DE1468895B

DE1468895B - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta Äthyl 18,19 dinor testosteron

Info

Publication number: DE1468895B
Authority: DE
Inventors: Robert Montmorency Warnant Julien Neuilly sur Seine Coffinet Ber nard Dr Paris Amiard Gaston Thongny JoIy, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

S. 2512 (1966), die-der USA.-Patentschrift 3 189 528 entspricht, ist außerdem bereits bekannt, daß diese Spaltung unter stereoselektiver Aromatisierung mit Corynebacterium simplex möglich ist. Dieses mehr

Auseinem Artikel von R. A. E. E d gre n, Steroids, tischen Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, 1963, S. 731, ist bereits ein Verfahren zur Herstellung 15 tert.-Butanol usw. sehr gut geeignet, die natürlich von racemischem 13/S-Äthyl-18,19-dinor-testosteron gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels spielen, bekannt. Darin ist angegeben, daß die optische Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesen-

Spaltung der racemischen Verbindung auf mikro- heit eines dritten, gegenüber den verwendeten Metallen biologischem Wege möglich ist. Aus einer Veröffent- inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Dieses lichung von Greenspan in J. Org. Chem., 31, 20 Lösungsmittel kann unter den aliphatischen oder

cyclischen Athern gewählt werden. Als Beispiele hierfür können Äthyl- oder Isopropyläther, Dioxan oder_t Tetrahydrofuran angeführt werden.

Man arbeitet bei Temperaturen, die zwischen —30 stufige Verfahren, bei dem das gebildete Gonatrien 25 und — 80"C, vorzugsweise zwischen —60 und —70"C beispielsweise nach der Methode von Birch zum liegen.

13-Äthyl-18,19-dinor-testosteron reduziert werden muß. Um zu 13/?-Äthyl-18,19-dinor-testosteron zu ge-

ist sehr langwierig und kompliziert, und die Ausbeute langen, unterwirft man das 3-Oxo-L7/i-hydroxyan Endprodukt, das der Konfiguration der natürlichen 13p'-äthyl-5(10)-gonen, II (erhalten durch Reduktion Reihe entspricht, ist sehr gering. Die dabei erzielte 3° der Dienverbindung 1), der Isomerisierung mit Hilfe Gesamtausbeute liegt nur in der Größenordnung einer Säure. Diese wird vorzugsweise in salzsaurem

Medium durchgeführt, wobei man in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in einem Äther arbeitet, beispielsweise in gewöhnlichem Äther oder

fahren den überraschenden Vorteil, daß es direkt und 35 Tetrahydrofuran. Man erhält so das 13/i-Äthylin hohen Ausbeuten zu optisch aktivem 13/?-ÄthyI- 18,19-dinor-testosteron.

18,19-dinor-testosteron führt, dessen pharmakolo- Zum besseren Verständnis der Erfindung wird das

gische Wirksamkeit doppelt so hoch ist wie diejenige der bekannten racemischen Verbindung. Das erfindungsgemäße Verfahren, das nur zwei Stufen umfaßt und eine hohe Ausbeute an Endprodukt liefert (90°/₀ in der ersten Stufe, 84% in der zweiten Stufe), führt zu einem sehr reinen Endprodukt, das bei 155"C scharf schmilzt, und stellt somit auf diesem Gebiet eine überraschende und beachtliche Bereicherung des Stands der Technik dar.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindung hat eine sterische Konfiguration, die mit derjenigen der natürlichen Steroide identisch ist,

und besitzt eine starke hormonale Wirksamkeit. Das 5° mertemperatur bringt man 100 g 2-Äthyicyclopentannach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche 1,3-dion (beschrieben in der deutschen Auslegeschrift 3-Oxo-17/?-hydroxy-13/J-äthyl-4-gonen [oder 13/?-Äthyl-18,19-dinor-testosteron, [<χγ_α° - | 48 -| 1,5° (Äthanol)] ist wegen seiner bedeutenden anabolisierenden
Wirkung von besonderem Interesse. 55

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
von optisch aktivem, in Äthanol rechtsdrehendem
l3/J-Äthyl-18,l9-dinor-testosteron ist nun dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
das in Methanol linksdrehende Enantiomere des ⁶° kohle filtriert und zur Trockne eingedampft. Das er-3-Keto-13/?-äthyl-17/i-hydroxy-gona-4,9-diens mit haltene Produkt kristallisiert man aus Toluol am Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in Kücklhiß, danach aus Methylethylketon, kühlt auf Gegenwart eines Protonendonators selektiv reduziert IO C und erhält 139 g racemisches 1,5-Dioxo-

und das gebildete, in Dioxan rechtsdrehende Hnantio- 4-(2'-carbi>xyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetiahydroindan mere des 3-Oxo-17/?-hydroxy-13/i-äthyl-5(IO)-goneiis «5 vom F. 119,5"C.

mit Hilfe einer Säure zu dem gewünschten hnantin- Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an,

meren des J3/f-Äthyl-18,J9-dinor-testoslerons isonicri- die in Äther sehr wenig löslich und in den Alkoholen siert. und in Chloroform löslich sind.

von 2,5%, hinzu kommt, daß das erhaltene Endprodukt stark verunreinigt ist.

Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfolgende Beispiel, erläutert
schema, angegeben.

durch das Reaktions-

Beispiel

Herstellung des als Ausgangssubstanz dienenden in Methanol linksdrehenden 3-Keto-13/i-äthyl-17/9-hy-

droxy-gona-4,9-diens

Stufe a

Racemisches l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan

Unter Rühren, Stickstoffatmosphäre und bei Zim-

1298 524) in 25 ml Pyridin ein, gibt 158 g 5-Oxolieptensäuremethylester zu und erhitzt 3 Stunden auf etwa 115 bis 125"C.

Anschließend gibt man der Reaktionsmischung 500 ml 2,5n-Salzsäure zu und destilliert danach im Verlauf von 90 Minuten 300 ml der Lösung ab.

Dann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, über Tier-

Analyse: CuH₁₈O₄ -- 250,28.

Berechnet .... C 67,18. H 7,247₀:

gefunden .... C_67,3, H 7.3%.

UV-Spektrum in Äthanol: λ,,_ιατ bei 250 bis 251 πιμ; f. = 11 000.

Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

^:" ' Stufe b

Spaltung von l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan

1. Herstellung des Ephedrinsalzes

1,3 kg racemisches l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan werden bei Zimmertemperatur in 2,6 I Benzol suspendiert. Danach gibt man im Verlauf von 30 Minuten 3,85 1 einer Lösung von Ephedrin in Benzol, die 223 g Base pro Liter enthält, zu und rührt die-Reaktionsmischung 3 Tage unter Stickstoffatmosphäre.

Dann nutscht man ab, wäscht und teigt das gewonnene Produkt mit Benzol an, kristallisiert aus Methylketon um und erhält 680 g des Salzes vom [%]!? -- -1-87 ±2° (C = I⁰I₀ in Alkohol).

Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser, Alkohol und Chloroform löslich und in Aceton wenig löslich sind.

Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

2. Herstellung von rechtsdrehendem

l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,7,6,7a-tetrahydroindan aus dem Ephedrinsalz

Das oben erhaltene Salz suspendiert man in 2 1 Aceton, erhitzt zum Rückfluß, gibt im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 110 g Oxalsäure in 600 ml Aceton zu und hält eine weitere Stunde am Rückfluß.

Dann nutscht man ab, wäscht mit siedendem Aceton, verdampft das Filtrat zur Trockne, nimmt den Rückstand in warmem Wasser auf und kühlt danach auf O⁰C wieder ab, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 400 g rechtsdrehendes 1,5-Dioxo-4 - (2' - carboxyäthyl) - laß- äthyl - 5,6,7,7a- tetrahydroindan (1 mit R' = H), welches nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 146 bis 148°C schmilzt;
[cc]" = +185 ±2° (c = 1% in Acetno).

Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Äther, Wasser, Alkoholen, Aceton und Benzol sehr wenig löslich und in Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₄H₁₈O₄ = 250,28.

Berechnet .... C 67,18. H 7.24¹V₀;

gefunden ... .C 67,4, H 7,3%.
UV-Spektrum in Äthanol-n-Natronlauge: X_mux bei
254 ηιμ; ε =- 10 750.

Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe c

l/>'-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a,^-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan

In die so gebildete Lösung bringt man 1,56 g Kaliumborhydrid ein, rührt 15 Minuten, kühlt auf etwa 0⁰C ab und gibt 12 ml konzentrierte Salzsäure zu, bis man einen pH-Wert von 1 oder 2 erhalten hat.
Man schabt ab, rührt 2 Stunden bei 0⁰C, nutscht ab, kristallisiert aus Wasser um, trocknet und erhält 18 g \ß - Hydroxy - 5 - oxo - 4 - (2' - carboxyäthyl) - 7a, β - äthy 1-5,6,7,7a-tetrahydroindan, welches sich gegen 40⁰C zersetzt; [χψ = +21 ± 1° (c = 1% in Aceton),
ίο Die Verbindung fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Wasser wenig löslich sind.

Analyse: C₁₁H₂₀O₄ = 252,3.

Berechnet .... C 66,64, H 7,99%;
_IS gefunden .... C 66,5, H 8,2%.

Dieses Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe d '.'„..'

l/?-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a,/?-äthyl-3a,*,4/i/-5,6,7,7a-hexahydroindan

Bei Zimmertemperatur löst man 15 g 1/3-Hydroxy-

5 - oxo - 4- (2' - carboxyäthyl) - 7a/3 - äthyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindan in einer Mischung von 120 ml Aceton und 30 ml Wasser, fügt 7,5 g 0,6%iges Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat zu, spült mit Wasserstoff und leitet

6 Stunden lang einen Wasserstoffstrom ein.

Dann wird der Katalysator abgenutscht, das Aceton vertrieben, Wasser zugegeben und 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt.

Man destilliert im Vakuum zur Trockne, dehydratisiert durch Ausschleppen mit Benzol und erhält so 15 g l^-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/5(-äthyl-3ax,4/?,5,6,7,7a-hexahydroindan.

Diese Verbindung ist in Äther sehr wenig löslich, in Wasser, Benzol und Chloroform wenig löslich und in den Alkoholen und in Aceton löslich.

Dieses Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe e

Λ-Lakton von lß-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a/J-äthyl-3a,4/?,7,7a-tetrahydroindan

15 g wasserfreies l/?-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/3-äthyl-3a.Ä,4/3,5,6,7,7a-hexahydroindan werden in 60 ml Acetylchlorid unter Rühren eingebracht und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt.

Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Dichloräthan aufgenommen und auf 0⁰C abgekühlt.

Dann wäscht man mit Natriumbicarbonat, trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält das (5-Lakton von l/J-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a/iäthyl-3aÄ,4/?,7,7a-tetrahydroindan, welches in Form eines Öls anfällt, das man als solches im folgenden Syntheseschritt verwendet.

Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur nocht nich beschrieben.

Stufe f ~ . , ',_:.,_:..

3,5-Dioxo-17/J-hydroxy-13^-äthyl-4,5-seco-9-gonen
1. Herstellung des Grignard-Reagens

Im Verlauf einer halben Stunde gibt man bei Zim- 65 Iu einen mit Rückflußkühler, Stickstoffzuleitung, mertemperatur 50 ml 2n-Natronlauge 7.11 25 g rechts- Zugabetrichter und mechanischem Rührer versehenen drehendem l.5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a,/i-äthyl- Kolben bringt man 3,7 g Magnesiumspäne ein, dann 5,6,7,7a-tetrahydroindan. gibt man, nachdem man mit einigen Tropfen gestartet

hat, innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 20 bis 25"C eine Mischung von 27 g 5-Brom-2-äthylendioxypentan in 80 ml Tetrahydrofuran zu.

Man rührt weitere 30 Minuten bei 20 bis 25 C und erhält so ICO g einer 0,9 m/kg-Lösung von 4.4-Äthylendioxypentylmagnesiumbromid.

2. Ausführung der Grignard-Reaktion

Unter Rühren, Stickstoffatmosphäre und Kühlung wird bei Zimmertemperatur das Λ-Lakton von \[S-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a/Mthyl-3a>. 4/tf,7,7a-tetrahydroindan in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst.

Im Verlauf von 40 Minuten wird die oben hergestellte Lösung von 4,4-Äthylendioxypentyl-magnesiumbromid zugegeben und das Rühren nach der Zugabe weitere 40 Minuten fortgesetzt.

Dann gibt man Wasser zu und entfernt das Tetrahydrofuran durch Destillation bei einer Temperatur von 40 bis 45°C.~-

3. Behandlung mit Alkali

Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml 2n-methanolische Kalilauge eingebracht. 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol durch Vakuumdestillation vertrieben.

4. Saure Hydrolyse

Der erhaltene Rückstand wird in 75 ml Essigsäure und 25 ml Wasser eingebracht, 1 Stunde auf 90^cC erhitzt, die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Benzol—Wasser (1:1) aufgenommen.

Die organische Schicht wird dekantiert, die Waschwässer werden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Benzol reextrahiert.

Die benzolischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Isopropyläther ausgezogen, und man erhält so 16 g eines öligen Produktes, welches man in Benzol löst und über Magnesiumsilikat chromatographiert.

Durch Elution mit Methylenchlorid, das 10% Aceton enthält, gewinnt man 9,6 g 3.5-Dioxo-17/^-hydroxy-13/f-äthyl-4,5-seco-9-gonen.

Die Verbindung ist wenig löslich in Wasser, löslich in organischen Lösungsmitteln, ausgenommen Isopropyläther und Petroläther.

Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

55 Stufe g

In Methanol linksdrehendes Enantiomeres des
3-Oxo-17/i-hydroxy-13/i-äthyl-4.9-gonadiens

Bei Zimmertemperatur löst man unter Rühren und 6" Stickstoffatmosphäre 8 g 3,5-Dio\o-n[i-hyoro\y-l3fläthyl-4.5-seco-9-gonen in 12 ml wasserfreiem Toluol und fügt im Verlauf von 3 Minuten 12 ml einer Lösung von Natrium-t-amylat in Toluol, die 2.05 g Natrium in 100 ml enthält, an. <'5

Dann rührt man weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur und neutralisiert mit I ml Essigsäure. Durch Vakuumdestillation entfernt man das Toluol, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert, dampft zur Trockne ein, zieht mit Isopropyläther aus und erhält so 4.56 g des Produktes.

Das erhaltene Produkt ergibt, mit Äthylacetat angeteigt und aus Methyläthylketon umkristallisiert, 3.12 g 3-Oxo-17/Ü-hydroxy-13/f-äthyl-4,9-gonadien vom

F. - 157^UC; [χ]? - 338 ± 2^Ü(<· --- 1 % in Methanol).

Die Verbindung fällt in Form von Prismen an, die in

ίο Wasser unlöslich, in Äther sehr wenig löslich, in den Alkoholen, Aceton und Benzol wenig löslich und in Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₉H₂₆O₂ - 286,4.

Berechnet .... C 79,67, H 9,15%;
gefunden .... C 79,7, H 8,9%.

UV-Spektrum in Äthanol: λ_ηιαχ bei 303 bis 304 ηιμ; f - 20 850.

Dieses Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Herstellung von optisch aktivem, in Äthanol
rechtsdrehendem 13/i-ÄthyI-l 8,19-dinor-testosteron

Stufe A
3-Oxo-17/i-hydroxy-13/)'-äthyl-5(10)-gonen

Unter Rühren gibt man langsam zu 175 ml flüssigem Ammoniak, der auf etwa —70' C gekühlt wurde, eine Mischung von 100 ml tert.-Butanol und 150 ml Tetrahydrofuran, danach gibt man 1,4 g Lithium und 5 Minuten später 25 g optisch aktivem, in Methanol linksdrehenden Enantiomeren des 3-Oxo-17/i-hydroxy-13/f-äthyl-4.9-gonadien (1) zu. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt, danach werden 25 ml Essigsäure und 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man gießt auf eisgekühltes Wasser, startet die Kristallisation durch Kratzen und rührt 1 Stunde lang weiter.

Dann nutscht man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22.6 g des Produktes, welches gereinigt nach Auflösen in 25 Volumen Methylenchlorid. Leiten über Aluminiumoxyd und anschließender Umkristallisation aus Isopropyläther. 15 g 3-Oxo-17/^-hydroxy-13/i-äthyl-5(10)-gonen (II) vom F. = 110^cC ergibt: M" ---- -t-151 ± 1,5° (c = 1% in Dioxan).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol wenig löslich und in Alkohol. Aceton und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₉H_2nO₂ = 288,41.

Berechnet .... C 79.12. H 9,78%:
gefunden .... C 78,9, H 9,5%.

Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B

Optisch aktives, in Äthanol rechtsdrehendes
I3/y-Äthyl-18.19-dinor-testosteron

Man bringt 3 g des zuvor erhaltenen 3-Oxo-17/ihydroxy-13/i-äthyl-5(10)-gonens (II) in 15 ml Methanol und 3 ml Salzsäure ein und rührt danach 3 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Hierbei beobachtet man eine zunehmende Auflösung.

Anschließend gibt man etwas Aktivkohle zu. nulscht ab und gibt zum l'iltral 15 ml Wasser, danach

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neutralisiert man durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis auf pH 7.

Das Methanol wird im Vakuum vertrieben. Das Produkt kristallisiert aus, man nutscht ab, wäscht das abgenutschte Produkt mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und erhält so 2,53 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-13/?-äthyl-4-gonen (III), welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 155°C schmilzt; [(X]¹O⁰ = +48 ± 1,5° (c = 1 % in Äthanol).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol und Aceton wenig löslich und in Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₉H₂₈O₂ = 288,41.

Berechnet .... C 79,12, H 9,78%:
gefunden .... C 79.2. H 9,7%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur_Herstellung von optisch aktivem, in Äthanol rechtsdrehendem 13/?-ÄthyI-18,19-di-

nor-testosteron der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das in Methanol linksdrehende Enantiomere des 3-Keto-13/3-äthyl-17/?- hydroxy-gona-4,9-diens mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonendonators selektiv reduziert und das gebildete, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3-Oxo-17/2-hydroxy-13/S-äthyI-5(10)-gonens mit Hilfe einer Säure zu dem gewünschten Enantiomeren des 13/S-ÄthyI-18,19-dinor-testosterons isomerisiert.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen 009 584/373