DE1468896A1 - 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen - Google Patents

13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen

Info

Publication number
DE1468896A1
DE1468896A1 DE19641468896 DE1468896A DE1468896A1 DE 1468896 A1 DE1468896 A1 DE 1468896A1 DE 19641468896 DE19641468896 DE 19641468896 DE 1468896 A DE1468896 A DE 1468896A DE 1468896 A1 DE1468896 A1 DE 1468896A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
ethyl
hydroxy
oxo
7ass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641468896
Other languages
English (en)
Inventor
Gaston Amiard
Goffinet Dr Bernard
Robert Joly
Julien Warnant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR890184A external-priority patent/FR1364556A/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1468896A1 publication Critical patent/DE1468896A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENiQSBERQER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER TELEFON: 22 34 7β und 2S1911
TELEQFiAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4/1(1
4. SEP. 1968
Vene Tolletöndlge AnaelAungsunterlagön
twmmmwtmMmmmmmmmm
45/30/foo
P J4 68 896.1
Case 711/Xer Add.
Roassei- TcXaf „ Paris / Frankreich
Verfahren aur Herstellung "ven optisch aktiven Ä 18-nor~Ö s t red loi en
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren aur Herstellung von optisch aktiven 13Ö"Xthyl-«i8-nor"öötrai!iolen der Pormel
woriä X und X^, die gleich oder vsrschiedcsi sein können9 Wasserstoff oder den Rest einer niederen organischen Carbonsäure bedeuten.
BAD
909803/1
Dag erfindungsgesiäße Verfahren sur Totaisynthese von steroiden der obigen allgemeinen, foynicl bssitst gegenüber bekannten Synthesen den -Tor teil, daß es kürzer ist, dien Y-'.eg über Zwischenprodukte, d.i© sinen aro statisch en Kern A enthalten, ver-ΐ und" isu optisch aktiven Verbindungen führt.
Ziel öör Vorliegenden Erfiniamg ist daher ein Y^rl'alirsa zixr Herateilung v.on optisöh aktivoii ^ß-Äthyl-IS-sior-Sstradiclen- der obigen 3?opinei,.das darin bestellt, daß man einen Fteörigalk,yleater der 5-Q3to-6-hep1;ensäure mit 1 ^-Dioxo^-äthylcyclopentan in .Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmitteis kondensiert,, das Kondenaationeprodukt mit einer Säure oder einem Säure~Base~ I?aar behandelt, das erhaltene 1,5»Dioxo-4-=-(2f-Oax'boxyäthyl):-7a"· äthyl-5f6,7f7a~tetrabydroindan mit Hilfe sxnsr opt-is^h aktiven, Baae in seine optischen Antipoden spaltet? die v/eitere Synthese mit dem in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortseist, die Ketogruppe in Stellung 1 des letsteren Produkte« mit Hilfe eines Mischhydrids reduziert zum 1 ß«"Hydro2cy-5-oxo»4~( 2' -carboxyäthy 1) ~ 7Äß-äthy1~5,6 j7»?a-tetrahydroindan t diesea Reüuktionsproßukt oder den Ester desselben mit einer niedrigen Säure-katalytisch hydriert, wobei im Fall des in Stellung 1 veresterten Pxudaktea eine Behandlung mit Alkali angeschlossen wird, das erhaltene 1 ß-Hydroxy-5~oxo-4-( 2 · -carboxyät hy 1) -7aß-äthy l-3acff 4ß, 5»β, 7,7« ■-hexahydroindan,.welches man raittela eines Anhydrids oder Chlorids einer niedrigen organischen Carbonsäure ins i>-lakton eines 1ß-Acy loxy-4"( 2»-carboxyäthyl) -5~hydroxy-7aß-äthyl"3a«t 4ß, 7, 7a«.
909803/1144
BAD
tetrahydroindans überführt, letzte Verbindung mit einem 4~Oxo~ pentylraagaesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher durch Bildung eines Ketals geschützt wurde, umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, danach einer sauren Ilydrolyse unterwirft und ein 3t5-BioxoM7ß-lJyäroxy«'-13ß·- äthyl-4»5-seco-9(iO)-gonen erhält, das pan in Gegenwart eines alkalischen Mittels zum 3~Oxo-17ß-üydroxy-13ß-ätbyl-4,9(iO)-gonadlen eyclisiert, welches ©an dann nach vorhergebender Veresterung der Hydroxylgruppe in Stellung 17 isomerisiert und das veresterte 18-}for-i3ß-äthy!östradiol erhält, dag man gegebenenfalls mit den gewöhnlichen Methoden verseift»
In seinen Ausführungsformen läßt sich das vorliegende Verfahren insbesondere durch folgende Punkte kennzeichnen:
Die Kondensation eines ITiedrigalkylesters der 5-Oxo-6-h ept en säure mit dem 1,3-Dioxo-2~-äthyleyclopentan führt zum entsprechenden Ester der 7~(1',3'-Dioxo-2'-äthylcyclopentan-S')-5-oxoheptansäure, die nicht isoliert zu werden braucht. Wenn man diese Verbindung in wasserfreiem Medium mit einer organischen Säure, wie z.B. p-ToluolsulfonsHure, oder einer Mineralsäure wie Salz~ säure oder mit einem Säure-Base-Paar im Sinne der Definition von Lewis, beispielsweise mit einem quaternären Ammoniumsale, wie !Drimethylamin- oder 5)riäthylamlnbenzoat oder -acet-at, behandelt,, so erhält man die Verbindung I in Form des Esters«. Wenn man dagegen, was einfacher ist, in wäßrigem. Medium arbeitet, dann
909803/11U
BAD ORKSINAL
erhält man direkt die freie Säure. Die Spaltung des 1t5*-Dloxo-4· (2»-carboxyäthyl)-7a-ätby1-5 #6,7,7a-tetrabydroindan ( Ι1Ί- «** R ■ .H). wird vorteilhaft mit Hilfe von 1-Ephedrin durchgeführt, aber die anderen optisch aktiven Basen, wie Chinin, Cinchonin und Ihreo (+) -1 -p-nit roph eny 1-2-atninopr opän-1,3 -d io 1, könn en ebenfalls verwendet werden.
Zur Reduktion der Ketogruppe in Stellung 1 des 1,5-Dioxo-4-(2f-carboxyäthy1)-7aß-äthyl-5»6»7,7a-t etrahydroindans verwend et man Vorzugswaise ein Alkaliborhydrid, wie z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid.
Die reduzierte Verbindung kann anschließend in einen Ester, wie das Formiat, Acetat oder Benzoat, überführt werden und «3ie Synthese mit dem Produkt fortgeführt werden, dessen Hydroxyl^ gruppe durch Blockierung geschützt ist. Es ist jedoch auch möglich, die weitere Synthese mit dem freien Alkohol durchzuführen, den man natürlich auch gegebenenfalls später verestern kann.
Die stereoselektive Hydrierung des tß-Hyäroxy- oder Acyloxy-S-öxo-4-(2'-carboxyäthy1)-7aß-äthy1-5,6,7*7a~tetrahydroinöans IV wird vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Palladium durchgeführt» Dieses kann man entweder in Porm von Palladium auf Aktivkohle oder- einem anderen !rager, wie
909803/11U
BAD ORIGINAL
Calcium- oder Strontiumsulfat, verwenden* Um das Produkt Y mit X - H zu erholten, behandelt man mit wäßrig-alkoholischem Alkali.
Um das gesättigte Produkt V zu laktoniaieren» verwendet man Acetylohlorid oder ein Anhydrid einer niedrigen Säure, beispielsweise Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid und arbeitet im Pail eines Anhydrids .in Gegenwart eines schwach basischen Mittels wie eines Alkäliacetats.oder von Triäthylamin. Die Umsetzung der Verbindung V in Form des. freien Alkohols (X « H) führt zu dem demverwendeten Anhydrid entsprechenden Ester, beispielsweise zum Acetat oder Propionat des enolischen I»aktons VI, welches in den folgenden Verfahrensstufen bequem geschützt werden kann*
Pie Grignard-Reaktion mit dem enolischen lakton VI kanu leicht durchgeführt werden, wenn man als Magnesiumverbindung das 4-Oxopentylmagnasiumbromid, *~ohlorid oder -jodid wählt, dessen Ketofunktion man vorher in ein Ketal überführt, dae vorzugsweise zu den Äthylen- oder Propylenketalen oder den Dimethyl- oder Diäthylketalen gehört, piese Reaktion wird vorteilhaft in !Detrahydrofuran durchgeführt oder auch, jedoch mit weniger guten Ausbeuten, in einem aliphatischen Kther, wie z.B. dem ftthyl- oder Butyläther, gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol.
BAD ORIGINAL
09803^1144
Bas alkalische Mittel, das »or Behandlung des bei der Grignard-Reaktion erhaltenen Produktes verwendet wird, kann eine Alkali* base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung sein, beispielsweise wäßrige oder äthanolische Natronlauge oder Kalilauge.
Pie saure Hydrolyse der Ketalfunktion wird leicht mit Hilfe von wäßriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure erhalten.
Die Cyclisierung von 3fίl·-Dioxo-17ß~bydroxy-13ß-äthyl·-4t5-seco" 9(1·0)·»gonen wird vorzugsweise mit Hilfe eines tertiären Alkalialköholats ausgeführt, beispielsweise mit.iTatriumtertiäramylat in einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol oder toluol.
Die Isomerisierung des 3^0xo-17ß-hydroxy-13ß~äthyl~4»9(iO)~gonadiens VI erfolgt vorteilhaft nach vorheriger Veresterung der Hydroxylgruppe in Stellung 17 zur Acetoxylgruppe durch Acetylbromid in Gegenwart von Essigsäureanbydrid. Man arbeitet in der Kälte und erhält das le-Nor-^ß-äthyl-östradioldiacetat (Verbindung IX mit X und X1 =· COCH5).
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie au begehr linken.
BAD ORIGINAL
90 9 803/ JtW
Beispiel
Herstellung von 3.i7fi-I>ihyarox.v-13ß-äthyl-1.3.5(iO)-b*atratrien (I8~gor-13ß-äthylgstradiol). Verbindung IX. X1 und X « H Stufe A:
100 g ^-Xthylcyclopentan-i^-dion (I) (beschrieben in der deutschen j Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung R 37 740 IVb/i2o)) werden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff in 25 ml Eyridin eingerührt, 158 g 5-Oxo-heptenaäureiiiethylester (II) augegeben und 3 Stunden auf etwa 115· bia 1250C erhitzt.
Anschließend gibt man der Reaktionsmiachung. 500 ml 2,5n-SalJ3saure zu und destilliert dann innerhalb von 90 Minuten 300 ml der lösung ab.
Bann.wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit MethylenChlorid extrahiert» getrocknet, über iPierkohle filtriert und zur iCroekne eingedampft.
Man icristalliaiert das erhaltene Produkt aus sum RtickfluS erbitistera. Toluol, danach aus Methyl-fithyl-Keton, kt'hlt auf -100C ab und erhält so 139 g des racemisch en 1,5-Dioxo-4-(2*-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindans (III mit R1 = H) vom P. 119,5°O.
BAD ORIQiNAi.
Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, äie in Äther sehr wenig löslich und in den Alkoholen und Chloroform löslich sind.
Analyse» C14H18°4 β 25°t2$
berechnet! C 67,18 H 7,24 < gefunden: . 67»3 7,3
w UV-Spektrum in Äthanolι
Xmax bei 250 bis 251 m/2 £■« 11000
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben,
Stufe Bs Sgaltun^
1. Bildung dea Ephedrinsalzesj
1,3 kg racemisches 1,5-Dioxo-4-(2'l-carboxyUthyl)-7a-äthyl-5f6,7,7a-tetrahydroindan (III mit R1 = H) werden bei Zimmertemperatur in 2,6 1 Benzol suspendiert. Dann vferden innerhalb von 30 Minuten 3,85 1 einer 18sung von Ephedrin in Benzol, die 223 g Base pro Lit er.enthält, zugegeben,und die Heaktionsroischung wird drei Tage unter Stickstoff gerührt.
Dann wird abgenutscht, gewaschen und das gewonnene Produkt wird mit Benzol angeteigt, aus f'etbyl-Kthyl-Keton umkristallisiert
909803/1H4 BAD ORpINAt
und man erhält ao 680 g dea Salzes von fit/ψ +87° £2° (calf in Alkohol).
Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser» Alkohol und Chloroform löslich und in Aceton wenig löslich sind.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben*
2. Herstellung des rechtsdrehenden 1 «5-»Dioxo-4-( 2'-carboxyäthyl)-7a-äth.vl-5.6.7.7a~tetrah.vdroindan3 (III mit R' » H aus dem Bpfaedrinsala:
Das vorstehend erhaltene Salz wird in 2 1 Aceton suspendiert und zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb einer Stunde wird dann eine Lösung von 110 g Oxalsäure in 600 ml Aceton augegeben und eine Stunde lang am Rückfluß gehalten.
Dann nutacht man ab, wäscht mit siedendem Aceton, dampft das PiItrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in warmem Viasser auf, kühlt wieder auf 00C ab, nutseht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhHlt so 400\g recht«drehend^s 1,5~DioxQ-4"* (2»-carboxyäthyl)~7aß-äthyl-5,6»7,7a-tetrahydroindah (III mit R1 = Π), welches nach Timkristallisation aus Methyl-Kthyl-Keton bei 146 bis 148°C schmilzt. /^7|° * +185° +2 (c « 1 % Aceton).
BAD
Die Verbindung fällt in Eor» farbloser Prismen an, die in Xther, Waβaer, Alkoholen* Aceton und Benaol sehr wenig löslich und in Chloroform lualioh sind.
Analyse* C-^H-gO. * 250,28
berechnet« d 67»18 H 7,24 $> gefundent 67,4 7t3
UV-Spektrum in Xthanol-n-lTatronlauge
λ max bei 254 mya £» 10750
Das Produkt wurd« bisher in der literatur noch nicht beschrieben
Stufe Ct 1 ß-Kydro3cy«-5~o*o-4-( 2' -oarboxyäthyl) -7aß-äthyl-5.6»7«7a»tetrahydroindan (IV mit X « H)
Im Laufe einer halben Stunde «erden bei Zimmertemperatur 50 ml 2n-Patronlauge ssu 25 g reohtsdrehendem 1f5-pioxo-4-(2'~earboxyathyl)-7aß-äthyl-5,6|7,7a~tetrahydroindan (III mit R» = H) gegeben«
In die so gebildete lösung bringt man 1,56 g Kaliumborhydrid ein, rührt 15 Minuten, kühlt auf etwa O0C ab und gibt 12 ml konzentrie: te Salzsäure zu, bis ein pH-Wert 1 oder 2 erreicht ist·
Dann wird abgeschabt, zwei Stunden bei O0C gerührt, abgenutscht, aus Wasser umfcristallisiert und getrocknet. Man erhält so
909803/1144
BAD
18 g iß
•tetrahydroindan (IV mit X « Π), das sich gegen 400C zersetzt? Ä^° = +21° +1° (c ■ 1 « in Aceton).
Die Verbindung fällt in ÜPorm farbloser Nadeln an, die in Wasser wenig löslich sind.
Analyse; g-\Aq°A β
berechnet: G 66,64 H 7t99 # gefunden: 66,5 8,2
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe Ds
Bei Zimmertemperatur werden 15 g 1ß-Hydroxy-5~oxo~4-(2'-carboxyäthyl)«-7aß-äthyl-5,6,7.7a-tetrahydroindan (IV mit X = H) in einer Mischung von 120 ml Aceton und 30 ml Wasser gelöst, dann werden 7»5 g 0,6#iges Palladiurohydroxyd auf Bariumsulfat zugegeben, und dann wird mit Y/asaerstoff gespi'lt und ein V/asseratoffstrora wird 6 Stunden durchgeleitet.
Dann wird der Katalysator abgenutscht, das Aceton vertrieben, Wasser zugesetzt und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt.
909803/11U BAD
■ -· 12 - .
Danach wird im Vakuum zur Trockne destilliert, durch Aus schleppen mit Benzol dehydratisiert,und man erhält so 15 g 1ß-Hydroxy-5- oxo-4-( 2 · -oarboxyäthyl) -7aß-öthy l-3ao(, 4ß, 5 ♦ 6,7, 7a«h exabydroindan (V mit X = H).
Die Verbindung ist in Äther sehr wenig löslich, in Wasser, Benzol und Chloroform wenig löslich und in den Alkoholen und in Aceton löslich.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe E? j£~Ia&ton_von_;[ß;Acetox£^
15 & wasserfreies 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2>-carboxyäthyl)-7aß-Stfayl-3a ,4ßf5»6,7f7a-hexahydroindan (V mit X = H)' werden in 60 ml gerührtes '.cetylchlorid eingebracht und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt.
Die erhaltene lösung wird sur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Dichloräthan aufgelöst und auf 00C abgekühlt.
Dann wird mit Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, abfiltriert, sur Trockne eingeengt, und man erhält das i-Iakton des 1 ß-Acetoxy~4~( 2 · -carboxyäthyl-5~bydroxy-7aß~äthy l-3aor, 4ß, 7-7a-tetrahydroindan (VI mit X* = GOCH,), das in Portn eines Öls
909803/1 IU BAD ORIGINAL
anfällt, das ala aoIchea wieder in der folgenden Syntbeaestufe eingesetzt wird·
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe 3?:
(TII wit X β H)
1· Herstellung des Grignardreagens;
In einen mit Rftckflußktihler, Stickstoff zuleitung, Zugabetriehter und mechanischem Bohrer ausgerüsteten Kolben bringt man 3,7 g Magnesiumspäne und setzt dann, nachdem man mit einigen Tropfen davon gestartet hat, innerhalb einer Stunde unter Röhren bei 20 bis 250C eine Mischung aus 27 g 5-Brom-2~äthylendioxypentan und 80 ml tetrahydrofuran zu.
Man rffhrt weitere 30 Minuten bei 20 bis 250C und erhält so TOO g einer 0,9 KlAg Lösung von 4,4-K thy lend ioxypentylmagne si umbromid.
2. Durchführung der grignard reaktion;
Das ο-Lakton von 1ß~Acetoxy~4-(2r-oarboxyäthyl)^5-hydroxy-7aß» äthyl-3a«f,4ß,7»7a-tetrahydraindan (TI mit X1 β COCH5) wird unter Rühren, Stick ato ff at Biosphäre und Kühlung in 30 ml Tetrahydro-* aufgelöst.
909803/1144
Im Verlauf von 40 Minuten wird dann die oben hergestellte lösung von 4t4-Xthylendioxypentyl-magnesiumbromid zugesetzt, und nach der Zugabe wird weitere 40 Minuten weitergerührt. Dann gibt man V/asser zu und destilliert das Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 40 bis 45°C ab.
3. Behandlung mit Alkali:
Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml 2n methanoliscne Kalilauge eingebracht, eine Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol durch Vakuumdestillation vertrieben.
4· Saure Hydrolyse:
Der erhaltene Rückstand wird in 75 ml Essigsäure und 25 ml Wasser eingebracht, eine Stunde auf 900C erhitzt, die Essig·?· säure wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in Benzol/V/asser (1:1) aufgenommen.
Die organische Schicht wird dekantiert, und die Waschwässer werden mit Hatriumbioarbonat neutralisiert und mit Benzol reextrahiert.
Die Benζölextrakte werden vereinigt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Isopropyläther ausgeschleppt
80 9 80371144
und man erhält 16 g eines öligen Produktes, das man in Benzol 18st and über Hagnesiurasilikat chromatographiert.
Durch Elution mit Methylenchlorid, welches 10 # Aceton enthält, erhält man 9,6 g 3,5-Dioxo-17ß-hydroxy-13ß-äthyl-4,5-seco-9-gonen (VII mit X = H).
Die Verbindung ist wenig löslich in Wasser, löslich in organischen lösungsraittein,außer Ipopropylather und Petrolather. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
8 g 3,5-"Dioxo-i7ß-hydroxy-13ß~äthyl-4,5-seco*-Si-gonen (VII mit X β H) werden bei Zimmertemperatur unter Rühren und Stickstoffatmosphäre in 12 ml wasserfreiem Toluol gelöst,und im Verlauf von 3 Minuten werden 12 ml. einer lösung von Natrium-t-atnylat in Toluol, die 2,05 g Natrium pro 100 ml enthält, zugegeben.
Danach wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und mit J ml Essigsäure neutralisiert. Das iEoluol wird im' Vakuum abdestilli'eirt, der Rückstand wird in Methylenehlorid aufgenommen, mj^t. Wasäer" gewaschen, getrocknet^, filtriert, zurv 2rockne einge<* tfainpf t^ mit Isöpropyläther ausgeschleppt und ergibt 4».56 g Produkt
909803/1 U4
SAD OfUGINAi.
Daa erhaltene Produkt wird mit Kthylaeetat ang steigt und liefert aus Methyl-Xthyl-Keton umkristallisiert 3,12 g 3~0xo-i7ß-bydroxy· 13ß-äthyl-4,9-goiadien (Till ait X * H) vom F» 157°C; m -338° +2° (c ■ 1 f? in Methanol).
Die Verbindung f£llt in Form von Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Xther sehr wenig löslich, in Alkoholen, Aceton und Benzol wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C1QH26°2 *
berechnet: C 79,67 H 9,15 $ gefunden: 79,7 8,9
UV-Spektrum in Äthanol:
Xmgx bei 303 bis 304 rau S= 20850
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe H:
1 g 3~Oxo-i7ß-hydroxy-13ß-äthyl-4,9-gonadien (VIII mit X « H) wird bei etwa 1100C unter Rühren und Stick stoff at Biosphäre in
2 ml Essigsäureanhydrid gelöst und zwei Stunden am Rückfluß gehaltene Das gebildete 3~0xo-17ß-acetoxy»13ß-ätbyl-4f9-gonadien
909803/1 1U
wird direkt in der folgenden Stufe verwendet.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, 1 ml Aeetylbroraid wird zugegeben und 2 Stunden gerührt.
Dann gießt man in eisgekühltes Wasser, gibt Ammoniak zu bis zum pH 8 bis 9, nutacht ab, wäscht mit Wasser und nimmt den aus 3»17-Diaeetoxy~i3ß-&tbyl-1,3f5(iO)~gQnatrien bestehenden Rückstand in einer Mischung von Katr©nlauge-Methanol (3*10) auf, erhitzt danach 2 Stunden zum Rückfluß und fügt Essigsäure bis zum pH-Wert 5 bis 6 zu. Das Methanol wird im Vakuum abdestiiliert, der gebildet Rückstand wird mit eisgekühltem Wasser aufgenommen, abgenutscht und mit Wasser gewaschen*
Dann kristallisiert man den Rückstand aus Alkohol um und erhält so 0,55 g 3,17ß-Dibyäroxy-13ß-äthyl-1,3,5(iO)-gonatrien
(IX ait X und X1 « H) vom P. 1870Cj [mß^ - +51° £1°
(c = 1 $> in Dioxan).
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser
unlöslich, in Xther und den Alkoholen sehr wenig löslich, in Benzol und Chloroform wenig löslich und in Aceton löslich sind.
Analyse: ciqH26°2 *
berechnet: C 79»67 H 9,15 $>
g efund en: 79,6 8,9
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
BADORiGINAL 909803/1144

Claims (1)

  1. Pat entansprüehe
    1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13ß-Äthy]-18-nor-östradiolen der Formel
    worin X und X-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder den Rest einer niederen organischen Carbonsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Niedrigalkylester der 5~Oxo~6~heptensäure mit 193-Dioxo~2~äthylcyelopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, das K.ond ensat ion sp rod ukt mit einer Säure, oder einem Säure-Base-Paar behandelt, das erhaltene 1,5-Moxo-4-(2l-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,e,7,7a-tetrahydroindan mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden spaltet, die weitere Synthese mit dem in Aceton rechtedrehenden Isomeren fortsetzt, die Ketogruppe in Stellung 1 des letKteren Produktes mit Hilfe eines Mischh^drids reduziert zum Iß-Hydroxy--5-oxo-4-(2»-carboxyäthyl)-7aß~äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindant
    BAD ORIGiNAl.
    90980 3/1
    dieses Reaktionsprodukt oder den Eater desselben mit einer niedrigen Säure katalytisch hydriert, wobei im Pail des in Stellung 1 veresterten Produktes eine Behandlung mit Alkali angeschlossen wird, das erhaltene iß-Hydroxy-5-oxo-4-(2t-carboxyäthyl)-7aß-äthyl-3a«,4ßt5»6,7,7a-hexahydroinäan, welches man mittels eines Anhydrids oder Chlorids einer niedrigen organischen Carbonsäure ins X-kakton eines 1 ß-Äcyloxy-4-(2■-carboxyräthyl)-5-hydroxy-7aß-äthyl-3ao(»4ß,7,7a-tetrahydroindans überfuhrt« letsste Verbindung mit einem 4-Oxopentylmagnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher durch Bildung eines Ketals geschützt wurde, umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, danach einer sauren Hydrolyse unterwirft und ein 3,5-Dioxo-i7ß-hydroxy-i3ß-ätbyl-4,5-seco-9(iO)-gonen erhält, das man in Gegenwart eines' alkalischen Mittels zum 3-0ko-17S-hydroxy-*13ß-äthyl-4»9CiO)-gonadien cyclisiert, welches man dann nach vorhergehender Veresterung der Hydroxylgruppe in .Stellung isomerisiert und das veresterte 18-Nor-13ß-äthy!östradiol erhält, das man gegebenenfalls mit den gewöhnlichen Methoden verseift«
    2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Niedrigalkylester der 5-0xo-6-heptensäure den Methylester verwendet·
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als lüedrigalkylester der 5-Oxo-6-heptensäure den Xthylester ve^wend et <
    909803/1U4 BAD ORiQiNAt
    4· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man als alkalisches Mittel zur Kondensation eines Niedrigalkylestere der 5-Qxo-6-heptensäure mit einem 1,3-Dioxo-2-äthylcyclopentan eine tertiäre Base verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 4» d iduroh gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Pyridin, ein JTethylpyridin oder l'riäthylamin verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsprodukt des Niedrigalkylesters der 5-Oxo-6-hept en saure mit einem 1,jJ-Dioxo^-äthylcyelopentan mit Salzsäure behandelt·
    7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kondensationsprodukt aus Niedrigalkyleater der 5-Oxo-6-hept en säure und einem "!,S-Dioxo-^-äthyleyclopentan mit einem Säure-Base-Paar behandelt, welches ein ouaternäres Ammoniumsalz darstellt, irisbesondere Trimethylamin- oder Triäthylaminbenzoat oder -ac et at.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Base zur Spaltung von 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthy1)-7a-äthyl-5,6,7,7a-t etrahydroindan 1-Ephedrin verwend et. -
    909803/1144
    BAO ORtSINAl.
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mischhydrid zur aeduktion eines 1,5-BiOXO-^Ca'-earboxyäthyl)-7aß-äthyl*5,6,7,7a-tetarahydroindans ein Alkaliborhydrid verwendet.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung des 1ß-Hydroxy- oder Acyloxy-5<-oxo-4-(2·-carboxyäthyl)~7aß-äthyl-5»6,7,7a-tetrahydroinäans in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium durchführt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Pallaäiumkohle verwendet.
    12. Verfahren nach Anspruch 10s dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium auf Bariumsulfat als !rager verwendet.
    13· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium auf Calciumsulfat als Iräger verwendet.
    14· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium auf Strontiumsulfat als Träger verwendet.
    BAD OFUGINAi.
    ' - 22 -
    15« Verfahren nach Ansprach 1« dadurch .gekennzeichnet, daß man das Hydrierungsprodukt mit wüßrig-alkohqlischem Alkali behandelt»
    16· Verfahren.nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umwandlung von iö-Hydroxy~5-oxo-4-(2'~cai>boxyäthyl)-7aß- ätbyl-3a#,4ß»5*6t7,7a-hexahydroindan zum entsprechenden enolischen lakton,. AcetyiChlorid oder Essigsäureanhydrid verwendet und das Iß-O-Acetylderivat herstellt«.
    17» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des <£-laktons von 1ß~Aeyloxy~4~(2*-carboxyat hy 1-5-hy droxy-7aß-äthy 1-3^t 4Ö 9 7 * 7a-t etrabydro ind'an mit einem 4,4~Alkylenäioxypentyl-magne3iumhalogenid in tetrahydrofuran durchführt.
    18. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man fiir die Grignard-Reaktion als Reagens ein 4-Qxo-pentylmag_nesiuni~ bromid, -chlorid oder -äoßid verwendet, dessen Ketofunktion vorher ins Ketal überführt wurde, vorzugsweise ins Ethylen-,. Propylen-, Dimathyl- oder Dilithylketal.
    19· Verfahren nach Anspruoh 17. oder 18, dadurch-gekeunselehnetf daß -die örignard-Seaktion in SetrahyÖrofuran durchgeführt
    BAD ORIÖINAL
    20, Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Grignard-Reaktion in Äther durchgeführt wird.
    21· Verfahren nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Grignard-Reaktion mit einer Alkalibase in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer lösung, insbesondere mit wäßriger oder äthanolischer Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt wird.
    .22· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure durchgeführt wird.
    23· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure durchgeführt wird.
    24. Verfahren nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung von 3,5-Bioxo-i7ß-hydroxy-13ß-äthyl-4»5~seco-9(iO)-gonen mit einem Alkalitertiäralkoholat durchgeführt wird, insbesondere mit ITatriumtertiäratnylet in einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol oder Soluol.
    25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung von 3-Oxo-i7ß«hydroxy~i3ß-atbyl«4,9(I0)-gonadien vorteilhaft nach vorheriger Veresterung der Hydroxylgruppe in Stellung "7 zur Aeetoxylgrupp© mit Aeetylbromid in Segenwart von Essigsäureanhydrid ausgeführt wird, wobei man in der Kälte arbeitet und den Biacetat von 18~!Tor-13ß-äthylöatraäiol herstellt,
    9098*0 371 I
    BAD ORIGINAL
    • - 24 -
    26. Racemisch es 1t5-Moxo-4^2i-oarboxyäthyl)~7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
    27. Das EphedrinealB dee reohtedrehenden 1,5~Dioxo-4-(2'-oarboxyäthyl)-7aß-äthy1-516,7»7a-t etrahydrolndana.
    28. Recht edrehend es 1t5-Dioxo-4-( 2 · -carboxyäthyl) -7aß-räthyl-r .5»6,7»7a-tetrahydroindan.
    29· 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2·-carboxyäthyl)-7aß-äthyl-5»6,7 <7at et rahydro indan.
    30. ißrIIydroxy-5-oxo-4-(21-carboxyäthyl)-7aß-öthyl-3a«f,4ß, 516 v 717a-hexahyd roindan.
    31· ο -Lakton von 1ß-Aoetoxy-4-(2 · -carboxyäthyl)-S-hydroxy^aßäthyl-3a0f,4ß»7t7a~tetrahydroindan.
    32. 3»5-Dioxo~i7ß-iiy dröiy ^f3ß*«^äfhyl«4»5*seca«-9-gonen.
    33· 3-0x0-17ß-acetoxy-13ß-äthy1-4,9-gonadien.
    34. 3~0xo~17ß-hydroxy-i3ß-äthyl-4t9-gonadien.
    $5. 3,i7ß-Dihydroxy~13ß-äthyi~i,3,5(io)-gonatrien.
    909803/1 UA
    BAD ORIGINAL COPY
    Pat.Ana. P 14 68 896.1 (R 39 481 ITb/12 ο) Rouosel-Uolaf, Paris
    XX
    X' « Rest einer niedrigen organischen
    X und X1 β Wasserstoff oder der Rest einer
    Carbonsäure, wobei X und X13 gleich
    sein kJÖnn&ii.
    ft-« Ifiedrigalteylreet, R· * Wasserstoff ©der
    809803/114A copy
    BAD ORIGINAL
DE19641468896 1962-03-06 1964-12-17 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen Pending DE1468896A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR890184A FR1364556A (fr) 1962-03-06 1962-03-06 Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR957460A FR1476509A (fr) 1962-03-06 1963-12-17 Nouveau procédé de syntbèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR960254A FR1512318A (fr) 1962-03-06 1964-01-14 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation
FR964517A FR91612E (fr) 1962-03-06 1964-02-20 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1468896A1 true DE1468896A1 (de) 1969-01-16

Family

ID=27445406

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1963R0034608 Granted DE1468530A1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide
DE1963R0034609 Pending DE1468531B1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehende hexahydroindanpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1518111A Expired DE1518111C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von d- Lactonen von 1 ß-niedrig-Acyloxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ßmethyl-3a a,4 ß, 7,7a-tetrahydroindanen sowie d-Lacton von 1 ß-Acetoxy- oder von 1 ß-PropionyIoxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ß-methyl-3a a, 4 ß, 7,7a- tetrahydroindan
DE1468529A Expired DE1468529C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehendes 13-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19641468895 Withdrawn DE1468895A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta-AEthyl-18,19-dinortestosteron
DE1468897A Expired DE1468897C3 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen
DE19641468896 Pending DE1468896A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1963R0034608 Granted DE1468530A1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide
DE1963R0034609 Pending DE1468531B1 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehende hexahydroindanpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1518111A Expired DE1518111C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von d- Lactonen von 1 ß-niedrig-Acyloxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ßmethyl-3a a,4 ß, 7,7a-tetrahydroindanen sowie d-Lacton von 1 ß-Acetoxy- oder von 1 ß-PropionyIoxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ß-methyl-3a a, 4 ß, 7,7a- tetrahydroindan
DE1468529A Expired DE1468529C3 (de) 1962-03-06 1963-03-05 Rechtsdrehendes 13-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19641468895 Withdrawn DE1468895A1 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta-AEthyl-18,19-dinortestosteron
DE1468897A Expired DE1468897C3 (de) 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3413314A (de)
BE (4) BE657261A (de)
BR (5) BR6347416D0 (de)
CH (10) CH433265A (de)
DE (7) DE1468530A1 (de)
DK (7) DK114687B (de)
FR (3) FR1476509A (de)
GB (11) GB1042631A (de)
IL (6) IL22635A (de)
NL (8) NL6414756A (de)
SE (5) SE310364B (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526962A (fr) * 1967-01-06 1968-05-31 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant
US3979458A (en) * 1967-12-04 1976-09-07 Syntex Corporation Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3855247A (en) * 1967-12-04 1974-12-17 Syntex Corp Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3541210A (en) * 1968-04-10 1970-11-17 Sandoz Ag 17-alpha-(2-butyn-1-yl)-substituted steroids
US3929876A (en) * 1968-10-04 1975-12-30 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3927031A (en) * 1968-10-04 1975-12-16 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3897460A (en) * 1968-10-04 1975-07-29 Hoffmann La Roche 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes
FR2183555B1 (de) * 1972-05-10 1975-06-20 Roussel Uclaf
US4158012A (en) * 1978-06-19 1979-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4234491A (en) 1978-06-19 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
US4900837A (en) * 1982-05-18 1990-02-13 University Of Florida Brain-specific drug delivery of steroid sex hormones cleaved from pyridinium carboxylates and dihydro-pyridine carboxylate precursors
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
DE19503327A1 (de) * 1995-02-02 1996-08-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-6-heptensäurealkylestern sowie neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
IL119649A (en) * 1995-11-30 2002-03-10 Akzo Nobel Nv Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians
ITUB20155260A1 (it) 2015-10-30 2017-04-30 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632347A (de) *
US2839537A (en) * 1952-05-12 1958-06-17 Ciba Pharm Prod Inc Tricyclic diketone and process of manufacture
US3019252A (en) * 1959-06-18 1962-01-30 Lab Francais Chimiotherapie Process for the preparation of novel derivatives of cyclopentanonaphthalene and products obtained thereby
US3115507A (en) * 1960-01-22 1963-12-24 Roussel Uclaf New analogs of 19-nor-testosterone, their esters and process of preparation
FR1363113A (fr) * 1960-07-29 1964-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés oestradiéniques
FR1283951A (fr) * 1960-12-28 1962-02-09 Chimiotherapie Lab Franc Nouveau dérivé propylé du phénanthrène et procédé de préparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL30735A (en) 1970-12-24
DK111956B (da) 1968-10-28
BR6465401D0 (pt) 1973-07-17
CH424768A (fr) 1966-11-30
NL6414702A (de) 1965-06-18
GB1042632A (en) 1966-09-14
BR6465402D0 (pt) 1973-07-17
DE1468897A1 (de) 1969-01-02
DE1468895A1 (de) 1969-01-23
DE1468529C3 (de) 1979-10-31
SE302301B (de) 1968-07-15
BE657262A (de)
FR91612E (fr) 1968-07-19
CH436273A (fr) 1967-05-31
IL30736A (en) 1969-01-29
GB1096769A (en) 1967-12-29
GB1042633A (en) 1966-09-14
FR1512318A (fr) 1968-02-09
DE1468529B2 (de) 1979-03-08
SE319174B (de) 1970-01-12
GB1042631A (en) 1966-09-14
DE1518111B2 (de) 1978-08-31
DE1468529A1 (de) 1969-04-10
GB1096767A (en) 1967-12-29
DE1468530C3 (de) 1979-12-20
NL123143C (de)
IL22636A (en) 1968-12-26
CH433265A (fr) 1967-04-15
IL22637A (en) 1969-02-27
GB1096761A (en) 1967-12-29
IL22635A (en) 1969-01-29
BE657261A (de)
FR1476509A (fr) 1967-04-14
NL122309C (de)
BE657263A (de)
DK144794C (da) 1982-12-20
IL22638A (en) 1969-03-27
GB1096763A (en) 1967-12-29
SE309038B (de) 1969-03-10
DK112032B (da) 1968-11-04
DK121224B (da) 1971-09-27
DE1468897C3 (de) 1978-07-13
DE1518111A1 (de) 1972-03-16
DE1468531B1 (de) 1977-03-31
GB1096771A (en) 1967-12-29
DK144794B (da) 1982-06-07
NL6414756A (de) 1965-06-18
GB1096762A (en) 1967-12-29
SE310364B (de) 1969-04-28
NL126395C (de)
CH410934A (fr) 1966-04-15
GB1057117A (en) 1967-02-01
NL6414755A (de) 1965-06-18
DK127062B (da) 1973-09-17
DK114131B (da) 1969-06-02
BE657260A (de)
NL122142C (de)
BR6565404D0 (pt) 1973-08-02
DE1468530A1 (de) 1969-03-06
CH437272A (fr) 1967-06-15
CH411858A (fr) 1966-04-30
CH436274A (fr) 1967-05-31
CH450406A (fr) 1968-01-31
DK114687B (da) 1969-07-28
CH427782A (fr) 1967-01-15
BR6347416D0 (pt) 1973-08-28
GB1096768A (en) 1967-12-29
US3413314A (en) 1968-11-26
BR6465403D0 (pt) 1973-08-02
CH436275A (fr) 1967-05-31
DE1468530B2 (de) 1979-03-22
SE313306B (de) 1969-08-11
NL6414764A (de) 1965-06-18
DE1518111C3 (de) 1979-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1468896A1 (de) 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen 13 beta-AEthyl-18-nor-oestradiolen
DE1593307A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Gonatrienderivaten
DE2037402B2 (de)
DE864257C (de) Verfahren zur Herstellung hormonal wirksamer Verbindungen der Oestranreihe
DE1593307C (de) Verfahren zur Herstellung von Gonatrienderivaten
DE4231606C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5alpha-androstan-17-onen
DE1242612B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 20-Dixo-19-nor-4, 9, 11-pregnatrien
DE1593311C (de) Verfahren zur Herstellung des 10,11 Lactons der 3 Oxo 11 beta, 17 beta dihydoxy 17 alpha athinyl ostra 4 en 10 beta carbon saure
DE1290937B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-17ª‰-hydroxy-4, 5-seco-delta 9-oestren bzw. -17ª‰-acylaten
DE954248C (de) Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone
DE1236501B (de) Verfahren zur Herstellung von 10alpha- und 9beta, 10alpha-Steroiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe
AT260434B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13β-alkyl-4-gonenen
DE1568687C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung
DE1618061A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxyprostaglandin und dessen Homologen
DE1793676C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung
DE1468880B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden
DE737539C (de) Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3, 20-dionderivaten, die 21-Stellung mit Sauerstoff substituiert sind
DE1593697C (de) Verfahren zur Herstellung von 1 alpha Alkoxy , 1 alpha Alkenyloxy , 1 alpha Alkinyl oxy- oder 1 alpha Cycloalkyloxy 5 alpha steroiden
DE909935C (de) Verfahren zur Herstellung von í¸-3-Oxysteroiden oder ihren Derivaten
DE1948369A1 (de) Entwicklungshormon und seine Homologen und Analogen sowie Verfahren zur Herstellung derselben
CH239143A (de) Verfahren zur Darstellung eines neuen tetracyclischen Ketons.
DE1568687B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung
CH238260A (de) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe.
DEU0002772MA (de)
DE1047197B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-11ª‰,21-diol-3-onen und deren 21-Acylaten