DE1568687B2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung - Google Patents

Description

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können verschiedene Substituenten in den Ringen C und D tragen, beispielsweise eine 17-Oxo-Gruppe, eine geschützte 17-Oxo-Gruppe wie eine Ketalgruppe, oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxy-Gruppe oder eine 17-Acyl-Gruppe, 17-Acetoxyacetyl-Gruppe, eine aliphatische oder araliphatische Gruppe in 17-Stellung in Gegenwart oder Abwesenheit einer 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxy-Gruppe. Die 17-Acyloxy-Gruppe kann beispielsweise eine niedere aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Propionyloxy- oder Acetoxygruppe. Die al phatische Gruppe in 17-Stellung kann gesättigt oder ungesättigt sein und kann einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogenatome, tragen. Beispiele von besonders brauchbaren Gruppen umfassen Äthinyl-, Chloräthinyl- und Methylgruppen.

Die Äthergruppe in 3-Stellung kann beispielsweise eine niedrige Alkoxygruppe, z. B. mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine heterocyclische Äthergruppe sein. Wenn das benötigte Produkt ein 3-Hydroxysteroid ist, kann die Verwendung einer besonders leicht entfernbaren 3-Äther-Gruppe, wie der obenerwähnten Tetrahydropyranyläthergruppe, besonders bevorzugt sein.

Bei einem bevorzugten Verfahren für die Herstellung von Equilin selbst wird ein Equilin-3-äther durch Reduktion in den entsprechenden 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther umgewandelt. Während dieser Reaktion wird die 17-Oxo-Gruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Da Equilin eine 17-Oxo-Gruppe hat, ist erneute Oxydation notwendig, und es ist bevorzugt, diese vor der Halogenierungs-Dehydrohalogenierungs-Reaktion durchzuführen. Geeignete Oxydierungsmittel sind insbesondere Oppenauer-Reagentien, das sind Alkylate in Gegenwart von Ketonen, beispielsweise Aluminiumisopropylat und Cyclohexanon. Es ist wahlweise möglich, die 17-Ketogruppe vor der Reduktion zu schützen, beispielsweise durch Umsetzung in ein Ketal, beispielsweise das Äthylenketal, und die geschützte Gruppe kann praktischerweise während der Halogenierungs-Dehydrohalogenierungs-Reaktion vor der Entfernung, beispielsweise durch Hydrolyse, verbleiben.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturangaben sind in ° C angegeben. Die nachfolgend beschriebenen Verbindungen 3-Methoxyöstra-2,5(10), 7-trien-17-on, 17-«-Äthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10), 7-trien-17/3-ol, 17<x-Äthinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10), 7-tetraen-17jS-ol, na-ChloräthinyW-methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17jS-ol, 17«-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/S-ol, 17«-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17/S-ol, 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7 - trien -17 - on, Equilin - 3 - cyclopentyläther, 3-Cyclopentyloxy-17«-äthinylöstra-2,5(10), 7-trien-17/?-ol und S-Cyclopentyloxy-na-äthinylöstral,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol sind neue Verbindungen, die ebenso wie Equilin auf dem Antifertilitätsgebiet brauchbar sind.

Beispiel 1

temperatur stehengelassen und wird dann in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure bis zu pH 3 angesäuert. Das Produkt wird mit einer Mischung von Äther und Essigsäureäthylester extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels von dem getrockneten Extrakt im Vakuum hinterläßt 2,80 g Rückstand, der aus Äther umkristallisiert wird, wobei sich 1,07 g 3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen- Πβ-οΙ mit einem F. = 140 bis 142°, [<x]_D = +208,5° (c — 1,0 in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 279 ηιμ (ε = 1755), 287 ΐημ. (ε = 1720).

Analyse: C₁₉H₂₄O₂:

Berechnet... C 80,2%, H 8,5%; gefunden ... C 79,9%, H 8,8%.

Beispiel 2

20 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

1,0 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/9-ol in 33,3 ml schwefelfreiem Toluol und 8,5 ml Cyclohexanon werden mit 1,04 g Aluminiumisopropylat behandelt, und die Mischung wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 5,25 Stunden gekocht. Die gekühlte Suspension wird mit 25 ml Wasser 15 Minuten geschüttelt, und die Hauptmenge des Toluols wird im Vakuum abdestilliert. Die Suspension aus Produkt und Aluminiumoxyd wird mit Äther extrahiert, und

der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels von dem Extrakt im Vakuum, am Schluß bei 100°/ 0,1 mm, hinterläßt einen kristallinen Rückstand des 17-Ketons (1,03 g). Dieser wird aus Äther umkristallisiert, wobei sich eine reine Probe von 0,452 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on mit einem F. = 125 bis 132°, [α]/, = +250° (c = 0,87 in CHCl₃) ergibt.

Analyse: C₁₉H₂₄O₂:
Berechnet ... C 80,2%, H 8,5%;

gefunden

C 80,5%, H 8,3%. Beispiel 3

45 3-Hydroxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on (Equilin)

152 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in 20 ml t-Butanol und 8 ml Wasser werden bei 0° in der Dunkelheit gerührt und mit 96 mg N-Bromsuccinimid behandelt. Nach 5 Minuten bei 0° wird die Lösung auf Raumtemperatur kommengelassen, und nach 5 Stunden wird sie im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand (160 mg) zurückbleibt. Dieser wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei sich 62 mg Equilin mit einem F. = 228 bis 235° (Kofier), [oc]_D = +289° (c = 0,7 in CHCI3), λ max = 280 bis 282 πιμ (ε = 2210) ergeben, wobei Infrarot- und protonenmagnetische Resonanzspektren denen einer Originalprobe gleichen.

3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/S-ol
(Dihydroequilinmethyläther)

2,92 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol in 100 ml Pyridin werden bei 0° gerührt und mit 3,5 g Pyridinhydrobromidperbromid behandelt. Nach 5 Minuten bei 0° wird die Suspension 4 Stunden bei Raum-B ei s ρ i el 4

3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on (Equilinmethyläther)

Eine gerührte Lösung von 150 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in 5 ml Pyridin wird bei 0° mit

174 mg Pyridinhydrobromidperbromid behandelt, und narh 5 Minuten bei 0° wird die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Suspension wird zu Wasser gegeben und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure bis pH 4 angesäuert. Das ölige Produkt wird in Äther extrahiert, und der Extrakt wird bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 137 mg eines Öles zurückbleiben. Dieses kristallisiert aus Essigsäureäthylester, wobei sich der Equilinmethyläther mit einem F. = 162 bis 166°, λ max = 278 bis 279 πιμ (ε = 1929) ergibt, wobei Infrarot- und protonenmagnetische Resonanzspektren denen einer Originalprobe gleichen.

Beispiel 5

3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on-17-äthylenketal

214 mg Pyridinhydrobromidperbromid werden zu einer Lösung von 219 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10), 7-trien-17-on-17-äthylenketal in 10 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure gerade angesäuert. Das Produkt wird in Äther extrahiert und aus Äther/Hexan kristallisiert, wobei sich 159 mg 3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on-17-äthylenketal ergeben, λ max (in ÄtOH) = 277 bis 279 ΐημ (ε = 1570).

B e i s ρ i e 1 6

Die Herstellung von 17a-Äthinyl-3-methoxyoestral,3,5(10),7-tetraen-17_jö-ol aus 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/9-ol

a) 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

Eine Mischung von 10,17 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol, 530 ml trockenem Toluol, 85 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminiumisopropylat wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zu der gekühlten Mischung wird Wasser gegeben, anschließend wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird dampfdestilliert, bis das gesamte Cyclohexanon entfernt ist, und das Steroid wird aus dem Rückstand mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und zur Kristallisation konzentriert, das Produkt wird aus Äther umkristallisiert, wobei sich 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on (6,96 g) mit einem F. = 156 bis 160°, [<x]_D = 4-274° (in Dioxan) ergibt.

Analyse: C₁₉H₂₁O₂:

C 80,25%, H 8,5%;
C 80,45%, H 8,3%. 7/S-ol mit einem F. = 214 bis 216°, [*]_fl = +139° (in Dioxan) ergeben.

Analyse: C₂₁H₂₆O₂:

Berechnet... C 81,25%, H 8,45%; gefunden ... C 81,1%, H 8,25%.

c) 17«-Äthinyl-3-methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/S-ol

ίο 0,737 g Pyridinhydrobromidperbromid werden zu einer Lösung von 0,685 g 17a>Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/?-ol in 25 ml Pyridin bei 0° gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten bei 0° und dann 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert.

Die Extrakte werden mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich 0,529 g 17«-Äthinyl-3-methoxyoestral,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol mit einem F. = 181 bis 183°, [<x]_D = +112°, λ max (in ÄtOH) = 278, 287 ηιμ. (ε = 1900, 1660) ergeben.

25 Analyse: C₂₁H₂₄O₂:

55

Berechnet
gefunden

b) 17a-Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol

Eine Lösung von 4,94 g 3-Methoxyoestra-2,5(10), 7-trien-17-on in 50 ml Benzol und 100 ml Äther wird zu einer Suspension von Natriumacetylid (aus 2,4 g Natrium) in 400 ml Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt, und es werden 7,5 g Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wird abgedampft und 200 ml Wasser werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich 2,6 g 17«-Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-Berechnet
gefunden

C 81,8%, H 7,85%; C 81,55%, H 8,1%.

30

Beispiel 7

3-Methoxy-17a-methyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/3-01

0,651 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 0,549 g 3-Methoxy-17«-methyloestra-2,5(10),7-trien-l7/S-ol in 20 ml Pyridin gegeben, und die Mischung wird 10 Minuten gerührt und anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) kristallisiert, wobei sich 0,478 g 3-Methoxy-17a-methyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol mit einem F. = 129 bis 134°, λ max (in ÄtOH) = 278, 287 ΐημ (ε = 1800, 1800), [<x]_D = +146° (in Dioxan) ergibt [Cohen et al. (J., 1935, 445) fanden einen F. = 133 bis 134°].

Beispiele

Die Herstellung von 17«-Chloräthinyl-3-methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol aus 3-Methoxy-

oestra-2,5(10),7-trien-17-on

a) na-Chloräthinyl-S-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/8-ol

2,59 g cis-Dichloräthylen in 15 ml Äther werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 1,23 g Natrium) in 400 ml Ammoniak gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde gerührt. 1,5 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on, gelöst in 100 ml Dimethoxyäthan, werden zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß 24 Stunden gerührt. 1,5 g Ammoniumchlorid werden zugegeben, das Ammoniak wird verdampft, und Wasser wird hinzugefügt. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt

wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Stufe 2) gereinigt und aus Methanol kristallisiert, wobei sich ergeben 0,986 g 17«-Chloräthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/J-ol mit einem F. = 145 bis 147°, [<x]_D = +115° (in Dioxan).

Analyse: C₂₁H₂₉ClO₂:

Berechnet ... C 73,15%, H 7,3%, Cl 10,3%;
gefunden ... C 73,0%, H 7,3 %, Cl 10,3 %.

b) 17a-Chloräthinyl-3-methoxy oestral,3,5(10),7-tetraen-17/5-ol

2,497g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 2,45 g 17<x-Chloräthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10)-7-trien-17,S-ol in 80 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 angesäuert. Das Steroid wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 2,08 g YIa. - Chloräthinyl - 3 - methoxyoestra -1,3,5(10),7 - tetraen-17/?-ol ergeben. Dieses wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation weiter gereinigt, wobei sich das Produkt mit einem F. = 95 bis 97°, [<x]_D = +78,5° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 279, 287 πιμ (ε = 1950, 1880) ergibt.

Analyse: C₂₁H₂₃ClO₂:

Berechnet ... C 73,55%, H 6,75%, Cl 10,3%;
gefunden ... C 73,5 %, H 6,75 %, Cl 10,05 %.

Beispiel 9

Die Herstellung von Equilincyclopentyläther
aus 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17^-ol

a) 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

stallisiert, wobei sich 0,507 g Equilin-3-cyclopentyläther ergeben. F. = 182 bis 185°, [oc]_D = +235° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 281, 289 ηιμ (ε = 2090, 2050).

Analyse: C₂₃H₂₆O₂:

Berechnet
gefunden

C 82,1 %, H 8,4%;
C 82,1%, H 8,4%.

ίο B e i s ρ i e 1 10

Herstellung von S-CycIopentyloxy-Ha-äthinyloestral,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol aus 3-Cyclopentyloxyoestra-

2,5(10),7-trien-17-on

a) S-Cyclopentyloxy-na-äthinyloestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol

Eine gesättigte Lösung von 3,92 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in Äther/Benzol 1:1 wird zu einer Suspension von Natriumacetylid (aus 1,4 g Natrium) in 500 ml Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 3 Tage unter Rückfluß gerührt, und es werden 3 g Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wird eingedampft, es wird Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 3,19 g 3-Cyclopentyloxy-17a-äthinyloestra-2,5(10),7-trien-17/9-ol ergeben.

Ein Teil wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und anschließende Kristallisation aus wäßrigem Methanol weiter gereinigt, das Produkt hat einen F. = 104 bis 106,5°, [<x]_D = +108° (in Dioxan).

Eine Mischung von 1,63 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17/?-ol, 50 ml trockenem Toluol, 11 ml Cyclohexanon und 1 g Aluminiumisopropylat wird in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zu der gekühlten Mischung wird Wasser gegeben, anschließend wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung der organischen Lösungsmittel dampfdestilliert, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und zur Kristallisation konzentriert. Es werden 0,914 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on abfiltriert. F. = 176 bis 182°, [<x]_D = +232° (in Dioxan).

b) 3-Cyclopentyloxy-17«-äthinyloestral,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol

2,02 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 2,14 g 3-Cyclopentyloxy-17a-äthinyloestra-2,5(10),7-trien-17/?-ol in 40 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 angesäuert. Das Steroid wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 1,76 g S-Cyclopentyloxy-na-äthinyloestral,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol ergeben. [<x]_D = +81° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 280, 289 πιμ (ε = 2030, 1880).

Beispiel 11

Die Herstellung von Equilinmethyläther
aus 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on

Analyse: C₂₇H₃₀O₂:

Berechnet... C 81,6%, H 8,95%;
gefunden ... C 81,9%, H 8,9%.

b) Equilin-S-cyclopentyläther

0,759 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 0,64 g 3-Cyclopentyloxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on in 23 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) kri-

a) Equilin-3-methyläther-17-äthylenketal

2,132 g Pyridinhydrobromidperbromid werden bei 0° zu einer Lösung von 1,99 g 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17-on-17-äthylenketal in 40 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird bei 0° 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei sich 1,41 g Equilin-3-methyläther-17-äthylenketal mit einem F. = 138 bis 143°, [<x]_D = +149,5° ergeben. [G. C.

509 545/355

Busby et al. (J. Med. Chem., 1964, 7, 751) fanden F. = 148 bis 150°, [a]_D = +145°].

b) Equilin-3-methyl-äther

Eine Mischung von 0,67 g Equilin-3-methyläther-17-äthylenketal, 30 ml Methanol, 5 ml Wasser, 5 ml 30°/_oiger ChlorwasserstofFsäure und 10 ml Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird in Natriumbicarbonatlösung gegossen, und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Das Steroid wird in Äther extrahiert, die Lösung wird gewaschen und getrocknet. 0,46 g reiner Equilinmethyläther werden durch Kristallisation aus Äther erhalten. F. = 160 bis 162°, [«]/> = +290° (in Dioxan). [Cohen et al. (J., 1935, 445) fanden F. = 160,5 bis 161,5°].

Beispiel 12
3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol

250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol werden in Pyridin gelöst und auf 0° gekühlt und unter Stickstoff werden 274 mg Tetramethylammoniumtribromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 0° 5 Minuten gerührt und dann bis zu Raumtemperatur erwärmen gelassen. In der Dunkelheit wird unter Stickstoff 5 Stunden gerührt.

Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis etwa pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum konzentriert, und der zurückbleibende Gummi wird mit Petroläther (Kp. = 40 bis 60) behandelt, wobei sich 200 mg 3-Methoxyoestra-l,3,5(10),7-tetraen-17/3-ol ergeben. [<Ad = +191° (c = 0,9 in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 280 ηιμ, E\*_m = 70. Das Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie und die Infrarot- und protonenmagnetischen Resonanzspektren gleichen denen einer Originalprobe.

B e i s ρ i e 1 13
Oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17j8-diol

250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol werden in 33 ml t-Butanol gelöst, es werden 120 mg Natriumacetattrihydrat in 13 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wird auf 8° gekühlt. 156 mg N-Bromsuccinimid werden zugegeben, und die Lösung wird in der Dunkelheit 4 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird in Äther extrahiert. Bei der Entfernung des Äthers bleibt ein Gummi zurück, der mit Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) verrieben wird, wobei sich 198 mg Oestra-l,3,5(10), 7-tetraen-3,17/3-diol als lederfarbener Feststoff ergeben. [«Jo = +185° (c = 0,8 in ÄtOH), λ max (in ÄtOH) = 281 πιμ, E\'t = 115. Sein Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie und seine Infrarot- und protonenmagnetischen Resonanzspektren gleichen denen einer Originalprobe.

Beispiel 14
Oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/3-diol

250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/S-ol werden in 33 ml t-Butanol gelöst. 120 mg Natriumacetattrihydrat in 13 ml Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird auf 14° gekühlt. 125 mg 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden zugegeben, und die Lösung wird in der Dunkelheit unter Stickstoff 3,5 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung wie im vorausgehenden Beispiel ergibt 240 mg rohes Oestra-l,3,5(10),7-te-

traen-3,17ß-diol, [<x]_D = +188° (c = 1,0 in ÄtOH),

λ max (in ÄtOH) = 280 πιμ, E\?_m = 110.

B e i s ρ i el 15

Oestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/?-diol

250 mg 3-Methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol werden in 33 ml t-Butanol gelöst, es werden Ϊ60 mg Natriumbicarbonat in 13 ml Wasser, zugegeben und die Lösung wird auf 14° gekühlt. 156 mg N-Bromsuccinimid werden zugegeben, und die Lösung wird in der Dunkelheit 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Aufarbeitung wie im vorausgehenden Beispiel ergibt 220 mg Oestra-l,3,5(10), 7-tetraen-3,17jS-diol, [a]_D = +194° (c = 0,8 in ÄtOH), λ max (in ÄtOH) = 281 m, E\*. = 85.

Beispiel 16
17a-Äthinyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/3-diol

144 mg N-Bromsuccinimid werden zu einer gekühlten (0°) Lösung von 250 mg 17«-Äthinyl-3-methoxyoestra-2,5(10),7-trien-17/3-ol in 33 ml t-Butanol und 13 ml Wasser, das 160 mg Natriumbicarbonat enthält, gegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff in der Dunkelheit 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, wobei sich 146 mg 17«-Äthinyloestra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17j3-diol mit einem F.= 125 bis 137°, [<x]d = +112° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 282, 296 πιμ (ε = 2200, 2070) ergeben.

Beispiel 17

Equilinmethyläther aus Equilinmethyläther-17-äthylenketal

Eine Mischung von 0,670 g Equilinmethyläther-17-äthylenketal, 30 ml Methanol, 10 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Wasser und 5 ml 30°/_oiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und der getrocknete Extrakt wird zur Kristallisation von Equilinmethyläther (0,458 g) konzentriert. F. = 160 bis 162°, [<x]_D = +290° (in Dioxan), λ max (in ÄtOH) = 280, 288 πιμ (ε = 2360, 2160).

Claims (2)

1 2 tiären Alkanolen wie t-Butanol oder wäßrigen cycli- Patentansprüche: sehen Äthern wie Dioxan oder Jetrahydrofuran. In derartigen Systemen wird der 3-Äther normalerweise

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- während der Reaktion zu einem 3-Hydroxysteroid, wie l,3,5(10),7-dehydrosteroiden und ihren Äthern in 5 Equilin selbst, gespalten. Wenn ein 3-Äther-Substi-3-Stellung, dadurch gekennzeichnet, tuent im Endprodukt benötigt wird, kann die Wiederdaß ein 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther mit einem verätherung durch übliche Methoden durchgeführt Bromierungs- oder Chlorierungsmittel zur Her- werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem gestellung eines bromierten oder chlorierten Pro- eigneten Halogenid oder p-Toluolsulfonat des Verdukts umgesetzt wird, das anschließend dehydro- 10 ätherungsrestes.

halogeniert wird, wobei sich das gewünschte 3-Hy- Es ist jedoch möglich, die Reaktion in Gegenwart

droxy-l,3,5(10),7-dehydrosteroid oder seine Äther einer milden Base durchzuführen, beispielsweise in

in 3-Stellung ergeben und eine erhaltene 3-Hy- Gegenwart eines Alkalimetallacetats oder Bicarbonats,

droxyverbindung gegebenenfalls mit einem Ver- dies ist brauchbar zur Vermeidung der Spaltung der ätherungsmittel umgesetzt wird. 15 3-Äther-Gruppe in den Ausgangsverbindungen vor

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- dem Angriff des Bromierungsmittels oder dem Anzeichnet, daß als Bromierungsmittel Pyridinhydro- griff an säureempfindlichen Gruppierungen wie der broxnid-perbromid verwendet wird, wobei die Um- 17-Hydroxy-Gruppe.

setzung in einem basischen Reaktionsmedium Tetrahydropyranyläther können durch Umsetzung

durchgeführt wird. 20 der 3-Hydroxy-Verbindung mit Dihydropyran in

einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol u. dgl. in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei-

spielsweise Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.

Weitere besonders brauchbare Systeme für die HaIo-25 genierungs - Dehydrohalogenierungs - Reaktion sind

Das aromatische Steroid Equilin besitzt bekanntlich Polyhalogenide von quaternären Ammoniumhalogeöstrogene Aktivität, welche die Verbindung in Anti- niden und Polyhalogenide von Halogenwasserstofffertilitätsformulierungen brauchbar macht. Es ist er- salzen von tertiären Aminen, insbesondere von heterowünscht, ein synthetisches Verfahren zur Herstellung aromatischen Aminen. Diese Reagentien werden in dieser Verbindung aus leichter erhältlichen Steroiden 30 einem basischen Reaktionsmedium verwendet. In zur Verfügung zu haben und es wird weiterhin ein Ver- diesem Zusammenhang bezieht sich »Halogenide« nur fahren benötigt, das sich für die Einführung von ver- auf Chloride und Bromide. Polyhalogenide, das heißt schiedenen Substituenten eignet, um die pharma- Polychloride und Polybromide, sind Halogenide, die kologische Untersuchung bei verwandten Verbindun- zusätzlich zu den Halogenatomen, die in die Salzbilgen zu erlauben. 35 dung einbezogen sind, komplexgebundene Halogen-

Bisher war es im gewerblich verwertbaren Maßstab atome enthalten, Polybromide werden manchmal als

lediglich möglich, Equilin durch Extraktion des Urins »Perbromide« bezeichnet. Die quaternären Ammo-

von trächtigen Stuten zu erhalten. Es wurde nun ein niumhalogenide können beispielsweise getrennte Koh-

Verfahren gefunden, das es ermöglicht, Equilinderivate lenwasserstoffgruppen wie in den Tetraalkylammo-

aus Zwischenprodukten zu erhalten, die leicht erhält- 40 niumbromiden oder -Chloriden oder in Trialkylaryl-

lich sind. ammoniumbromiden oder -Chloriden tragen, oder sie

In der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 686 ist können heterocyclische Stickstoffatome wie in quaterdie Umwandlung des aromatischen Steroids Equilenin nären Salzen von Pyridin mit Alkylhalogeniden ent- und verwandter Steroide in 2,5(10),7-Dehydrosteroid- halten. Die tertiären Aminhydrohalogenide umfassen 3-äther beschrieben. Es ist ein Ziel der vorliegenden 45 beispielsweise Pyridin- und Chinolinhydrohalogenide. Erfindung, ein Verfahren zur Umwandlung derartiger Besondere Beispiele derartiger Polyhalogenide umProdukte in Equilin und verwandte 3-Hydroxy- fassen Pyridinhydrobromidperbromid, Chinolinhydro-1,3,5(10),7-dehydrosteroide und ihre Äther zu schaffen. bromidperbromid, Pyridinhydrochloriddichlorid, Te-

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Ver- tramethylarnmoniumbromiddibromid und Trimethylfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10),7-de- 50 phenylammoniumbromiddibromid.
hydrosteroiden und ihren Äthern in 3-Stellung, das Die bevorzugten Reagentien sind Pyridinhydrodadurch gekennzeichnet ist, daß ein 2,5(10),7-Dehy- bromidperbromid, das tatsächlich das Dibromid des drosteroid-3-äther mit einem Bromierungs- oder Pyridinhydrobromids ist, und Tetramethylammonium-Chlorierungsmittel zur Herstellung eines bromierten bromiddibromid.

oder chlorierten Produkts umgesetzt wird, das an- 55 Das basische Medium ist vorzugsweise eine basische

schließend dehydrohalogeniert wird, wobei sich das organische Flüssigkeit und praktischerweise verwendet

gewünschte 3-Hydroxy-l,3,5(10),7-dehydrosteroid oder man einen Überschuß eines tertiären organischen

seine Äther in 3-Stellung ergeben und eine erhaltene Amins, beispielsweise von dem, das in Form seines

3-Hydroxyverbindung gegebenenfalls mit einem Ver- Perhalogensalzes in dem Halogenierungsmittel vor-

ätherungsmittel umgesetzt wird. 60 liegt. Jedoch kann auch ein inertes Lösungsmittel an-

Das Halogenierungsmittel kann beispielsweise ele- wesend sein, beispielsweise ein Äther, z. B. ein cycli-

mentares Brom oder zweckmäßiger ein cyclisches oder scher Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Unter

acyclisches N-Chlor- oder N-Bromamid, -imid oder den basischen Bedingungen in einem derartigen

-hyndantoin sein, beispielsweise N-Chlor- oder System wird die 3-Äther-Gruppe normalerweise nicht

N - Bromacetamid, N,N - Dibromdimethylhydantoin 65 gespalten.

oder vorzugsweise N-Chlor oder N-Bromsuccinimid. Die Bromwasserstoffabspaltung (Dehydrobromie-

Diese Reagentien werden vorzugsweise in wäßrigen rung) findet im allgemeinen bei den obigen Reaktionen

Medien umgesetzt, beispielsweise in wäßrigen, ter- spontan statt.