AT260435B - Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-steroidenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 13-AIkyl-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher Y ein Alkylradikal mit 2-18 C-Atomen und X und Xi'dite gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder den Rest einer niedrigen Carbonsäure bedeuten.
Das vorliegende Verfahren zur Totalsynthese von 13B-Alkyl-steroiden ist im Vergleich zu bekannten Synthesen vorteilhaft, weil es kürzer ist, weil es gestattet, die Bildung von Zwischenprodukten zu vermeiden, die einen aromatischen Ring A besitzen und weil es zu optisch aktiven Produkten führt (vgl.
EMI1.2
:- 6-heptensäure mit 1, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan (wobei Alkyl hier und im folgenden dieselbe Bedeutung hat wie die oben für Y angegebene) in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Pyridin,
EMI1.3
Synthese am in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids, z. B.
Alkaliborhydrid, reduziert, das Reduktionsprodukt, das 16-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a6-alkyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan (II mit X = H) oder einen niederen Ester desselben (11 mit X = Acyl) der katalytischen Hydrierung unterwirft, im Falle eines in l-Stellung veresterten Produktes das Hydrierungsprodukt mit einem wässerig-alkoholischen Alkali be-
EMI1.4
hydro-indan (IM mit X = H) erhält, welches man mit Hilfe des Anhydrids oder des Chlorides einer niedrigen Carbonsäure in das S-Lacton des 18-Acyloxy-4- (2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl- - 3axa, 48, 7,7a-tetrahydroindan (IV) überführt, letztere Verbindung mit einem Halogenid von 4-Oxopentylmagnesium umsetzt, dessen Ketonfunktion zuvor in Form eines Ketals geschützt wurde, behandelt das Reaktionsprodukt mit einer Base,
worauf man es einer sauren Hydrolyse unterwirft und ein 3, 5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4, 5-seco-9 (10)-gonen erhält, V (X = H), welches man in Gegenwart
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eines Alkalialkoholates zu 3-Oxo-17B-hydroxy-13B-alkyl-4, 9-gonadien, VI (X = H) cyclisiert, dieses dann nach vorhergehender Veresterung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung isomerisiert und so ein ver- estertes 18-Nor-13B-alkyl-östradiol (VII) erhält, das man gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise verseifen kann.
) Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens können durch folgende Merkmale gekenn- zeichnet werden.
Als niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder den Äthylester.
Die Kondensation eines niedrigen Alkylesters von 5-Oxo-6-heptensäure mit einem l, 3 - Dioxo- -2-alkyl-cyclopentan, wie dem 1, 3-Dioxo-2-äthyl-cyclopentan und dem 1, 3-Dioxo-2-propyl-cyclo- pentan wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Cl, ss oder y-Picolin, Tri- äthylamin u. dgl., oder auch in Gegenwart eines Salzes dieser Basen, wie z. B. des Pyridiniumphosphates ausgeführt.
Die Kondensation eines niedrigen Alkylesters der 5-0xo-6-heptensäure mit dem 1, 3-Dioxo-2-al- kil-cyclopentan führt zum entsprechenden Ester der 7- (1', 3'-Dioxo-2'-alkyl-cyc1opentan-2') -5-oxo-
EMI2.1
einer Lewis-Säure, z. B. ein quaternäres Ammoniumsalz, wie das Acetat oder das Benzoat von Tri- methylamin oder von Triäthylamin, erhält man die Verbindung I in Form des Esters. Arbeitet man hin- gegen, was viel einfacher ist, in wässerigem Milieu, dann erhält man die freie Säure direkt.
Die Zer- legung des 1, 5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a-alkyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans, I, (R'= H) wird vor- teilhaft mit Hilfe von 1-Ephedrin bewerkstelligt, aber es können auch andere optisch aktive Basen, wie Chinin, Cinchonin und threo (+) l-p-nitrophenyl-2-amino-propandiol-l, 3 verwendet werden.
Zur Reduktion des Ketons in der l-Stellung des l, 5-Dioxo-4- (2*-carboxyäthyl)-7a6-alkyl-
5,6, 7, 7a-tetrahydroindans verwendet man vorzugsweise ein Alkaliborhydrid, wie z. B. das Borhydrid von Natrium oder von Kalium.
Die reduzierte Verbindung kann sodann in einen Ester, wie das Formiat, das Acetat oder Benzoat, überführt werden und man setzt dann die Synthese mit dem Produkt fort, dessen Hydroxylgruppe durch Blockierung geschützt wurde. Man kann jedoch mit der Synthese auch am freien Alkohol fortfahren, den man gegebenenfalls später verestert.
Die stereoselektive Hydrierung des 18-Hydroxy-oder Acyloxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl) -7aB-al- kyl-5,6, 7, 7a-tetrahydroindans, IL wird vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Palladium ausgeführt. Man kann dieses in Form von Palladiumschwarz verwenden oder es kann auf einem Träger, wie Barium-, Calcium- oder Strontium-Sulfat niedergeschlagen sein. Man behandelt dann mit einem wässerig-alkoholischen Alkali und erhält das Produkt III mit X = H.
Zwecks Lactonisierung des gesättigten Produktes III verwendet man Acetylchlorid oder ein niedriges Säureanhydrid, wie z. B. Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, wobei man im Falle eines Anhydrids in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie einem Alkaliacetat oder Triäthylamin, arbeitet. Die Reaktion der Verbindung m in Form des freien Alkohols (X = H) führt zum entsprechenden Ester des verwendeten Anhydrids, z. B. zum Acetat oder zum Propionat des enolischenLactons, IV, welches in den folgenden Verfahrensstufen bequem und zweckmässig beibehalten wird.
Die Grignard-Reaktion am enolischen Lacton IV kann leicht ausgeführt werden, indem als Magnesiumverbindung ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium verwendet wird, dessen Ketonfunktion zuvor in ein Ketal überführt wurde, wobei man vorzugsweise Äthylen- oder Propylenketale oder Dimethyl- oder Diäthyl-ketale verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran oder auch, wenn auch mit schlechteren Ausbeuten, in einem aliphatischen Äther, wie Äthyloder Butyläther, ausgeführt, wobei man gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, arbeitet.
Das zur Behandlung des Produktes aus der Grignard-Reaktion verwendete alkalische Mittel kann eine Alka1ibase in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung sein, wie z. B. wässerige oder alkoholische Natron-oder Kali-Lauge.
Die saure Verseifung der Ketalfunktion wird leicht mit Hilfe von wässeriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure ausgeführt.
EMI2.2
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Die Isomerisierung des 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4,9(10)-gonadiens, VI, wird nach vorausgehenderVeresterung des 17-ständigen Hydroxyls zu einer Acetoxygruppe durch Einwirkung von Acetylbromid in Gegenwart von Essigsäureanhydrid vorteilhaft ausgeführt, man arbeitet in der Kälte und er-
EMI3.1
östradiol) Verbindung VII mit Y =-CHg und Xi und X = H.
Stufe A : Racemisches 1, 5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6. 7,7a-tetrahydro-indan (I, mit Y = CH2CHs und R'= H).
Bei Raumtemperatur unter Rühren in Stickstoffatmosphäre fügt man 100 g 2-Äthyl-cyclopentan- - 1, 3-dion (das Produkt, das in der österr. Patentschrift Nr. 247848 beschrieben ist) zu 25 cms Pyridin, setzt 158 g 5-Oxo-hepten-säuremethylester zu und erhitzt 3 Stunden lang auf etwa 115-125 C.
Sodann fügt man zur Reaktionsmischung 500 cm'2, 5 n Salzsäure und destilliert im Verlaufe von 90 min 300 cms der Lösung ab.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert über Tierkohle und dampft zur Trockne ein.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt in Toluol am Rückfluss, sodann in Methyläthylketon, kühlt auf-100 C und erhält 139 g racemisches l, 5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5, 6, 7, 7a-tetra- hydroindan, I, R* = H. Fp. = 119, 50 C.
Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Äther sehr wenig löslich sind und die in Alkoholen und Chloroform löslich sind.
Analyse: C14H15O4 = 250,28
EMI3.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 67, <SEP> 18 <SEP> H% <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 3
<tb>
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
2. Herstellung des rechtsdcrehenden 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans (I, mit R'= Hund Y =-CHHg) aus dem Ephedrinsalz.
Das vorstehend erhaltene Salz wird in 2 l Aceton suspendiert, am Rückfluss erwärmt, worauf man im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 110 g Oxalsäure in 600 cm3 Aceton zufügt und noch eine Stunde am Rückfluss erwärmt.
Man saugt ab, wäscht mit kochendem Aceton, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit warmem Wasser auf und kühlt dann auf 00 C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt so 400 g rechtsdrehendes 1, 5-Dioxo-4-(2'-Carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan (I, R'= H und Y =-CHCHg), welches nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 146 bis 1480 C schmilzt.
EMI4.1
Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Äther, Wasser, Alkoholen, Aceton und Benzol schwer löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse : C14H13O4 = 250,28
EMI4.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 67,18 <SEP> H% <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67,4 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
UV-Spektrum in Äthanol-n NaOH #max. bei 254 mil 10. 750 Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
EMI4.3
X = H und Y =-CH2CH3).
Man fügt im Verlaufe von einer halben Stunde bei Raumtemperatur 50 cm3 2n Natronlauge zu 25 g 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5,7,7,7a-tetrahydroindan (rechtsdrehend, I, mit Y = CH-CHg, R'= H).
In die so gebildete. Lösung bringt man 1, 56 g Kaliumborhydrid ein, rührt 15 min, kühlt auf etwa 00 C ab und fügt konz. HC1 bis zu PH = 1 oder 2 zu.
Man kratzt, rührt während 2 Stunden bei 00 C, saugt ab, kristallisiert in Wasser um, trocknet und erhält so 18 g 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, II. mit X = H und Y =-ClLj-CHg, welches sich bei 400 C zersetzt ;
EMI4.4
Die Verbindung liegt in Form farbloser Nadeln vor, die in Wasser wenig löslich sind.
Analyse : C14H20O4 = 252,3
EMI4.5
<tb>
<tb> Berechnet: <SEP> C% <SEP> 66,64 <SEP> H% <SEP> 7,99
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 5 <SEP> 8,2
<tb>
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In analoger Weise führt die Reduktion des Propylhomologen der Verbindung I zum 18-Hydroxy- -5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-propyl-5,7,7,7a-tetrahydroindanII,mitX=HundY=-CH2-CH2-CH3.
Farblose Kristalle vom Fp. = etwa 900 C, die in Alkohol und Aceton löslich sind.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D : 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-3aα-4ss,5,6,7,7a-hexahydroindan
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
X = H undden einen Wasserstoffstrom hindurch.
Man saugt den Katalysator ab, vertreibt das Aceton, fügt Wasser zu und erwärmt am Rückfluss während einer Stunde.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, entwässert durch Abdestillieren mit Benzol und erhält 15 g 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-3aα,4ss,5, 6,7, 7a-hexahydroindan, III, mit X = H und Y =-CHCHg.
Diese Verbindung ist in Äther sehr schwer löslich, in Wasser, Benzol und Chloroform schwerlöslich und in Alkoholen und Aceton löslich.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In analoger Weise führt die katalytische Hydrierung des Propylhomologen der Verbindung 11 zum 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-propyl-3aα,4ss, 5,6, 7,7a-hexahydroindan, m, mit X = H und Y = -CH2-CH2-CH3.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
EMI5.2
: 6-LactonRückfluss.
Man destilliert die erhaltene Lösung zur Trockne, löst den Rückstand in Dichloräthan und kühlt auf 00 C.
Man wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält das
EMI5.3
mit X'= COCH3 und Y =-CHCHg, in Form eines Öles, welches man als solches für die nächste Synthesestufe verwendet.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
EMI5.4
(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a8-propyl-3aa, 48, 7. 7a-tetrahydroindan, IV,X'= COCH3 und Y = -CH2-CH2-CH3.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe F: 3,5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4-, 5-seco-9-gonen (V, mit X = H und Y =-CHCHg).
1. Herstellung der Magnesiumverbindung :
In einen mit aufsteigendem Kühler, Stickstoffeinleitrohr, Tropftrichter und mechanischem Rührer versehenen Kolben gibt man :
EMI5.5
<tb>
<tb> Magnesiumspäne <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> g <SEP>
<tb>
und nachdem man mittels einiger Tropfen die Reaktion ausgelöst hat, führt man regelmässig innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 20-250 C die folgende Mischung ein :
EMI5.6
<tb>
<tb> 5-Brom-2-Äthylen-dioxypentan <SEP> 27 <SEP> g
<tb> in <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 80 <SEP> cm3.
<tb>
Man rührt noch 30 min bei 20-250 C und erhält 100 g einer Lösung von 4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumbromid mit einem Gehalt von 0,9 M/kg.
2. Grignard-Reaktion :
Bei Raumtemperatur löst man das 6-Lacton von 1ss-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy- -7ass-äthyl-3ass,4ss, 7,7a-tetrahydroindan (IV mit X- = COCH3 und Y =-CH2CH3) in 30 cm3 Tetrahydrofuran unter Rühren in Stickstoffatmosphäre, wobei man kühlt.
Im Verlaufe von 40 min setzt man die obgenannte Lösung des 4, 4-Äthylendioxypentylmagnesium- bromides zu und rührt noch nach dem Zusatz 40 min lang.
Man fügt Wasser zu und destilliert das Tetrahydrofuran bei 40-450 C ab.
<Desc/Clms Page number 6>
3. Alkalibehandlung :
Den erhaltenen Rückstand fügt man zu 100 crn 2n-methanolischer Kalilauge, erhitzt unter Rück- fluss in Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang, neutralisiert mit Essigsäure und treibt das Methanol durch Destillation im Vakuum ab.
4. Saure Hydrolyse :
Den erhaltenen Rückstand fügt man zu 75 cm ? Essigsäure und 25 c# Wasser, erwärmt eine Stunde lang auf 900 C, destilliert die Essigsäure im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Benzol und Wasser (1:1) auf.
Die organische Schicht wird dekantiert, man neutralisiert die Waschwässer mit Natriumbicarbonat und extrahiert wieder mit Benzol.
Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destilliert man mit Isopropyläther ab und erhält 16 g öliges Produkt, das man in Benzol löst und an Magnesiumsilikat chromatographiert.
Man eluiert mit 10% Aceton enthaltendem Methylenchlorid und gewinnt so 9,6 g 3, 5-Dioxo- -17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4,5-seco-9-gonen (V, mit X = H und Y =-CHzCHs).
Diese Verbindung ist in Wasser wenig löslich und in organischen Lösungsmitteln ausser Isopropyl- äther und Petroläther löslich. Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In analoger Weise führt die Umsetzung des 6-Lactons von lss-Acetoxy-4- (2'-carboxyäthyl)-5-hy- droxy-7a8-propyl-3aa, 4ss, 7, 7a-tetrahydroindan mit 4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumbromid, gefolgt von alkalischer Behandlung und saurer Hydrolyse zum 3,5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-propyl-4, 5-seco- - 9-gonen (V mit X = H und Y =-CHzCHzCHs), das man als Öl erhält.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe G: 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4, 9-gonadien (VI mit X = H und Y =-CH : CHj).
Man löst bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Stickstoff 8 g 3, 5-Dioxo-17ss-hydroxy- -13ss-äthyl-4,5-seco-9-gonen (V mit X = H und Y =-CHCHs) in 12 cm3 trockenem Toluol und fügt im Verlaufe von 3 min 12 cm3 einer Toluollösung von tert. Natriumamylat mit einem Gehalt von 2,05 g Na/100 cm3 zu.
Man rührt noch 2 h bei Raumtemperatur und neutralisiert dann mit 1 cm3 Essigsäure.
Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und mit Isopropyläther aufgenommen, wobei man 4,56 g des Produktes erhält.
Das erhaltene Produkt wird mit Äthylacetat angeteigt und aus Methyläthylketon kristallisiert, wo-
EMI6.1
erhält.
Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Wasser unlöslich, in Äther sehr schwer löslich, in Alkoholen, Aceton und Benzol schwer löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse : C HC = 286. 4
EMI6.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 79,67 <SEP> H% <SEP> 9,15
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 79,7 <SEP> 8,9
<tb>
UV-Spektrum (in Äthanol) : #max. bei 303 - 304 m # - 20.850 Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In analoger Weise führt die Cyclisierung des Propylhomologen der Verbindung V zum 3-Oxo-
EMI6.3
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
17ss-hydroxy-138-propyl-4, 9-gonadien (VI, mitX=H undYXmax. bei 304 mil e = 20. 300
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe H : 3,17ss-dihydroxy-13ss-äthyl-1, 3, 5(10)-gonatriens-(18-Nor-13ss-äthylöstradiol) Verbindung VII mit X und Xi = H und Y =-CHCHs.
Man löst unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei etwa 1100 C 1 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl- - 4, 9-gonadien, VI, mit X = H und Y = CH2CH3 in 2 cm3 Essigsäureanhydrid und erwärmt 2 h am Rück- fluss.
Man kühlt sodann auf Raumtemperatur ab, fügt 1 cm3 Acetylbromid zu und rührt 2 h lang.
Man giesst in Eiswasser, fügt Ammoniak bis zu PH 8-9 zu, saugt ab, wäscht mit Wasser und nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer Mischung Natronlauge-Methanol (3 : 10) auf, erhitzt 2 h am Rück- fluss und fügt Essigsäure bis zu PH 5-6 zu. Man treibt das Methanol im Vakuum ab, nimmt den gebil- deten Rückstand in Eiswasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser, kristallisiert den Rückstand aus Al-
EMI7.2
Das Produkt liegt in Form von Prismen vor, die in Wasser unlöslich, in Äther, Alkoholen sehr schwer löslich, in Benzol und Chloroform wenig löslich und in Aceton löslich sind.
Analyse : Cl9Ha60a = 286, 4
EMI7.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 79, <SEP> 67 <SEP> H% <SEP> 9,15
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 79,6 <SEP> 8,9
<tb>
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
EMI7.4
ter (Tetrahedron Letters Nr. 3, [1961] S, 127-130) beschriebenen, mit Methylenchlorid solvatisierten Produkt identisch.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI7.5 in welcher Y ein Alkylradikal mit 2-18 C-Atomen, X und Xi, dite gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder den Rest einer niedrigen Carbonsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure mit 1,3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan (wobei Alkyl hier und im folgenden dieselbe Bedeutung hat wie oben für Y angegeben) in Gegenwart einer or- EMI7.6 schen Antipoden zerlegt und die Synthese am in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids, z. B.Alkaliborhydrid, reduziert, das Reaktionsprodukt, das 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan oder einen niederen Ester desselben der katalytischen Hydrierung unterwirft, im Falle eines in 1-Stellung veresterten Produktes das Hydrierungsprodukt mit einem wässerig-alkoholischen Alkali behandelt, wobei man das IB-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-3aα,4ss, 5,6, 7, 7a-hexahydroindan <Desc/Clms Page number 8> erhält, welches man mit Hilfe des Anhydrids oder des Chlorides einer niedrigen Carbonsäure in das ô-Lacton des lss-Acyloxy-4- (2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl-3a < x, 4ss, 7, 7 a - tetrahydroindan überführt, letztere Verbindung mit einem Halogenid von 4-Oxo-pentylmagnesium umsetzt, dessen Ke- tonfunktion zuvor in Form eines Ketals geschützt wurde, das Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt, i worauf man es einer sauren Hydrolyse unterwirft und ein 3, 5-Dioxo-17B-hydroxy-13B-alkyl-4, 5-seco- - 9 (10) -gonenerhält, welches man in Gegenwart eines Alkalialkoholates zu 3-0xo-17B-hydroxy-13B-al- kyl-4,9-gonadien cyclisiert,dieses nach vorausgehender Veresterung der Hydroxylgruppe in 17-Stel- EMI8.1 ein verestertes 18-Nor-13B-alkyl-östradiol2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 1, 3-Dioxo-2-al- kyl-cyclopentan, das man mit einem niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure kondensiert, 1, 3-Dioxo-2-äthylcyclopentan verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 1, 3-Dioxo-2-al- kyl-cyclopentan, das man mit einem niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure kondensiert, 1, 3-Dioxo-2-piopylcyclopentan verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensations- produkt des niedrigen-Alkylesters der 5-Oxo-6-heptensäure mit einem 1, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Lewis-Säure behandelt, die aus einem quatemä- ren Ammonsalz, wie einem Benzoat oder Acetat, von Trimethylamin oder Triäthylamin besteht.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man die Hydrierung des 1ss-Hydroxy- oder Acyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans in Gegen- wart eines Katalysators auf Basis von Palladium auf einem Träger ausführt.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion des 6-Lactons des 1ss-Acylxoy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl-3aα,4ss, 7, 7a-tetrahydroindans mit einem Halogenid von 4, 4-Alkylendioxy-pentylmagnesium in Tetrahydrofuran ausführt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Grignard- Reaktion als Reagens ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium verwendet, dessen Ketonfunktion zuvor in ein Ketal umgewandelt wurde, vorzugsweise aus der Gruppe Äthylen oder Pro- pylen-Ketale oder Dimethyl- oder Diäthyl-Ketale.8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die EMI8.2 Grignard-Reaktion mit Alkalilauge in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung, wie wässeriger oder äthanolischerNatron-oder Kalilauge, behandelt.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die saure Hydrolyse mit Hilfe von organischen Säuren, wie wässeriger Essigsäure, oder Mineralsäuren, wie verdünnter Salzsäure, ausführt. EMI8.3 ausführt.12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung des 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4, 9 (10)-gonadiens nach vorausgehender Veresterung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung zu einer Acetoxygruppe durch Einwirkung von Acetylbromid in Gegenwart von Essigsäureanhydrid vorteilhaft ausführt, wobei man in der Kälte arbeitet und so das Diacetat des 18-Nor-13B-alkyl-östradiols erhält.EMI8.4 n-propyl-cyclopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder einer Lewis-Säure behandelt und das 1, 5-Dioxo-4- (2'-carboxy- äthyl)-7a-äthyl oder n-propyl-5,6, 7, 7a-tetrahydroindan erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden zerlegt und die Synthese mit dem in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids reduziert, das Reaktionsprodukt, das Iss-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl oder n-propyl 5,6, 7,7a-tetrahydroindan oder einen niederen Ester desselben der katalytischen Hydrierung unterwirft,im Falle eines in l-Stellung veresterten Produktes eine Behandlung mit Alkali vollzieht und das <Desc/Clms Page number 9> 18-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a8-äthyl oder n-propyl - 3act, 48, 5,6, 7, 7a - hexahydroindan erhält, welches man mit Hilfe des Anhydrids oder des Chlorids einer niedrigen Carbonsäure in das EMI9.1 trahydroindan überführt, letztere Verbindung mit einem Halogenid von 4-Oxo-pentyl-magnesium umsetzt, dessen Ketonfunktion zuvor in Form eines Ketals geschützt wurde, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, es einer sauren Hydrolyse unterwirft und das 3, 5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl oder n-propyl-4, 5-seco-9 (10)-gonen erhält, welches man in Gegenwart eines alkalischen Mittels zu 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl oder n-propyl-4, 9 (10)-gonadien cyclisiert, dieses nach vorhergehender Veresterung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung isomerisiert und so das veresterte 18-Nor-13ss-äthyl- oder n-propyl-östradiol erhält, das man gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise verseifen kann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR957460A FR1476509A (fr) | 1962-03-06 | 1963-12-17 | Nouveau procédé de syntbèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT260435B true AT260435B (de) | 1968-03-11 |
Family
ID=8819043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT1069964A AT260435B (de) | 1963-12-17 | 1964-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-steroiden |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT260435B (de) |
| ES (1) | ES307162A1 (de) |
-
1964
- 1964-12-16 ES ES0307162A patent/ES307162A1/es not_active Expired
- 1964-12-17 AT AT1069964A patent/AT260435B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES307162A1 (es) | 1965-05-01 |
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