AT253698B - Verfahren zur Herstellung neuer Aminosteroide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Aminosteroide 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminosteroide. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminosteroide der allgemeinen Formel 
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 in welcher R ein Alkylradikal mit   1-4   C-Atomen und Y Wasserstoff oder den Rest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1 - 18 C-Atomen bedeuten, in Form freier Basen oder in Form von Salzen mit einer therapeutisch anwendbaren Säure. Unter therapeutisch anwendbaren Säuren werden solche verstanden, deren Anion für den Organismus keine Toxizität aufweist, wie z. B. HCl,   HSO,HNO,     HgPCL, CH COOH, Zitronensäure,   Maleinsäure u. dgl. 



   Eine beachtliche Anzahl vonAminosteroiden ist in der chemischen Literatur beschrieben. Die Mehrzahl dieser Verbindungen ist jedoch vom physiologischen Gesichtspunkt aus nur von geringem Interesse. 



   Kürzlich hat die USA-Patentschrift Nr. 3,036, 097 die quartären Ammoniumsalze des   3ss-Hydroxy-   -20ss-dimethylamino-allopregnans als blutdrucksenkende und muskelentspannende Mittel mit ganglioplegischer Wirkung geoffenbart. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen verläuft über das als Zwischenglied fungierende entsprechende tertiäre Amin, welches seinerzeit von V. Czerny und F. Sorm, Coll. Czech, 22. [1957], S.   76,   beschrieben wurde, über dessen physiologische Wirksamkeit sich aber in der USA-Patentschrift kein Hinweis findet. Es hat sich erwiesen, dass dieses tertiäre Amin nur eine schwache Wirkung besitzt. 



   Es wurde nun festgestellt, dass ein Isomeres letzterer Verbindung, das der normalen Reihe der Pregnane angehört, nämlich das   3a-Hydroxy-20B-dimethylamino-5B-pregnan   sowie   seine Ester inStellung   3 eine bemerkenswerte biologische Aktivität besitzen. Insbesondere üben diese Verbindungen eine ausgeprägte vasodilatorische Wirkung und eine intensive coronardilatorische und spasmolytische Wirkung aus. 



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt hergestellten Verbindungen sind das   3a-Hydroxy-     - 20 ss-dimethylamino-5 ss-pregnan   und seine Ester, und von diesen besonders das Acetat und das Dimethylaminoacetat sowie das Dichlorhydrat des letzteren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist im beigefügten Formelschema veranschaulicht. Darin stellt RI, R oder das Benzylradikal dar ; R und Y haben die vorstehend angeführte Bedeutung. 

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   Das erfindungsgemässe Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass man das   3a-Hy-   droxy-20-oxo-5ss-pregnan mit einem primären Amin der Formel   NH2RI,   wobei R' ein Alkylradikal mit   1 - 4   C-Atomen oder das Benzylradikal bedeutet, kondensiert, das entstandene 20 - Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das entsprechende 20ss-Aminoderivat isoliert, dieses - falls R' das Benzylradikal ist-einer hydrierenden Spaltung unterwirft, dann mittels Formaldehyd methyliert und das gesuchte 3a-Hydroxy-20ss-alkylmethylamino-5 ss-pregnan   erhält, welches man gegebenenfalls   durch Einwirkung eines Acylierungsreagens in einen   Ester - wunschgemäss   in Stellung   3 - überführt.   



   Eine vorteilhafte Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man das   3a-Hydroxy-20-oxo-5ss-pregnan   mit Monomethylamin in Methylalkohol undin Gegenwart von Natriummethylat kondensiert, das entstandene 20-Methyl-iminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthylalkohol reduziert, durch Fällung in Wasser das 20ss-Methylaminoderivat isoliert, dieses dann in Gegenwart von Wasserstoff und eines Katalysators der Einwirkung von Formaldehyd unterwirft und das 3a-Hydroxy-20ss-dimethylamino-5ss-pregnan erhält, eine Verbindung der allgemeinen   Formel I   mit R = CH und Y = H. 



   Als Reste von Carbonsäuren, die dem Substituenten Y der Formel I entsprechen, sind jene gesättigter oder ungesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer Carbonsäuren oder jene aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren anzuführen, beispielsweise die Reste der Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, ss - Trimethylpropionsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylen- 
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 Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. 



   Beispiel   1: Herstellung des 3&alpha;-Hydroxy-20ss-dimethylamino-5ss-pregnans.   



   Stufe A :   3&alpha;-Hydroxy-20-methylimino-5ss-pregnan.   



   In eine auf   etwa -10oC   gekühlte Lösung von 39 ml Monomethylamin in 70 ml Methylalkohol führt man 13 g   3&alpha;-Hydroxy-20-oxo-5ss-pregnan   und 3 g Natriummethylat ein. Man fügt 10 ml Methylalkohol zu und erwarmt das Reaktionsgemisch unter Druck und zeitweisem Rühren eine Nacht lang auf 1000C. Dann kühlt man das Gemisch auf   etwa -100C,   saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie aufeinanderfolgend in Methylalkohol und Wasser, trocknet und erhält 9, 8 g rohes   3a-Hydroxy-20-methylimino-5ss-pregnan,   welches man   durchUmkristallisiereninÄthylalkohol   reinigt.   F=220 - 222 C, [&alpha;]D20=+58,5 ¯1   (c =   10/0,   Äthylalkohol). 



   Die Verbindung ist in Chloroform löslich, in Alkoholen, Aceton und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich.    



  Analyse : C H ON = 331, 53 ; 22 37   berechnet   : C% 79, 70, H% 11, 25,   N% 4, 22 ; gefunden : 79, 8, 11, 0, 4, 5. 



   Stufe   B: 3&alpha;-Hydroxy-20ss-methylamino-5ss-pregnan.   



   In 90 ml Äthylalkohol führt man 3 g   3&alpha;-Hydroxy-20-methylimino-5ss-pregnan   ein, kühlt etwas ab, setzt dann   0,     9 g   Natriumborhydrid zu und rührt unter Stickstoffatmosphäre 2 h lang bei Raumtemperatur. 



  Hernach giesst man auf Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank. Man löst das erhaltene Produkt in Isopropylalkohol und leitet durch die Lösung einen Chlorwasserstoffstrom bis zur sauren Reaktion. Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Isopropylalkohol und trocknet. Man löst das Produkt in 8 ml Äthylalkohol und 16 ml Wasser und setzt 1, 6 ml Triäthylamin zu. 



   Man saugt ab, wäscht   mit Wasser, trocknet und erhält 1,424 g 3&alpha;-Hydroxy-20ss-methylamino-5ss-   
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   pregnStufe C: 3&alpha;-Hydroxy-20ss-(N,N-dimethylamino)-5ss-pregnan.   



  Man hydriert folgendes Gemisch 30 min lang :   0, 667   g   3&alpha;-Hydroxy-20ss-(N-methylamino)-     - 5 ss-pregnan,    
30 ml Methylalkohol, 

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Man filtriert den Katalysator ab, wäscht mit Methylalkohol und verdampft zur Trockne. Man setzt 10 ml Wasser und einige Tropfen Natronlauge zu, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man läst das Produkt in   20ml   Methylalkohol in der Wärme, kühlt, saugt ab und erhält   0,3 g 3&alpha;-Hydroxy-20ss-(N,N-dimethyl-   
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 und in Chloroform löslich sind. 



     Analyse:C H ON   =   347, 56 ;   berechnet : C% 79, 48, H% 11, 89, N% 4, 03 ;   gefunden : 79, 6, 11, 7, 4, 2.    



   Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



    Beispiel 2: Herstellung des 3&alpha;-Acetoxy-20ss-(N,N-dimethylamino)-5ss-pregnan,  
Man rührt 2 h bei Raumtemperatur folgendes Gemisch :   2, 55   g   3&alpha;-Hydroxy-20ss-(N,   N-dimethyl-   amino) - 5 B - pregnan,    
15 ml wasserfreies Pyridin,   7,   5 ml Essigsäureanhydrid, 
5 ml Chloroform. 



   Man saugt ab, wäscht, trocknet und konzentriert. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Produktes in Methylalkohol erhält man 1, 596 g   3&alpha;-Acetoxy-20ss-(N,N-dimethylamino)-5ss-pregnan,   F =   120 C,   
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 p = +46  2 (c=0, 5%, Äthylalkohol).berechnet : C% 77,07, H% 11, 12, N%   3, 59j     gefunden : 77, 1, 11, 0, 3, 8.    



   Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



    Beispiel 3: Heretellung des 3&alpha;-(N',N'-dimethylaminoacetoxy)-20ss-(N,N-dimethylamino)-5ss-   - pregnans. 



   Man rührt in Stickstoffatmosphäre   1,     042 g 3&alpha;-Hydroxy-20ss-(N,N-dimethylamino)-5ss-pregnan in   21 ml Chloroform. Man setzt   2, 370   g Chlorhydrat des N, N-Dimethylglycylchlorids zu und erhitzt in Stickstoffatmosphäre 30 min lang zum Rückfluss. 



   Man kühlt und giesst in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat, extrahiert mit Chloroform, wäscht und trocknet. Nach Kristallisation aus Äthylalkohol und hernach aus einem Gemisch von Benzol 
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Die Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Wasser unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in verdünnten, wässerigen Säuren, Benzol und Chloroform löslich sind. 



   Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Herstellung des Dichlorhydrates : 
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 Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Aminosteroide der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3 Salzen mit einer therapeutisch anwendbaren Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3α-Hydroxy-20-oxo-5ss-pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', wobei RI ein Alkylradikal mit 1-4 C-Atomen oder das Benzylradikal bedeutet, kondensiert, das entstandene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das entsprechende 20ss-Aminoderivat isoliert, dieses-falls Rldas Benzylradikal ist-einer hydrierenden Spaltung unterwirft, dann mittels Formaldehyd methyliertund das EMI4.4 siert, das entstandene 20-Methyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthylalkohol reduziert, durch Fällung in Wasser das 20ss-Methylaminoderivat isoliert,

   dieses dann der Einwirkung von Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und eines Katalysators unterwirft und das 3α-Hydroxy-20ss-dimethylamino- -5ss-pregnanerhält. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.