DE1047197B - Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-11ª‰,21-diol-3-onen und deren 21-Acylaten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-11/3,21-diol-3-onen und deren 21-Acylaten, das durch folgendes Formelschema dargestellt werden kann:

CH₂-O-R

CH

CH₉-O-R

II

CH₂-O-R

III

in dem R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, R' Wasserstoff, den Trifluormethyl-, einen niedrigen Alkoxy- oder einen niedrigen Carbalkoxyrest darstellt und R" ein niedriger Alkylrest ist.

Gemäß der Erfindung wird ein 2-Carbonylderivat des 4,17(20)-Pregnadien-ll_J8,21-diol-3-ons (I) zur Herstellung einer 2-niedrig-Alkyl-2-carbonylverbindung (II) alkyliert. Anschließend wird die 2ständige Carbonylgruppe unter Bildung des entsprechenden 2-niedrig-Alkylderivates entVerfahren zur Herstellung
von 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-11/3,21 -diol-3-onen und deren 21-Acylaten

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 31, Januar 1955

John Alexander Hogg und Frank Harris Lincoln jun.,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

fernt und gegebenenfalls die 21 ständige Hydroxylgruppe verestert.

Das für die Alkylierung verwendete 2-Carbonylderivat kann aus H-Ketoprogesteron über folgende Reaktionsstufen erhalten werden:

11-Ketoprogesteron wird mit etwa 1 Moläquivalent Natriummethylat und etwa 2,75 Moläquivalenten Diäthyloxalat in Benzol umgesetzt. Das so erhaltene Natriumenolat wird mit etwa 2 Moläquivalenten Brom behandelt und das bromierte Produkt mit Natriummethylat und Methanol unter Bildung von 4,17(20)-Pregnadien-3,ll-dion-21-carbonsäuremethylester umgesetzt. Durch Ketalysierung der Sständigen Ketogruppe mit Äthylenglykol, anschließende Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid und Hydrolyse der Äthylenglykolketalgruppe mit wäßriger Säure erhält man 4,17(20)-Pregnadien-ll/S,21-diol-3-on. Die Herstellung von 4,17(20)-Pregnadien-ll/3,21-diol-3-on und dessen 21-Estern ist bereits beschrieben worden. Die 21-Ester des 4,17(20)-Pregnadien-ll/3,21-diol-3-ons erhält man durch Veresterung mit z. B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Pyridin, einer Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators oder einem Ester unter Umesterungsbedingungen. Das erhaltene 4,17(20)-Pregnadien-1 iß, 21-diol-3-on oder dessen 21-Acylate werden dann durch Glyoxalierung, Carboxylierung, Trifluoracetylierung oder

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Formylierung, die in der nachfolgend beschriebenen Weise großen Menge Methanol oder Äthanol im Reaktions-

durchgeführt werden können, in das gewünschte 2-Carbo- gemisch in der Regel nicht erwünscht. Doch werden

nylderivat übergeführt. auch bei Verwendung von Äthanol als alleinigem Lösungs-

4,17(20)-Pregnadien-ll/?,21-diol-3-on oder dessen mittel befriedigende Ausbeuten erzielt.
21-Ester werden mit einem gewünschten Alkalimetall- 5 Die Alkalimetall-Kondensationskatalysatoren sind Katalysator und einem Dialkylester der Oxalsäure oder Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kohlensäure oder einem Alkylester der Trifiuoressig- Natriumisopropylat.Kahum-tert.-butylat.Lithiummethy- oder Ameisensäure in einem organischen Lösungsmittel lat usw.; die Alkalimetalle, Alkahmetallhydride, Alkalibehandelt. Die Reihenfolge ist dabei unerheblich. Man metallamide und Alkalimetallalkyle, z. B. Natriumamid erhält das Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel I, io oder Triphenylmethylnatrium. Von diesen werden die in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure Alkalimetallalkoholate, insbesondere Natriummethylat und R' Wasserstoff, einen niedrigen Alkoxy-, Trifluor- und -äthylat, infolge ihrer Zweckmäßigkeit und der mit methyl- oder einen niedrigen Carbalkoxyrest bedeutet, ihnen erhältlichen befriedigenden Ergebnisse bevorzugt, d.h., der Substituent in 2-Stellung ist Formyl, -COO- Das Alkalimetallalkoholat kann ohne Lösungsmittel niedrig-Alkyl, CF₃CO-bzw. COCOO-niedrig-Alkyl. Das 15 oder in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder suspenfreie Enol wird zweckmäßig hergestellt, indem man die diert verwendet werden. Es kann auch in situ verwendet wäßrige Lösung des Alkalimetallenolats neutralisiert, werden. Bei Verwendung von Kalium wendet man wobei das freie Enol ausfällt. Bevorzugte Ausgangs- dieses gewöhnlich in Form einer Lösung an, die bei steroide für diese Umsetzung sind 4,17(20)-Pregnadien- dessen Umsetzung mit tert. Butylalkohol in an sich 11/3,21-diol-S-on^l-acylate, deren Acylrest einer Carbon- 20 bekannter Weise erhalten wird.

säure mit 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise der Essigsäure, Die theoretisch erforderliche Menge an Alkalimetall-

entstammt. Kondensationskatalysator ist 1 Mol je Mol Steroid.

Die vorzugsweise für die Kondensation zu verwenden- Man verwendet jedoch in der Regel etwas mehr,

den Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ahn- Die Anwesenheit einer wesentlich größeren Menge an

liehe aromatische Kohlenwasserstoffe; Methanol, Äthanol, 25 Ameisensäure-, Kohlensäure-, TrifLuoressigsäure- oder

Isopropylalkohol, tert. Butylalkohol und andere Alkohole; Oxalsäurealkylester als 1 Moläquivalent j e Mol Ausgangs-

Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Hexankohlen- steroid fördert die rasche Beendigung der Reaktion.

Wasserstoffe (bekannt unter der Handelsbezeichnung Man arbeitet deshalb in der Regel in Gegenwart von

.»Skellysolve«) und andere aliphatische Kohlenwasser- mehr als etwa 1 Moläquivalent Ester. Als Ester ver-

stoffe; Mischungen dieser Lösungsmittel und andere nicht 30 wendet man vorzugsweise einen niedrigen Alkylester der

reagierende Lösungsmittel. Benzol mit oder ohne geringe Oxalsäure, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,

Zusätze an Alkanol oder tert. Butylalkohol werden in der Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylester. Da

Regel bevorzugt. sich der Methyl-und Äthylester mit dem Ausgangssteroid

Die Kondensation erfolgt gewöhnlich zwischen etwa am raschesten zu kondensieren scheinen, verwendet man

0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und 35 gewöhnlich diese Ester.

verläuft zwischen ungefähr Raumtemperatur und etwa Das erhaltene Metallenolat kann durch Zusatz eines 7Q° C meist befriedigend rasch. Man arbeitet deshalb ge- großen Volumens eines organischen Lösungsmittels, in wohnlich nicht bei Temperaturen, die wesentlich unter- dem das Enolat unlöslich ist, wie Äther, Pentan oder oder oberhalb dieses Bereiches liegen. Verwendet man Benzol, ausgefällt werden. Ein Verfahren zur Herandere Ester als den Methyl-oder Äthylester der Ameisen-, 40 stellung eines reineren Alkalimetallenolats besteht darin, Kohlen- oder Oxalsäure oder schwächere Basen als daß man eine kalte wäßrige Lösung des ausgefällten Natriummethylat oder -äthylat, so können, um eine be- Alkalimetallenolats ansäuert, das ausgeschiedene freie friedigende Ausbeute an carbonylsubstituiertem Pro- Enol in Äther oder Benzol löst und mit 1 Äquivalent dukt zu erhalten, Temperaturen erforderlich sein, die Natriummethylat behandelt, wobei das Natriumenolat über dem bevorzugten Bereich liegen. 45 ausfällt. Wenn man die Kondensation in Gegenwart

Die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Um- wesentlicher Mengen Methyl- oder Äthylalkohol durchsetzung erforderliche Reaktionszeit schwankt je nach führt, ist es zur Erzielung einer hohen Ausbeute vordem Lösungsmittel, der Temperatur, dem verwendeten teilhaft, diese Alkohole unter vermindertem Druck Ester der Ameisen-, Kohlen-, Trifiuoressig- oder Oxal- abzudestillieren, bevor man die zusätzliche Menge säure, dem Alkalimetall-Kondensationskatalysator, der 50 Lösungsmittel zusetzt.
Feuchtigkeit und dem Molverhältnis der Reaktions-

teilnehmer, zwischen etwa 5 Minuten und mehreren Alkylierung
Tagen. Verwendet man Natriummethylat, Methyl- oder

Äthylformiat, -carbonat oder -oxalat und tert. Butyl- Zur Alkylierung wird das Alkalimetallsalz des 2-Carbo-

alkohol bei etwa 50° C, so wird in der Regel in wenigen 55 nyl-4,17(20)-pregnadien-ll/?,21-diol-3-ons der Formel I

Minuten eine über 50°/_aige Umsetzung erreicht. mit einem niedrigen Alkylhalogenid, dessen Halogen ein

Die Kondensation erfolgt in der Regel in Abwesenheit Atomgewicht von 35 bis 127 und dessen Alkylgruppe merklicher Wassermengen. Um einen praktisch voll- 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, behandelt. Dabei entständigen Ausschluß von Wasser aus dem Reaktions- steht ein 2-Carbonyl-2-niedrig-alkyl-4,17(20)-pregnadiengemisch zu gewährleisten, wird das Lösungsmittel mit 60 11/?,21-αΐο1-3-οη der Formel II.

einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, Das Alkalimetallsalz der Verbindung (I) kann in Form

Calciumsulfat, Calciumchlorid,. Phosphorpentoxyd, Na- des reinen isolierten Alkalimetallsalzes aus der Konden-

trium od. dgl., sorgfältig getrocknet oder bei Verwendung sationsreaktion öder in Form einer Lösung der freien

eines aromatischen Lösungsmittels vor der Verwendung Methylenverbindung im. Gemisch mit Alkoholaten

eip Teil desselben abdestilliert. 65 vorliegen, die vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome

Da die Reaktion etwas reversibel ist, d.h. das Reaktionsr enthalten, wie Natriummethylat, Natriumäthylat,

produkt in Gegenwart einer großen Menge eines Alkanols, Lithiummethylat oder Käüum-tert,-butylat, oder in

wie Methanol oder Äthanol, und einer katalytischen· Mischung mit Alkalimetallen,. Alkälrnietallhydriden,

Menge Base unter Rückbildung des Ausgangsmaterials Alkalimetallamiden-, Triphenyhtiethybiätrium, Alkali-

der Alkoholyse ausgesetzt ist, ist die Anwesenheit, einer 70 metallcarbonateö, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,

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d. h. einer Base, die in Lösung oder Suspension mit einer hängt von der Reaktionstemperatur, Reaktionszeit und

aktiven Methylenverbindung Salze bilden kann. Die den die Decarbonylierung fördernden Reagenzien ab.

Anwesenheit eines molaren Überschusses an Alkylierungs-

katalysator scheint von Vorteil zu sein, wenn dieser Veresterung

verhältnismäßig schwach ist, wie dies z. B. bei Alkali- 5

metallcarbonaten der Fall ist. Das Reaktionsprodukt der Decarbonylierung enthält

Für die Alkylierung wendet man die bei der Alky- mindestens etwas 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-

lierung einer aktiven Methylenverbindung üblichen ll/?,21-diol-3-on, und häufig ist das freie 21-Oxysteroid

Arbeitsbedingungen an. Man läßt in der Regel mehrere das einzige Reaktionsprodukt, insbesondere, wenn das

Stunden, z. B. etwa 8 bis 72 Stunden, bei etwa Raum- id Ausgangssteroid (I) eine 21-Oxyverbindung ist.

temperatur reagieren, obgleich höhere Temperaturen die Die Veresterung der 21 ständigen Oxygruppe kann

Reaktionszeit beträchtlich abkürzen. unter den an sich bekannten Bedingungen erfolgen, z. B.

Eine geeignete Alkylierungsmethode besteht darin, durch Umsetzung von (III) mit dem gewünschten Säure-

daß man das gewünschte Alkylhalogenid dem Reaktions- anhydrid oder -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart von

produkt aus der Kondensationsstufe zusetzt, Vorzugs- 15 Pyridin oder substituierten Pyridinen, wie Alkylpyridinen,

weise nachdem ein etwa vorhandener Alkalimetall- mit der freien Säure, z. B. Ameisensäure oder einer

Kondensationskatalysator zersetzt wurde. schwächeren Säure, in Gegenwart eines Veresterungs-

Befriedigende Ausbeuten werden auch erhalten, wenn katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure,

man eine Lösung der freien aktiven Methylenverbindung (I) mit einem Ester durch Umesterung oder durch Umsetzung

mit dem gewünschten Alkylhalogenid in Gegenwart des 20 mit dem Keten der gewünschten Säure,

gewünschten Alkalimetall-Alkylierungskatalysators ver- Da die 11/3 ständige Oxygruppe verhältnismäßig labil

rührt. ist, bevorzugt man Reaktionsbedingungen, die keine

Das Alkylierungsprodukt ist ein 2-niedrig-AIkyl-2-car- Wasserabspaltung oder sonstigen Veränderungen be-

bonyl-4,17(20)-pregnadien-ll_JS,21-dioI-3-on der Formel II, wirken. Das bevorzugte Veresterungsmittel ist ein

in der R' Wasserstoff, eine niedrige Alkoxy-, Trifluor- 25 Acetylierungsmittel, wie Essigsäareanhydrid, vorzugs-

methyl- oder eine niedrige Carbalkoxygrappe ist; der weise in Gegenwart von Pyridin.
Substituent in 21-Stellung entspricht dem des Ausgangssteroids. Gewöhnlich enthält das Alkylierungsgemisch

nicht so viel Methyl- oder Äthylalkohol, daß während Beispiel 1

der Alkylierung eine merkliche Alkoholyse der 21 stan- 30 >„,,,,„ , , ,

digen Acylgruppe verursacht wird. Eine im Ausgangs- ^a) ^Methyl-^thoxyDxalyl-J

steroid (I) vorhandene 21-Acyloxygruppe wird von der ll/i^l-dioK5-on-21-a

Alkylierung gewöhnlich nicht beeinflußt. Eine Mischung von 4,70 g rohem 2-Methoxyoxalyl-

4,17(20)-pregnadien-ll/?,21-diol-3-on-21-acetat, 10 g

Decarbonylierung ³⁵ wasserfreiem Natriumcarbonat, 15 cm³ Methyrjodid und

100 cm³ Aceton werden bei etwa 25° C 40 Stunden ge-

Die Entfernung der Carbonylgruppe, d. h. der Formyl-, rührt. Dann setzt man Wasser zu und extrahiert gründ-

Carbalkoxy-, Trifluoracetyl- oder Alkoxyoxalylgruppe, lieh mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser

in 2-Stellung unter Zurücklassung der ebenfalls 2 ständigen gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestil-

Alkylgruppe führt zu einem 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-preg- 40 liert. Der zurückbleibende glasige Rückstand besteht zur

nadien-ll/3,21-diol-3-on der Formel III. Die Um- Hauptsache aus 2-Methyl-2-methoxyoxalyl-4,17(20)-preg-

kehrung einer Acetessigesterkondensation unter Bildung nadien-ll/3,21-diol-3-on-21-acetat.

eines disubstituierten Acetessigesters ist eine bekannte In analoger Weise kann man andere 2-niedrig-Alkyl-

Reaktion (vgl. »Organic Reactions«, Wiley Publishers, 2-alkoxyoxalyl-4,17(20)-pregnadien-ll/?,21-diol-3-on-

Bd. I [1942], S. 269), wo alkoholisches Natriumäthylat 45 21-acylate herstellen, indem man ein 2-Alkoxyoxalyl-

die Umkehrung bewirkt. 4,17(20)-pregnadien-ll/3,21-diol-3-on-21-acylat mit einem

Die erfindungsgemäße Umkehr der Carbonylierung Alkylhalogenid, wie Methylbromid, Äthylbromid, Propyl-

wird durch die Alkalimetall-Alkylierungskatalysatoren bromid, Butylbromid, Amylbromid, Hexylbromid, Hep-

in Gegenwart von Wasser oder einem niedrigen Alkanol tylbromid, Octylbromidusw., zum entsprechenden 2alky-

bewirkt, d. h., die Umkehrung wird durch die Anwesen- 50 lierten Produkt umsetzt, in dem die Alkoxy- und

heit von Hydroxyl- oder Alkoxyionen, insbesondere Acylgruppen denjenigen des Ausgangsstoffes entsprechen.

Methoxy- und Äthoxyionen, begünstigt. Dabei wird ein Wenn das zu alkylierende 3-Alkoxyoxalylsteroid in

2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-ll/?,21-diol-3-on (III) 21-Stellung verestert ist, kann das Reaktionsprodukt in

gebildet. Abhängigkeit von der Leichtigkeit, mit der die 21 ständige

Gewöhnlich wird bei der Decarbonylierung die 21stän- 55 Estergruppe hydrolysiert wird, und den Alkylierungs-

dige Acylatgruppe hydrolysiert, da die Bedingungen, bedingungen mindestens zum Teil aus 2alkyliertem

unter denen die Entfernung der 2-Carbonylgruppe er- Steroid mit einer 21ständigen Oxygruppe bestehen,

folgt, die Alkoholyse etwa vorhandener 21-Acyloxy- Beispiele für 21ständige Estergruppen, die gegen Hydro-

gruppen begünstigt. Wenn das Ausgangssteroid für die lyse oder Alkoholyse ziemlich beständig sind, sind der

Kondensation und/oder Alkylierung eine 21 ständige 60 Trimethylacetat- und der Triäthylacetatrest. Andere

Oxygruppe enthielt, so enthält auch das Reaktions- 21-Ester können, falls die Alkylierung in Gegenwart

produkt der Decarbonylierung eine 21 ständige Oxy- von Methyl- oder Äthylalkohol erfolgt, zum Teil oder

gruppe. Die sterisch behinderten 21-Acyloxygruppen, vollständig in die 21-Oxygruppe umgewandelt werden, z. B. die Trimethylacetoxy- und die 2,6-disubstituierte

Benzoxygruppe, werden bei der Decarbonylierung prak- 65 ._„..

tischnicht angegriffen, während nicht behinderte Gnrppen, 2-Methyl-2-formyl-4,17(20)-pregnadien-

wie die Formyloxy-, Acetoxy- und andere, nicht in llß,^l-diol-3-on

α-Stellung substituierte Carbonsäurereste fast vollständig Ersetzt man in dem vorstehend beschriebenen Ver-

hydrolysiert werden. Der Grad der Alkoholyse oder fahren das Ausgangssteroid durch rohes 2-Formyl-

Hydrolyse der partiell behinderten 21-Acyloxygruppen 70 4,17(20)-pregnadien-ll_jg,21-diol-3-ön-21-acetat, so erhält

man 2-Methyl-2-formyl-4,17(20)-pregnadien-ll/S,21-diol-3-on-21-acetat.

2-Methyl-2-carbomethoxy-4,17(20)-pregnadien-

ll£21-diol-3-on-21-acetat

Arbeitet man, wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Carbomethoxy-4,17(20)-pregnadien-llß,21-diol-3-on-21-acetat als Ausgangssteroid, so erhält man 2-Methyl-2-carbomethoxy-4,17(20)-pregnadien-1 l|g,21-diol-3-on-21-acetat.

Ausgehend von 2-(Trifluoracetyl-4,17(20)-pregnadienll/3,21-diol-3-on-21-acetat erhält man nach der im Beispiel 1 beschriebenen Reaktion das 2-Methyl-2-(trifluoracetyl-4,17(20)-pregnadien-ll|5,21-diol-3-on-21-acetat.

b) 2-Methyl-4,17(20)-pregnadien-

ll/?,21-diol-3-on

Der nach dem vorstehend unter a) beschriebenen Verfahren erhaltene glasige Rückstand aus rohem 2-Methyl-2-methoxyoxalyl-4,17(20)-pregnadien-11^,21-diol-3-on-21-acetat wird in 50 cm³ Methanol gelöst und mit 3 cm³ einer 25%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird bei etwa 25° C 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann mit etwa 200 cm³ Wasser versetzt und gründlieh mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleibt ein Steroidrückstand, der im wesentlichen aus 2-Methyl-4,17(20)-pregnadien-ll/3,21-diol-3-on besteht. Zur Reinigung wird er über synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthalten, entwickelt. F. 162 bis 164,5° C.

Analyse für C₂₂H₂₂O₃:

Berechnet C 76,70%, H 9,36%

gefunden C 76,64%, H 9,51%.

Nach den vorstehend unter a) und b) beschriebenen Arbeitsweisen wird 2-Formyl-4,17(20)-pregnadien-11,5,21-diol-3-on in 35%iger Ausbeute in 2-Methyl-4,17(20)-pregnadien-ll^,21-diol-3-on umgewandelt.

In der gleichen Weise erhält man 2-Methyl-4,17(20)-pregnadien-lljS,21-diol-3-on, wenn man für die Umsetzung nach a) und b) das Natriumenolat von 2-Formyl-4,17(20)-pregnadien-ll/?,21-diol-3-on, das Natriumenolat von2-Äthoxyoxalyl-4,17(20)-pregnadien-ll/5,21-diol-3-on oder ein anderes Alkalimetallenolat einer dieser Verbindung verwendet.

2-Äthyl-4,17(20)-pregnadien-

ll/3,21-diol-3-on

Arbeitet man wie unter b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Äthyl-2-methoxyoxalyl-4,17(20)-pregnadien-ll/J,21-diol-3-on-21-acetat als Ausgangssteroid, so erhält man 2-Äthyl-4,17(20)-pregnadien-ll/S,21-diol-3-on.

c) 2-Methyl-4,17(20)-pregnadien-1 l/3,21-diol-3-on-21-acetat

Der rohe Rückstand aus der unter b) beschriebenen Reaktion wird in einer Mischung aus 10 cm³ Essigsäureanhydrid und 10 cm³ trockenem Pyridin gelöst und die Mischung etwa 16 Stunden auf etwa 25° C gehalten. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird dann mit Eiswasser zersetzt und der harzartige Niederschlag mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit kalter, %-erdünnter Salzsäure, dann mit kalter wäßriger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockene Benzollösung wird auf eine chromatographische Säule aus 100 g synthetischem Magnesiumsilikat gegossen. Die Säule wird mit 1350 cm^s Hexankohlenwasserstoffen, die 5% Aceton enthalten, dann mit 750 cm³ »Skellysolve B« mit einem Acetoiigehalt von 7,5%, ferner mit 150 cm³ Aceton eluiert.

Die Eluate werden in Fraktionen von 150 cm³ aufgefangen.

Die Fraktionen 4 bis 8 enthalten insgesamt 1,71 g, was einer Ausbeute von 44%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, entspricht. Das Produkt besteht aus kristallinem 2-Methyl-4,17(20)-pregnadien-ll_jg,21-diol-3-on-21-acetat. Nach dem Umkristallisieren schmilzt das Produkt bei 182 bis 184,5° C; [a]_B = + 145° C in Chloroform; Ultraviolettabsorption: E = 15025 bei 242ταμ.

Analyse für C₂₄H₃₄O₄:

Berechnet C 74,57%, H 8,87%;

gefunden C 74,32%, H 8,79%.

In gleicher Weise kann 2-Methyl-4,17(20)-pregnadienll/?,21-diol-3-on durch Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid, Säurechlorid oder -bromid durch Umesterung mit Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators usw. in andere 2-Methy 1-4,17(20)-pregnadien-ll/S,21-diol-3-on-21-acylate übergeführt werden.

Beispiel 2
2-Äthyl-4,17(20)-pregnadien-

Nach den in dem Beispiel 1, a), b) und c), beschriebenen Arbeitsweisen, jedoch unter Verwendung von Äthylj odid an Stelle des Methyljodids als Alkylierungsmittel, wird 4,17(20)-pregnadien-llß,21-diol-3-on-21-acetat in 2-Äthyl-4,17(20)-pregnadien-ll^,21-diol-3-on-21-acetat übergeführt. Das Reaktionsprodukt der Acetylierung wurde in Methylenchlorid gelöst und über eine Säule von synthetischem Magnesiumsilikat gegossen. Das 2-Äthyl-4,17(20)-pregnadien-11^,21 - diol-3-on-21-acetat wird aus der Säule mit »Skellysolve B« plus 5% Aceton eluiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und »Skeüysolve B« bei 149 bis 151° C und ergibt folgende Analysendaten für C₂₅H₃₀O₄:

Berechnet C 74,96%, H 9,06%;

gefunden C 75,23%, H 9,17%.

In gleicher Weise kann man andere 2-niedrig-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-ll_iS,21-diol-3-one verestern, um die entsprechenden 2 - niedrig - Alkyl -4,17 (20) - pregnadienll/S,21-diol-3-on-21-acylate herzustellen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4,17(20)-pregnadien-lljS,21-diol-3-onen und deren 21-Acylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Carbonyl-4,17(20)-pregnadien-ll/?,21-diol-3-on der allgemeinen Formel

   CH₂-O-R

   in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, und R' Wasserstoff, den Trifluormethyl-, einen niedrigen Alkoxy-

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   oder einen niedrigen Carbalkoxyrest darstellt, mit mit einer Alkalimetallbase und Wasser oder einem

   einem niedrigen Alkylhalogenid, dessen Halogen ein niedrigen Alkanol entfernt und gegebenenfalls die

   Atomgewicht von 35 bis 127 besitzt, umsetzt, aus dem 21ständige Hydroxylgruppe des erhaltenen 2-niedrig-

   erhaltenen 2-Carbonyl-2-niedrig-AIkyl-4,17(20)-preg- Alkyl-4,17(20)-pregnadien-llj5,21-diol-3-ons in be-

   nadien-llj8,21-diol-3-on die 2ständige Carbonylgruppe 5 kannter Weise acyliert.

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