DE1468529A1 - Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide

Info

Publication number
DE1468529A1
DE1468529A1 DE1963R0034607 DER0034607A DE1468529A1 DE 1468529 A1 DE1468529 A1 DE 1468529A1 DE 1963R0034607 DE1963R0034607 DE 1963R0034607 DE R0034607 A DER0034607 A DE R0034607A DE 1468529 A1 DE1468529 A1 DE 1468529A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
dioxo
methyl
oxo
carboxyethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1963R0034607
Other languages
English (en)
Other versions
DE1468529C3 (de
DE1468529B2 (de
Inventor
Gaston Amiard
Jean Cerede
Nomine Dr Gerard
Vesperto Torelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR890184A external-priority patent/FR1364556A/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1468529A1 publication Critical patent/DE1468529A1/de
Publication of DE1468529B2 publication Critical patent/DE1468529B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1468529C3 publication Critical patent/DE1468529C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Steroide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Syntheseverfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Steroide, nämlich die Herstellung von 1,5-Dioxo-4-(2'~carboxyäthyl)-7aß-methyl-5»6,7, 7a-t etrahydro indan.
Die dadurch mögliche neue Synthese von Steroiden beruht auf dem Prinzip des Aufbaus des vierkernigen Steroidgerüstes, ausgehend vom Ring D .in nachstehender Folge:
Während man bisher im allgemeinen Über die Zwischenstufe eines sechsgliedrigen Ringes D ging, was dann weiter die Ringverengung zu einem Ring mit 5 Gliedern notwendig machte, wird beim vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren direkt das Cyclopentan-
Neue UnferJcgan (Art. 7 § ι Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 d« Andarüng,ges. v. /Ji 1 1 8
gerüst verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt, ausgehend vom 1,3-Dioxo-2-methyl-cyelopentan und einem niederen Alkylester der 5-0x0-6-heptansäure zu 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aßmethy1-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
Das Verfahrensprodukt kann man in ein 4,5-Seco-A -östren und dieses nach bekannten Verfahren in das 3-0xo-17ß-hydroxy-^f* -
A Q
östradien, das 3-0xo-17ß-acyloxy-A ' -östradien oder das 3-0xo-17ß-acyloxy-.A -östren, wobei der Acylrest den Rest ttner organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, überführen.
Letztere Verbindungen sind wegen ihrer intensiven anabolisierenden Wirkung brauchbare Steroidprodukte und wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer Steroide oder verwandter Produkte.
Das neue Verfahren zeichnet sich vor allem durch die Einfachheit seiner Reaktionen aus, die man leicht bei sehr mäßigen Temperaturen und unter Verwendung von sehr gängigen und leicht zu handhabenden Lösungsmitteln durchführen kann.
Bei diesem Verfahren wird von keiner Reaktion Gebrauch gemacht, die die Arbeiter irgendwie gefährden könnte, wie dies beispielsweise bei den Reduktionen nach dem Verfahren von BIRCH der Fall ist, und auch nicht von Reaktionen, die bekanntlich schwierig sind oder keine guten Ausbeuten geben, wie dies bei der Kondensation nach STOBBE der Fall ist.
Weitere Vorteile sind aus den nachfolgenden Ausführungen ersichtlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alkylester der 5-0xo-6-heptensäure mit 1 ,3-Dioxo-2-methylcyclopentan in Gegenwart
903815/ 1118
eines alkalischen Kondensationsmitteis kondensiert, das Kondensationeprodukt mit einer Säure oder mit einem Säure-Basenpaar behandelt, das 1t5-Dioxo-4-(2f-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7atetrahydroindan I (R=H) erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden spaltet.
Das erfindungsgemäß erhaltene Endprodukt kann man auf Steroide weiterverarbeiten, indem man die Synthese mit dem rechisdrehenden Isomeren fortsetzt, die 1-ständige Ketogruppe dieses Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids reduziert, das Reduktionsprodukt, das 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (II mit R'=H) oder einen niederen organischen Carbonsäureester dieser letzteren Verbindung (II mit R1 = Acyl) der katalytischen Hydrierung unterwirft, im Fall des Vorliegens einer Esterfunktion in 1-Stellung mit Alkali behandelt und das 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-3atf,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan (III mit R' = H) erhält, das man mit Hilfe eines Anhydrids einer niederen organischen Carbonsäure in das £-L -ton von 1ß-0R"-4-(2'-carboxyäthylv -hydroxy-7aß-methyl-3a«,4ß,7,7a-,trahydroindan (IV mit R" = Rest einer niederen organischen Carbonsäure, die in Form des Anhydrids angewandt wird) überführt, letztere Verbindung mit einem 4-0xopentylmagnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher in Form eines Ketals geschützt wurde, reagieren läßt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, dann das gebildete Produkt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das 3,5-Dioxo-17ß-hydroxy-4,5-seco-A -östren (V mit R"1 = H) erhält, das man
4 9 nach an sich bekannten Verfahren in 3-0xo-i7ß-hydroxy-Z\ östradien (VI mit R"1 = H) oder einen Ester davon (VI, worin R"' den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt) oder in das 3-0xo-i7ß-acyloxy-.Ä -östren (VII, worin RIV einen wie oben definierten Säurerest darstellt, überführt.
909815/1118 OA
Die Säurereste sind diejenigen der aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder der carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen Säuren, beispielsweise der Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Capron-, ß-Trimethylpropion-, önanth-, Capryl-, Pelargin-, Caprin-, Undecyl-, tJndecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, ölsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Oyclohexylcarbonsäure, der Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexyläthylcarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, der Phenoxyalkansäuren, wie beispielsweise Phenoxy-, p-Chlorphenoxy-, 2,4-Dichlorphenoxy-, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure,. der Furan-2-, 5-tert.-Butylfuran-2-, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, der Nikotinsäuren, der ß-Ketocarbonsäuren, beispielsweise der Acet-essigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, der Aminosäuren, wie beispielsweise Diäthylaminoessigsäure und Asparaginsäur e.
Bezüglich der Durchführungsweisen sei bei dem vorliegenden Verfahren auf folgende bemerkenswerte Punkte hingewiesen:
Als niederen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester.
Die Kondensation eines niederen Alkylesters der 5-0xo-6-heptensäure mit 1,3-Dioxo-2-methylcyclopentan wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, ex-, ß- oder y-Picolin, Triäthylamin und dergleichen oder auch in Gegenwart eines Salzes der vorgenannten Basen, wie beispielsweise von Pyridiniumphosphat, durchgeführt.
Die Kondensation eines niederen Alkylesters der 5-0xo-6-heptensäure mit 1,3-Dioxo-2-methylcyclopentan führt zum entsprechenden Ester der 7-(1f,3f-Dioxo-2'-methylcyclopentyl-2')-5-oxoheptansäure, der nicht isoliert zu werden braucht. Wenn man
909815/1 1 18
diese Verbindung in wasserfreiem Milieu mit einer organischen Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einem Säure-Basenpaar entsprechend der von Lewis für diesen Ausdruck gegebenen Definition, beispielsweise mit einem quaternären Ammoniumsalz, wie dem Acetat oder dem Benzoat von Trimethylamin oder Triäthylamin behandelt, so erhält man die Verbindung I in Form des Esters. Wenn man dagegen, was einfacher ist, in wäßrigem Milieu arbeitet, so erhält man direkt die freie Säure.
Die Spaltung von 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, I (R = H), wird vorteilhafterweise mit Hilfe von 1-Ephedrin durchgeführt, jedoch können auch andere optisch aktive Basen, wie beispielsweise Chinin, Cinchonin oder Threo(+)-i-p-nitrophenyl-2-amino-propandiol-1,3 verwendet werden. Falls man das erfindungsgemäß erhaltene Endprodukt auf Steroide weiterverarbeiten will, sei auf folgendes hingewiesen: Um die 1-ständige Ketogruppe von 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan zu reduzieren, verwendet man vorzugsweise ein Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid.
Die reduzierte Verbindung kann dann in einen Ester, wie beispielsweise das Formiat, das Acetat oder das Benzoat, überführt werden und die Synthese mit dem Produkt, dessen Hydroxylgruppe durch eine Blockierung geschützt ist, fortgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Synthese mit dem freien Alkohol fortzusetzen, den man selbstverständlich gewünschtenfalls später verestern kann.
Die stereoselektive Hydrierung von 1ß-0R'-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, II (R' = H oder Rest einer niederen organischen Carbonsäure) wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium durchgeführt, was umso unerwarteter ist, als bekannt ist, daß dieses Metall häufig Isomerisierungen begünstigt. Man kann es in Form von Palladiumsohwarz oder auf einem Träger, wie
909815/1118
beispielsweise Barium-, Calcium- oder Strontiumsulfat verwenden. Man unterwirft die gebildete Verbindung III, bei der H1 einen Acylrest, wie weiter oben definiert, darstellt, einer Behandlung mit einem wäßrig alkoholischen Alkali, um die Verbindung III mit R' = H zu erhalten.
Um das gesättigte Produkt III zu laktonisieren, verwendet man das Anhydrid einer niederen organischen Garbonsäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid und arbeitet in Gegenwart eines mäßig basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkaliacetats oder von Triäthylamin. Die Reaktion der Verbindung III in Form des freien Alkohols (R' = H) führt zum entsprechenden Ester des verwendeten Anhydrids, beispielsweise zum Acetat oder Propionat des enolischen Lactons IV, das günstigerweise in der folgenden Stufe des Verfahrens beibehalten wird.
Die Grignard-Reaktion mit dem Enollacton IV kann leicht durchgeführt werden, indem man als Magnesiumverbindung ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium wählt, dessen Ketofunktion vorher ins Ketal überführt wurde, wobei man vorzugsweise ein Äthylen- oder Propylenketal oder ein Dimethyl- oder Diäthylketal wählt. Diese Reaktion wird vorteilhaft erweise in Tetrahydrofuran oder auch, Jedoch mit etwas geringeren Ausbeuten, in einem aliphatischen Äther, wie Äthyläther oder Butyläther, gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Als alkalisches Mittel zur Behandlung des Produkts der Grignard-Reaktion kann man eine Alkalibase in wäßriger oder wäßrig alkoholischer Lösung, wie beispielsweise wäßrige oder äthanolische Natronlauge oder Kalilauge verwenden.
Die saure Hydrolyse der Ketalfunktion kann leicht mit Hilfe von wäßriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure durchgeführt werden.
909815/1118 -
ORfQiNAL INSPECTED
Daa folgende Beispiel dient zum besseren Verständnis der Erfindung) ohne sie zu beschränken. Selbstverständlich liegt es innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung, bei einer anderen Synthese eine oder mehrere der charakteristischen Stufen des vorliegenden Verfahrens anzuwenden.
Um die Verwertbarkeit des Endproduktes zu zeigen, ist auch seine Weiterverarbeitung auf ein östren oder östradien gezeigt.
Beispiel» Herstellung von rechtsdrehendem 1 ,5-Ρ1οχο-4-(2'-carboxyäthy1)-7a-methyl-5 f 6,7♦7a-t etrahydroindan
Stufe_A: Herstellung von racemischem 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R=H)
63,9 g 5-Oxo-6-heptensäuremethylester und 45,9 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion werden in ein Gemisch von Hydrochinon, 32 ecm wasserfreiem Pyridin und 140 ecm wasserfreiem Toluol gegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluß. Dann destilliert man die Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 550 ecm 5-n Salzsäure auf und erhitzt auf dem Dampfbad 30 Minuten.
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit einer 505Cigen Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft.
Der ölige Rückstand wird in heißen Isopropylather gegeben, im Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit Isopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 85,3 g 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I, R = H), das man in 170 ecm Methyläthylketon zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und beläßt eine Stunde in einem Bad von Eis und Methanol. Man saugt ab, wäscht mit Methyläthylketon und dann mit Isopropyläther und
909815/1118
trocknet an der Luft. Man erhält 79»15 g reines raeemisches 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-t etrahydroindan (I mit R = H) vom F = 126 bis 1270C.
Die Ausbeute der Reinigung beträgt 93 #· Die Gesamtausbeute beträgt 82 #.
Das Produkt ergibt sich in Form von kleinen gedrungenen farblosen Prismen, die in Äthanol und Chloroform löslich, in Wasser und Äthylacetat mäßig löslich und in Äther, Isopropylather, Benzol, Toluol, Methyläthy!keton und Butanol wenig löslich sind,
Analyse: C1": 66 6°4 = 236 ,26 H 6, 83
berechnet: C 65 ,08 6, 7
gefunden: ,8
Das produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
In Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens kann man das 1,5-Dioxo-4-(2'-carbomethoxyäthyl)-7a~methyl-5,6,7,7a-t etrahydroindan, I (R = CH,) auf folgende Weise herstellen.
Man bringt 16 Stunden unter Stickstoff eine Lösung von 16 g 5-Oxo-6-heptensäuremethylester und 11,2 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion in 8 ecm Pyridin, 35 ecm Toluol und 15O mg Hydrochinon zum Rückfluß.
Man kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht nacheinander mit Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 23,25 g eines gelben Öles.
Man löst 9,4 g des obigen Produktes in 70 ecm Benzol. Man fügt 5OO mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und bringt 5 Stunden zum Rückfluß.
909815/1118 OR1G1NALINePECTH)
Nach Abkühlen verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet dann über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man gewinnt 6,5 g des Produktes, das man in 6,5 ecm Äther löst. Man kühlt im Eisbad und fügt 13 ecm Isopropyläther zu. Man kühlt eine Stunde auf Eis, wäscht mit Isopropyläther und trocknet an der Luft.
Das erhaltene Produkt wird unter Rückfluß in 60 ecm Äther gelöst. Nach dem Abkühlen kühlt man auf Eis, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther (1*2) und trocknet an der Luft.
Man erhält 4,31 g 1,5-Dioxo-4-(2·-carbomethoxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R = CH,) vom P = 760C, das sich in Form von farblosen Prismen ergibt, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther in der Kälte wenig löslich und in Wasser in der Hitze wenig löslich und in der Kälte unlöslich sind.
Analyse: C14H18O4 = 250,28
berechnet: C 67,18 H 7,25 # gefunden: 67,3 7,3
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Man erhitzt auf dem Dampfbad 45 Minuten lang 3,22 g 1,5-Dioxo-4-(2'-carbomethoxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan in 25 ecm verdünnter Salzsäure.
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat. Das Produkt kristallisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Lösung von Ammoniumsulfat, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man fügt Äther zu, kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet an der Luft.
909815/1118
-IU-
Man erhält 2,54 g 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R = H) vom P = 126 bis 1270C, das mit dem vorher erhaltenen Produkt identisch ist.
Stufe_B£ Spaltung von 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl· 5,6,7,7a-tetrahydroindan (I, R = H)
1. Bildung des Ephedrinsalzes
Man gibt 11,8 g racemische Säure und 8,66 g 1-Ephedrin in 175 ecm Benzol, erhitzt bis zur Auflösung und läßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Ephedrinsalz kristallisiert langsam. Man saugt ab, wäscht mit Benzol und trocknet an der Luft.
Man kristallisiert aus Benzol und dann aus Methylacetat um und erhält 7,96 g e
Ausbeute = 79»4
erhält 7,96 g eines weißen Salzes vom P =150 bis 1510C,
Das Produkt ergibt sich in Porm von weißen Prismen und hexagonalen Plättchen, die in Wasser, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Äther wenig löslich sind. ^Vj0 + 108° + 1 (c = 1 $, Wasser).
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
2. Herstellung von rechtsdrehendem 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7«7a-tetrahydroindan, I (R = H) ausgehend vom Ephedrinsalz
Man bringt eine Lösung von 42,93 g des vorstehend erhaltenen, rechtsdrehenden Ephedrinsalzes in 1000 ecm Aceton zum Rückfluß. Man gibt dann langsam 7,425 g kristallisierte Oxalsäure.2H2O, gelöst in 50 ecm Aceton, dazu. Man hält eine Stunde unter Rückfluß und isoliert das ausgefallene Ephedrinoxalat.
Dann verjagt man das Aceton unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Wasser, trocknet an der Luft und dann im Trockenapparat.
9 0 9 8 15/1118
ORKSiNAL IN6PECTE0
Man erhält 24,13 g rechtsdrehendea 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R = H) in einer Ausbeute von 75,9 #» bezogen auf das Racemat. F = 143 bis 143,5°, /ptJ-Q J= +242° (c = 1 #, Aceton). Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen Prismen, die in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien löslich und in Äther und Wasser wenig löslich sind.
Analyse» C15H16O. = 236,26
berechnet: C 66,08 H 6,83 $> gefunden» 65,9 6,7
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das Verfahrensprodukt kann wie folgt auf Steroide weiterverarbeitet werden»
Stufe__A»1.Herstellung von 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2 '-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, II mit R' = H
Man rührt unter Stickstoffatmosphäre folgende Mischung»
15,34 g 1,5-Dioxo-4-(2·-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, I (R = H), 75 ecm Wasser und 66 ecm 1-n Natronlauge bis zur vollständigen Auflösung. Man hält die Innentemperatur auf etwa 2° und gibt 688 mg Natriumborhydrid in 10 ecm Wasser zu und dann 8 ecm konzentrierte Salzsäure.
Man rührt 20 Minuten auf dem Eisbad, dann saugt man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält 15,35 g 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-monohydrat (II mit R' = H). Ausbeute = 92 #. /"/^0 = +31,5° + 1 (c = 1 #, Aceton).
Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen prismatischen Nadeln, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser in der Kälte wenig löslich sind.
909815/1118
Analyeet entwässertes Produkt! O1-H18O. * 238,27
berechnet! C 65,53 # H 7,61 56 gefunden« 65»7 7,6
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
2. Herstellung von 1ß-Formyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5»6,7,7«-tetrahydroindan, II mit R1 «=HCO
Man erhitzt auf dem Wasserbad 30 Minuten 4,42 g 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5»6,7,7a-t etrahydroindanmonohydrat (II mit R* » H), 0,22 g p-Toluolsulfonsäure und 22 0cm reine Ameisensäure.
Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur ab und fügt 33 com einer wäßrigen Ammoniumeulfatlösung eu.
Das Pormiat kristallisiert.
Man hält eine Stunde auf dem Eisbad, saugt ab, wäscht mit Ammoniumsulfat und eisgekühltem Wasser und trocknet.
Naoh Reinigen aus Methyläthylketon erhält man 2,75 g Iß-Formyloxy-5-oxo-4-(2'-oarboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-t etrahydroindan, II mit R' » HOO, rom P - 1240C. /OeJ^ = -5° + 1 (ο β 1 i*% Aceton).
Die Verbindung ergibt sieh in Form von weißen hexagonalen Prismen, die in Wasser, Alkohol, Xther, Aceton, Benzol und Chloroform löslioh sind.
Analyse! C14H1^O5 = 266,28
bereohnet! C 63,14 H 6,81 i» gefunden! 63*3 6,8
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
909815/1118
Stufe_B£ Herstellung von rechtsdrehendem 1ß-Hydroxy-4-
(2 · -oarboxyäthyl) -5-oxo-7aß-met hyl-3aoi, 40,5,6,7,7a^· hexahydroindan, III mit R1 » H
Man löst 0,718 g 1ß-Formyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aßmethyl-S^^^a-tetrahydroindan, II mit R1 = HCO in 7 com Eesig· säure und hydriert unter Bewegen in Gegenwart von Palladiumschwarz 2 1/4 Stunden lang.
Nach Absorption der theoretisohen Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und verdampft dann das Piltrat im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in einer Mischung von Methanol, methanolischer Kalilauge und etwas Wasser aufgenommen und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Bann fügt man Salzsäure iu und verjagt das Methanol unter Vakuum.
Der ölige Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trookne destilliert. Man kristallisiert aus. Xther um und erhält eine erste Ausbeute von 0,275 g rechtsdrehendes 1β-Hydroxy-4-(2' -carboxyäthyl) -5-oxo-7aß-methyl-3aÄ'-4ß-5,6,7,7a-hexahy4roindan (III mit R1 * H), das aus Wasser umkristalllsiert wird. ? « 1530C, /^d° - + 12° (o m 1 t, Xthanol).
Bas Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, dl· In Alkohol löslich und in Xther, Benzol und Chloroform wenig löslich sind.
Analyses C13H20 O4 = 24( J,29 H 8 ,39
berechnet: C 64 ,98 8 ,4
gefunden: 64 ,7
Bas Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Bas rechtedrehende 18-Aoetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7aB-methyl-3aer~4ß-5,6,7,7a-hexahydroindan (III mit R' » 0OCH3) sohmilzt bei 142 bis 1430C, [«x]^ = + 9° (o ■ 1 #, Chloroform).
Bie Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
909815/1118
B2i Direkte Herat ellung von rechtedrehendem 1ß-Hydroxy-4-( 2 · -carboxyäthyl) -S-oxo^aß-methy l-3aor-4ß-5 f 6,7, 7aihexahydroindan, III nit R' = H, ausgehend von 1ß-Hydroxy-4-( 2 · -carboxyäthyl) -S-oxo^aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, II nit H1 ■ H
Han löst 5#12 g 1ß-Hydroxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-oxo-7aßmethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-eonohydrat, II »it H1 « H in 100 oca 7Obigem Alkohol und hydriert unter Bewegen in Gegenwart von Palladiumechwarz bis zum Ende der Absorption. Man filtriert vom Katalysator ab und verdampft dann das PiItrat im Yakuum iur Trockne. Man fügt zum Rückstand 50 com Ither iu und bringt einige Minuten zum Rückfluß. lach Abkühlen sangt man die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Xther und trocknet sie. laoh Umkristallisieren aus fasser gewinnt man 2,2 g reines reohtedrehendes 1ß-Hydroxy-4-( 2' -carboxyäthyl)-5-oxo-7ai-methyl-la«i-4fl-5,6,7,7a-hexahydroindan (III mit R* - R) vom Y - 153*C /V^0 - + 12° (c - 1 *, Xthanol), das der mao« der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung entspricht.
Stufe_C£ Herstellung des (f-Laotons vom reohtsdrehendea
1ß-Ac «toxy-4-(2·-oarboxyäthyl)-S-hydroxy-^af-methyl-3eu> 4ß-7,7a-tetrahydroindan (IY mit I" - COCH3)
Man bringt 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre 1,7 g reohtsdrehendes 1ß-Hydroxy-4-(2 '-carboxyäthyl)-5-oxo-7«J-methyl-3eo<-4B-5»6,7,7a-h*iahydroindan (III mit R* -H), 0,850 g gepulvertes latriumaoetat und 25 oom lssigsäureanhydrid «iu Rüokfluf.
Sann destilliert man unter Vakuum den Überschuß an Essigsäureanhydrid und gebildeter Essigsäure ab. Man lust den öligen Rücketand in ither, wäscht mit lasser und mit latriumeioarbonat. Man trocknet über Magnesiumsulfat and destilliert das lösungsmittel im Vakuum ab.
Der Rückstand wird in der Hit»β in Isopropyläther gelöst una auf ein kleines Volumen eingeengt. Man saugt ab, wäsobt mit
909815/1118
IeopropyUtther and trocknet an der luft. Han erhält 1,5 g aee Laotone IV mit R" * COCH3 vom P « 1180C.
Ee ergibt eioh in Tora von farblosen Priemen, die in Benzol und Chloroform löslioh, in Alkohol mäßig löslich, in Xther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyses O15H 20 O4 β 26i U31 H 7, 63
berechnets C 68 ,16 7, 6
gefunden: 68 ,3
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
StufeJD^ Hechtsdrehendes 3,5-Dioxo-i7ß-benzoyloxy-4,5-seoo-,4röstren, V (R"1 - COO6H5)
1. Herstellung des Magnesiuareagens
In einen 50 οcm-KoIben mit einem aufsteigenden Kühler, einem Stickstoffeinleitungsrohr, einem Tropftriohter und einem HagnetrUhrer gibt man 486 mg Hagnesiumspäne und 5 ocm Tetrahydrofuran.
In den Tropftrichter gibt man eine Lösung von 4,18 g 2-Methyl-(3'-brpmpropyl)-1,3-dioxolan in 12,5 com Tetrahydrofuran.
Unter einem Stioketoffstrom und unter gutem Rühren gibt man 1 bis 2 com der Lösung von 2-Methyl-(3'-brompropyl)-1,3-dioxolan und dann 2 bis 3 -»Tropfen Methyljodid zu. Bann gibt man den Rest der Lösung unter Abkühlen zu und bringt 30 Hinuten bei etwa 600C zum Rückfluß.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und erhält 21 bis 22 com 0,75 η 4,4-Xthylendioxy-pentylmagnesiumbromidlösung.
2. grignardiernnn
Man löst 2,64 g des cf-Lactone von rechtsdrehendem 1ß-Aoetoxy-4-( 2' -carboxyäthy 1) -5-hydroxy~7aß-methyl-3ao<-4ß-7, 7a-t etrahydroindan (IV mit R" « COCH5) in 30 ecm Tetrahydrofuran.
909815/ 1118
I <♦ D Ö D 19 - 16 -
Van kühlt die Lösung unter Stickstoffatmoephäre auf etwa -600C ab und fügt sehr langsam 15 com 4,4-Xthylendioxy-pentylmagnesiumbromid zu. Man rührt und kühlt die Reaktionemieohung eine Stunde, dann läßt man die Temperatur auf etwa -300C kommen und fügt einige com einer verdünnten Ammoniumsulfatlösung zu. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
3. Alkalische Behandlung
Zum so erhaltenen Rückstand fügt man 20 com 2-n methanolische Kalilauge, 6 ecm Methanol und 4 com Wasser und bringt eine Stunde unter Stickstoffatmoephäre zum Rüokfluß.
Man neutralisiert mit Essigsäure und verjagt das Methanol unter -Vakuum.
Man erhält einen öligen Rückstand, den man, so wie er ist, für die weitere Synthese verwendet.
4. Saure Hydrolyse
Der ölige Rückstand wird in 30 com Essigsäure und 10 ecm Wasser aufgenommen und auf dem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt.
Man verdampft unter Vakuum zur Trockne und nimmt den Rückstand in Wasser und Xther auf. Die dekantierte organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der aus rohem 3,5-Dioxo-17ß-hydroxy-4,5-seoö-Ä -östren (V mit RMI = H) besteht.
Das Produkt wird direkt für die Veresterung in 17-Stellung verwehd et.
um die reine Verbindung V·(mit R"1 » H) «u erhalten, nimmt man den öligen Rückstand in 20 com Methylenchlorid auf, wäscht mit 5 com gesättigter wäßriger Natriumbioarbonatlösung und ex-
909815/1118
trahiert die wäßrige Sohicht zweimal mit· 10 ecm Methylenchlorid. Man trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält ein öl, das man in 5 ecm Äther aufnimmt. Man läßt die Lösung 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Dann, nach Abkühlen auf -200C, saugt man die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie mit Äther.
Das so erhaltene reine 3»5-Dioxo-17ß-hydroxy-4»5-seco-A -östren (V mit RMI = H) schmilzt bei 950C. fctf^* = -34° + 2 (c = 1 t, Methanol).
UV-Spektrum» λ max. 249 bis 250 mp
£=14 700
Dieses Produkt ist in Wasser und Äther ziemlich löslich und in Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nioht beschrieben.
5. Veresterung
Man löst das in der Stufe P4 erhaltene rohe 3,5-Dioxo-i7ßhydroxy-4,5-seco-A -östren in 20 ocm Benzol, versetzt mit 3 ecm Pyridin, 2 ecm Benzoylchlorid und erhitzt 30 Minuten auf dem Dampfbad.
Nach Abkühlen fügt man eine gesättigte NatriumbicarbonatlöBung hinzu und extrahiert mit Äther.
Man wäscht nacheinander mit Natriumbioarbonat, mit Wasser, mit Salzsäure und mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 12 ecm heißem Isopropyläther und fügt 2 ecm Petroläther zu, kühlt 2 Stunden, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Isopropyläther und Petroläther (1O«3) und trocknet an der Luft.
909815/1118
- IO -
Man erhält 1,37 g rechtadrehendea 3»5-Dioxo-i7ß-benzoyloxy-4,5-seco-A9-öatren (V mit R»· = COC6H5) vom P » 117 bis 1180C. /fa/fi0 = +43° + 1 (c = 1 #, Methanol). Dieses, von L. Velluz und Mitarbeitern (Comptes Rendus de I1Ac. des Sciences, 1960, Seite 1510) beschriebene Produkt wird zum Δ** -nß öatradien^-on cyclisiert, indem man auf folgende Weise arbeitet:
Man gibt 1,25 ecm einer 1,52n-Natrium-tert.amylat-Lösung in Toluol in eine Lösung von 0,715 g der Verbindung V (RIM=COCgH^) in 9 ecm Toluol. Die Mischung wird unter Stickstoff einige Minuten auf 1OO°C erhitzt, man kühlt dann ab, neutralisiert mit Essigsäure und engt auf ein kleines Volumen ein. Dann gießt man in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden naoh Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren zur Trookne verdampft und ergeben einen Rückstand von 0,70 g, den man aus Äther umkristallisiert. Das Produkt wird duroh Chromatographleren an SilicLgel gereinigt und mit Methylenohlorid, das 1,5 1* Aceton enthält, eluiert. Nacfc Umkristallisieren aus
A Q
Isopropyläther gewinnt man 0,55 g Δ -Hß-Benzoyloxyöstradien-3-on (VI a. b R·" = COC6H5) vom P « 1560C. /ctf^0 - -105° (c = 0,5 * Math nol).
Das 3,5-3 oLO-i7ß~benzoyloxy-4,5-seco-Ä9-üetren (V, mit R"1 = COCgHc) kann auch duroh Hydrieren und Cyclisieren in Chlorwaaserstoffmilieu (naoh L. Velluz und Mitarbeitern, Angewandte Chemie, 1960, Seite 725 bis 730) in einer Ausbeute von etwa 90 # in das Benzoat des 19-nor-Testosterone überführt werden, indem man folgendermaßen arbeitet!
Man löst 0,55 g der Verbindung V (R"1 » COC6H5) in 40 com 95?iigem Äthanol. Die Lösung wird mit einer Suspension von 40 mg Palladiumkohle mit 15 1· Palladiumhydroxyd in 5 oom 95^igem Äthanol versetzt. Dann gibt man ein· 10#ige Lösung von Triäthylamin in Äthanol zu, bis der p„ 11 erreicht ist, dann rührt (oder schüttelt) man unter Wasserstoff 1 1/2 Stunden. Man filtriert, verdampft im Vakuum zur Trookne
909815/1118 BADOR101NAL
and kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. Man erhält mit einer Ausbeute /on 95 % das 3-Methyl-7-keto-8-(3M-ketobutyl)-314-/3'-benzoyloxycyolopentano-^' ,1' ^-decahydronaphthalin vom P m 1H0C, /«/^° * +48° (c = 1 #, Methanol), von dem man 0,175 g in 3,5 oom Essigsäure, die mit 0,22 ecm reiner Chlorwasserstoffsäure versetzt ist, eingibt. Die Reaktionslösung wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann fügt man 13 com einer 5#igen Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert dann mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,168 g rohes i9-nor~Testosteronbenzoat, das man duroh Umkristallisieren aus Isopropyläther und dann aus Xthylaoetat reinigt. Man erhält in einer Ausbeute von 95 f°, bezogen auf die Decahydronaphthalinerbindung, das reine 19-nor-Testosteronbeneoat (VII, mit RIV ■ COC6H5) vom P = 1760C, A/£0 - +1°6° (° = 1 #1 Äthanol).
Das 3,5-Dioxo-17ß-hydroxy-4,5-seco-zF-östren (V, mit R"' = H) kann seinerseits direkt zum 3-0xo-17ß-hydroxy-A * -östradien (VI, mit R"· = H) cyclisiert werden, indem man folgendermaßen arbeitet:
Man gibt 1 g der Verbindung V (R"1 = H) in 5 ecm wasserfreies Toluol, rührt unter Stickstoff einige Minuten und fügt dann langsam unter andauerndem Rühren und unter Stickstoff 2,3 ecm einer 1,ewigen Lösung von tert.Natriumamylat in Toluol zu. Im Verlauf der Reaktion bildet sich ein gelber Niederschlag, dann verflüssigt sich das Medium und bildet eine Suspension* Man setzt das Rühren 4 Stunden unter Stickstoff fort und fügt dann 0,15 ecm Essigsäure zu. Man kühlt die Suspension eine Stunde auf O0C, saugt ab, wäscht zweimal mit 1 ecm eisgekühltem Toluol, dann mit Wasser und trocknet bei 600C. Nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhält man in einer Ausbeute von 86 i* das reine 3-0xo-i7ß-bydroxy-^*9-öetradien (VI, mit R»· * H) vom P m 1900C, /ix/^0 = -306° + 3 (c = 0,5 #, Methanol).
909815/1118
Das 3-Oxo-17ß-hydroxy-Zi)9-öe1|radien (VI, mit RMt « H) kann «um 3-0x0-17ß-beneoyloxy-4!*f9-ÖBtradien (VI, mit R^=COC6H5) auf folgende Weise verestert werden»
Man gibt 0,35 g der Verbindung VI (R"' = H) in 1,4 oom Pyridin und kühlt unter Rühren die gebildete Suspension auf etwa O0C ab, Dann fügt man langsam unter Aufrecht erhaltung der Temperatur Ton O0C eine lösung von 0,53 oom Benzoylohlorid in 0,7 com Pyridin zu. Man rührt weiter etwa 2 1/2 Stunden bei O0C, wonaoh das 3-0xo-i7ß-benzoylexy-^f9-östrttdien kristallisiert. Man kühlt die Reaktionsmischung auf -50C ab, gibt 0,44 oom reine Ameisensäure zu und rührt 15 Minuten, wobei die !Temperatur' auf 1O0C ansteigen kann. !Bann gießt man in 30 com einer Mischung von Sie und Wasser, die 1,75 g Natriuabicarbonat enthält. Man saugt ab, wäscht bis zur Neutralität der Wasohwässer mit Wasser, extrahiert dreimal mit 0,8 co* Isopropyläther und trocknet die erhaltene rohe Verbindung VI (R"' = COCgH5), die man durch Auflösen unter Rückfluß in 3,1 oom absolutem Xthanol und Absaugen naoh Abkühlen auf -100C reinigt. Man wäscht bei -100C das kristallisierte Produkt mit absolutem Xthanol und trocknet bei 800C. Man erhält in einer Ausbeute von 84 fl das reine 3-0x0-17ß-benzoyloxy-^t9-öst*adien (VI, mit R"' = COC6H5), das mit dem weiter oben beschriebenen Produkt identisch ist.
9098 15/1118
ORIGINAL INSPECTED

Claims (7)

Patentansprüche
1. Verfahren lur Herstellung von neuen Zwischenprodukten sur Synthese τοη Steroiden und verwandten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dal man einen niederen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäurs alt 1,3-Dioxo-2-methylcyclopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsnittels kondensiert, das Kondensat ionsprodukt mit einer Säure oder Bit einen Säure-Basenpaar behandelt, das 1,5-Dioxo-4-(2l-carboxyäthyl)-7a-«ethyl-5,6,7,Tatet rahydro indan erhält, das man aittels einer optieoh aktiven Base in seine optischen Antipoden spaltet und das reoht«drehendβ 1,5-Dioxo-4-(2'-oarboxyäthyl)-7*l-»ethyl-5,6,7,7a-tetrahydro-Indan isoliert.
2· Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, da· al· niedere» Alkylester dtr 5-0xo-6-he»tenelure Atn Methylester vtrvaalvt.
3· Verfahren naeh Ansiruoh 1, dadaroh ιskennseiserne«, dal aaa al· aleierta AlkylMter 4tr 5-Ox ο-»-at» tea säure Asa Ithyl ester
4. fartftlWM »MB Aasfrteh 1, AtAsr·« gekHHlMttiJltt, IU alt slkallsthes itnAeaaatltaeeltt·! ti»· tertUrt 1»··, «1· FyrUU, ti» »etajltyrUU, itrylMlU s4er trlSlafUsiU, ti*» ■tlitt.
5· Verfahren naoh Anepreoh 1, datureh fekemaseiohnet, Aal •1· Slare Chlorwasserstoffslur· verwendet.
6. Verfahren naeh Anspruoh 1, dadureh fekeaaseltmaet, IaI aaa •In SIure-Basenpaar verwendet, las au· elaesi «oat er air en Aaaonlosisals, wie dea lensoat oder Aeetat vea Iriaethylaaia oder Iriäthylaain, besteht;
Γ» (AA7|! Ah*2 Nr. 1 Sofa 3
909815/1118
■* *■
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dafl man als optisch aktive Base 1-Ephedrin τerwendet.
8· Reohtadrehendes 1,5-Dioxo-4-(2l-oarbOTyIthyl)-'7aβ-«βthyί■ 5 t6»7t7a-tetrahydroindan.
909815/1 118
DE1468529A 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehendes 13-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE1468529C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR890184A FR1364556A (fr) 1962-03-06 1962-03-06 Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR957460A FR1476509A (fr) 1962-03-06 1963-12-17 Nouveau procédé de syntbèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR960254A FR1512318A (fr) 1962-03-06 1964-01-14 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation
FR964517A FR91612E (fr) 1962-03-06 1964-02-20 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1468529A1 true DE1468529A1 (de) 1969-04-10
DE1468529B2 DE1468529B2 (de) 1979-03-08
DE1468529C3 DE1468529C3 (de) 1979-10-31

Family

ID=27445406

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1518111A Expired DE1518111C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von d- Lactonen von 1 ß-niedrig-Acyloxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ßmethyl-3a a,4 ß, 7,7a-tetrahydroindanen sowie d-Lacton von 1 ß-Acetoxy- oder von 1 ß-PropionyIoxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ß-methyl-3a a, 4 ß, 7,7a- tetrahydroindan
DE1468529A Expired DE1468529C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehendes 13-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1963R0034609 Pending DE1468531B1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehende hexahydroindanpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1963R0034608 Granted DE1468530A1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide
DE19641468896 Pending DE1468896A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen
DE19641468895 Withdrawn DE1468895A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta-AEthyl-18,19-dinortestosteron
DE1468897A Expired DE1468897C3 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1518111A Expired DE1518111C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von d- Lactonen von 1 ß-niedrig-Acyloxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ßmethyl-3a a,4 ß, 7,7a-tetrahydroindanen sowie d-Lacton von 1 ß-Acetoxy- oder von 1 ß-PropionyIoxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ß-methyl-3a a, 4 ß, 7,7a- tetrahydroindan

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1963R0034609 Pending DE1468531B1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehende hexahydroindanpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1963R0034608 Granted DE1468530A1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide
DE19641468896 Pending DE1468896A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen
DE19641468895 Withdrawn DE1468895A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta-AEthyl-18,19-dinortestosteron
DE1468897A Expired DE1468897C3 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3413314A (de)
BE (4) BE657260A (de)
BR (5) BR6347416D0 (de)
CH (10) CH427782A (de)
DE (7) DE1518111C3 (de)
DK (7) DK121224B (de)
FR (3) FR1476509A (de)
GB (11) GB1042632A (de)
IL (6) IL22637A (de)
NL (8) NL6414702A (de)
SE (5) SE310364B (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526962A (fr) * 1967-01-06 1968-05-31 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant
US3979458A (en) * 1967-12-04 1976-09-07 Syntex Corporation Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3855247A (en) * 1967-12-04 1974-12-17 Syntex Corp Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3541210A (en) * 1968-04-10 1970-11-17 Sandoz Ag 17-alpha-(2-butyn-1-yl)-substituted steroids
US3929876A (en) * 1968-10-04 1975-12-30 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3927031A (en) * 1968-10-04 1975-12-16 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3897460A (en) * 1968-10-04 1975-07-29 Hoffmann La Roche 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes
FR2183555B1 (de) * 1972-05-10 1975-06-20 Roussel Uclaf
US4158012A (en) * 1978-06-19 1979-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4234491A (en) 1978-06-19 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
US4900837A (en) * 1982-05-18 1990-02-13 University Of Florida Brain-specific drug delivery of steroid sex hormones cleaved from pyridinium carboxylates and dihydro-pyridine carboxylate precursors
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
DE19503327A1 (de) * 1995-02-02 1996-08-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-6-heptensäurealkylestern sowie neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
IL119649A (en) * 1995-11-30 2002-03-10 Akzo Nobel Nv Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians
ITUB20155260A1 (it) 2015-10-30 2017-04-30 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632347A (de) *
US2839537A (en) * 1952-05-12 1958-06-17 Ciba Pharm Prod Inc Tricyclic diketone and process of manufacture
US3019252A (en) * 1959-06-18 1962-01-30 Lab Francais Chimiotherapie Process for the preparation of novel derivatives of cyclopentanonaphthalene and products obtained thereby
US3115507A (en) * 1960-01-22 1963-12-24 Roussel Uclaf New analogs of 19-nor-testosterone, their esters and process of preparation
FR1363113A (fr) * 1960-07-29 1964-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés oestradiéniques
FR1283951A (fr) * 1960-12-28 1962-02-09 Chimiotherapie Lab Franc Nouveau dérivé propylé du phénanthrène et procédé de préparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK112032B (da) 1968-11-04
CH450406A (fr) 1968-01-31
CH411858A (fr) 1966-04-30
DE1468897C3 (de) 1978-07-13
BR6465403D0 (pt) 1973-08-02
IL22635A (en) 1969-01-29
GB1042631A (en) 1966-09-14
DE1518111C3 (de) 1979-04-26
CH437272A (fr) 1967-06-15
SE319174B (de) 1970-01-12
IL30736A (en) 1969-01-29
CH436275A (fr) 1967-05-31
BE657262A (de)
US3413314A (en) 1968-11-26
GB1096767A (en) 1967-12-29
DE1518111A1 (de) 1972-03-16
BE657263A (de)
CH424768A (fr) 1966-11-30
DE1468531B1 (de) 1977-03-31
SE313306B (de) 1969-08-11
BR6465401D0 (pt) 1973-07-17
DE1468530A1 (de) 1969-03-06
IL22637A (en) 1969-02-27
DK144794B (da) 1982-06-07
GB1096768A (en) 1967-12-29
GB1057117A (en) 1967-02-01
CH433265A (fr) 1967-04-15
SE309038B (de) 1969-03-10
GB1096763A (en) 1967-12-29
DK111956B (da) 1968-10-28
NL6414702A (de) 1965-06-18
DE1468529C3 (de) 1979-10-31
CH436273A (fr) 1967-05-31
BR6347416D0 (pt) 1973-08-28
GB1096761A (en) 1967-12-29
BE657261A (de)
DK114687B (da) 1969-07-28
BE657260A (de)
BR6465402D0 (pt) 1973-07-17
SE310364B (de) 1969-04-28
DE1468897A1 (de) 1969-01-02
NL6414756A (de) 1965-06-18
CH436274A (fr) 1967-05-31
DE1468529B2 (de) 1979-03-08
NL123143C (de)
DK114131B (da) 1969-06-02
GB1096771A (en) 1967-12-29
CH427782A (fr) 1967-01-15
DK121224B (da) 1971-09-27
GB1096769A (en) 1967-12-29
NL6414764A (de) 1965-06-18
IL30735A (en) 1970-12-24
BR6565404D0 (pt) 1973-08-02
FR1476509A (fr) 1967-04-14
NL122309C (de)
DE1518111B2 (de) 1978-08-31
GB1096762A (en) 1967-12-29
DE1468530B2 (de) 1979-03-22
DE1468530C3 (de) 1979-12-20
CH410934A (fr) 1966-04-15
NL122142C (de)
FR91612E (fr) 1968-07-19
DE1468895A1 (de) 1969-01-23
GB1042632A (en) 1966-09-14
IL22636A (en) 1968-12-26
NL6414755A (de) 1965-06-18
FR1512318A (fr) 1968-02-09
GB1042633A (en) 1966-09-14
IL22638A (en) 1969-03-27
SE302301B (de) 1968-07-15
DK127062B (da) 1973-09-17
DE1468896A1 (de) 1969-01-16
NL126395C (de)
DK144794C (da) 1982-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1468529A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide
DE1290937B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-17ª‰-hydroxy-4, 5-seco-delta 9-oestren bzw. -17ª‰-acylaten
DE1468890B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindan-Zwischenprodukten fuer Steroidderivate
DE1618820C3 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13 beta-substituierten Gonapentaenen und das 17- eckige Klammer auf (2R:3R)-Tartramylhydrazon eckige Klammer zu des 3-Methoxy-8-(14)-seco-13 beta-methyl-14,17-dioxo-gona-1,3,5(10), 9(1 l)-tetraens
DE60030483T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von simvastatin
DE1793704A1 (de) Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden
DE1291334B (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 3, 4-Trialkoxy-5-(2&#39;-carboxyaethyl)-7, 8, 9-trihydro-benzocycloheptenen
DE886900C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten
DE875655C (de) Verfahren zur Darstellung von Testosteron
AT260434B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13β-alkyl-4-gonenen
DE1468531C2 (de) Rechtsdrehende Hexahydroindanpropionsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT260436B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13β-alkyl-4-gonenen
DE1961906C3 (de) 7 a-Methyl-androstenolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1418945C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 16 alpha Methyl 17alpha hydroxy 20 oxo pregnandenvaten
DE1543842C3 (de) 3-Oxo-2-oxa-4,9,l 1-gonatriene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1468895B (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta Äthyl 18,19 dinor testosteron
DE1468894C3 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Oxo-i 3beta-äthyl-17beta-hydroxy-17alpha-äthinyl-5(10)gonen bzw. 3-Oxo-i 3beta-äthyl-17betahydroxy-17alpha-äthinyl-4-gonen
DE836652C (de) Verfahren zur Herstellung von Aminodiolen
DE894691C (de) Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-wirksamen Polyen-carbonsaeuren, ihren Estern,Vitamin-A-Alkoholen bzw. ihren Estern
CH258191A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates.
DE1290546B (de) Hydrocyanierungsverfahren
CH202242A (de) Verfahren zur Herstellung einer Säure der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe.
DE1620195A1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Berbinderivaten
DE1186055B (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe
DE1468896B (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta Athyl 18 nor östradiol

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)