 fundet: 67,4 7,3 TJ.Y. spektrum i IS ethano lisk SaOE: \max ve<3 254 πιμ ε = 10750
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen·
Trin 0: 1β -hvd roxy-5 -oxo -4-(21 -carboxyethvl )-7aB-e th.vl-5.6.7.7a- -te trahyd roind an.
I løbet af 1/2 time sætter man ved stuetemperatur 50 ml 2 N natriumhydroxidopløsning til 25 g højredrejende 1,5-dioxo--4-(2 *-carboxyethyl)-7aP-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
I den således dannede opløsning indfører man 1,56 g kaliumborhydrid, omrører i 15 minutter, afkøler til ca. 0°C og tilsætter 12 ml koncentreret saltsyre til opnåelse af en pH-vær-di på 1 eller 2.
Man skraber, omrører i 2 timer ved 0°C, suger fra, om-krystalliserer af vand, tørrer og får 18 g 1β-hydroxy-5-oxo-4--(28-carboxye thyl)-7ηβ-e thy1-5,6,7,7a-te trahyd roind an, som sønderdeles ved hen mod 40°C. a2^ = +21° +1° (c = 1$, acetone).
Denne forbindelse fås i form af farveløse nåle, som er 144794 5 lidet opløselige i vand.
Analyse: ci4E2o°4 88 252»3 beregnet: C# 66,64 H# 7,99 fundet: 66,5 8,2
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen·
Trin_D: 13-hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyethyl)-7aB-ethyl-3att. 4B.5.6,7.7a-hexahydroindan.
Man opløser ved stuetemperatur 15 g 1β-hydroxy-5-oxo--4-(2*-carboxyethyl)-7aB-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan i en blanding af 120 al acetone og 30 ml vand, tilsætter 7,5 g 0,.6^fs palladiumhydroxid på bariumsulfat, skyller og lader en hydrogenstrøm boble igennem i 6 timer.
Derpå suger man katalysatoren fra, uddriver acetonen, tilsætter vand og opvarmer under tilbagesvaling i 1 time.
Man destillerer til tørhed under vakuum, afvander ved medslæbning med benzen og får 15 g 13-hydroxy-5-oxo-4-(2»--oarboxye thyl)-7a3-e thyl-3aa,4 β,5,6,7,7a-hexahyd roind an·
Denne forbindelse er meget lidt opløselig i ether, lidet opløselig i vand, benzen og chloroform og opløselig i alkoholer og acetone.
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin E: d^-lacton af 13-aoetoxy-4-(2t-carboxyethyl)~5-hydroxy~ -7a3-ethyl-3att.43.7.7a-tetrahydroindan.
Man indfører 15 g lp-hydroxy-5-oxo-4-(2'-earboxyethyl)--7a3-ethyl-3aa,4β,5,6,7,7a-h exahyd roind an i vandfri tilstand i 60 ml acetylchlorid, omrører og opvarmer under tilbagesvaling i 1 time.
Derpå destillerer man den fremkomne opløsning til tørhed, opløser inddampningsresten i dichlorethan og afkøler til 0°C.
Man vasker med natriumbicarbonatopløsning, tørrer, filtrerer, destillerer til tørhed og får <£-lactonen af Ιβ-acet-oxy-4-(2,-carboxyethyl)-5-hydroxy-7aP-ethyl-3aa,43,7,7a-te-trahydroindan i form af en olie, som man umiddelbart anvender i det næste trin af syntesen.
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
6 144794
Iria F: 3.5-diοχο-17β-hydroxy-13β-eth.yl-4 «5-aeco-9-gonen.
1) Fremstilling af magnesiumderivat.
I en kolbe med tilbages·? aler, ni trogen tilledning, skilletragt og mekanisk omrører anbringer man 3>7 g magnesiumspåner, og efter at have indledt med nogle dråber indfører man gradvis i løbet af 1 time under omrøring ved 20-25°C en blanding af 27 g 5-brom-2-ethylendioxopentan og 80 ml te trahyd rof urai.
Der omrøres endnu 30 minutter ved 20-25°C, og man får loog cpkanpg af 4,4 -e thy lend i oxy pen ty lmagne s iumb romid med en titer-værdi på 0,9 M/kg, 2) Grignard-reaktion.
Man opløser ved stuetemperatur <£-lac tonen af Ιβ-acetoxy--4-(2'-carbozyethyl)-5-hydroxy-7aP-ethyl-3aa,4β,7,7a-tetrahyd ro-indan i 30 ml te trahyd rof uran under omrøring under nitrogenatmosfære og under afkøling.
I løbet af 40 minutter tilsætter man den ovenfor fremstillede 4,4-ethylendioxypentylmagnesiumbromidopløsning og fortsætter omrøringen i endnu 40 minutter efter tilsætningen.
Derpå tilsætter man vand og fjerner tetrahydrofuranet ved destillation ved en temperatur på 40-45°C.
3) Alkalisk behandling.
Man indfører den ovenfor fremstillede inddampningsrest i 100 ml 2 ΒΓ methanolisk kaliumhydroxidopløsning, opvarmer under tilbagesvaling i 1 time under nitrogenatmosfære, neutraliserer ved hjælp af eddikesyre og uddriver methanolet ved destillation under vakuum.
4) Is ornerisering.
Man indfører den ovenfor opnåede inddampningsrest i 75 ml eddikesyre og 25 ml vand, opvarmer 1 time til 90°C, afde-stillerer eddikesyren under vakuum og optager ind dampnings resten i benzen og vand i forholdet 1:1.
Efter fradekantering af det organiske lag neutraliserer man vaskevandet med natriumbicarbonatopløsning og ekstraherer igen med benzen.
Benzenekstrakterne forenes, vaskes med natriumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Den fremkomne inddampningsrest føres med ved hjælp af isopropylether, og der fås 16 g olieagtigt produkt, som man opløser i benzen og chromatograferer på magnesiumsilicat.
144794 7
Ted eluering med methylenchlorid tilsat 10acetone får man 9,6 g 3,5-dioxo-17P-hydroxy-133-ethyl-4,5-seco-9-gonen.
Denne forbindelse er lidet opløselig i vand og opløselig i organiske opløsningsmidler med undtagelse af isopropyl-ether og petroleumsether*
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin gi 3-oxo-173-hydroxy-13g-ethyl-4.9-gonadien«
Man opløser ved stuetemperatur under omrøring og under nitrogenatmosfære 8 g 3,5-dioxo-173-hydroxy-133-ethyl-4,5-eeco--9-gonen i 12 ml vandfrit toluen og tilsætter i løbet af 3 minutter 12 ml toluenopløsning af natrium-tert.-amylat med en titerværdi på 2,05 g natrium pr. 100 ml.
Man fortsætter omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur og neutraliserer ved 1 ml eddikesyre.
Derpå fjerner man toluenet ved destillation under vakuum, optager inddampningsresten i methylenchlorid, vasker med vand, tørrer, filtrerer, inddamper til tørhed, fører med ved hjælp af isopropylether og får 4,56 g produkt.
Efter udrivning af det fremkomne produkt med ethylace-tat og omkrystallisation af methylethylketon fås 3,12 g 3-oxo--173-hydroxy-133-ethyl-4,9-gonadien med smp. 157°C og = -338° +2° (c = 1$, methanol).
Denne forbindelse fås i form af prismer, som er uopløselige i vand, meget lidt opløselige i ether, lidet opløselige i alkoholer, acetone og benzen og opløselige i chloroform.
Analyse: σΐ9Η26°2 = 286»4 beregnet: C# 79»67 9,15 fundet: 79,7 8,9 U.V.spektrum i ethanol:
Xmax ved 503-304 mp ε = 20850
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin H: 3-oxo-178-hydroxy-153-ethyl-5(10)-gonen.
Man indfører langsomt Tinder omrøring følgende blanding i 175 ml flydende ammoniak, som er afkølet til ca. -70°0, tert.-butanol 100 ml tetrahydrofuran 150 ml og derpå tilsætter man 1,4 g lithium og efter 5 minutters forløb 25 g 3-oxo-173-hydroxy-13P-ethyl-4,9-gonadien. Man omrører reaktionsblandingen i 10 minutter og tilsætter derpå 25 ml eddi- 8 144794 kesyre og 25 ml tetrahydrofuran. Derefter hælder man i iskoldt vand, indleder krystallisation ved skrabning og lader henstå 1 time under omrøring.
Man suger fra, vasker med vand, tørrer og får 22,6 g produkt, som efter rensning ved opløsning i 25 rumfang methylen-chlorid og passage over aluminiumoxLd og derpå følgende omkrystallisation af isopropylether giver 15 g 3-oxo-176-hy<lroxy-13p- ~ethyl-5(10)-gonen, smp. 110°C, a2^ = 151° + 1,5° (c= 1%, dioxan).
Produktet fås i form af farveløse prismer, som er uopløselige i vand, lidet opløselige i ether og benzen og opløselige i ethanol, acetone og chloroform.
Analyses C19H28°2 = 288>41 beregnet: C# 79,12 H# 9,78 fundet* 78,9 9,5
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin 1: 3.17-dioxo-156-ethy1-5(10)-gonen.
Man opløser 20 g af d-formen 3-oxo-17P-hydroxy-13P-ethyl--5(l0)-gonen i 400 ml acetone, afkøler til -25°C og indfører dråbevis 23 ml af følgende opløsning:
Chromtrioxid 27 g tilstrækkeligt vand til opløsning af chromtrioxidet svovlsyre 23 ml vand ad 100 ml
Derpå omrører man reaktionsblandingen i 1 time ved -10°C og tilsætter derpå 20 ml natriumbisulfitopløsning og 60 ml vand.
Derefter fjerner man acetonen ved destillation under vakuum, suger fra, skyller med vand, tørrer og får 17,9 g produkt, som efter omkrystallisation af methylethylketon giver 8,157 g 3,17-dioxo-13p--ethyl-5(l0)-gonen med smp. 138°C og a2® = +214° +2° (c = 1$, dioxan).
Denne forbindelse fås i form af farveløse prismer, som er uopløselige i vand, lidet opløselige i ethanol, ethylacetat og methyl-Sthyl&eton og opløselige i acetone tilsat 50fo vand, benzen og chloroform.
Trin J> 3-oxo-17g-hydrox.v-17g-ethyn.vl-138-ethy 1-5 (10)-gonen.
Man indfører 2 g friskskåret kalium i 80 ml flydende ammoniak, som er afkølet til -35°C, omrører i 10 minutter og lader en acetylenstrøm boble igennem i 1 time.
Derpå tilsætter man 20 ml ether og indfører dernæst 4 g 9 U4794 3,17-dioxo-13P-ethyl-5(l0)-gonen og lader en acetylenstrøm boble igennem i 4 timer, idet man holder blandingen på ca. -35°C. Da der aker en betydelig fordampning af ammoniak under reaktionen, er det nødvendigt at fylde efter flere gange til opretholdelse af det op.v rindelige rumfang.
Man indfører derpå ammoniumchlorid og fortsætter omrøringen i endnu 15 minutter, hvorefter man standser tilledningen af acetylen.
Derefter ekstraherer man med methylenchlorid, vasker ekstrakterne med vand, tørrer og inddamper til tørhed under vakuum og får 1,42 g 3-oxo-17P-hydroxy-17a-ethynyl-13P-ethyl-5(10)-gonen, som er solvatiseret med et kvart molekyle methylenchlorid. Smp. 190°C.
= +89° +2° (c = 1$, dioxan) svarende til a2® = +95° +2° beregnet for det desolvatiserede produkt.
Produktet fås i form af farveløse prismer, som er uopløselige i vand, lidet opløselige i ethanol, acetone og benzen og opløselige i chloroform.
Analyse: σ21¾802, V4 CHgClg = 333,69 beregnet: C* 76,49 H* 8,61 Cl* 5,31 fundet: 76,7 8,6 5,2
Trin K : 3-oxo-176-h.vdroxy-17g-ethynyl-13g-ethyl-4-gonen eller 17a- -ethynyl-13fl-ethyl-18.19-di-nor-testeron (d-form).
Man indfører 1 g 3-oxo-17P-hydroxy-17a-ethynyl-13p-ethyl--5(10)-gonen i 10 ml rent tetrahydrofuran, tilsætter 0,2 ml 1 li saltsyre og omrører i 5 timer ved stuetemperatur.
Derpå hælder man i iskoldt vand, lader reaktionsblandingen henstå 10 minutter, suger fra, skyller, tørrer og får 0,9 g af d-form af 3-οχο-17β-hydroxy-17a-ethynyl-13P-ethyl-4-gonen med smp.
240°C og g2° = -26° +1,5° (c = 0,5*, chloroform).
Produktet fås i form af farveløse prismer, som er uopløselige i vand, meget lidt opløselige i ether tg benzen, lidet opløselige i ethanol og ret opløselige i chloroform.
Analyse: C2l¾802 = 512,43 beregnet: C* 80,72 H* 9,03 fundet: 80,7 9,1
DK618764A 1962-03-06 1964-12-17 Fremgangsmaade til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17beta-hydroxy-17alfa-ethynyl-13beta-ethyl-4-gonen eller estere deraf DK144794C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR890184A FR1364556A (fr) 1962-03-06 1962-03-06 Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR890184 1962-03-06
FR957460 1963-12-17
FR957460A FR1476509A (fr) 1962-03-06 1963-12-17 Nouveau procédé de syntbèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR960254A FR1512318A (fr) 1962-03-06 1964-01-14 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation
FR960254 1964-01-14
FR964517A FR91612E (fr) 1962-03-06 1964-02-20 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation
FR964517 1964-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK144794B true DK144794B (da) 1982-06-07
DK144794C DK144794C (da) 1982-12-20

Family

ID=27445406

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK102663AA DK114687B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-dioxo-4-(2'-carboxyethyl)-7aβ-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
DK102963AA DK121224B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af δ-lacton af 1β-acyloxy-4-(2'-carboxyethyl)-5-hydroxy-7aβ-methyl-3aα, 4β,7,7a-tetrahydroindan.
DK103063AA DK111956B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-dioxo-17β-hydroxy-4,5-seco-Δ<9>-estren.
DK102863AA DK114131B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af 1β-hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyethyl)-7αβ-methyl-3aα,4β,5,6,7,7a-hexahydroindan eller acylderivater deraf.
DK295764AA DK112032B (da) 1962-03-06 1964-06-12 Fremgangsmåde til fremstilling af 3-oxo-17β-hydroxy- eller -acyloxy-Δ<4>-estrenderivater.
DK618564AA DK127062B (da) 1962-03-06 1964-12-17 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-nor-13β-ethyl-estradiol eller dets estere.
DK618764A DK144794C (da) 1962-03-06 1964-12-17 Fremgangsmaade til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17beta-hydroxy-17alfa-ethynyl-13beta-ethyl-4-gonen eller estere deraf

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK102663AA DK114687B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-dioxo-4-(2'-carboxyethyl)-7aβ-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
DK102963AA DK121224B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af δ-lacton af 1β-acyloxy-4-(2'-carboxyethyl)-5-hydroxy-7aβ-methyl-3aα, 4β,7,7a-tetrahydroindan.
DK103063AA DK111956B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-dioxo-17β-hydroxy-4,5-seco-Δ<9>-estren.
DK102863AA DK114131B (da) 1962-03-06 1963-03-06 Fremgangsmåde til fremstilling af 1β-hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyethyl)-7αβ-methyl-3aα,4β,5,6,7,7a-hexahydroindan eller acylderivater deraf.
DK295764AA DK112032B (da) 1962-03-06 1964-06-12 Fremgangsmåde til fremstilling af 3-oxo-17β-hydroxy- eller -acyloxy-Δ<4>-estrenderivater.
DK618564AA DK127062B (da) 1962-03-06 1964-12-17 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-nor-13β-ethyl-estradiol eller dets estere.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3413314A (da)
BE (4) BE657261A (da)
BR (5) BR6347416D0 (da)
CH (10) CH433265A (da)
DE (7) DE1468530A1 (da)
DK (7) DK114687B (da)
FR (3) FR1476509A (da)
GB (11) GB1042631A (da)
IL (6) IL22635A (da)
NL (8) NL6414756A (da)
SE (5) SE310364B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526962A (fr) * 1967-01-06 1968-05-31 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant
US3979458A (en) * 1967-12-04 1976-09-07 Syntex Corporation Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3855247A (en) * 1967-12-04 1974-12-17 Syntex Corp Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3541210A (en) * 1968-04-10 1970-11-17 Sandoz Ag 17-alpha-(2-butyn-1-yl)-substituted steroids
US3929876A (en) * 1968-10-04 1975-12-30 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3927031A (en) * 1968-10-04 1975-12-16 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3897460A (en) * 1968-10-04 1975-07-29 Hoffmann La Roche 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes
FR2183555B1 (da) * 1972-05-10 1975-06-20 Roussel Uclaf
US4158012A (en) * 1978-06-19 1979-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4234491A (en) 1978-06-19 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
US4900837A (en) * 1982-05-18 1990-02-13 University Of Florida Brain-specific drug delivery of steroid sex hormones cleaved from pyridinium carboxylates and dihydro-pyridine carboxylate precursors
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
DE19503327A1 (de) * 1995-02-02 1996-08-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-6-heptensäurealkylestern sowie neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
IL119649A (en) * 1995-11-30 2002-03-10 Akzo Nobel Nv Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians
ITUB20155260A1 (it) 2015-10-30 2017-04-30 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632347A (da) *
US2839537A (en) * 1952-05-12 1958-06-17 Ciba Pharm Prod Inc Tricyclic diketone and process of manufacture
US3019252A (en) * 1959-06-18 1962-01-30 Lab Francais Chimiotherapie Process for the preparation of novel derivatives of cyclopentanonaphthalene and products obtained thereby
US3115507A (en) * 1960-01-22 1963-12-24 Roussel Uclaf New analogs of 19-nor-testosterone, their esters and process of preparation
FR1363113A (fr) * 1960-07-29 1964-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés oestradiéniques
FR1283951A (fr) * 1960-12-28 1962-02-09 Chimiotherapie Lab Franc Nouveau dérivé propylé du phénanthrène et procédé de préparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL30735A (en) 1970-12-24
DK111956B (da) 1968-10-28
BR6465401D0 (pt) 1973-07-17
CH424768A (fr) 1966-11-30
NL6414702A (da) 1965-06-18
GB1042632A (en) 1966-09-14
BR6465402D0 (pt) 1973-07-17
DE1468897A1 (de) 1969-01-02
DE1468895A1 (de) 1969-01-23
DE1468529C3 (de) 1979-10-31
SE302301B (da) 1968-07-15
BE657262A (da)
FR91612E (fr) 1968-07-19
CH436273A (fr) 1967-05-31
IL30736A (en) 1969-01-29
GB1096769A (en) 1967-12-29
GB1042633A (en) 1966-09-14
FR1512318A (fr) 1968-02-09
DE1468529B2 (de) 1979-03-08
SE319174B (da) 1970-01-12
GB1042631A (en) 1966-09-14
DE1518111B2 (de) 1978-08-31
DE1468529A1 (de) 1969-04-10
GB1096767A (en) 1967-12-29
DE1468530C3 (da) 1979-12-20
NL123143C (da)
IL22636A (en) 1968-12-26
CH433265A (fr) 1967-04-15
IL22637A (en) 1969-02-27
GB1096761A (en) 1967-12-29
IL22635A (en) 1969-01-29
BE657261A (da)
FR1476509A (fr) 1967-04-14
NL122309C (da)
BE657263A (da)
DK144794C (da) 1982-12-20
IL22638A (en) 1969-03-27
DE1468896A1 (de) 1969-01-16
GB1096763A (en) 1967-12-29
SE309038B (da) 1969-03-10
DK112032B (da) 1968-11-04
DK121224B (da) 1971-09-27
DE1468897C3 (de) 1978-07-13
DE1518111A1 (de) 1972-03-16
DE1468531B1 (de) 1977-03-31
GB1096771A (en) 1967-12-29
NL6414756A (da) 1965-06-18
GB1096762A (en) 1967-12-29
SE310364B (da) 1969-04-28
NL126395C (da)
CH410934A (fr) 1966-04-15
GB1057117A (en) 1967-02-01
NL6414755A (da) 1965-06-18
DK127062B (da) 1973-09-17
DK114131B (da) 1969-06-02
BE657260A (da)
NL122142C (da)
BR6565404D0 (pt) 1973-08-02
DE1468530A1 (de) 1969-03-06
CH437272A (fr) 1967-06-15
CH411858A (fr) 1966-04-30
CH436274A (fr) 1967-05-31
CH450406A (fr) 1968-01-31
DK114687B (da) 1969-07-28
CH427782A (fr) 1967-01-15
BR6347416D0 (pt) 1973-08-28
GB1096768A (en) 1967-12-29
US3413314A (en) 1968-11-26
BR6465403D0 (pt) 1973-08-02
CH436275A (fr) 1967-05-31
DE1468530B2 (da) 1979-03-22
SE313306B (da) 1969-08-11
NL6414764A (da) 1965-06-18
DE1518111C3 (de) 1979-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK144794B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af d-formen af 3-oxo-17betahydroxy-17alfa-ethynyl-13beta-ethyl-4-gonen eller estere deraf
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
NO124032B (da)
EA033603B1 (ru) 6-альфа-алкил-6,7-дионовые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr
Schaffer et al. Structure of 5-Aldo-1, 2-O-isopropylidene-D-xylo-pentofuranose1
Sasaki et al. Elimination reactions on the di-and trimesylated derivatives of N3-benzyluridine
Haskins et al. The isomeric 1, 3-and 2, 3-benzylidene-D-arabitols
JPS59139400A (ja) 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
SU474134A3 (ru) Способ получени замещенных оксикротоновых кислот
CS238601B2 (en) Preparation method of o-methylate hydroxyaporphines
Beer et al. 251. Some extensions of the synthesis of hydroxyindoles from p-benzoquinones
DK141629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf
US4055562A (en) Process for preparing pregn-20-yne compounds and novel product produced thereby
JPH0121146B2 (da)
Schneider et al. A convenient method for the formation of 16-methylene-17-ketosteroids
Dauben et al. Steroid tetrahydropyranyl ethers
US2895965A (en) Process for the production of
Zorbach The Reduction of Methyl 3-Oxo-Δ4-etiocholenate with Sodium Borohydride1
SU399138A1 (ru) Способ получения 17-азастероидов
Marion et al. The Synthesis of l-Roemerine1
IL23453A (en) Process for the preparation of 17alpha-ethynyl-19-nor steroids
JP2579789B2 (ja) 含臭素インドール
Klimstra The Synthesis of some 2, 3-Epithio-5α-pregnanes
US3417100A (en) 8,(9)-dehydro-6-thiaestrone-3-methyl ether
US3028381A (en) 6-methyl steroid derivatives and processes of preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed