DE1468894B

DE1468894B - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3 Oxo 13beta athyl 17beta hydroxy 17alpha athmyl 5(10) gonen bzw 3 Oxo 13beta athyl 17beta hydroxy 17alpha athinyl 4 gonen

Info

Publication number: DE1468894B
Authority: DE
Inventors: Robert Montmorency Warnant Julien Neuillj sjr Seine Goffinet Ber nard Dr Paris Amiard Gaston Thongny JoIy, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

Dem erfindungsgemäßen 3-Oxo-17/3-hydroxy-17« - äthinyl -13/3 - äthyl - 5(10) - gonen, [«] ¹S = +95 ±2° (c = l°/₀, Dioxan), und 3-Oxo-17^-hydroxy-17«-äthinyl-13/3-äthyl-4-gonen (oder 17«-Äthiin der sich die durch Punkte symbolisierte Doppel- ao nyl - 13/? - äthyl - 18,19 - dinor - testosteron), [«] ^si bindung in 5(10)- Bzw. 4(5)-Stellung befindet. = -26 ± 1,5° (c = 0,5 °/₀, Chloroform), kommt im

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Hinblick auf ihre bemerkenswerten progestativen ' Steroiden (vgl. die belgischen Patentschriften 632 347 Eigenschaften ein besonderes Interesse zu.
und 623 844) führten alle zu racemischen Produkten. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

So ist beispielsweise in der belgischen Patentschrift 25 von optisch aktivem, in Dioxan rechtsdrehendem 623 844 ein Verfahren zur Herstellung von 3 - Oxo - 13/? - äthyl - 17/3 - hydroxy - 17« - äthinyl-(±) -18 - Homo - 17« - äthyl - 19 - nor - testosteron 5(10)-gonen bzw. von optisch aktivem, in Chloroform beschrieben. Aus einer Veröffentlichung von R. A. linksdrehendem 3 - Oxo -13/? - äthyl -17/3 - hydroxy-Edgren, Steroids, 2 (1963), S. 731 bis 736, ist bereits 17« - äthinyl - 4 - gonen (17« - Äthinyl - 13/3 - äthylein Verfahren zur Herstellung von racemischen 30 18,19-dinor-testosteron) ist nun dadurch gekennzeich-13j8 - Äthyl -18,19 - dinor - testosteron bekannt. Aus net, daß man in an sich bekannter Weise das in dieser zuletzt genannten Veröffentlichung ist es außer- Methanol linksdrehende Enantiomere des 3-Oxodem bekannt, daß die optische Schaltung der racemi- 17/3 - hydroxy - 13/3 - äthyl - gona - 4,9 - diens der sehen Verbindung auf mikrobiologischem Wege Einwirkung eines Alkalimetalls oder von Calcium möglich ist. Aus einer Veröffentlichung von Green- 35 in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonenspan in J. Org. Cherri., 31, S. 2512 (1966), die der donators unterwirft, das erhaltene, in Dioxan rechts-USA.-Patentschrift 3 189 528 entspricht, ist außerdem drehende Enantiomere des 3-Oxo-17/3-hydroxybekannt, daß diese Spaltung unter stereoselektiver 13/3 - äthyl - gona - 5(10) - ens mit Chromsäurean-Aromatisierung mit Corynebacterium simplex durch- hydrid oxydiert, auf das erhaltene, in Dioxan rechtsgeführt werden kann, wobei das auf diese Weise ge- 40 drehende Enantiomere des 3,17-Dioxo-13/3-äthyl-gonabildete Gonatrien anschließend beispielsweise nach 5(10)-ens ein Äthinylierungsmittei einwirken läßt und der Methode von Birch zum 13-Äthyl-18,19-dinor- das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere testosteron reduziert werden muß. Bei diesem Ver- des 3-Oxo-17/3-hydroxy-17«-äthinyl-13/?-äthylfahren handelt es sich um ein mehrstufiges, außer- gona-5(10)-ens gegebenenfalls durch Säurebehandlung ordentlich langwieriges und kompliziertes Verfahren, 45 zu dem in Chloroform linksdrehenden Enantiomeren das nur zu unreinen Produkten führt, die in einer sehr des 3 - Oxo -17/3 - hydroxy -17/3 - äthinyl -13/3 - äthylgeringen Ausbeute (Gesamtausbeute in der Größen- gona-4-ens isomerisiert.

Ordnung von 2,5 °/o) erhalten werden. Daß die dabei Für die Ausführung der Reduktion des 3-Oxo-

erhaltenen Produkte unrein sind, äußert sich darin, 17/3 - hydroxy -13/3 - äthyl - 4,9 - gonadiens ist es

;daß sich deren,Schmelzpunkt über einen Bereich von 50 vorteilhaft, einen kleinen Überschuß an Metall einzu-7°C erstreckt. Hinzu kommt, daß bei diesem Ver- setzen. Vorteilhaft arbeitet man mit einer Menge, die

fahren der mikrobiologischen Aufspaltung komplexe "Mischungen entstehen," aus denen hur unter großen

Schwierigkeiten Verbindungen mit aromatischem Cha-■,..;., und 2,5 Atomen liegt.

rakter abgetrennt werden können, die ihrerseits an- 55 Besonders "vorteilhaft ist es, unter den obenerwähnschließend nach dem Verfahren von B i rc h reduziert
und dann in saurem Milieu hydrolysiert werden
müssen. ^: '■■' ^:;v°; .^fS-rt-i .a?;^:·:.- :-;;<:;:■ ■■;".'■■

Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren den überraschenden Vorteil, daß es direkt und 60 gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels spielen,
in hohen Ausbeuten zu optisch aktiven Steroidver- Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesen-

bindungen führt, deren pharmakologische Aktivität heit eines dritten, gegenüber den verwendeten Metallen doppelt so hoch ist wie die der bereits bekannten ent- inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Das sprechenden racemischen Verbindungen. Außerdem Lösungsmittel kann unter den aliphatischen und entstehen dabei in einer beträchtlich geringeren An- 65 cyclischen Äthern gewählt werden. Als Beispiele hierzahl von Verfahrensstufen reinere Produkte, was sich für können Äthyläther oder Isopropyläther, Dioxan darin äußert, daß sie einen scharfen Schmelzpunkt oder Tetrahydrofuran angeführt werden,
aufweisen. Man arbeitet bei Temperaturen, die zwischen —30

3 Atome Metall pro Molekül Diensteroid der Formel I nicht überschreitet und die vorzugsweise zwischen 2,1

ten Metallen Lithium zu wählen.

Als Protonendonatoren sihd^! die niederen aliphatischen Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert.-ButanoI usw., sehr gut geeignet, die natürlich

und —8O⁰C, vorzugsweise zwischen —60 und —70⁰C liegen.

Die Herstellung des 17«-Äthinyl-13/S-äthyl-18,19-dinor-teststerons der allgemeinen Formel V erfolgt ausgehend von einem S-Oxo-n/J-hydroxy-D/i-äthyl-5(10)-gonen (II), welches durch Reduktion der dienischen Verbindung I erhalten wird. Sodann oxydiert man die Alkoholgruppe in Stellung 17 dieser Verbindung mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure, unterwirft das so gebildete 3,17-Dioxo-13/3-äthyl-5(10)-gonen (III) der Einwirkung eines Äthinylierungsmittels, führt eine Isomerisierung 3 - Oxo -13/3 - äthyl - Π β - hydroxy -17« - äthinyl - 5(10)-gonens (IV) durch, wobei man vorzugsweise in salzsaurem Medium in Tetrahydrofuran arbeitet, und erhält das 17a-Äthinyl-13jö-äthyl-18,19-dinor-testosteron der Formel V. - ■·...

Bei der in der vorstehend beschriebenen Synthese als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindung handelt es sich um das in-Methanol linksdrehende 3-Oxo-17/3 - hydroxy - 13/3 - äthyl - 4,9 - gonadien (FormelI), das nach dem in der belgischen Patentschrift 657 260 beschriebenen Verfahren erhältlich ist.

Beispiel

Herstellung von 3 - Oxo -13/3 - äthyl -17/3 - hydroxy-

17«-äthinyl-4-gonen (oder 17a-Äthinyl-13/3-äthyl-18,19-dinor-testosteron) (Verbindung V)

30

Stufe A
3-Oxo-17/3-hydroxy-13/3-äthyl-5(10)-gonen (II)

Zu 175 ml flüssigem Ammoniak, derauf etwa —70° C abgekühlt wurde, gibt man langsam unter Rühren eine Mischung von 100 ml tert.-Butanol und 150 ml Tetrahydrofuran, fügt danach 1,4 g Lithium und 5 Minuten später 25 g 3-Oxo-17/3-hydroxy-13/3-äthyl-4,9-gonadien (I) zu. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt, dann werden 25 ml Essigsäure und 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.

Man gießt auf eisgekühltes Wasser, startet die Kristallisation durch Kratzen und läßt 1 Stunde unter Rühren stehen.

Dann nutscht man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22,6 g des Produktes, welches nach Reinigung durch Auflösen in 25 Volumen Methylenchlorid, Leiten über Aluminiumoxyd und anschließender Umkristallisation aus Isopropyläther 15 g 3-Oxo-17/3-hydroxy-13/3-äthyl-5(10)-gonen (II) von F. 110⁰C ergibt; [«]» = +151 ± 1,5° (c = 1 % in Dioxan).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol wenig löslich, in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₉H₂₈O₂ = 288,41.

Berechnet... C79,12, H9,78°/_o;
gefunden ... C 78,9, H9,5°/_O.

Lösung von 27 g Chromtrioxyd in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst, 23 ml Schwefelsäure und so viel Wasser, daß insgesamt 100 ml Lösung erhalten werden, versetzt. ^i _;

Die Reaktionsmischung wird danach 1 Stunde bei —10⁰C gerührt, worauf 20 ml Natriumbisulfitlösung und 60 ml Wasser zugegeben werden. ^r ν - Λ

Dann destilliert man das Aceton im Vakuum ab, nutscht ab, spült mit Wasser, trocknet und erhält 17,9 g eines Produktes, welches nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon 8,157 g 3,17-Dioxo-13/3-äthyl-5(10)-gonen (III) vom F. 138°C ergibt; [«] ¹S = +214 ± 2° (c = 1% in Dioxan). ; .■■;.. .

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Alkohol, Äthylacetat und Metbyläthylketon wenig löslich und in Aceton, das 50°/o Wasser enthält, Benzol und Chloroform löslich sind. ' '■-.:_

StufeC ' : " ■'.'".

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B
3,17-Dioxo-13/3-äthyl-5(10)-gonen (III)

20 g des wie in der vorhergehenden Stufe beschrieben erhaltenen 3 - Oxo - 17/3 - hydroxy - 13/3 - äthyl-5(10)-gonens (II) werden in 400 ml Aceton gelöst, auf —25°C abgekühlt und tropfenweise mit 23 ml einer 5(10)-gonen (IV)

2 g frisch von den Krusten befreites Kalium werden in 80 ml flüssigem Ammoniak, der auf —35°C abgekühlt wurde, eingebracht und 10 Minuten gerührt. Dann leitet man 1 Stunde lang einen Acetylenstrom ein.

Anschließend gibt man 20 ml Äther zu, führt 4 g 3,17 - Dioxo -13/3 - äthyl - 5(10) - gonen (III) ein und leitet 4 Stunden lang einen Acetylenstrom ein, wobei man die Mischung bei etwa —35°C hält. Da das Ammoniak im Verlauf der Reaktion stark verdampft, ist es notwendig, das Volumen mehrere Male wieder aufzufüllen.

Anschließend gibt man Ammoniumchlorid zu, rührt nochmals 15 Minuten und beendet dann die Acetyleneinleitung.

Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne, wobei man 1,42 g 3-Oxo-17/3 - hydroxy -17« - äthinyl -13/3 - äthyl - 5(10) - gonen (IV) erhält, das mit einem Viertel Molekül Methylenchlorid solvatisiert ist, F. 19O⁰C; [«] %° = +89 ± 2° (C = I⁰I₀ in Dioxan); dies entspricht einem [«] ²S = +95 ± 2°, berechnet auf das desolvatisierte Produkt.

Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Alkohol, Aceton und Benzol wenig löslich und in Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₁H₂₈O₂ · V₄ CH₂Cl₂ = 333,69.

Berechnet ... C 76,49, H 8,61, Cl 5,31 °/₀;
gefunden ...C 76,7, H 8,6, Cl 5,2%.

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe D

4-gonen (oder 17a-Äthinyl-13/3-äthyl-18,19-dinortestosteron), Verbindung V

Ig 3 - Oxo -17/3 - hydroxy -17« - äthinyl -13 - äthyl-5(10)-gonen (IV) wird in 10 ml reines Tetrahydrofuran eingebracht. 0,2 ml η-Salzsäure werden zugegeben, und danach wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Dann gießt man auf eisgekühltes Wasser, läßt die Reaktionsmischung 10 Minuten stehen, nutscht ab, wäscht, trocknet und erhält 0,9 g 3-Oxo-17/3-hydroxy-17«-äthinyl-13/3-äthyl-4-gonen oder 17«-Äthi-

10

nyl - 13/3 - äthyl - 18,19 - dinortestosteron vom F. 240⁰C; M 'S = -26 ± 1,5° (c = 0,5°/o in Chloroform).

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther und Benzol sehr wenig löslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform ziemlich löslich sind. -■·'

AHaIySeVC₂₁H₈₈O₂ = Sn^.

Berechnet ..; C 80,72, H 9,03%; _;
gefunden ...C 80,7, H 9,1%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem, in Dioxan rechtsdrehendem 3-Oxo-13/3-äthyl-17/3 - hydroxy - 17« - äthinyl - 5(10) - gonen bzw. von optischjiktivem, in Chloroform linksdrehen- ao dem 3-Oxo-13/3-äthyl-17/S-hy'droxy-17«-äthinyl-4-gonen (17a-Äthinyl-13/3-äthyl-18,19-dinor-testosteron), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das in Methanol linksdrehende Enantiomere des 3-Οχο-Π ß-hydroxy-13/?-äthyl-gona-4,9-diens der Einwirkung eines Alkalimetalls oder von Calcium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonendonators unterwirft, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des S-Oxo-njS-hydroxy-lS/i-äthylgona-5(10)-ens mit Chromsäureanhydrid oxydiert, auf das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3,17-Dioxo-13/3-äthyl-gona-5(10)-ens ein Äthinylierungsmittel einwirken läßt und das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3-0x0-17/8- hydroxy-noc-äthinyl-lSjS-äthyl-gona-5(10)-ens gegebenenfalls durch Säurebehandlung zu dem in Chloroform linksdrehenden Enantiomeren des 3-Oxo-17/3-hydroxy-17/3-äthinyl-130-äthyl-gona-4-ens isomerisiert.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen