DE1568687C3

DE1568687C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung

Info

Publication number: DE1568687C3
Application number: DE19661568687
Authority: DE
Inventors: Gordon Hanley Greenford Middlesex Phillipps (Grossbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1965-06-22
Filing date: 1966-06-22
Publication date: 1976-06-10

Description

Das aromatische Steroid Equilin besitzt bekanntlich östrogene Aktivität, welche die Verbindung in Antifertilitätsformulierungen brauchbar macht. Es ist erwünscht, ein synthetisches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung aus leichter erhältlichen Steroiden zur Verfügung zu haben und es wird weiterhin ein Verfahren benötigt, das sich für die Einführung von verschiedenen Substituenten eignet, um die pharmakologische Untersuchung bei verwandten Verbindungen zu erlauben.

Bisher war es im gewerblich verwertbaren Maßstab lediglich möglich, Equilin durch Extraktion des Urins von trächtigen Stuten zu erhalten. Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das es ermöglicht, Equilinderivate aus Zwischenprodukten zu erhalten, die leicht erhältlich sind.

In der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 686 ist die Umwandlung des aromatischen Steroids Equilenin und verwandter Steroide in 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther beschrieben. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Umwandlung derartiger Produkte in Equilin und verwandte 3-Hydroxyl,3,5(10),7-dehydrosteroide und ihre Äther zu schaffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel zur Herstellung eines bromierten oder chlorierten Produkts umgesetzt wird, das anschließend dehydrohalogeniert wird, wobei sich das gewünschte 3-Hydroxy-l,3,5(10),7-dehydrosteroid oder seine Äther in 3-Stellung ergeben und eine erhaltene 3-Hydroxyverbindung gegebenenfalls mit einem Verätherungsmittel umgesetzt wird.

Das Halogenierungsmittel kann beispielsweise elementares Brom oder zweckmäßiger ein cyclisches oder acyclisches N-Chlor- oder N-Bromamid, -imid oder -hyndantoin sein, beispielsweise N-Chlor- oder N - Bromacetamid, N,N - Dibromdimethylhydantoin oder vorzugsweise N-Chlor oder N-Bromsuccinimid. Diese Reagentien werden vorzugsweise in wäßrigen Medien umgesetzt, beispielsweise in wäßrigen, tertiären Alkanolen wie t-Butanol oder wäßrigen cyclischen Äthern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. In derartigen Systemen wird der 3-Äther normalerweise während der Reaktion zu einem 3-Hydroxysteroid, wie Equilin selbst, gespalten. Wenn ein 3-Äther-Substituent im Endprodukt benötigt wird, kann die Wiederverätherung durch übliche Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenid oder p-Toluolsulfonat des Verätherungsrestes.

Es ist jedoch möglich, die Reaktion in Gegenwart einer milden Base durchzuführen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallacetats oder Bicarbonats, dies ist brauchbar zur Vermeidung der Spaltung der

3-Äther-Gruppe in den Ausgangsverbindungen vor dem Angriff des Bromierungsmittels oder dem Angriff an säureempfindlichen Gruppierungen wie der 17-Hydroxy-Gruppe.
Tetrahydropyranyläther können durch Umsetzung der 3-Hydroxy-Verbindung mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol u. dgl. in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise Phosphoroxychlorid, hergestellt werden. Weitere besonders brauchbare Systeme für die HaIogenierungs - Dehydrohalogenierungs - Reaktion sind Polyhalogenide von quaternären Ammoniumhälogeniden und Polyhalogenide von Halogenwasserstoffsalzen von tertiären Aminen, insbesondere von heteroaromatischen Aminen. Diese Reagentien werden in einem basischen Reaktionsmedium verwendet. In diesem Zusammenhang bezieht sich »Halogenide« nur auf Chloride und Bromide. Polyhalogenide, das heißt Polychloride und Polybromide, sind Halogenide, die zusätzlich zu den Halogenatomen, die in die Salzbildung einbezogen sind, komplexgebundene Halogenatome enthalten, Polybromide werden manchmal als »Perbromide« bezeichnet. Die quaternären Ammoniumhalogenide können beispielsweise getrennte Kohlenwasserstoffgruppen wie in den Tetraalkylammoniumbromiden oder -Chloriden oder in Trialkylarylammoniumbromiden oder -Chloriden tragen, oder sie können heterocyclische Stickstoffatome wie in quaternären Salzen von Pyridin mit Alkylhalogeniden enthalten. Die tertiären Aminhydrohalogenide umfassen beispielsweise Pyridin- und Chinolinhydrohalogenide. Besondere Beispiele derartiger Polyhalogenide umfassen Pyridinhydrobromidperbromid, Chinolinhydrobromidperbromid, Pyridinhydrochloriddichlorid, Tetramethylammoniumbromiddibromid und Trimethylphenylammoniumbromiddibromid.

Die bevorzugten Reagentien sind Pyridinhydrobromidperbromid, das tatsächlich das Dibromid des Pyridinhydrobromids ist, und Tetramethylammoniumbromiddibromid.

Das basische Medium ist vorzugsweise eine basische organische Flüssigkeit und praktischerweise verwendet man einen Überschuß eines tertiären organischen Amins, beispielsweise von dem, das in Form seines Perhalogensalzes in dem Halogenierungsmittel vorliegt. Jedoch kann auch ein inertes Lösungsmittel anwesend sein, beispielsweise ein Äther, z. B. ein cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Unter den basischen Bedingungen in einem derartigen System wird die 3-Äther-Gruppe normalerweise nicht gespalten.

Die Bromwasserstoffabspaltung (Dehydrobromierung) findet im allgemeinen bei den obigen Reaktionen spontan statt.

3 4

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide temperatur stehengelassen und wird dann in 1,5 1 können verschiedene Substituenten in den Ringen C Wasser gegossen und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und D tragen, beispielsweise eine 17-Oxo-Gruppe, bis zu pH 3 angesäuert. Das Produkt wird mit einer eine geschützte 17-Oxo-Gruppe wie eine Ketalgruppe, Mischung von Äther und Essigsäureäthylester extra- oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxy-Gruppe oder 5 hiert, und der Extrakt wird mit Wasser bis zur Neueine 17-Acyl-Gruppe, 17-Acetoxyacetyl-Gruppe, eine tralität gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels aliphatische oder araliphatische Gruppe in 17-Stellung von dem getrockneten Extrakt im Vakuum hinterläßt in Gegenwart oder Abwesenheit einer 17-Hydroxy- 2,80 g Rückstand, der aus Äther umkristallisiert wird, oder 17-Acyloxy-Gruppe. Die 17-Acyloxy-Gruppe wobei sich 1,07 g 3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraenkann beispielsweise eine niedere aliphatische Acyloxy- 10 Πβ-ol mit einem F. = 140 bis 142°, \jx]d = +208,5° gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispiels- (c = 1,0 in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 279 πιμ weise eine Propionyloxy- oder Acetoxygruppe. Die (ε = 1755), 287 ηιμ (ε = 1720). al phatische Gruppe in 17-Stellung kann gesättigt oder . . run ungesättigt sein und kann einen oder mehrere Substi- Analyse: ^₁₉H₂₄U₂: tuenten, beispielsweise Halogenatome, tragen. Bei- 15 Berechnet... C 80,2%, H 8,5%; spiele von besonders brauchbaren Gruppen umfassen gefunden ... C 79,9 %, H 8,8 %. Athinyl-, Chloräthinyl- und Methylgruppen.

Die Äthergruppe in 3-Stellung kann beispielsweise B e i s ρ i e 1 2

eine niedrige Alkoxygruppe, z. B. mit bis zu 5 Kohlen- 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

Stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxy- 20

gruppe oder eine heterocyclische Äthergruppe sein. 1,0 g 3-Methoxyoestra-2₎5(10),7-trien-17_jÖ-ol in Wenn das benötigte Produkt ein 3-HydroxysteroJd ist, 33,3 ml schwefelfreiem Toluol und 8,5 ml Cyclokann die Verwendung einer besonders leicht entfern- hexanon werden mit 1,04 g Aluminiumisopropylat bebaren 3-Äther-Gruppe, wie der obenerwähnten Tetra- handelt, und die Mischung wird unter Rückfluß in hydropyranyläthergruppe, besonders bevorzugt sein. 25 einer Stickstoffatmosphäre 5,25 Stunden gekocht. Die

Bei einem bevorzugten Verfahren für die Herstellung gekühlte Suspension wird mit 25 ml Wasser 15 Minuvon Equilin selbst wird ein Equilin-3-äther durch Re- ten geschüttelt, und die Hauptmenge des Toluole wird duktion in den entsprechenden 2,5(10),7-Dehydro- im Vakuum abdestilliert. Die Suspension aus Produkt steroid-3-äther umgewandelt. Während dieser Reak- und Aluminiumoxyd wird mit Äther extrahiert, und tion wird die 17-Oxo-Gruppe zu einer Hydroxyl- 30 der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und gegruppe reduziert. Da Equilin eine 17-Oxo-Gruppe hat, trocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ist erneute Oxydation notwendig, und es ist bevorzugt, von dem Extrakt im Vakuum, am Schluß bei 100°/ diese vor der Halogenierungs-Dehydrohalogenierungs- 0,1 mm, hinterläßt einen kristallinen Rückstand des Reaktion durchzuführen. Geeignete Oxydierungsmittel 17-Ketons (1,03 g). Dieser wird aus Äther umkristallisind insbesondere Oppenauer-Reagentien, das sind 35 siert, wobei sich eine reine Probe von 0,452 g 3-Meth-Alkylate. in Gegenwart von Ketonen, beispielsweise oxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on mit einem F. = 125 Aluminiumisopropylat und Cyclohexanon. Es ist bis 132°, [ά]ζ> = +250° (c = 0,87 in CHCl₃) ergibt, wahlweise möglich, die 17-Ketogruppe vor der Reduk- δ 1 · C TT Ω · tion zu schützen, beispielsweise durch Umsetzung in ⁿ j · 19 24 ί-βΐη Ketal, beispielsweise das Äthylenketal, und die ge- 40 Berechnet... C 80,2%, H 8,5%; schützte Gruppe kann praktischerweise während der gefunden .;. C 80,5%, H 8,3%. Halogenierungs-Dehydrohalogenierungs-Reaktion vor
der Entfernung, beispielsweise durch Hydrolyse, ver- Beispiel3

^leri^en; 1 α υ · · ι it α· ν α c^ 3-Hydroxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on (Equilin)

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfin- 45 ^v ■ * '

dung weiter erläutern, ohne sie zu begrenzen. Alle Tem- 152 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in peraturangaben sind in ⁰C angegeben. Die nachfolgend 20 ml t-Butanol und 8 ml Wasser werden bei 0° in der beschriebenen Verbindungen 3-Methoxyöstra-2,5(10), Dunkelheit gerührt und mit 96 mg N-Bromsuccinimid 7-trien-17-on, 17-«-Äthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10), behandelt. Nach 5 Minuten bei 0° wird die Lösung auf 7-trien-17/?-ol, 17«-Äthinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10), 50 Raumtemperatur kommengelassen, und nach 5 Stun-7-tetraen-17/J-ol, 17«-Chloräthinyl-3-methoxyöstra- den wird sie im Vakuum konzentriert, mit Wasser ver-2,5(10),7-trien-17/?-ol, 17a-Chloräthinyl-3-methoxy- dünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit östra-2,5(10),7-trien-17/5-ol, 17«-Chloräthinyl-3-meth- Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im oxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol, 3-Cyclopentyloxy- Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalöstra-2,5(10),7-trien-17-on, Equilin-3-cyclopentyl- 55 liner Rückstand (160 mg) zurückbleibt. Dieser wird äther, 3-Cyclopentyloxy-17«-äthinylöstra-2,5(10), aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei sich 7-trien-17,8-ol und S-Cyclopentyloxy-Ha-äthinylöstra- 62 mg Equilin mit einem F. = 228 bis 235° (Kofier), l,3,5(10),7-tetraen-17/S-ol sind neue Verbindungen, die [oc]_D = +289° (c = 0,7 in CHCl₃), λ max = 280 bis ebenso wie Equilin auf dem Antifertilitätsgebiet 282 ΐημ (ε = 2210) ergeben, wobei Infrarot- und probrauchbar sind. 60 tonenmagnetische Resonanzspektren denen einer Ori-B e i s ρ i e 1 1 ginalprobe gleichen.

3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol Beispiel 4

(Dihydroequilinmethyläther) .

2,92 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17^-ol in 6_S 3-Methoxyoestra_:l,3,5(10),7-tetraen-17-on

100 ml Pyridin werden bei 0° gerührt und mit 3,5 g (Equihnmethylather)

Pyridinhydrobromidperbromid behandelt. Nach 5 Mi- Eine gerührte Lösung von 150 mg 3-Methoxyoestra-

nuten bei 0° wird die Suspension 4 Stunden bei Raum- 2,5(10),7-trien-17-on in 5 ml Pyridin wird bei 0° mit

174 mg Pyridinhydrobromidperbromid behandelt, und nach 5 Minuten bei 0° wird die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Suspension wird zu Wasser gegeben und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure bis pH 4 angesäuert. Das ölige Produkt wird in Äther extrahiert, und der Extrakt wird bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockne eingedampft,, wobei 137 mg eines Öles zurückbleiben. Dieses kristallisiert aus Essigsäureäthylester, wobei sich der Equilinmethyläther mit einem F. = 162 bis 166°, λ max = 278 bis 279 ηαμ (ε = 1929) ergibt, wobei Infrarot- und protonenmagnetische Resonanzspektren denen einer Originalprobe gleichen.

Beispiel5

3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on-17-äthylenketal

214 mg Pyridinhydrobromidperbromid werden zu einer Lösung von 219 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10), 7-trien-17-on-17-äthylenketal in 10 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure gerade angesäuert. Das Produkt wird in Äther extrahiert und aus Äther/Hexan kristallisiert, wobei sich 159 mg 3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on-17-äthylenketal ergeben, λ max (in AtOH) = 277 bis 279 ηιμ (ε = 1570).

Beispiele

Die Herstellung von 17a-Äthinyl-3-methoxyoestral,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol aus 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17|8-ol

a) 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

Eine Mischung von 10,17 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/9-ol, 530 ml trockenem Toluol, 85 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminiumisopropylat wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zu der gekühlten Mischung wird Wasser gegeben, anschließend wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird dampfdestilliert, bis das gesamte Cyclohexanon entfernt ist, und das Steroid wird aus dem Rückstand mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und zur Kristallisation konzentriert, das Produkt wird aus Äther umkristallisiert, wobei sich 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on (6,96 g) mit einem F. = 156 bis 160°, [<x]d = +274° (in Dioxan) ergibt.

Analyse: C₁₉H₂₄O₂:

C 80,25%, H 8,5%;
C 80,45%, H 8,3%. 7/S-ol mit einem F. = 214 bis 216°, [x]_D = +139° (in Dioxan) ergeben.

Analyse: C₂₁H₂₆O₂:

Berechnet ... C 81,25%, H 8,45%; gefunden ... C 81,1%, H 8,25%.

c) 17a-Äthinyl-3-methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-Πβ-οΙ

ίο 0,737 g Pyridinhydrobromidperbromid werden zu einer Lösung von 0,685 g 17«-Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(lO),7-trien-170-ol in 25 ml Pyridin bei 0° gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten bei 0° und dann 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert.

Die Extrakte werden mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und ein-

ao gedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich 0,529 g 17a-Äthinyl-3-methoxyoestral,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol mit einem F. = 181 bis 183°, [oc]_D = +112°, λ max (in ÄtOH) = 278, 287 ΐημ (ε = 19Ö0, 1660) ergeben.

Analyse: C₂₁H₂₄O₂:

55

Berechnet
gefunden

b) 17a-Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17j8-ol

Eine Lösung von 4,94 g 3-Methoxyoestra-2,5(10), 7-trien-17-on in 50 ml Benzol und 100 ml Äther wird zu einer Suspension von Natriumacetylid (aus 2,4 g So Natrium) in 400 ml Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt, und es werden 7,5 g Ammoniumchlprid zugegeben. Das ,Ammoniak wird abgedampft und 200 ml Wasser werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich 2,6 g 17a-Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-Berechnet
gefunden

C 81,8%, H 7,85%; C 81,55%, H 8,1%.

30 Bei spiel 7

3-Methoxy-17«-methyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/S-ol

0,651 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 0,549 g 3-Methoxy-17«-methyloestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol in 20 ml Pyridin gegeben, und die Mischung wird 10 Minuten gerührt und anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) kristallisiert, wobei sich 0,478 g 3-Methoxy-17«-methyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/5-ol mit einem F. = 129 bis 134°, λ max (in ÄtOH) = 278, 287 ΐημ (ε = 1800, 1800), [<x]d = +146° (in Dioxan) ergibt [Cohen et al. (J., 1935, 445) fanden einen F. = 133 bis 134°].

Beispiele

Die Herstellung von na-Chloräthinyl-S-methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17j5-ol aus 3-Methoxy-

oestra-2,5(10),7-trien-17-on

a) na-Chloräthinyl-S-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol

2,59 g cis-Dichloräthylen in 15 ml Äther werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 1,23 g Natrium) in 400 ml Ammoniak gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde gerührt. 1,5 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-pn, gelöst in 100 ml Dimethoxyäthan, werden zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß 24 Stunden gerührt. 1,5 g Ammoniumchlorid werden zugegeben, das Ammoniak wird verdampft, und Wasser wird hinzugefügt. Das Steroid wire in Äther extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohproduk.

wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Stufe 2) gereinigt und aus Methanol kristallisiert, wobei sich ergeben 0,986 g na-Chloräthinyl-S-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol mit einem F. = 145 bis 147°, [oc]_D = +115° (in Dioxan).

Analyse: C_2:lH₂₅C10₂:

Berechnet ... C 73,15%, H 7,3%, Cl 10,3%; gefunden ... C 73,0 %, H 7,3 %, Cl 10,3 %.

b) na-Chloräthinyl-S-methoxyoestral,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol

2,497 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 2,45 g 17a-Chloräthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10)-7-trien-17ß-ol in 80 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 angesäuert. Das Steroid wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 2,08 g 17« - Chloräthinyl - 3 - methoxyoestra -1,3,5(10),7 - tetraen-17ß-ol ergeben. Dieses wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation weiter gereinigt, wobei sich das Produkt mit einem F. = 95 bis 97°, [/x]_D = +78,5° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 279, 287 πιμ (ε = 1950, 1880) ergibt.

Analyse: C₂I

Berechnet
gefunden

C 73,55%, H 6,75%, Cl 10,3%; C 73,5 %, H 6,75 %, Cl 10,05 %. stallisiert, wobei sich 0,507 g Equilin-3-cyclopentyläther ergeben. F. = 182 bis 185°, [a]_D = +235° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 281, 289 ηιμ (ε = 2090, 2050).

Analyse: C₂₃H₂₆O₂:

Berechnet ... C 82,1 %, H 8,4 %; gefunden ... C 82,1%, H 8,4%.

ίο Beispiel 10

Herstellung von S-Cyclopentyloxy-na-äthinyloestral,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol aus 3-Cyclopentyloxyoestra-

2,5(10),7-trien-17-on

a) S-Cyclopentyloxy-na-äthinyloestra-2,5(lO),7-trien-170-ol

Eine gesättigte Lösung von 3,92 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in Äther/Benzol 1:1 wird zu einer Suspension von Natriumacetylid (aus 1,4 g Natrium) in 500 ml Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 3 Tage unter Rückfluß gerührt, und es werden 3 g Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wird eingedampft, es wird Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 3,19 g 3-Cyclopentyloxy-17«-äthinyloestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol ergeben.

Ein Teil wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und anschließende Kristallisation aus wäßrigem Methanol weiter gereinigt, das Produkt hat einen F. = 104 bis 106,5°, [<x]_D = +108° (in Dioxan).

35

40

B e i s ρ i e 1 9

Die Herstellung von Equilincyclopentyläther aus^t3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17(S-ol

a) 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

Eine Mischung von 1,63 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol, 50 ml trockenem Toluol, 11 ml Cyclohexanon und 1 g Aluminiumiscpropylat wird in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zu der gekühlten Mischung wird Wasser gegeben, anschließend wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung der organischen Lösungsmittel dampfdestilliert, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und zur Kristallisation konzentriert. Es werden 0,914 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on abfiltriert. F. = 176 bis 182°, [<x]_D = +232° (in Dioxan).

b) S-Cyclopentyloxy-Ha-äthinyloestra-I,3,5(10),7-tetraen47^-ol

2,02 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 2,14 g 3-Cyclopentyloxy-17«-äthinyloestra-2,5(10),7-trien-17|8-ol in 40 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 angesäuert. Das Steroid wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 1,76 g S-Cyclopentyloxy-na-äthinyloestral,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol ergeben. [a]_fl=+81° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 280, 289 πιμ (ε = 2030, 1880).

B e i s ρ i el 11

Die Herstellung von Equilinmethyläther aus 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

Analyse: C₂₇H₃₀O₂:

Berechnet... C 81,6%, H 8,95%; gefunden ... C 81,9%, H 8,9%.

b) Equilin-3-cyclopentyläther

0,759 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 0,64 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in 23 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäuce angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) kri-

a) Equilin-3-methyläther-17-äthylenketal

2,132 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 1,99 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on-17-äthylenketal in 40 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei 0° 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei sich 1,41 g Equilin-3-methyläther-17-äthylenketal mit einem F. = 138 bis 143°, [<x]_D = +149,5° ergeben. [G. C.

609 624/26

9 10

Busby et al. (J. Med. Chem., 1964, 7, 751) fanden B e i s ρ i e 1 14

F. = 148 bis 150°, Mz, = +145°]. Oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17_/3-diol

b) Equilin-3-methyl-äther 250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/?-ol wer-

5 den in 33 ml t-Butanol gelöst. 120 mg Natriumacetat-

Eine Mischung von 0,67 g Equilin-3-methyläther- trihydrat in 13 ml Wasser werden zugegeben, und die 17-äthylenketal, 30 ml Methanol, 5 ml Wasser, 5 ml Lösung wird auf 14° gekühlt. 125 mg 1,3-Dibrom-30°/₀iger Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Tetrahydro- 5,5-dimethylhydantoin werden zugegeben, und die furan werden in einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten Lösung wird in der Dunkelheit unter Stickstoff 3,5 Stununter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird in Na- io den gerührt. Die Aufarbeitung wie im vorausgehenden triumbicarbonatlösung gegossen, und die organischen Beispiel ergibt 240 mg rohes Oestra-l,3,5(10),7-te-Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck ent- traen-3,17/S-diol, [<x]d = +188° (c = 1,0 in ÄtOH), fernt. Das Steroid wird in Äther extrahiert, die Lösung λ max (in ÄtOH) = 280 ΐημ, E\f_m = 110.
wird gewaschen und getrocknet. 0,46 g reiner Equilinmethyläther werden durch Kristallisation aus Äther 15 Beispiell5

erhalten. F= 160 bis 162°, t«b = +290° (in Di- Oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/J-diol

oxan). [Cohen et al. (J., 1935, 445) fanden F. ^r

= 160,5 bis 161,5°]. 250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol werden in 33 ml t-Butanol gelöst, es werden 160 mg Na-

B e i s ρ i e 1 12 20 triumbicarbonat in 13 ml Wasser, zugegeben und die

. 3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17_l3-ol ^Löi\^unS ™rd auf 14° gekühlt. 156 mg N-Bromsuccin-

lmid werden zugegeben, und die Losung wird in der

250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol wer- Dunkelheit 2 Stunden bei Raumtemperatur unter

den in Pyridin gelöst und auf 0° gekühlt und unter Stickstoff gerührt. Die Aufarbeitung wie im voraus-

Stickstoff werden 274 mg Tetramethylammoniumtri- 25 gehenden Beispiel ergibt 220 mg Oestra-l,3,5(10),

bromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 7-tetraen-3,17/?-diol, [oc]d = +194° (c = 0,8 in ÄtOH),

etwa 0° 5 Minuten gerührt und dann bis zu Raumtem- λ max (in ÄtOH) = 281 m, £}?» = 85.
peratur erwärmen gelassen. In der Dunkelheit wird

unter Stickstoff 5 Stunden gerührt. Beispiel 16

Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoff- 30 i_7a-Äthinyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/?-diol
saure bis etwa pH 4 angesäuert und mit Äther extra-

hiert. Der Extrakt wird im Vakuum konzentriert, und 144 mg N-Bromsuccinimid werden zu einer gekühl-

der zurückbleibende Gummi wird mit Petroläther ten (0°) Lösung von 250 mg 17«-Äthinyl-3-methoxy-

(Kp. = 40 bis 60) behandelt, wobei sich 200 mg oestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol in 33 ml t-Butanol und

3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol ergeben. 35 13 ml Wasser, das 160 mg Natriumbicarbonat enthält,

[a]_D = -)-191° (c = 0,9 in Dioxan), λ max (in ÄtOH) gegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff in der

= 280 ΐημ, £}?_a = 70. Das Verhalten bei der Dünn- Dunkelheit 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

Schichtchromatographie und die Infrarot- und pro- und dann in Wasser gegossen. Das Steroid wird in

tonenmagnetischen Resonanzspektren gleichen denen Äther extrahiert, und der Extrakt wird gewaschen und

einer Originalprobe. 40 getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne

konzentriert, und der Rückstand wird aus wäßrigem

_n . -I₁, Methanol kristallisiert, wobei sich 146 mg 17a-Äthinyl-

B e 1 s ρ 1 e 1 13 oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/3-diol mit einem F. = 125

Oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17jS-diol bis 137°, [<x]_D = +112° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH)

45 = 282, 296 ΐημ (ε = 2200, 2070) ergeben.

250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17_lff-ol werden in 33 ml t-Butanol gelöst, es werden 120 mg Na- Beispiel 17
triumacetattrihydrat in 13 ml Wasser zugegeben und Equilinmethyläther aus Equilinmethylätherdie Losung wird auf 8° gekühlt. 156 mg. N-Brom- ^{H J} 17-äthylenketal
succinimid werden zugegeben, und die Lösung wird in 50

der Dunkelheit 4 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Eine Mischung von 0,670 g Equilinmethyläther-

Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und 17-äthylenketal, 30 ml Methanol, 10 ml Tetrahydro-

mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird in Äther ex- furan, 5 ml Wasser und 5 ml 30°/₀iger wäßriger Chlor-

trahiert. Bei der Entfernung des Äthers bleibt ein wasserstoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre

Gummi zurück, der mit Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) 55 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird

verrieben wird, wobei sich 198 mg Oestra-l,3,5(10), mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, und

7-tetraen-3,17/3-diol als lederfarbener Feststoff ergeben. die organischen Lösungsmittel werden unter vermin-

[*]d = +185° (c = 0,8 in ÄtOH), λ max (in ÄtOH) dertem Druck abdestilliert. Das Steroid wird in Äther

= 281 πιμ, £}*„, = 115. Sein Verhalten bei der Dünn- extrahiert, und der getrocknete Extrakt wird zur Kri-

schichtchromatographie und seine Infrarot- und pro- 60 stallisation von Equilinmethyläther (0,458 g) konzen-

tonenmagnetischen Resonanzspektren gleichen denen triert. F. = 160 bis 162°, [<x]d = +290° (in Dioxan),

einer Originalprobe. λ max (in ÄtOH) = 280, 288 πιμ (ε = 2360, 2160).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyl,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel zur Herstellung eines bromierten oder chlorierten Produkts umgesetzt wird, das anschließend dehydrohalogeniert wird, wobei sich das gewünschte 3-Hydroxy-l,3,5(10),7-dehydrosteroid oder seine Äther in 3-Stellung ergeben und eine erhaltene 3-Hydroxyverbindung gegebenenfalls mit einem Verätherungsmittel umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Bromierungsmittel Pyridinhydrobromid-perbromid verwendet wird, wobei die Umsetzung in einem basischen Reaktionsmedium durchgeführt wird.