JP2022512208A - ベダキリンの組成物、それらを含む組み合わせ、それらを調製するための方法、それらを含む使用及び治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、懸濁液の形態で提供されるか又は乾燥粉末の形態で提供されるベダキリンを治療有効量で含む吸入用医薬組成物、及びそれらを調製するための方法に関する。さらに、本発明は、ベダキリンを肺吸入用のエアロゾルの形態で含む医薬組み合わせを提供する。本発明によって提供される組み合わせ及び組成物は、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防において使用されてもよい。

Description

本願は、２０１８年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／７７８，９５３号明細書に対する優先権を主張し、その内容は参照により本明細書中に援用される。

本発明は、懸濁液の形態で又は乾燥粉末として提供されるベダキリンを治療有効量で含む吸入用医薬組成物；それらを調製するための方法；並びにそれらを含む使用及び治療方法に関する。さらに、本発明は、ベダキリンを肺吸入用のエアロゾルの形態で含む医薬組み合わせを提供する。

本発明によって提供される組み合わせ及び組成物は、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防において使用されてもよい。

Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（Ｊ＆Ｊの子会社）は、２００２年頃、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の腐生性の遠い縁戚であるスメグマ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）を殺傷することになる化合物についてスクリーニングする一方で、ベダキリン（当初、ＴＭＣ２０７と称された）を発見した。ベダキリン（ＢＤＱ）は、ＴＢの非病原性スメグマ菌（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）株に対する７０，０００のライブラリー化合物の全細胞スクリーンから出現し（例えば、Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｃ．，Ｐｏｎｃｅｌｅｔ，Ａ．，Ｂｏｕｒｄｒｅｚ，Ｘ．ａｎｄ Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，“Ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｉｅｓ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＴＭＣ２０７”，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１），３：ｐｐ．１３４５－１３６０を参照）、ここでは、（４つのジアステレオマーを含む）ラセミ混合物が、スメグマ菌（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）と結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の双方に対して有用な活性を有することが示され、Ｒ、Ｓ鏡像異性体が最も強力であった。ベダキリン（商標名Ｓｉｒｔｕｒｏ（商標）で市販）は、置換キノリン誘導体とも称される、ジアリルキノリン（ＤＡＲＱ）として公知の化合物のクラスに該当する。

ベダキリンに対する化学名は、
・３－キノリンエタノール，６－ブロモ－α－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メトキシ－α－１－ナフタレニル－β－フェニル－，（αＳ，βＲ）－；及び
・（１Ｒ，２Ｓ）－１－（６－ブロモ－２－メトキシキノリン－３－イル）－４－（ジメチルアミノ）－２－（ナフタレン－１－イル）－１－フェニルブタン－２－オール
を含む。

ベダキリン（ＢＤＱ）の構造は、以下に示される。

構造的且つ機構的に、ＤＡＲＱは、フルオロキノロン（メトキシキノリンを含む）と他のキノリンクラスの双方と異なる（例えば、Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｖｅｒｈａｓｓｅｌｔ，Ｐ．，Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｇｏｅｈｌｍａｎｎ，ＨＷＨ．，Ｎｅｅｆｓ，ＪＭ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｈ．，Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ，Ｊ．，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｅ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．，ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ，Ｄ．，Ｈｕｉｔｒｉｃ，Ｅ．，Ｈｏｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｃａｍｂａｕ，Ｅ．，Ｔｒｕｆｆｏｔ－Ｐｅｒｎｏｔ，Ｃ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．ａｎｄ Ｊａｒｌｉｅｒ，Ｖ．，“Ａ ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７：ｐｐ．２２３－２２７を参照）。インビトロ試験では、ベダキリンが、マイコバクテリアアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）シンターゼを特異的に阻害することにより、抗結核作用の新しい機構を提供することが示されている。

ベダキリンはまた、非常に親油性（ｌｏｇＰ ７．２５が測定された）であり、リン脂質症のその誘発に寄与することがあり、それは前臨床モデルにおける高用量で見られる（例えば、Ｍｅｓｅｎｓ，Ｎ．，Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，Ｊ．，Ｒｏｕａｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｖａｎｐａｒｙｓ，Ｐ．，“Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍ２ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＴＭＣ２０７．Ｉｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ３８ｔｈ Ｕｎｉｏｎ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｌｕｎｇ Ｈｅａｌｔｈ，Ｃａｐｅ Ｔｏｗｎ，Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａ，２００７を参照）。その高い親油性は、ベダキリンの長い終末排出半減期に寄与することもあり（例えば、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，ＥＭ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｓ．，Ｋａｒｌｓｓｏｎ，ＭＯ．ａｎｄ Ｄｏｏｌｅｙ，ＫＥ．，“Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ ａｎｄ ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ，ａ ｎｅｗ ａｎｔｉ－ＴＢ ｄｒｕｇ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１５），７０：ｐｐ．１１０６－１１１４を参照）、高用量で又は一日投与により、組織の過剰比例的な蓄積をもたらすことがある。より有意には、ベダキリンは、薬剤感受性結核、多剤耐性結核及び潜在性結核を潜在的に阻害することが示されており、４０年における結核治療に対して食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されるべき最初の薬剤である。

印象的な第ＩＩｂ相臨床試験は、ベダキリンの結核治療計画への添加により、通常のレジメン単独と比べて、有意に治癒率が改善され、再発率が低下し、且つ治療の期間が減少することを実証した（例えば、Ｄｉａｃｏｎ，ＡＨ．，Ｐｙｍ，Ａ．，Ｇｒｏｂｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｐａｔｉｅｎｔｉａ，Ｒ．，Ｒｕｓｔｏｍｊｅｅ，Ｒ．，Ｐａｇｅ－Ｓｈｉｐｐ，Ｌ．，Ｐｉｓｔｏｒｉｕｓ，Ｃ．，Ｋｒａｕｓｅ，Ｒ．，Ｂｏｇｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｃｈｕｒｃｈｙａｒｄ，Ｇ．，Ｖｅｎｔｅｒ，Ａ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｐａｌｏｍｉｎｏ，ＪＣ．，Ｄｅ Ｍａｒｅｚ，Ｔ．，ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，ＲＰＧ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｍｅｙｖｉｓｃｈ，Ｐ．，Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，Ｊ．，Ｐａｒｙｓ，Ｗ．，ｄｅ Ｂｅｕｌｅ，Ｋ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．ａｎｄ Ｍｃ Ｎｅｅｌｅｙ，ＤＦ．，“Ｔｈｅ Ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ＴＭＣ２０７ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００９），３６０：ｐｐ．２３９７－２４０５；Ｄｉａｃｏｎ，ＡＨ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｒ．，ｖｏｎ Ｇｒｏｏｔｅ－Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ，Ｆ．，Ｓｙｍｏｎｓ，Ｇ．，Ｖｅｎｔｅｒ，Ａ．，Ｄｏｎａｌｄ，ＰＲ．，ｖａｎ Ｎｉｅｋｅｒｋ，Ｃ．，Ｅｖｅｒｉｔｔ，Ｄ．，Ｗｉｎｔｅｒ，Ｈ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｐ．，Ｍｅｎｄｅｌ，ＣＭ．ａｎｄ Ｓｐｉｇｅｌｍａｎ，ＭＫ．，“１４－ｄａｙ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＰＡ－８２４，ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ，ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ，ａｎｄ ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ”，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８４６）：ｐｐ．９８６－９９３；Ｐｙｍ，ＡＳ．，Ｄｉａｃｏｎ，ＡＨ．，Ｔａｎｇ，ＳＪ．，Ｃｏｎｒａｄｉｅ，Ｆ．，Ｄａｎｉｌｏｖｉｔｓ，Ｍ．，Ｃｈｕｃｈｏｔｔａｗｏｒｎ，Ｃ．，Ｖａｓｉｌｙｅｖａ，Ｉ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｂａｋａｒｅ，Ｎ．，Ｄｅ Ｍａｒｅｚ，Ｔ．，Ｈａｘａｉｒｅ－Ｔｈｅｅｕｗｅｓ，Ｍ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｍｅｙｖｉｓｃｈ，Ｐ．，Ｖａｎ Ｂａｅｌｅｎ，Ｂ．，ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，ＲＰＧ．ａｎｄ Ｄａｎｎｅｍａｎｎ，Ｂ．，“Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６），４７（２）：ｐｐ．５６４－５７４を参照）。重要なことには、ＢＤＱは、薬剤感受性、多剤耐性、及び広範囲薬剤耐性ＴＢに対する臨床活性を保持する。

ベダキリンの抗菌薬活性（Ｓｏｎｉ，Ｉ．，Ｄｅ Ｇｒｏｏｔｅ，ＭＡ．，Ｄａｓｇｕｐｔａ，Ａ．ａｎｄ Ｃｈｏｐｒａ，Ｓ．，“Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆａｃｉｎｇ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｐｉｐｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１６），６５：ｐｐ．１－８）は、マイコバクテリアＡＴＰシンターゼを阻害することにより、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）単独に対するその特異性、及び効力が理由で、抗生物質の中で固有である（Ｋｏｕｌ，Ａ．，Ｄｅｎｄｏｕｇａ，Ｎ．，Ｖｅｒｇａｕｗｅｎ，Ｋ．，Ｍｏｌｅｎｂｅｒｇｈｓ，Ｂ．，Ｖｒａｎｃｋｘ，Ｌ．，Ｗｉｌｌｅｂｒｏｒｄｓ，Ｒ．，Ｒｉｓｔｉｃ，Ｚ．，Ｌｉｌｌ，Ｈ．，Ｄｏｒａｎｇｅ，Ｉ．，Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｂａｌｄ，Ｄ．ａｎｄ Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，“Ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ｔａｒｇｅｔ ｓｕｂｕｎｉｔ ｃ ｏｆ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００７），３：ｐｐ．３２３－３２４）。確かに、Ａｎｄｒｉｅｓらは、ベダキリンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）９９が、他の通常的に使用された抗ＴＢ薬に対する耐性と無関係に、種々の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）単離物に対して０．０１～０．１μｇ／ｍｌの間であることを示した（Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｖｅｒｈａｓｓｅｌｔ，Ｐ．，Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｇｏｅｈｌｍａｎｎ，ＨＷＨ．，Ｎｅｅｆｓ，ＪＭ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｈ．，Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ，Ｊ．，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｅ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．，ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ，Ｄ．，Ｈｕｉｔｒｉｃ，Ｅ．，Ｈｏｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｃａｍｂａｕ，Ｅ．，Ｔｒｕｆｆｏｔ－Ｐｅｒｎｏｔ，Ｃ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．ａｎｄ Ｊａｒｌｉｅｒ，Ｖ．，“Ａ ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７：ｐｐ．２２３－２２７。これらの結果は、標準化されたブロス希釈アッセイを使用して再現されたが、実証されたＭＩＣ９９は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖに対して０．０１５～０．１２μｇ／ｍｌの間の範囲である（Ｋａｎｉｇａ，Ｋ．，Ｃｉｒｉｌｌｏ，ＤＭ．，Ｈｏｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｉｓｍａｉｌ，ＮＡ．，Ｋａｕｒ，Ｄ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｍｅｔｃｈｏｃｋ，Ｂ．，Ｐｆｙｆｆｅｒ，ＧＥ．ａｎｄ Ｖｅｎｔｅｒ，Ａ．，”Ａ Ｍｕｌｔｉｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍｕｌｔｉｃｏｕｎｔｒｙ Ｓｔｕｄｙ Ｔｏ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ ＭＩＣ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒａｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ Ｄｒｕｇ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ“，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１６），５４（１２）：ｐｐ．２９５６－２９６２。興味深いことに、この活性は、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）の双方（ＭＩＣ９９が各々、０．０１～０．０３μｇ／ｍｌ及び０．２５～０．５μｇ／ｍｌ）を含む他のマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に拡張される。この活性は、インビボモデルに翻訳されており、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）及びＭ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）感染のモデルにおける細菌クリアランスが改善される（Ｏｂｒｅｇｏｎ－Ｈｅｎａｏ，Ａ．，Ａｒｎｅｔｔ，ＫＡ．，Ｈｅｎａｏ－Ｔａｍａｙｏ，Ｍ．，Ｍａｓｓｏｕｄｉ，Ｌ．，Ｃｒｅｉｓｓｅｎ，Ｅ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｌｅｎａｅｒｔｓ，ＡＪ．Ａｎｄ Ｏｒｄｗａｙ，ＤＪ．，“Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｔｏ Ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１５），５９（１１）：ｐｐ．６９０４－６９１２；Ｔａｓｎｅｅｎ，Ｒ．，Ｌｉ，ＳＹ．，Ｐｅｌｏｑｕｉｎ，ＣＡ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＫＮ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｍｄｌｕｌｉ，ＫＥ．ａｎｄ Ｎｕｅｒｍｂｅｒｇｅｒ，ＥＬ．，“Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ ＴＭＣ２０７－ ａｎｄ ＰＡ－８２４－Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｉｎ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１），５５（１２）；ｐｐ．５４８５－５４９２）。さらに、ＢＤＱの無菌化活性は、極めて多数の抗ＴＢ薬、例えば、エタンブトール、ピラジナミド、リネゾリド、及びクロファジミンと相乗的に作用し得る（Ｏｂｒｅｇｏｎ－Ｈｅｎａｏ，Ａ．，Ａｒｎｅｔｔ，ＫＡ．，Ｈｅｎａｏ－Ｔａｍａｙｏ，Ｍ．，Ｍａｓｓｏｕｄｉ，Ｌ．，Ｃｒｅｉｓｓｅｎ，Ｅ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｌｅｎａｅｒｔｓ，ＡＪ．Ａｎｄ Ｏｒｄｗａｙ，ＤＪ．，“Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｔｏ Ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１５），５９（１１）：ｐｐ．６９０４－６９１２；Ｒｅｄｄｙ，ＶＭ．，Ｅｉｎｃｋ，Ｌ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．ａｎｄ Ｎａｃｙ，ＣＡ．，“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ＳＱ１０９ ａｎｄ ＴＭＣ２０７”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１０），５４（７）：ｐｐ．２８４０－２８４６；Ｔａｓｎｅｅｎ，Ｒ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｋ．，Ａｍｏａｂｅｎｇ，Ｏ．，Ｍｉｎｋｏｗｓｋｉ，Ａ．，Ｍｄｌｕｌｉ，ＫＥ．，Ｕｐｔｏｎ，ＡＭ．ａｎｄ Ｎｕｅｒｍｂｅｒｇｅｒ，ＥＬ．，“Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ＰＡ－８２４ ａｎｄ ＴＢＡ－３５４ ｔｏ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｉｎ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１５），５９（１）：ｐｐ．１２９－１３５；Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ，ＤＡ．，Ｆｉｎｉｎ，ＰＭ．，Ｒａｈｍａｎ，Ａ．，Ｃｕｍｍｉｎｇ，ＢＭ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ，ＳＬ．，Ｊｏｎｎａｌａ，ＳＲ．，Ａｄａｍｓｏｎ，ＪＨ．ａｎｄ Ｓｔｅｙｎ，ＡＪＣ．，“Ｔｕｒｎｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｔｓｅｌｆ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１６）：ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１２３。

表１は、異なるマイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対するベダキリンのＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）を示す（Ｓｏｎｉ，Ｉ．，Ｄｅ Ｇｒｏｏｔｅ，ＭＡ．，Ｄａｓｇｕｐｔａ，Ａ．ａｎｄ Ｃｈｏｐｒａ，Ｓ．，“Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆａｃｉｎｇ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｐｉｐｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１６），６５：ｐｐ．１－８）。

現在、ＢＤＱは経口投与され、ここでは投与の４～６時間後、その最大血漿濃度に達する（Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｖｅｒｈａｓｓｅｌｔ，Ｐ．，Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｇｏｅｈｌｍａｎｎ，ＨＷＨ．，Ｎｅｅｆｓ，ＪＭ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｈ．，Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ，Ｊ．，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｅ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．，ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ，Ｄ．，Ｈｕｉｔｒｉｃ，Ｅ．，Ｈｏｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｃａｍｂａｕ，Ｅ．，Ｔｒｕｆｆｏｔ－Ｐｅｒｎｏｔ，Ｃ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．ａｎｄ Ｊａｒｌｉｅｒ，Ｖ．，“Ａ ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７：ｐｐ．２２３－２２７）。これらの血清濃度は、用量に比例し、ＢＤＱの生物学的活性は、濃度依存性であり、曲線下面積（ＡＵＣ）測定値は、薬剤有効性の主な予測変数である（Ｒｏｕａｎ，ＭＣ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｇｅｖｅｒｓ，Ｔ．，Ｄｉｌｌｅｎ，Ｌ．，Ｇｉｌｉｓｓｅｎ，Ｒ．，Ｒａｏｏｆ，Ａ．ａｎｄ Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ＴＭＣ２０７ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｎ－Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｉｎ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１２），５６（３）：ｐｐ．１４４４－１４５１）。ＢＤＱを伴う食物摂取は、バイオアベイラビリティを改善し、絶食状態と比べて薬物ＡＵＣを２～４倍増加させることが示されている（Ｄｉａｃｏｎ，ＡＨ．，Ｐｙｍ，Ａ．，Ｇｒｏｂｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｐａｔｉｅｎｔｉａ，Ｒ．，Ｒｕｓｔｏｍｊｅｅ，Ｒ．，Ｐａｇｅ－Ｓｈｉｐｐ，Ｌ．，Ｐｉｓｔｏｒｉｕｓ，Ｃ．，Ｋｒａｕｓｅ，Ｒ．，Ｂｏｇｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｃｈｕｒｃｈｙａｒｄ，Ｇ．，Ｖｅｎｔｅｒ，Ａ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｐａｌｏｍｉｎｏ，ＪＣ．，Ｄｅ Ｍａｒｅｚ，Ｔ．，ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，ＲＰＧ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｍｅｙｖｉｓｃｈ，Ｐ．，Ｖｅｒｂｅｅｃｋ，Ｊ．，Ｐａｒｙｓ，Ｗ．，ｄｅ Ｂｅｕｌｅ，Ｋ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．ａｎｄ Ｍｃ Ｎｅｅｌｅｙ，ＤＦ．，“Ｔｈｅ Ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ＴＭＣ２０７ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００９），３６０：ｐｐ．２３９７－２４０５；ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，ＲＰＧ．，Ｄａｎｎｅｍａｎｎ，Ｂ．ａｎｄ Ｈｏｅｔｅｌｍａｎｓ，ＲＭＷ．，“Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１４），６９：ｐｐ．２３１０－２３１８）。

投与時、ベダキリンは、肺及び脾臓への優先的な組織蓄積、並びに血清中の血漿タンパク質への高結合性を示している（Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｖｅｒｈａｓｓｅｌｔ，Ｐ．，Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｇｏｅｈｌｍａｎｎ，ＨＷＨ．，Ｎｅｅｆｓ，ＪＭ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｈ．，Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ，Ｊ．，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｅ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．，ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ，Ｄ．，Ｈｕｉｔｒｉｃ，Ｅ．，Ｈｏｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｃａｍｂａｕ，Ｅ．，Ｔｒｕｆｆｏｔ－Ｐｅｒｎｏｔ，Ｃ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．ａｎｄ Ｊａｒｌｉｅｒ，Ｖ．，“Ａ ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７：ｐｐ．２２３－２２７）。薬剤感受性ＴＢの第ＩＩ相臨床試験では、４００ｍｇでの７日間治療後、痰においてＢＤＱがＣｍａｘ ５μｇ／ｍｌで測定され、それは同じ治療計画において認められた血清濃度と同等であった（Ｒｕｓｔｏｍｊｅｅ，Ｒ．，Ｄｉａｃｏｎ，ＡＨ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｖｅｎｔｅｒ，Ａ．，Ｒｅｄｄｙ，Ｃ．，Ｐａｔｉｅｎｔｉａ，ＲＦ．，Ｍｔｈｉｙａｎｅ，ＴＣＰ．，Ｄｅ Ｍａｒｅｚ，Ｔ．，ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，Ｒ．，Ｋｅｒｓｔｅｎｓ，Ｒ．，Ｋｏｕｌ，Ａ．，Ｄｅ Ｂｅｕｌｅ，Ｋ．，Ｄｏｎａｌｄ，ＰＲ．ａｎｄ ＭｃＮｅｅｌｅｙ，ＤＦ．，“Ｅａｒｌｙ Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ＴＭＣ２０７ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００８），５２（８）：ｐｐ．２８３１－２８３５；Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｇｅｖｅｒｓ，Ｔ．，Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｂｅｒｇ，Ｊ．ａｎｄ Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，“Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒ２０７９１０ ｗｉｔｈ Ｒｉｆａｍｐｉｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００８），５２（１０）：ｐｐ．３５６８－３５７２。この高い組織透過性は、組織半減期の延長に伴い、２４時間の長い有効半減期、及び５．５か月の延長された終末半減期をもたらす（Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｖｅｒｈａｓｓｅｌｔ，Ｐ．，Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ，Ｊ．，Ｇｏｅｈｌｍａｎｎ，ＨＷＨ．，Ｎｅｅｆｓ，ＪＭ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｈ．，Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ，Ｊ．，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｅ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．，ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ，Ｄ．，Ｈｕｉｔｒｉｃ，Ｅ．，Ｈｏｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｃａｍｂａｕ，Ｅ．，Ｔｒｕｆｆｏｔ－Ｐｅｒｎｏｔ，Ｃ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．ａｎｄ Ｊａｒｌｉｅｒ，Ｖ．，“Ａ ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７：ｐｐ．２２３－２２７；Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｂｒｉｅｆｉｎｇ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ“ＴＭＣ２０７（ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ＭＤＲ－ＴＢ”，ＦＤＡ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２８，２０１２）ｐｐ．１－２５３）。

マイコバクテリア治療計画へのＢＤＱ添加の利益にもかかわらず、治療に関する有害事象が認められる。最も一般的な罹患組織は、肝臓及び心臓組織を含み、後者にとって最も一般的なＱＴ間隔延長及び電気的リズム障害を伴う（Ｋｗｏｎ，ＹＳ．Ａｎｄ Ｋｏｈ，ＷＪ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（２０１６），２５（２）：ｐｐ．１８３－１９３；Ｇｏｕｌｏｏｚｅ，ＳＣ．，Ｃｏｈｅｎ，ＡＦ．ａｎｄ Ｒｉｓｓｍａｎｎ，Ｒ．，“Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ“，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１５），８０（２）：ｐｐ．１８２－１８４；Ｋａｋｋａｒ，ＡＫ．ａｎｄ Ｄａｈｉｙａ，Ｎ．，“Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｐｒｏｍｉｓｅｓ ａｎｄ ｐｉｔｆａｌｌｓ．”，Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（２０１４），９４（４）：ｐｐ．３５７－３６２）。重要なことに、死亡率増加も現在のＢＤＱ療法に関連するが、死亡は呼吸障害に起因し、ＢＤＱの毒性に起因しない（Ｄｉａｃｏｎ，ＡＨ．，Ｐｙｍ，Ａ．，Ｇｒｏｂｕｓｃｈ，ＭＰ．，ｄｅ ｌｏｓ Ｒｉｏｓ，ＪＭ．．，Ｇｏｔｕｚｚｏ，Ｅ．，Ｖａｓｉｌｙｅｖａ，Ｉ．，Ｌｅｉｍａｎｅ，Ｖ．，Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．，Ｂａｋａｒｅ，Ｎ．，Ｄｅ Ｍａｒｅｚ，Ｔ．，Ｈａｘａｉｒｅ－Ｔｈｅｅｕｗｅｓ，Ｍ．，Ｌｏｕｎｉｓ，Ｎ．，Ｍｅｙｖｉｓｃｈ，Ｐ．，Ｄｅ Ｐａｅｐｅ，Ｅ．ａｎｄ ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，ＲＰＧ．，“Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ”，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１４），３１７：ｐｐ．７２３－７３２；Ｍｉｎｇｏｔｅ，ＬＲ．，Ｎａｍｕｔａｍｂａ，Ｄ．，Ａｐｉｎａ，Ｆ．，Ｂａｒｎａｂａｓ，Ｎ．，Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，Ｃ．，Ｅｌｎｏｕｒ，Ｔ．，Ｆｒｉｃｋ，ＭＷ．，Ｌｅｅ，Ｃ．，Ｓｅａｗｏｒｔｈ，Ｂ．，Ｓｈｅｌｌｙ，Ｄ．，Ｓｋｉｐｐｅｒ，Ｎ．ａｎｄ ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ Ｆｉｌｈｏ，ＥＴ．，“Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ ｉｎ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｄ ｄｒｕｇ－ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ａ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｆｒｏｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ－ａｆｆｅｃｔｅｄ ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ”，Ｌａｎｃｅｔ（２０１５），３８５：ｐｐ．４７７－４７９）。

ＢＤＱの薬物－薬物相互作用に関するさらなる懸念とともに、特に、ＢＤＱと、抗ＴＢ薬、及び（ＴＢとの高い同時感染率を有する）ヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）（ＨＩＶ）の治療用の抗ウイルス薬との間の相互作用にわたる懸念が生じている（ｈｔｔｐ：／／ａｐｐｓ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｉｒｉｓ／ｂｉｔｓｔｒｅａｍ／１０６６５／１９１１０２／１；９８７９２４１５６６５０９ｅｎｇ．ｐｄｆ）（２０１８年１月４日に最終アクセスされた））。事実、ＢＤＱとリファマイシン群抗生物質との同時治療により、リファンピシンのＣＹＰ酵素活性を誘導する能力に起因し、ＢＤＱ ＡＵＣが最大で５９％減少することが示されている（ｖａｎ Ｈｅｅｓｗｉｊｋ，ＲＰＧ．，Ｄａｎｎｅｍａｎｎ，Ｂ．ａｎｄ Ｈｏｅｔｅｌｍａｎｓ，ＲＭＷ．，“Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１４），６９：ｐｐ．２３１０－２３１８）。極めて多数の抗ウイルス薬と同様の相互作用により、ＢＤＱとロピナビル／リトナビルとの同時投与がＢＤＱ濃度増加をもたらす代わりに、抗ウイルス濃度が減少する。しかし、これらの試験の多くが単回用量相互作用であり、ＢＤＱの長い滞留時間に起因し、より延長された治療試験が要求されることは注目されるべきである。

抗マイコバクテリア療法の肺送達の利点については、Ｄａｓ（Ｄａｓ，Ｓ．，Ｔｕｃｋｅｒ，Ｉ．，ａｎｄ Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｐ．，“Ｉｎｈａｌｅｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１５），１２：ｐｐ．２６－３９）によって概説されており、例えば次の通りである。

第１に、肺での薬剤の濃度は、筋肉内投与と比べてより高い。このより高い薬剤濃度は、バイオフィルム形成を阻止するのに役立ち、薬剤耐性のリスクを低減する。

投与の頻度は、薬剤が筋肉内及び静脈内投与による場合よりも長期間肺内に残存することから、低減され得る。

薬剤の低減された用量は、経口投与と比べて肺送達に要求される。低減された毒性は、体内での低減された薬剤量に関連する。

治療の用量、頻度及び期間の減少により、改善された患者コンプライアンスが想定される。

肺胞マクロファージによる薬物微小粒子の取り込みは、「代替的活性化」を逆転させ、殺菌応答を誘発し得る。

肺送達は、作用部位での最適な薬物濃度が達成困難な場合での薬剤の送達に適する。

肺送達は、水溶性が低く、注射用に製剤化することが困難である薬剤に利点をもたらす。

肺経路は、長期間にわたる頻回投与を必要とする注射可能薬剤の場合での注射を回避する点で有利である。

胃腸環境による薬剤の分解は、経肺投与により回避され得る。例えば、イソニアジドの存在下での胃の酸性環境により分解性であるリファンピシンは、肺経路を介して投与され得る。

最後にそれに関連して、経肺投与は、肝初回通過代謝の回避を可能にする。

これらの潜在的利点の多くは、ベダキリンの経口投与と異なり、ベダキリンの経肺投与により達成され得る。例えば、水への溶解度が低いベダキリンを想起されたい。現在の経口治療（４００ｍｇを１日１回で２週間、続いて２００ｍｇを週３回で２２週間）中、丸剤の摂取後、ベダキリンを最初に胃液に溶解させ、次に血液中に拡散させる必要がある。脾臓への高い浸透率及び血清中の血漿タンパク質との結合により、肺に侵入するのに利用可能な薬剤が減少する。肺への循環後、薬剤は、肺組織内、次いでマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が存在するマクロファージ内に拡散する必要がある。ベダキリンの溶解度が極端に低いことから、これは非常に非効率的な系であり、ベダキリンの多くは便とともに排泄される。ベダキリンを肺末梢に直接的に送達することにより、それは直接的にマクロファージにより摂取され、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対して作用し得る。非効率的な経口送達経路をバイパスすることは、肺用量が経口用量（１０ｍｇ～１００ｍｇ、吸入投与の特徴に依存する）よりも低くなることを意味する。

ベダキリンは、組織内で５か月を超える非常に長い半減期を有する。治療期間は、ベダキリンを肺組織内に直接的に沈着させることにより、経口療法と比べて減少され得る。

したがって、多剤耐性結核、又は広範囲薬剤耐性の結核感染症を有する患者におけるベダキリンのエアロゾル化投与の使用により、患者の治療成績がさらに改善される必要があり、現在の治療計画の期間が短縮化されることがある。

以前は非定型又は広範に分布するマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）と称された、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）（ＮＴＭ）のグループは、１５０を超える種を含む。ＮＴＭは、天然に広範に見出され、広範な多様性を示し得る。それらは、土壌、地面及び飲料水や、殺菌牛乳又はチーズのような食品にて検出され得る。一般に、ＮＴＭは、病原性が低めであると考えられる。にもかかわらず、それらは、ヒトにおいて、特に免疫易感染性の個人又は先行する肺疾患を患う個人において重篤な疾病を引き起こし得る。現在では、ＮＴＭは、それらの成長速度に従って分類され、遅発育性（ｓｌｏｗ－ｇｒｏｗｉｎｇ）（ＳＧＭ）及び速発育性（ｒａｐｉｄ－ｇｒｏｗｉｎｇ）（ＲＧＭ）マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に分割される。

遅発育性マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）複合体（ＭＡＣ）は、最も重要且つ最も頻繁な病原性ＮＴＭ中の、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）種、マイコバクテリウム・キマエラ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｉｍａｅｒａ）種及びマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）種を含む。マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Ｍｙｃｏｂａｃｅｔｅｒｉｕｍ ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・シミアエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、及びマイコバクテリウム・ケロナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ）と同様に、それらは多くは肺感染を引き起こす。マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍａｒｉｎｕｍ）は、水槽肉芽腫のような皮膚及び軟部組織感染に関与する。

特に、ＲＧＭは、重篤な生命を脅かす慢性肺疾患を引き起こし、また播種性の、多くは致死性の感染に関与する。感染は、典型的には、カテーテル、非滅菌性の外科手技又は注射を含む汚染物質及び浸潤性手順、並びに異物の移植に起因する。シャワーヘッド及びジャグジーへの曝露もまた、感染に対するリスクとして報告されている。ＮＴＭは、典型的には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）などの慢性肺疾患を有する患者、及び他の免疫易感染性患者において日和見感染を引き起こす。

近年では、亜種のマイコバクテリウム・アブセッサス・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｓｕｂｓｐ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）（Ｍ．ａ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・アブセッサス・ボレティ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ ｂｏｌｌｅｔｉｉ．）及びマイコバクテリウム・アブセッサス・マシリエンセ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）を含む速発育性（ＲＧＭ）マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）グループ株（マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）複合体、ＭＡＢＳＣ）が、重要なヒト病原体として出現しており、任意の他のＲＧＭよりも有意に高い死亡率に関連する。

ＣＦ患者におけるマイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）感染は、肺破壊の拡大をもたらし、６０～６６％もの高い失敗率で治療不可であることが多いことから、特に問題である（例えば、Ｏｂｒｅｇｏｎ－Ｈｅｎａｏ Ａ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏｌ５９，Ｎｏ１１，ｐ．６９０４－６９１２；Ｑｖｉｓｔ，Ｔ．，Ｐｒｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．，Ｈｏｉｂｙ，Ｎ．ａｎｄ Ｋａｔｚｅｎｓｔｅｉｎ，ＴＬ．，“Ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｏｆ ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１４），１５（１）：ｐｐ．４１－４７を参照）。

ＮＴＭによるヒト感染は、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）パンデミックの出現との関連性が大きくなった。マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）複合体（ＭＡＣ）からのマイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が、ヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）（ＨＩＶ）に感染した患者における日和見感染の主因として同定された。

ＮＴＭのいくつかの種は、バイオフィルムを形成することが公知である。バイオフィルムは、ヒト免疫機構に対する安定性及び抵抗性をもたらす、細胞外マトリックス内に包埋された細菌のマイクロコロニーである。近年では、ＮＴＭのいくつかの種が、消毒剤及び抗菌剤に対する抵抗性を増強するバイオフィルムを形成することが示されている。バイオフィルムアセンブリは、可逆的付着、不可逆的付着、細菌凝集、組織化、及びシグナル伝達を介したバイオフィルム形成、そして最終的に分散を含む、いくつかの局面を通じて進行する。このプロセスの間、細菌は、複雑な三次元構造を形成するため、細胞外高分子物質（ＥＰＳ）、例えば多糖、脂質及び核酸を含有するマトリックスを発現する（例えば、Ｓｏｕｓａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ ４（２０１５），３６－４３を参照）。具体的には、マイコバクテリアＥＰＳは、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が菌体外多糖を生成しないことから、他のバイオフィルムと本質的に異なる（例えば、Ｚａｍｂｒａｎｏ ＭＭ，Ｋｏｌｔｅｒ Ｒ．Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ：ａ ｇｒｅａｓｙ ｗａｙ ｔｏ ｈｏｌｄ ｉｔ ｔｏｇｅｔｈｅｒ．Ｃｅｌｌ．２００５を参照）。マイコバクテリアバイオフィルムは、種間で異なるが、ミコール酸、糖ペプチド脂質、ミコリル－ジアシルグリセロール、リポオリゴ糖、リポペプチド、及び細胞外ＤＮＡを含有し得る（概要及び独自研究は、Ｒｏｓｅ ＳＪ，Ｂａｂｒａｋ ＬＭ，Ｂｅｒｍｕｄｅｚ ＬＥ（２０１５）Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ Ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＤＮＡ ｔｈａｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｂｉｏｆｉｌｍ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ，ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ＰＬｏＳ ＯＮＥに由来）。バイオフィルム内のアセンブリは、抗菌剤に対する抵抗性を増強することが知られている（例えば、Ｆａｒｉａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，Ｖｏｌ ２０１５，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８０９０１４を参照）。

ＮＴＭ肺感染の治療における新規な手法としてのジェット噴霧器によって噴霧されたエアロゾル化リポソームアミカシン／吸入用アミカシン溶液の送達（Ｒｏｓｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，Ｖｏｌｕｍｅ ９，Ｉｓｓｕｅ ９，ｅ１０８７０３、及びＯｌｉｖｉｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ ＳｏｃＶｏｌ１１，Ｎｏ１，ｐｐ．３０－３５）、並びに肺送達用の抗ＴＢ薬の乾燥粉末微小粒子の吸入（Ｃｈｏｌｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１２ Ｆｅｂ；６７（２）：２９０－８及びＦｏｕｒｉｅ Ｂ．ａｎｄ Ｎｅｔｔｅｙ Ｏ．，２０１５ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｖｅｒｍａ ２０１３ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ）が提案されている。

非経口アミノグリコシド、チゲサイクリンとともに、リネゾリド、デラマニド、及びベダキリンなどの他の有望な経口抗生物質による初期治療後の吸入用アミカシン、並びに選択された症例における外科的処置を伴う複数の組み合わせレジメンが、ＮＴＭ肺疾患の治療において有望な結果を示している（Ｌｕ Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｂｅｒｃ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ ２０１６；７９：７４－８４）。しかし、ＮＴＭ感染、特にＮＴＭ肺疾患の増加する発生率及び有病率、並びに限られた治療オプションは、ベダキリンなどの現在使用される抗生物質のバイオアベイラビリティを増強する新規な剤形／医薬製剤及び組み合わせの開発を必要とする。吸入は、経口及び非経口療法と比べて、有効性を増強し、有害作用を低減することがある。

結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して使用されるベダキリンとクロファジミンとの組み合わせでは、相乗作用が示されている（例えば、Ｃｏｋｏｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ－ｏｒｄｅｒ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｄｖａｎｃｅｓ ２０１７：３：ｅ１７０８８１，１１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１７を参照）。

ベダキリンは、アミカシンとの相加効果を有することも示されている（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｓｃｍｉｄ．ｏｒｇ／ｅｓｃｍｉｄ＿ｐｕｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｅｓｃｍｉｄ＿ｅｌｉｂｒａｒｙ／ｍａｔｅｒｉａｌ／？ｍｉｄ＝４２４４１を参照）。

水へのベダキリンの低い溶解度は、低い経口バイオアベイラビリティ及び高い微生物抵抗性をもたらし、製剤用薬剤を液体水性担体中で可溶化及び安定化させるため、例えば噴霧器によるエアロゾル化によりエアロゾル粒子の下肺への沈着を得るための特定の技術をさらに必要とする。

本発明は、ベダキリンを、適切な噴霧器に適合する懸濁液の形態で、又は乾燥粉末吸入器に適合する乾燥粉末として提供し、それにより下肺（即ち、中央及び下位末梢肺の気管支、細気管支、及び肺胞へのエアロゾル化されたベダキリンの有意に増強された送達をもたらすのに適したエアロゾル粒子が生成される。

本発明は、肺胞及び細気管支への送達を容易にするサイズのエアロゾル粒子を有するエアロゾルであって、それにより治療効果を実質的に増強するエアロゾルを提供する。肺胞及び細気管支を標的にするのに適した空気力学的粒径は、１～５μｍの間である。それよりも大きいエアロゾル粒子は、上肺、即ち気管支及び気管、並びに口及び咽頭、即ち中咽頭領域に選択的に沈着される。したがって、吸入装置は、約１～約５μｍの範囲内、好ましくは約１～約３μｍの範囲内の質量中央値空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾルを生成するように適応される。さらなる実施形態では、粒径分布は狭く、約２．５未満の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を有する。

エアロゾル用量、製剤及び送達系は、例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．“Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ”，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６，２７３－３１４（１９９０）、及びＭｏｒｅｎ，“Ａｅｒｏｓｏｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載の通り、特定の治療用途に応じて選択されてもよい。

本発明は、エアロゾルの形態でのベダキリンの経肺投与により、活性薬剤のより下部（即ちより深部）肺への沈着が達成可能であり、それによりこの極端に疎水性のＢＣＳクラスＩＩ薬剤のバイオアベイラビリティが有意に増強され、低減された全身性副作用と関連して有意に増強された治療効果が得られるという発見に基づく。

別の態様では、この知見により、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及びグラム陽性細菌に起因する感染、特にＮＴＭによる肺感染、ＣＦ、ＣＯＰＤ及び免疫易感染性患者、例えばＨＩＶ患者における日和見感染などにおける改善された抗生物質療法が提示される。

さらに、本発明は、グラム陽性細菌による肺感染、特に肺のＴＢ及びＮＴＭ感染に対する確立された経口治療計画の全身性副作用を克服することとともに、ベダキリンによる治療の用量及び期間の低減を目指している。

本願が本明細書で開示される個別特徴の各々の任意の組み合わせも開示することは、当業者によって理解される。

定義
用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外でも望ましくないとは言えない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在が理由で、酸及び／又は塩基塩を形成し得る。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩の由来元であり得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩の由来元であり得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸（ｎａｐｈｔｏｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。塩の由来元であり得る無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。塩の由来元であり得る有機塩基として、例えば、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、ベネタミン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びエタノールアミンなどが挙げられる。他の酸として、ドデシル硫酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びサッカリンが挙げられる。

本発明によると、遊離塩基と異なり、ベダキリンのフマル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩の使用、特にベダキリンのフマル酸塩が好ましい。

本明細書で用いられるとき、化合物の用語「薬学的に許容できる誘導体」は、例えば前記化合物のプロドラッグである。一般に、プロドラッグは、投与時、化合物の活性型をもたらす能力がある、化合物の誘導体である。かかる誘導体は、例えば、カルボキシル基のエステル又はアミド、ヒドロキシル基のカルボキシルエステル、又はヒドロキシル基のリン酸エステルであってもよい。

「患者」は、本明細書に記載のような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。

「治療有効量」、「治療有効用量」、又は「医薬的有効量」は、患者における治療効果を有する、本発明において開示されるようなベダキリンの量を意味する。治療において有用であるベダキリンの用量は、治療有効量である。したがって、本明細書で用いられるとき、治療有効量は、臨床試験結果及び／又はモデル動物感染試験によって判断されるように、所望される治療効果をもたらす場合のベダキリンの量を意味する。

ベダキリンの量及び一日量は、当業者によりルーチン的に決定され得、いくつかの要素、例えば含まれる特定の微生物株に応じて変化することになる。この量は、患者の身長、体重、性別、年齢及び病歴にさらに依存し得る。予防的処置であれば、治療有効量は、微生物感染を予防するために有効となる量である。

「治療効果」は、感染の症状の１つ以上をある程度軽減し、感染を治癒させることを含む。「治癒」は、活動性感染の症状が除去されること、例えば、感染に関与する生存可能微生物の過剰なメンバの、伝統的測定による検出の閾値又は閾値未満のポイントへの全体的又は実質的除去を意味する。しかし、感染の特定の長期的又は永久的効果は、たとえ治癒が得られてからも存続することがある（大規模な組織損傷など）。本明細書で用いられるとき、「治療効果」は、ヒト臨床結果又は動物試験によって測定されるときの、宿主内の細菌負荷における統計学的に有意な減少、抵抗性の出現、又は感染症状における改善として定義される。

「治療する（Ｔｒｅａｔ）」、「治療」、又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書で用いられるとき、予防及び／又は治療を目的として、医薬組成物／製剤を患者に投与することを指す。

用語「予防的処置」又は「予防」は、まだ感染していないが、特定の感染に罹りやすいか又はそうでなくてもそのリスクがある患者を治療することを指す。用語「治療的処置」は、感染を既に患っている患者に対して治療を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態では、治療は、治療有効量のベダキリンの（治療又は予防のいずれかを目的とする）哺乳動物への投与である。

本明細書中で特に断りのない限り、用語「吸入」は、肺への経口吸入を指すことを意味する。

本明細書中で特に断りのない限り、用語「感染」は、本明細書で用いられるとき、肺感染を指すことを意味する。

特に指定のない限り、用語「実質的に」は、化合物の純度を指すために使用されるとき、化合物の純度が９５％以上の純度であることを示す。

特に指定のない限り、用語「適切な粒径」は、組成物中の、又は患者に投与されるとき、所望される治療効果をもたらす医薬組み合わせによって提供される、ベダキリンの粒径を指す。

特に指定のない限り、用語「適切な濃度」は、薬学的に許容できる組成物又は組み合わせを提供する組成物又は医薬組み合わせ中の成分の濃度を指す。

医薬組成物及び組み合わせ
以下の水グレードは、本発明に特に適用可能である：滅菌精製水、注射用滅菌水、洗浄用滅菌水、吸入用滅菌水（ＵＳＰ）及び例えば、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）又は国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）に準じる対応する水グレード。

水性液体担体として本発明に従って使用されるような水性電解質溶液は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム又はそれらの混合物をさらに含んでもよい。

水性液体担体は、好ましくは等張食塩水溶液（約１５０ｍＭのＮａＣｌ、好ましくは１５４ｍＭのＮａＣｌに対応する０．９％ＮａＣｌ）である。

したがって、本発明の一実施形態では、（ａ）治療有効量のベダキリン又はその薬学的に許容できる誘導体若しくは塩；（ｂ）１０より大きい親水性－親油性平衡値を有する非イオン性界面活性剤；及び（ｃ）水、等張食塩水、緩衝生理食塩水及び水性電解質溶液から選択される水性液体担体を含む医薬組成物であって、ここでベダキリン又はその薬学的に許容できる誘導体若しくは塩が懸濁液中の粒子の形態で提供され、且つベダキリン粒子又はベダキリンの薬学的に許容できる塩の粒子が、５μｍ未満の中央値サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する、医薬組成物が提供される。別の実施形態では、ベダキリンの粒子、又はその薬学的に許容できる塩は、２μｍ未満の中央値サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する。

本発明のさらなる実施形態では、（ａ）治療有効量のベダキリン；（ｂ）１０より大きい親水性－親油性平衡値を有する非イオン性界面活性剤；及び（ｃ）水、等張食塩水、緩衝生理食塩水及び水性電解質溶液から選択される水性液体担体を含む医薬組成物であって、ここでベダキリンが、懸濁液中の粒子の形態で提供され、且つベダキリン粒子が、５μｍ未満の中央値サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する、医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、ベダキリン粒子は、２μｍ未満の中央値サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する。

本発明の別の実施形態では、上記の実施形態のいずれかに従う医薬組成物では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０（例えばツイーン（登録商標）２０、ポリソルベート６０（例えばツイーン（登録商標）６０）、ポリソルベート８０（例えばツイーン（登録商標）８０）、ステアリルアルコール、１４～１６の親水性－親油性平衡値を有する水素化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体（例えばクレモフォール（登録商標）ＲＨ４０）、１５～１７の親水性－親油性平衡値を有する水素化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体（例えばクレモフォール（登録商標）ＲＨ６０）、ソルビタンモノラウレート（例えばスパン（登録商標）２０）、ソルビタンモノパルミテート（例えばスパン（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（例えばスパン（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）０２０）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）５８）、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｏ１０）、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ１００）、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ１０）、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２０）、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｌ４）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）９３）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２）、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド（例えばＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）（例えばＭｙｒｊ（商標）４９）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）（例えばＭｙｒｊ（商標）Ｓ４０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）（例えばＭｙｒｊ（商標）Ｓ１００）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（８）（例えばＭｙｒｊ（商標）Ｓ８）、及びステアリン酸ポリオキシル４０（例えばＭｙｒｊ（商標）５２）、及びそれらの混合物から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、上記の実施形態のいずれかに従う医薬組成物であって、ここで非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であり、且つ水性液体担体が蒸留水、高張食塩水、又は等張食塩水である、医薬組成物が提供される。別の好ましい実施形態では、高張食塩水は、１％～７％（重量／体積）の塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、超高純度ポリソルベート８０（例えば、ＮＯＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのポリソルベート８０（Ｈｘ２））であり、且つ水性液体担体は、等張食塩水である。

本発明の別の実施形態では、上記の組成物実施形態のいずれかに従う医薬組成物では、組成物の重量モル浸透圧濃度は、２００～７００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内である。好ましい実施形態では、組成物の重量モル浸透圧濃度は、３００～４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内である。

本発明のさらなる実施形態では、上記の実施形態のいずれかに従う医薬組成物であって、ここで非イオン性界面活性剤の濃度が全組成物の０．００１％～５％（ｖ／ｖ）の範囲内であり、且つベダキリンの量が全組成物の０．１％～２０％（ｗ／ｖ）の範囲内である、医薬組成物が提供される。

本発明のさらなる実施形態では、（１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液、非イオン性界面活性剤及び水を均質化するステップと、（２）（１）から得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、（３）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、（４）重量モル浸透圧濃度を適切なレベルに調節するステップと、を含む方法により調製される、上記の組成物実施形態のいずれかに従う医薬組成物。好ましい実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、且つ塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態では、ステップ（１）における均質化は、高圧均質化、高剪断均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される。本発明の別の好ましい実施形態では、ベダキリンの均質化は、複数の均質化ステップで実施される。

本発明の別の実施形態では、（１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液及び非水性液体を均質化するステップと、（２）ベダキリンを単離するステップと、（３）ベダキリンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、（４）（３）から得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、（５）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、を含む方法により調製される、上記の組成物実施形態のいずれかに従う医薬組成物が提供される。好ましい実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、且つ塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態では、ステップ（１）における均質化は、高圧均質化、高剪断均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される。本発明の別の好ましい実施形態では、ベダキリンの均質化は、複数の均質化ステップで実施される。

別の実施形態では、（１）適切な粒径のベダキリンを得るため、ベダキリンを微粒子化するステップと、（２）ベダキリンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、（３）（２）から得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、（４）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、を含む方法により調製される、上記のような組成物の実施形態のいずれかに従う医薬組成物が提供される。好ましい実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される。別の好ましい実施形態では、ベダキリンの微粒子化は、ジェットミリング、噴霧乾燥、ボールミリング、又は超臨界流体処理により実施される。本発明の別の好ましい実施形態では、ベダキリンの微粒子化は、複数の均質化ステップで実施される。

さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンを得るため、非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含有し、且つｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節されている、水の中のベダキリンの懸濁液を均質化するステップを含む方法により調製される、上記の組成物の実施形態のいずれかに従う医薬組成物が提供される。好ましい実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される。別の好ましい実施形態では、ステップ（１）における均質化は、高圧均質化、高剪断均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される。本発明の別の好ましい実施形態では、ベダキリンの均質化は、複数の均質化ステップで実施される。

本発明の別の実施形態では、上記の方法の実施形態のいずれかによって調整される組成物であって、適切な粒径のベダキリンが５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である、組成物が提供される。好ましい実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。

本発明の別の実施形態では、超音波噴霧器、電子スプレー噴霧器、振動膜噴霧器、ジェット噴霧器及び機械的なソフトミスト吸入器から選択される噴霧装置による、組成物の実施形態のいずれかのエアロゾル化によって調製される、吸入用エアロゾルの形態での医薬組み合わせ、又は上記の方法の実施形態のいずれかによって調製される組成物のいずれかであって、ここで噴霧装置によって生成されるエアロゾル粒子が、１～５μｍの質量中央値空気力学的直径を有するものが提供される。別の実施形態では、吸入用エアロゾルは、下肺への沈着を対象とする。さらなる実施形態では、噴霧装置は、０．１～１．０ｍｌ／分の出力速度を示す。別の実施形態では、全吸入体積は、１ｍｌ～５ｍｌの間である。別の実施形態では、医薬組み合わせは、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される。さらなる実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する。さらなる実施形態では、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である。さらなる実施形態では、上記のように使用されるべきである医薬組み合わせが提供され、ここで医薬組み合わせは、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。さらなる実施形態では、薬剤は、クロファジミンである。さらなる実施形態では、薬剤は、アミカシンである。

本発明の別の実施形態では、組成物の実施形態のいずれか、又は上記の方法の実施形態のいずれかによって調製される組成物のいずれかは、噴霧した４～７％高張食塩水、メタ過ヨウ素酸、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択される、バイオフィルムの分散及び／若しくは破壊のための薬剤、粘液溶解剤及び／若しくは粘液活性剤、並びに／又はバイオフィルム形成を低減する薬剤と併用される。別の実施形態では、組成物は、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与される。さらなる実施形態では、薬剤は、クロファジミンである。さらなる実施形態では、薬剤は、アミカシンである。

別の実施形態では、噴霧した４～７％高張食塩水、メタ過ヨウ素酸、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択される、バイオフィルムの分散及び／若しくは破壊のための薬剤、粘液溶解剤及び／若しくは粘液活性剤、並びに／又はバイオフィルム形成を低減する薬剤と併用されるべきである医薬組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、上記のように使用されるべきである医薬組み合わせが提供され、ここで医薬組み合わせは、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。さらなる実施形態では、薬剤は、クロファジミンである。さらなる実施形態では、薬剤は、アミカシンである。

本発明の別の実施形態では、組成物の実施形態のいずれかに従う医薬組成物、又は上記の方法の実施形態のいずれかによって調製される組成物のいずれかは、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用を提供する。さらなる実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する。別の実施形態では、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される。さらなる実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である。さらなる実施形態では、上記の使用が意図される医薬組成物は、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与される。さらなる実施形態では、薬剤は、クロファジミンである。さらなる実施形態では、薬剤は、アミカシンである。

本発明のさらなる実施形態では、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染に対して治療するか又は予防を提供するとき、抗生物質活性提示における使用が意図される系であって、１）（ａ）治療有効量のベダキリン；（ｂ）１０より大きい親水性－親油性平衡値を有する非イオン性界面活性剤；及び（ｃ）水、等張食塩水、緩衝生理食塩水及び水性電解質溶液から選択される水性液体担体を含む噴霧医薬製剤、並びに２）噴霧器を含み、ここでベダキリンが、懸濁液の形態で存在し、且つ系によって生成されるエアロゾル粒子が、１～５μｍの質量中央値空気力学的直径を有する、系が提供される。

さらなる実施形態では、それを必要とする患者におけるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、上記の組成物の実施形態のいずれかに従う組成物を吸入により投与するステップを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する。別の実施形態では、非結核性マイコバクテリウム（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される。さらなる実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である。さらなる実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である。さらなる実施形態では、吸入用組成物は、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時、又は後に投与される。さらなる実施形態では、薬剤は、クロファジミン又はアミカシンである。さらなる実施形態では、薬剤は、クロファジミンである。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載のような医薬組成物を調製するための方法であって、（１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液、非イオン性界面活性剤及び水を均質化するステップと、（２）（１）から得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、（３）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、（４）重量モル浸透圧濃度を適切なレベルに調節するステップと、を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される。さらなる実施形態では、均質化は、高圧均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される。さらなる実施形態では、均質化は、複数の均質化ステップで実施される。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載のような医薬組成物を調製するための方法であって、（１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液及び非水性液体を均質化するステップと、（２）ベダキリンを単離するステップと、（３）ベダキリンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、（４）（３）から得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～７．５の間のｐＨに調節するステップと、（５）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される。さらなる実施形態では、均質化は、高圧均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される。さらなる実施形態では、均質化は、複数の均質化ステップで実施される。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載のような医薬組成物を調製するための方法であって、（１）適切な粒径のベダキリンを得るため、ベダキリンを微粒子化するステップと、（２）ベダキリンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、（３）（２）から得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、（４）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される。さらなる実施形態では、ベダキリンの微粒子化は、ジェットミリング、噴霧乾燥、ボールミリング、又は超臨界流体処理により実施される。さらなる実施形態では、ベダキリンの微粒子化は、複数の微粒子化ステップで実施される。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載のような医薬組成物を調製するための方法であって、適切な粒径のベダキリンを得るため、非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含有し、且つｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節されている、水の中のベダキリンの懸濁液を均質化するステップを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ｐＨは６．５に調節され、塩化ナトリウム濃度は１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される。さらなる実施形態では、均質化は、高圧均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される。さらなる実施形態では、均質化は、複数の均質化ステップで実施される。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。さらなる実施形態では、適切な粒径のベダキリンは、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物を調製するための方法であって、（ａ）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液、非イオン性界面活性剤及び水を均質化するステップと；（ｂ）得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと；（ｃ）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、（ｄ）重量モル浸透圧濃度を適切なレベルに調節するステップと、を含む方法が提供され、ここでステップ（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）；（ｂ）、（ｄ）、（ｃ）；（ｃ）、（ｂ）、（ｄ）；（ｃ）、（ｄ）、（ｂ）；（ｄ）、（ｂ）、（ｃ）；又は（ｄ）、（ｃ）、（ｂ）の順序で行われてもよい。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物を調製するための方法であって、（ａ）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液及び非水性液体を均質化するステップと；（ｂ）ベダキリンを単離するステップと；（ｃ）ベダキリンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと；（ｄ）得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと；（ｅ）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、を含む方法が提供され、ここでステップ（ｄ）及び（ｅ）は、（ｄ）、（ｅ）；又は（ｅ）、（ｄ）の順序で行われてもよい。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物を調製するための方法であって、（ａ）適切な粒径のベダキリンを得るため、ベダキリンを微粒子化するステップと、（ｂ）非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含有し、且つｐＨ５．５～７．５の間のｐＨに調節されている水にベダキリンを添加するステップと、を含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、乾燥粉末吸入用の医薬組成物であって、適切な粒径のベダキリン、及び生理学的に許容できる薬理学的に不活性な固体担体、生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤を含む固体担体、又は適切な１つ以上の粒径の、生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤の混合物を含む医薬組成物が提供される。本実施形態の好ましい実施形態では、固体担体は、グルコース、アラビノース、マルトース、サッカロース、デキストロース及びラクトース、及びそれらの組み合わせから選択される。さらなる好ましい実施形態では、固体担体は、５０μｍ～５００μｍの間の質量中央値直径を有する粗粒子の形態で提供される。さらに別の好ましい実施形態では、ベダキリンは、５μｍ未満の質量中央値空気力学的直径を有する微細化粒子の形態で提供される。さらに別の好ましい実施形態では、ベダキリンは、１μｍ～３μｍの間の質量中央値空気力学的直径を有する微細化粒子の形態で提供される。

本発明のさらなる実施形態では、適切な粒径の、ベダキリン、若しくはその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、及び生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤、又は適切な１つ以上の粒径の、生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤の混合物を含む乾燥粉末吸入用の医薬組成物であって、組成物の粒子が均質組成物に相当し、均質粒子がベダキリンと１つ以上の賦形剤の双方を含む医薬組成物が提供される。本実施形態の好ましい実施形態では、粒子は、５μｍ未満の質量中央値空気力学的直径を有する。さらに別の好ましい実施形態では、粒子は、１μｍ～３μｍの間の質量中央値空気力学的直径を有する。本実施形態の別の好ましい実施形態では、賦形剤は、リン脂質、又はリン脂質の組み合わせを含む。さらに別の好ましい実施形態では、賦形剤は、塩を含む。さらなる好ましい実施形態では、賦形剤は、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせを含む。さらに別の好ましい実施形態では、賦形剤は、糖又は糖の組み合わせを含む。

本発明の別の実施形態では、乾燥粉末吸入装置、本明細書で前述された乾燥粉末組成物の実施形態のいずれかに従う乾燥粉末組成物、及び吸入可能な乾燥粉末組成物を患者の気道に吸入により導入するための手段を含む医薬組み合わせが提供される。本実施形態の好ましい実施形態では、乾燥粉末吸入装置は、単回用量、又は複数回用量吸入器である。さらなる好ましい実施形態では、乾燥粉末吸入装置は、前測定されるか又は装置で測定される。別の好ましい実施形態では、医薬組み合わせは、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される。別の好ましい実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する。別の好ましい実施形態では、非結核性細菌は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される。別の好ましい実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、又はＡＩＤＳ、例えばマイコバクテリウム・アビアンコンプレックス肺疾患又は非結核性日和見感染であって嚢胞性線維症又は慢性閉塞性肺疾患を伴うものを有する患者における日和見感染である。別の好ましい実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の乾燥粉末組成物の実施形態のいずれかに従う医薬組成物は、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用を提供する。好ましい実施形態では、肺感染は、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する。好ましい実施形態では、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される。別の好ましい実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、又はＡＩＤＳ、例えばマイコバクテリウム・アビアンコンプレックス肺疾患又は非結核性日和見感染であって、嚢胞性線維症又は慢性閉塞性肺疾患を伴うものを有する患者における日和見感染である。別の好ましい実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である。

本発明の別の実施形態では、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染に対して治療するか又は予防を提供するとき、抗生物質活性提示における使用が意図される系であって、１）ａ）治療有効量のベダキリン、ｂ）糖、アミノ酸、及びリン脂質、及びそれらの組み合わせから選択される１以上の賦形剤を含む乾燥粉末医薬製剤、２）カプセル又はブリスターパッケージから選択される製剤用の容器、並びに３）乾燥粉末吸入器を含み、ここでベダキリンが乾燥粉末の形態で提示され、且つベダキリン含有粒子が１μｍ～５μｍの質量中央値直径を有する、系が提供される。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の乾燥粉末組成物の実施形態のいずれかに従う組成物であって、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与される、組成物が提供される。本実施形態の好ましい実施形態では、組成物は、クロファジミン、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、及びアミカシン、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与される。本実施形態の別の好ましい実施形態では、組成物は、クロファジミンの投与に対して前、同時又は後に投与される。本実施形態の別の好ましい実施形態では、組成物は、アミカシンの投与に対して前、同時又は後に投与される。

本発明の別の実施形態では、本明細書中に記載される医薬乾燥粉末の組み合わせのいずれかに従う組み合わせが提供され、ここで提供される医薬組み合わせは、クロファジミン若しくはその薬学的に許容できる塩、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。本実施形態の好ましい実施形態では、組み合わせは、クロファジミン、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、及びアミカシン、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。本実施形態の別の好ましい実施形態では、組み合わせは、クロファジミン、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、及びアミカシン、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。本実施形態の別の好ましい実施形態では、組み合わせは、クロファジミンの投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。本実施形態の別の好ましい実施形態では、組み合わせは、アミカシンの投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される。

本発明のさらなる実施形態では、それを必要とする患者における、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載のような本発明の組成物を吸入により投与するステップを含む方法が提供される。好ましい実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する。別の好ましい実施形態では、治療又は予防の方法であって、ここで非結核性マイコバクテリウム（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、方法が提供される。別の好ましい実施形態では、治療又は予防の方法であって、ここで感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、方法が提供される。別の好ましい実施形態では、治療又は予防の方法であって、ここで感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、それを必要とする患者における、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して同時に又は後に、本明細書に記載のような本発明に従う組成物を吸入により投与するステップを含む方法が提供される。好ましい実施形態では、薬剤は、クロファジミン又はアミカシンである。別の好ましい実施形態では、薬剤は、クロファジミンである。

乾燥粉末吸入器での使用に適した粉末は、ジェットミリング、高圧均質化又は噴霧乾燥などの当該技術分野にとって公知のプロセスにより形成される微粒子化剤からなってもよい。薬剤は、単独で送達されてもよい、又は医薬品グレードのラクトース（例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ，Ｖｅｇｈｅｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と混和されてもよい。混和製剤は、放出剤としてステアリン酸マグネシウムなどの三次成分を含んでもよい（Ｊｅｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ ｔｏ ｍｏｄｉｆｙ ａｅｒｏｓｏｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１０７（４）９８４－９９８，２０１８）。

噴霧乾燥粒子は、１００％薬剤であってもよい、又は薬剤の安定性若しくは粉末の分散性を増強するため、１つ以上の追加成分を含有してもよい。本発明の一実施形態では、追加成分は、糖、例えば限定はされないが、トレハロース、スクロース、ラクトース又はフルクトースである。糖の組み合わせを利用することもできる。別の実施形態では、本発明の噴霧乾燥粒子は、１種以上のリン脂質を含み得る。リン脂質の具体例として、限定はされないが、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。別の実施形態では、粒子は、アミノ酸を含有し得る。好適なアミノ酸の具体例として、限定はされないが、ロイシン及びイソロイシンが挙げられる。

任意には、粒子は、１種以上の糖、１種以上のリン脂質、又は１種以上のアミノ酸に加えて、少量の強電解質塩、例えば限定はされないが、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、硫酸ナトリウム及び炭酸カルシウムを含む。

好適な吸入器は、例えば、米国特許第４，０６９，８１９号明細書；米国特許第４，９９５，３８５号明細書；及び米国特許第５，９９７，８４８号明細書に記載されている。他の例として、限定はされないが、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ）、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ－Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＦＬＯＷＣＡＰＳ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、ＩＮＨＡＬＡＴＯＲ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ－Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ ＲＳ－０１（登録商標）及びその他として当業者に公知であるものなどが挙げられる。

粒径及び分布
エアロゾル化治療の治療効果は、沈着用量及びその分布に依存する。エアロゾル粒径は、肺における薬剤エアロゾルの沈着用量及び分布を明らかにする場合の重要な変数の１つである。

一般に、吸入用エアロゾル粒子は、通常はより大きいエアロゾル粒子に対して優位である嵌入、及びより小さいエアロゾル粒子に対して優位である沈降といった２つの機構の１つによる沈着を受ける。嵌入は、吸入用エアロゾル粒子の運動量が、粒子が気流に追従せずに、生理学的表面に遭遇する程度に十分に大きいときに生じる。それに対し、沈降は、主に下肺において、吸入気流とともに移動している非常に小さいエアロゾル粒子が重力沈下の結果として生理学的表面に遭遇するときに生じる。

肺薬物送達は、口及び咽頭を通じたエアロゾルの吸入により達成されてもよい。約５μｍを超える空気力学的直径を有するエアロゾル粒子は、一般に肺に到達せず；その代わり、咽頭の後ろに影響する傾向があり、嚥下され、おそらくは経口的に吸収される。約３μｍ～約５μｍの直径を有するエアロゾル粒子は、上肺から中肺領域に到達する（気道を伝う）には十分に小さいが、肺胞に到達するには大き過ぎる。より小さいエアロゾル粒子、即ち約０．５～約３μｍは、肺胞領域に到達する能力がある。約０．５μｍより小さい直径を有するエアロゾル粒子は、換気呼吸中に呼息される傾向があるが、息こらえにより肺胞領域内に沈着される可能性もある。

肺薬物送達において使用されるエアロゾルは、広範囲のエアロゾル粒径から構成されることから、統計学的記述子が使用される。肺薬物送達において使用されるエアロゾルは、典型的にはそれらの質量中央値直径（ＭＭＤ）によって記述され、即ち質量の半分がＭＭＤより大きいエアロゾル粒子中に含まれ、且つ質量の半分がＭＭＤより小さいエアロゾル粒子中に含まれる。均一密度を有する粒子の場合、体積中央値直径（ＶＭＤ）は、ＭＭＤと互換可能に用いることができる。ＶＭＤ及びＭＭＤの測定は、レーザー回折によってなされる。分布の幅は、幾何標準偏差（ＧＳＤ）によって記述される。しかし、エアロゾル粒子の気道への沈着は、より正確には粒子の空気力学的直径によって記述され、それ故、典型的には質量中央値空気力学的直径が使用される。ＭＭＡＤの測定は、慣性衝突又は飛行時間測定によってなされる。水性粒子の場合、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤは同じである必要がある。しかし、エアロゾルが衝突体を通過するために湿度が制御されない場合、ＭＭＡＤ測定値は、脱水に起因し、ＭＭＤ及びＶＭＤより小さくなる。この記述を意図して、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤの測定は、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤの記述が同等となるように制御された条件下にあることが考慮される。

にもかかわらず、記述を意図して、エアロゾル粒子のエアロゾル粒径は、米国薬局方協会（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）に従う次世代インパクター（ＮＧＩ）を用いる室温での測定により測定されるときのＭＭＡＤとして与えられることになる。ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｖｉｓｉｏｎ＜６０１＞ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓにおいて、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ（２００３），Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｕｍｂｅｒ ２９，ｐａｇｅｓ １１７６－１２１０は、Ｊｏｌｙｏｎ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｍａｒｋ Ｎａｇｅｌ“Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｒｏｍ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｉｎｈａｌｅｒｓ”，ＫＯＮＡ Ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４），Ｖｏｌｕｍｅ ２２，ｐａｇｅｓ ３２－６５にも開示されている。

本発明によると、エアロゾルの粒径は、ベダキリンの感染部位での沈着を最大化し、耐容性を最大化するように最適化される。エアロゾル粒径は、質量中央値空気力学的直径（ＭＭＡＤ）の観点で表されてもよい。より大きい粒子（例えば、ＭＭＡＤ＞５μｍ）は、気道における屈曲を導くには大き過ぎるため、気管外及び上気道に沈着する傾向がある。大きい粒子の上気道沈着から、非耐容性（例えば、咳及び気管支痙攣）が生じることがある。

したがって、好ましい実施形態によると、エアロゾルのＭＭＡＤは、約５μｍ未満、好ましくは約１～５μｍの間、より好ましくは３μｍ未満（＜３μｍ）である必要がある。

しかし、より大きい粒子が気管外及び上気道を、そして換気呼吸中よりも深部に肺へと通過することを可能にし、エアロゾルの中心肺及び下肺への沈着を増加させるため、誘導呼吸法を用いることができる。誘導呼吸法は、１００ｍＬ／分程度に遅くてもよい。したがって、エアロゾルの好ましいＭＭＡＤは、誘導呼吸法で用いられるとき、約１０μｍ未満である必要がある。

噴霧器によって送達される懸濁液の場合、（エアロゾル粒径に加えて）等しく重要な要素は、固体粒子の粒径及びサイズ分布、この場合にはベダキリンの粒径及び分布である。所与のエアロゾル粒子中の固体粒子のサイズは、それが含有されるエアロゾル粒子よりも小さくなければならない。より大きいエアロゾル粒子は、１つ以上の固体粒子を含有してもよい。さらに、希薄懸濁液を扱うとき、エアロゾル粒子の大部分が固体粒子を含有しなくてもよい。結果として、薬剤は、優先的にはより大きいエアロゾル粒子中に含有される（例えば、Ｆｉｎｌａｙ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｌｕｎｇ ｄｏｓａｇｅｓ ｏｆ ａ ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ：Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）”，Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：２４３，１９９７を参照）。

このため、エアロゾル粒子のＭＭＡＤよりも有意に小さい固体薬物粒子を有することが望ましい。例えば、エアロゾル粒子のＭＭＡＤが３μｍである場合、所望される固体粒子は、１μｍ、又はそれ未満となる。

さらなる検討事項として、例えば振動メッシュ噴霧器を使用するとき、製剤はプレート内の開口部を通じてポンピングされ、それにより懸濁液が液滴に破壊される。そこで、固体粒子についても、通過するため、これらの開口部よりも小さくなければならないことになる。

懸濁液中の固体粒径は、粒子の平均サイズにより、さらには粒子の分布により与えられてもよい。Ｄ９０値は、エアロゾル質量の９０％がＤ９０よりも小さい粒子中に含有されることを示す。

噴霧器
水性及び他の非圧縮性液体系の場合、製剤をエアロゾル化するため、種々の噴霧器（少量噴霧器を含む）が利用可能である。圧縮機駆動噴霧器は、液体エアロゾルを生成するため、ジェット技術が組み込まれ、圧縮空気が用いられる。かかる装置は、例えば、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｖａｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．；Ｍａｄａ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；Ｐｕｒｉｔａｎ－Ｂｅｎｎｅｔ；Ｓｃｈｕｃｏ，Ｉｎｃ．、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；及びＨｏｓｐｉｔａｋ，Ｉｎｃ．から市販されている。超音波噴霧器は、呼吸用液滴を生成するため、圧電結晶の振動の形態での機械エネルギーに依存し、例えば、Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．及びＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．から市販されている。振動メッシュ噴霧器は、呼吸用液滴を生成するため、圧電又は機械パルスのいずれかに依存する。本明細書に記載のベダキリンの使用が意図される噴霧器の他の例が、米国特許第４，２６８，４６０号明細書；米国特許第４，０４６，１４６号明細書；米国特許第４，６４９，９１１号明細書；米国特許第４，６２４，２５１号明細書；米国特許第５，１６４，７４０号明細書；米国特許第５，５８６，５５０号明細書；米国特許第５，７５８，６３７号明細書；米国特許第６，６４４，３０４号明細書；米国特許第６，３３８，４４３号明細書；米国特許第５，９０６，２０２号明細書；米国特許第５，９３４，２７２号明細書；米国特許第５，９６０，７９２号明細書；米国特許第５，９７１，９５１号明細書；米国特許第６，０７０，５７５号明細書；米国特許第６，１９２，８７６号明細書；米国特許第６，２３０，７０６号明細書；米国特許第６，３４９，７１９号明細書；米国特許第６，３６７，４７０号明細書；米国特許第６，５４３，４４２号明細書；米国特許第６，５８４，９７１号明細書；米国特許第６，６０１，５８１号明細書；米国特許第４，２６３，９０７号明細書；米国特許第５，７０９，２０２号明細書；米国特許第５，８２３，１７９号明細書；米国特許第６，１９２，８７６号明細書；米国特許第６，６４４，３０４号明細書；米国特許第５，５４９，１０２号明細書；米国特許第６，１６１，５３６号明細書；米国特許第６，５５７，５４９号明細書；米国特許第６，６１２，３０３号明細書；米国特許第６，９６２，１５１号明細書；米国特許第８，５９６，２６４号明細書、米国特許第８，７２０，４３５号明細書、米国特許第７，１３１，４４０号明細書、米国特許第８，７３９，７７７号明細書、米国特許第９，９７５，１３６号明細書；及び米国特許第８，３８７，８９５号明細書（これらのすべてはそれら全体が参照により本明細書で援用される）に記載されている。本明細書に記載のベダキリン組成物が使用可能である噴霧器の市販例として、Ａｅｒｏｇｅｎ製のＲｅｓｐｉｒｇａｒｄ ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ；Ａｒａｄｉｇｍ製のＡＥＲｘ（登録商標）及びＡＥＲｘ Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＰｏｒｔａ－Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｖｅｎｔｓｔｒｅａｍ及びＩ－ｎｅｂ；並びにＰＡＲＩ，ＧｍｂＨ製のＰＡＲＩ ＬＣＰｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ ＬＣ－Ｓｔａｒ（登録商標）、及びｅ－Ｆｌｏｗ７ｍが挙げられる。さらなる非限定例が、米国特許第６，１９６，２１９号明細書に開示されている。

本発明によると、医薬組成物は、好ましくは、超音波噴霧器、電子スプレー噴霧器、振動膜噴霧器、ジェット噴霧器又は機械的なソフトミスト吸入器から選択される噴霧装置を使用し、エアロゾル化されてもよい。

装置が患者の吸入流速を電気的又は機械的プロセスのいずれかにより制御することが好ましい。

さらなる好ましい実施形態では、装置によるエアロゾル生成は、例えばＡＫＩＴＡ装置で、患者の吸入により引き起こされる。

本発明に従って使用されるべき上記噴霧器／装置の好ましい（市販）例として、Ｖｅｃｔｕｒａ ｆｏｘ、Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ、Ｐａｒｉ Ｔｒｅｋ Ｓ、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｉｎｎｏｓｐｉｒｅ ｍｉｎｉ、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏ、Ｍｅｄｓｐｒａｙ ｄｅｖｉｃｅ、Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｕｌｔｒａ、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ａｅｒｏｎｅｂ、Ａｋｉｔａ、Ｍｅｄｓｐｒａｙ Ｅｃｏｍｙｓｔ及びＲｅｓｐｉｍａｔが挙げられる。

治療及び／又は予防における使用
本発明に従う医薬組成物及び医薬組み合わせ及び系は、マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のベダキリン感受性細菌、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性菌及びバンコマイシン中間耐性菌を含む）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びエンテロコッカス菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される。本発明の医薬組成物及び医薬製剤はまた、肺真菌感染の治療及び／又は予防のために使用されてもよい。

ベダキリンの投与
本発明によると、医薬組成物は、本発明の医薬組成物の約１～５ｍｌ、好ましくは１～２ｍｌでの噴霧により送達される。

したがって、目標充填用量は、約２０ｍｇ／ｍｌの医薬組成物中のベダキリン濃度に基づき、２０～１００ｍｇのベダキリンに対応する約１～５ｍｌである。

本発明に従って投与されるべき、噴霧装置からの懸濁液、又は乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末のいずれかとしてのベダキリンの肺の一日量（即ち、肺に沈着される用量）は、約５～１０ｍｇであり、それはＭ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）感染の場合での１５～３０ｍｇの名目用量（装置用量）に対応する。

当業者が、当該技術分野で十分に確立された各細菌株におけるベダキリンのＭＩＣに基づき、投与されるべきベダキリンの肺用量（ひいては噴霧されるべき充填／名目用量／体積）をルーチン的に調節することは理解される。

１日につき１回又は２回といった投与頻度に応じて、肺の一日量は分割されることになる。

本発明によると、ベダキリンは、結果としての約５～１０ｍｇの肺の総一日量で、１日に１回又は２回投与されるべきである。

上記量がベダキリンの遊離塩基に関連し、それ故、誘導体及び塩における用量が、各々の化合物及び株のＭＩＣに基づいて調節される必要が生じることは当業者にとって明白になろう。

粘液溶解剤／バイオフィルム修飾剤
エアロゾル処理中に痰粘度を低減するため、且つ既存のバイオフィルムを破壊するため、本発明に従う治療及び／又は予防は、粘液溶解剤及び／又はバイオフィルム破壊剤の追加投与を含み得る。

これらの薬剤は、固定された組み合わせで調製され得る、又は本発明に従うベダキリンを含む医薬組成物／エアロゾル製剤に対して同時に若しくは後に投与され得る。

本発明に従って使用されるべき、バイオフィルムの分散／破壊用の薬剤、粘液溶解剤及び／若しくは粘液活性剤、及び／又はバイオフィルム形成を低減する薬剤は、噴霧した４～７％高張食塩水、メタ過ヨウ素酸、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択される。

さらに、他の薬学的に活性な薬剤も、本発明に従う医薬組成物／エアロゾル製剤と併用されてもよい。かかる活性薬剤は、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択されてもよい。

これらの薬剤は、固定された組み合わせで調製され得る、又は本発明に従うベダキリンを含む医薬組成物／エアロゾル製剤に対して前に、同時に若しくは後に投与され得る。

以下の実施例は、上記発明を使用する様式をより十分に説明するとともに、本発明の様々な態様を実施するために考慮される最良の態様を示すために役立つ。本発明に従う実施例は、本明細書中の特許請求の範囲の範囲内に該当するものである。

実験
以下の例示的な組成物及び製剤は、本明細書に記載の方法に従って調製している。

実施例１
懸濁液組成物１の調製
懸濁液を以下の組成を有するように調製した：
５００ｍｇのベダキリン
２．５ｍｌのポリソルベート８０（ＮＯＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｈｘ２）
４５０ｍｇの塩化ナトリウム
４７．５ｍｌの水

この時点で、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０を使用して測定したとき、ベダキリン粒子の中央値サイズは１４．１３μｍであり、Ｄ９０は１０３．４８μｍであった。

Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）浸漬ディスペンサーＰＴ２５００Ｅ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ，Ｌｕｚｅｒｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で均質化を開始させ、１０，０００ｒｐｍで２×５分処理した。次に、得られた懸濁液を、Ｂｒａｎｓｏｎデジタルソニファイアー２５０Ｄ、モデル１０２Ｃを使用して均質化し、氷上で、７０％で７×３分処理した。

得られた懸濁液は、セミマイクロ浸透圧計Ｋ－７４００（Ｋｎａｕｅｒ）で測定時、６．９１のｐＨ及び３４１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍａｌｉｔｙ）を有した。

ベダキリン粒子の中央値サイズは３．９６μｍと測定され、Ｄ１０は２．２９μｍであり、Ｄ９０は６．１８μｍであった。

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の判定
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｉｔｉｔｕｔｅによる助言に従い、薬剤感受性試験を実施した。これは、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）に対してカチオン調節ミューラー・ヒントン培養液中での微量液体希釈法により、またマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）に対してＢａｃＴｅｃ４６０を使用するマクロ液体希釈法により実施した。ＭＩＣは、０．０５μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌの間で、実施例１の組成物の濃度に対する感受性を試験することにより判定した。結果を表２に示す。Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）Ｂ１６０７９５１７及びＭ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）Ｂ１５０１２９５８は、臨床単離物である。Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）ＡＴＣＣ７００８９８及びＭ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ）ＣＩＰ１０４５３６は、市販株である。
種 ＭＩＣ μｇ／ｍｌ）
Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）（ＡＴＣＣ７００８９８） ０．０３
Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）（Ｂ１６０７９５１７） ０．０３
Ｍ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）（ＣＩＰ１０４５３６） ０．１２５
Ｍ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）（Ｂ１５０１２９５８） ０．５

これらの結果は、実施例１の組成物がこれらのマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対する有意な阻害活性を示すことを示す。

ベダキリンのさらなる組成物の調製
ベダキリンの懸濁液を、以下の組成を有するように調製した：
４０ｍｇのベダキリン
２．０ｍｌのポリソルベート８０（ＮＯＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｈｘ２）
３６０ｍｇの塩化ナトリウム
３９８ｍｌの水

この時点で、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０を使用して測定したとき、ベダキリン粒子の平均サイズは９．３０μｍであり、Ｄ９０は１０．９７μｍであった。

Ｈ３０Ｚ相互作用チャンバーを使用し、この懸濁液をＭ－１１０ＥＨ－３０ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）プロセッサに添加した。この懸濁液を４，４００ｐｓｉで５分間再循環した。この時点で、ベダキリン粒子の平均サイズは２．８０μｍであり、Ｄ９０は４．４１μｍであった。

Ｇ１０Ｚ相互作用チャンバーを設置し、Ｈ３０Ｚチャンバーから得られた上記懸濁液を２５，０００ｒｐｍで再循環し、１０分後、２０分後及び３５分後にサンプルを回収し、以下の結果を得た：（１）１０分後、ベダキリン粒子の平均サイズは０．９５μｍであり、Ｄ９０は２．０８μｍであり；（２）２０分後、ベダキリン粒子の平均サイズは０．４６μｍであり、Ｄ９０は１．１６μｍであり；且つ（３）３５分後、ベダキリン粒子の平均サイズは０．３０μｍであり、Ｄ９０は０．７９μｍであった。この３５分後サンプルのｐＨは６．４３１であり、重量モル浸透圧濃度は２９７ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。

３５分後の上記懸濁液の安定性は、１７日間静置後に測定した。３通りに実施した測定は、ベダキリン粒子の平均サイズが０．３７μｍであり、Ｄ９０が０．９６μｍであることを示した。

細胞生存度
２つの異なる細胞型を使用し、肺上皮細胞の生存度をベダキリン懸濁液の存在下で評価した。細胞株は、Ａ５４９（ＤＳＭＺ；ＡＣＣ１０７）及びＣａｌｕ－３（ＬＧＣ標準、ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－５５）であった。

Ａ５４９細胞を、ロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ１６４０）＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００単位／ｍｌのペニシリン；１０，０００単位／ｍｌのストレプトマイシン）（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中で培養し、Ｃａｌｕ－３細胞を、最小必須培地（Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるＧｉｂｃｏ）（ＭＥＭ）＋１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸（ＭＥＭ用添加物）、１％ピルビン酸ナトリウム、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で培養した。通常の細胞培養においては、Ａ５４９及びＣａｌｕ－３細胞を、次のように８０～９０％のコンフルエンスで週１回継代した：細胞を１７５ｃｍ^２の細胞培養フラスコ内で培養し、１０ｍｌの一時的なダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）で１回洗浄した。３７℃で、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡとともに５分間（Ａ５４９）又はさらなる細胞かき取りとともに１５分間（Ｃａｌｕ－３）インキュベーション後、細胞を３００ｇで５分間遠心分離した（ｃｅｎｔｒｉｆｕｔｅｄ）。細胞ペレットを各細胞培地に再懸濁した。１０μｌの染色細胞懸濁液（１８μｌの細胞懸濁液＋２μｌのアクリジンオレンジ、Ｌｉｖｅ－Ｄｅａｄ染色）を使用し、Ｌｕｎａセルカウンターで細胞を計数した。通常の培養においては、２３０，０００個の細胞／フラスコ（Ａ５４９）又は、各々、１，３００，０００個の細胞／フラスコ（Ｃａｌｕ－３）を新しいＴ１７５ｃｍ^２のフラスコに播種し、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で培養した。

ＭＴＴは、テトラゾリウム色素３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミドであり、それはミトコンドリアレダクターゼによりその不溶性ホルマザンに変換される。生細胞では、不溶性ホルマザンは、界面活性剤ジメチルスルホキシドを１５分間添加することにより溶解され得る。各色素の吸収は、５９０ｎｍでプレートリーダーにより測定する。試験化合物のインキュベーション後の生存度の計算においては、陽性及び陰性対照を含める。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を陰性対照として使用し、得られた吸光度値を１００％生存度に設定する。陽性対照（１％トリトンＸ１００）を使用し、０％生存度に設定する。したがって、試験配合物のＩＣ５０値は、用量反応曲線を対数スケールで測定することにより決定することができる。

次のように、ベダキリンの懸濁液、及びベダキリンを含有しない媒体に対して、試験サンプルを調製した。

ベダキリンの配合物は、蒸留水中に１ｍｇ／ｍｌのベダキリン、０．５％のポリソルベート８０、０．９％の塩化ナトリウムを含有するように調製した。ベダキリンを含有しない媒体に対する配合物は、蒸留水中に０．５％のポリソルベート８０を含有するように調製したか、又は水中に０．５％のポリソルベート８０、及び０．９％の塩化ナトリウムを含有するように調製した。

これらの製剤（１００％として指定）をＨＢＳＳで希釈し、以下の試験用配合物を得た。

媒体溶液の濃度
濃度（％） 媒体溶液（μｌ） ＨＢＳＳ（μｌ）
１００ ２０００ ０
９５ １９００ １００
９０ １８００ ２００
８５ １７００ ３００
８０ １６００ ４００
７０ １４００ ６００
６０ １２００ ８００
５０ １０００ １０００
ベダキリン含有懸濁液の濃度
濃度（％） ベダキリン（μｌ）懸濁液 ＨＢＳＳ（μｌ） ベダキリン（ｍｇ／ｍｌ）
１００ ２０００ ０ １
９０ １８００ ２００ ０．９
８０ １６００ ４００ ０．８
７０ １４００ ６００ ０．７
６０ １２００ ８００ ０．６
５０ １０００ １０００ ０．５
４０ ８００ １２００ ０．４
３０ ６００ １４００ ０．３
２０ ４００ １６００ ０．２
１０ ２００ １８００ ０．１
１ ２０ １９８０ ０．０１

細胞を、３７℃で４時間、試験配合物で処理した。曝露後の細胞の生存度を用い、用量反応曲線を対数スケールでセットアップした。シグモイドフィットは、試験物質のＩＣ２０、ＩＣ５０、及びＩＣ８０の計算を可能にする。これは統計プログラムＯｒｉｇｉｎ（登録商標）Ｐｒｏ２０１９において実施する。

結果
Ａ５４９
ＩＣ値 ベダキリン懸濁液 媒体溶液
ＩＣ２０ ９０～９５％ ９０～９５％
ＩＣ５０ ８５～９０％ ８５～９０％
ＩＣ８０ ８０～８５％ ８５～９０％
Ｃａｌｕ－３
ＩＣ値 ベダキリン懸濁液 媒体溶液
ＩＣ２０ ９５～１００％ ９５～１００％
ＩＣ５０ ８０～９５％ ９５～１００％
ＩＣ８０ ６０～７０％ ９５～１００％

これらのデータは、ベダキリンが、試験された特定の媒体と比べて、細胞生存度に対する最小の細胞傷害性効果を有することを示す。

Claims (120)

1. （ａ）治療有効量のベダキリン又はその薬学的に許容できる誘導体若しくは塩；
   （ｂ）１０より大きい親水性－親油性平衡値を有する非イオン性界面活性剤；及び
   （ｃ）水、等張食塩水、緩衝生理食塩水及び水性電解質溶液から選択される水性液体担体
   を含み、ここで前記ベダキリン又はその薬学的に許容できる誘導体若しくは塩が、懸濁液中の粒子の形態で提供され、
   且つ
   ベダキリン粒子、又はベダキリンの前記薬学的に許容できる塩の前記粒子が、５μｍ未満の中央値サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する、
   医薬組成物。
2. ベダキリンの前記粒子、又はその前記薬学的に許容できる塩が、２μｍ未満の中央値サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. （ａ）治療有効量のベダキリン；
   （ｂ）１０より大きい親水性－親油性平衡値を有する非イオン性界面活性剤；及び
   （ｃ）水、等張食塩水、緩衝生理食塩水及び水性電解質溶液から選択される水性液体担体
   を含み、ここで前記ベダキリンが、懸濁液中の粒子の形態で提供され、
   且つ
   前記ベダキリン粒子が、５μｍ未満の中央値サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する、
   医薬組成物。
4. 前記ベダキリン粒子が、２μｍ未満の中央値サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、１４～１６の親水性－親油性平衡値を有する水素化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、１５～１７の親水性－親油性平衡値を有する水素化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（８）、及びステアリン酸ポリオキシル４０、及びそれらの混合物から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であり、且つ
   前記水性液体担体が、蒸留水、高張食塩水又は等張食塩水である、
   請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記高張食塩水が、１％～７％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムである、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記非イオン性界面活性剤が、超高純度ポリソルベート８０であり、且つ前記水性液体担体が、等張食塩水である、請求項６に記載の医薬組成物。
9. 前記組成物の重量モル浸透圧濃度が、２００～７００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記組成物の重量モル浸透圧濃度が、３００～４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 非イオン性界面活性剤の濃度が、前記全組成物の０．００１％～５％（ｖ／ｖ）の範囲内であり、且つ
    ベダキリンの量が、前記全組成物の０．１％～２０％（ｗ／ｖ）の範囲内である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. （１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液、前記非イオン性界面活性剤及び水を均質化するステップと、
    （２）（１）から得られる前記懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、
    （３）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、
    （４）前記重量モル浸透圧濃度を適切なレベルに調節するステップと、
    を含む方法により調製される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. （１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液及び非水性液体を均質化するステップと、
    （２）前記ベダキリンを単離するステップと、
    （３）前記ベダキリンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
    （４）（３）から得られる前記懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、
    （５）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、
    を含む方法により調製される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. （１）適切な粒径のベダキリンを得るため、ベダキリンを微粒子化するステップと、
    （２）前記ベダキリンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
    （３）（２）から得られる前記懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、
    （４）塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、
    を含む方法により調製される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 適切な粒径のベダキリンを得るため、前記非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含有し、且つｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節されている、水の中のベダキリンの懸濁液を均質化するステップを含む方法により調製される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 前記ｐＨが６．５に調節され、且つ前記塩化ナトリウム濃度が１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される、請求項１２又は１３に記載の方法により調製される医薬組成物。
17. 前記ｐＨが６．５に調節され、且つ前記塩化ナトリウム濃度が１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される、請求項１４に記載の方法により調製される医薬組成物。
18. 前記ｐＨが６．５であり、且つ前記適切な濃度の塩化ナトリウムが１５４ｍＭの塩化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法により調製される医薬組成物。
19. 前記ベダキリンの微粒子化が、ジェットミリング、噴霧乾燥、ボールミリング、又は超臨界流体処理により実施される、請求項１４に記載の方法により調製される医薬組成物。
20. ステップ（１）における均質化が、高圧均質化、高剪断均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される、請求項１２、１３、１５又は１８のいずれか一項に記載の方法により調製される医薬組成物。
21. ベダキリンの均質化が、複数の均質化ステップで実施される、請求項１２、１３、１５、１６、１８又は２０のいずれか一項に記載の方法により調製される医薬組成物。
22. ベダキリンの微粒子化が、複数の微粒子化ステップで実施される、請求項１４、１７又は１９のいずれか一項に記載の方法により調製される医薬組成物。
23. 前記適切な粒径のベダキリンが、５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の方法により調製される医薬組成物。
24. 前記適切な粒径のベダキリンが、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の方法により調製される医薬組成物。
25. 超音波噴霧器、電子スプレー噴霧器、振動膜噴霧器、ジェット噴霧器及び機械的なソフトミスト吸入器から選択される噴霧装置による、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物のエアロゾル化により調製される、吸入用エアロゾルの形態での医薬組み合わせであって、
    ここで前記噴霧装置によって生成される前記エアロゾル粒子が、１～５μｍの質量中央値空気力学的直径を有する、医薬組み合わせ。
26. 前記吸入用エアロゾルが、下肺への沈着を対象とする、請求項２５に記載の医薬組み合わせ。
27. 噴霧した４～７％高張食塩水、メタ過ヨウ素酸、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択される、バイオフィルムの分散及び／若しくは破壊のための薬剤、粘液溶解剤及び／若しくは粘液活性剤、並びに／又はバイオフィルム形成を低減する薬剤と併用されるべきである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. 噴霧した４～７％高張食塩水、メタ過ヨウ素酸、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択される、バイオフィルムの分散及び／若しくは破壊のための薬剤、粘液溶解剤及び／若しくは粘液活性剤、並びに／又はバイオフィルム形成を低減する薬剤と併用されるべきである、請求項２５又は２６に記載の医薬組み合わせ。
29. マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される、請求項２５又は２６に記載の医薬組み合わせ。
31. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する、請求項２９に記載の使用が意図される医薬組成物。
32. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する、請求項３０に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
33. 前記非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３１に記載の使用が意図される医薬組成物。
34. 前記非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３２に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
35. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項３１に記載の使用が意図される医薬組成物。
36. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項３２に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
37. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、請求項３５に記載の使用が意図される医薬組成物。
38. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、請求項３６に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
39. マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染に対して治療するか又は予防を提供するとき、抗生物質活性提示における使用が意図される系であって、
    １）（ａ）治療有効量のベダキリン；
    （ｂ）１０より大きい親水性－親油性平衡値を有する非イオン性界面活性剤；及び
    （ｃ）水、等張食塩水、緩衝生理食塩水及び水性電解質溶液から選択される水性液体担体
    を含む噴霧医薬製剤、
    並びに
    ２）噴霧器
    を含み、
    ここで前記ベダキリンが、懸濁液の形態で存在し、
    且つ
    前記系によって生成される前記エアロゾル粒子が、１～５μｍの質量中央値空気力学的直径を有する、
    系。
40. 前記噴霧装置が、０．１～１．０ｍｌ／分の出力速度を示す、請求項２５、２６又は２８のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
41. 前記噴霧装置が、０．１～１．０ｍｌ／分の出力速度を示す、請求項３０、３２、３４、３６又は３８のいずれか一項に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
42. 前記全吸入体積が、１ｍｌ～５ｍｌの間である、請求項２５、２６、２８又は４０のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
43. 前記全吸入体積が、１ｍｌ～５ｍｌの間である、請求項３０、３２、３４、３６、３８又は４１のいずれか一項に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
44. クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与される、請求項２７に記載の使用が意図される医薬組成物。
45. クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与される、請求項２９、３１、３３、３５、又は３７のいずれか一項に記載の使用が意図される医薬組成物。
46. クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される、請求項２８に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
47. クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される、請求項３０、３２、３４、３６、３８、４０又は４３のいずれか一項に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
48. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項４４に記載の使用が意図される医薬組成物。
49. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項４５に記載の使用が意図される医薬組成物。
50. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項４６に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
51. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項４７に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
52. 前記薬剤が、アミカシンである、請求項４４に記載の使用が意図される医薬組成物。
53. 前記薬剤が、アミカシンである、請求項４５に記載の使用が意図される医薬組成物。
54. 前記薬剤が、アミカシンである、請求項４６に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
55. 前記薬剤が、アミカシンである、請求項４７に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
56. それを必要とする患者におけるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物を吸入により投与するステップを含む方法。
57. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する、請求項５６に記載の治療又は予防する方法。
58. 前記非結核性マイコバクテリウム（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５７に記載の治療又は予防する方法。
59. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項５６に記載の治療又は予防する方法。
60. 感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、請求項５９に記載の治療又は予防する方法。
61. それを必要とする患者におけるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時、又は後に、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物を吸入により投与するステップを含む、方法。
62. 前記薬剤が、クロファジミン又はアミカシンである、請求項６１に記載の治療又は予防する方法。
63. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項６２に記載の治療又は予防する方法。
64. （１）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液、前記非イオン性界面活性剤及び水を均質化するステップと、
    （２）（１）から得られる前記懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、
    （３）前記塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、
    （４）前記重量モル浸透圧濃度を適切なレベルに調節するステップと、
    を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
65. （１）前記適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液及び非水性液体を均質化するステップと、
    （２）前記ベダキリンを単離するステップと、
    （３）前記ベダキリンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
    （４）（３）から得られる前記懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～７．５の間のｐＨに調節するステップと、
    （５）前記塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、
    を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
66. （１）適切な粒径のベダキリンを得るため、ベダキリンを微粒子化するステップと、
    （２）前記ベダキリンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
    （３）（２）から得られる前記懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと、
    （４）前記塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、
    を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
67. 適切な粒径のベダキリンを得るため、前記非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含有し、且つｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節されている、水の中のベダキリンの懸濁液を均質化するステップを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
68. 前記ｐＨが６．５に調節され、且つ前記塩化ナトリウム濃度が１５４ｍＭの塩化ナトリウムに調節される、請求項６４、６５、又は６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記ｐＨが６．５であり、且つ塩化ナトリウムの前記適切な濃度が１５４ｍＭの塩化ナトリウムである、請求項６６に記載の方法。
70. 前記ベダキリンの前記微粒子化が、ジェットミリング、噴霧乾燥、ボールミリング、又は超臨界流体処理により実施される、請求項６６に記載の方法。
71. 前記均質化が、高圧均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はかかるプロセスの組み合わせにより実施される、請求項６４、６５、６７又は６８のいずれか一項に記載の方法。
72. ベダキリンの前記均質化が、複数の均質化ステップで実施される。請求項６４、６５、６７、６８又は７１のいずれか一項に記載の方法。
73. ベダキリンの前記微粒子化が、複数の微粒子化ステップで実施される、請求項６６、６９又は７０のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記適切な粒径のベダキリンが、５μｍ未満の平均サイズ及び６．５μｍ未満のＤ９０を有する粒子である、請求項６４～７３のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記適切な粒径のベダキリンが、２μｍ未満の平均サイズ及び３μｍ未満のＤ９０を有する粒子である。請求項６４～７３のいずれか一項に記載の方法。
76. （ａ）適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液、前記非イオン性界面活性剤及び水を均質化するステップと；（ｂ）前記得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと；（ｃ）前記塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと；（ｄ）前記重量モル浸透圧濃度を適切なレベルに調節するステップと、を含み、ここでステップ（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）が、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）；（ｂ）、（ｄ）、（ｃ）；（ｃ）、（ｂ）、（ｄ）；（ｃ）、（ｄ）、（ｂ）；（ｄ）、（ｂ）、（ｃ）；又は（ｄ）、（ｃ）、（ｂ）の順序で行われてもよい、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
77. （ａ）前記適切な粒径のベダキリンを含む懸濁液を得るため、ベダキリンの懸濁液及び非水性液体を均質化するステップと；（ｂ）前記ベダキリンを単離するステップと；（ｃ）前記ベダキリンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと；（ｄ）得られる懸濁液のｐＨをｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節するステップと；（ｅ）前記塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調節するステップと、を含み、ここでステップ（ｄ）及び（ｅ）が、（ｄ）、（ｅ）；又は（ｅ）、（ｄ）の順序で行われてもよい、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
78. （ａ）適切な粒径のベダキリンを得るため、ベダキリンを微粒子化するステップと、（ｂ）前記非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含有し、且つｐＨ５．５～ｐＨ７．５の間のｐＨに調節されている水に前記ベダキリンを添加するステップと、を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調整するための方法。
79. 乾燥粉末吸入用の医薬組成物であって、適切な粒径の、ベダキリン、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、及び生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤、又は適切な１つ以上の粒径の、生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤の混合物を含む医薬組成物。
80. 乾燥粉末吸入用の医薬組成物であって、適切な粒径のベダキリン、及び生理学的に許容できる薬理学的に不活性な固体担体、生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤を含む固体担体、又は適切な１つ以上の粒径の、生理学的に許容できる薬理学的に不活性な賦形剤の混合物を含む医薬組成物。
81. 前記固体担体が、グルコース、アラビノース、マルトース、サッカロース、デキストロース及びラクトース、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項７９又は８０に記載の組成物。
82. 前記固体担体が、５０～５００μｍの間の質量中央値直径を有する粗粒子の形態で提供される、請求項７９～８１のいずれか一項に記載の組成物。
83. 前記ベダキリンが、５μｍ未満の質量中央値空気力学的直径を有する微細化粒子の形態で提供される、請求項７９～８２のいずれか一項に記載の組成物。
84. 前記ベダキリンが、１μｍ～３μｍの間の質量中央値空気力学的直径を有する微細化粒子の形態で提供される、請求項８３に記載の組成物。
85. 前記粒子が、均質組成物に相当し、且つ前記粒子が、ベダキリンと前記１つ以上の賦形剤の双方を含む、請求項７９に記載の組成物。
86. 前記粒子が、５μｍ未満の質量中央値空気力学的直径を有する、請求項８５に記載の組成物。
87. 前記粒子が、１μｍ～３μｍの間の質量中央値空気力学的直径を有する、請求項８５又は８６に記載の組成物。
88. 前記賦形剤が、リン脂質又はリン脂質の組み合わせを含む、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の組成物。
89. 前記賦形剤が、塩を含む、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の組成物。
90. 前記賦形剤が、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせを含む、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の組成物。
91. 前記賦形剤が、糖又は糖の組み合わせを含む、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の組成物。
92. 乾燥粉末吸入装置、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の乾燥粉末組成物、及び前記吸入可能な乾燥粉末組成物を患者の気道に吸入により導入するための手段を含む、医薬組み合わせ。
93. 前記乾燥粉末吸入装置が、単回用量、又は複数回用量吸入器である、請求項９２に記載の医薬組み合わせ。
94. 前記乾燥粉末吸入装置が、前測定されるか又は装置で測定される、請求項９２に記載の医薬組み合わせ。
95. マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
96. マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の治療及び／又は予防における使用が意図される、請求項９２～９４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
97. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する、請求項９５に記載の医薬組成物。
98. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する、請求項９６に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
99. 前記非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項９７に記載の使用が意図される医薬組成物。
100. 前記非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項９８に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
101. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項９７に記載の使用が意図される医薬組成物。
102. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項９８に記載の使用が意図される医薬組み合わせ。
103. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、請求項１０１に記載の使用が意図される医薬組成物。
104. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、請求項１０２に記載の医薬組み合わせ。
105. マイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染に対して治療するか又は予防を提供するとき、抗生物質活性提示における使用が意図される系であって、
     １）（ａ）治療有効量のベダキリン、
     （ｂ）糖、アミノ酸、及びリン脂質、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の賦形剤、
     を含む乾燥粉末医薬製剤、
     ２）カプセル又はブリスターパッケージから選択される前記製剤用の容器、並びに
     ３）乾燥粉末吸入器
     を含み、ここで前記ベダキリンが、乾燥粉末の形態で存在し、且つ前記ベダキリン含有粒子が、１μｍ～５μｍの質量中央値直径を有する、系。
106. クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の前記投与に対して前、同時又は後に投与される、請求項９５、９７、９９、１０１又は１０３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
107. クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時又は後に投与するように使用される、請求項９６、９８、１００、１０２又は１０４のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
108. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項１０６に記載の医薬組成物。
109. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項１０７に記載の医薬組み合わせ。
110. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項１０６に記載の医薬組成物。
111. 前記薬剤が、アミカシンである、請求項１０６に記載の医薬組成物。
112. 前記薬剤が、アミカシンである、請求項１０７に記載の医薬組み合わせ。
113. それを必要とする患者におけるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の組成物を吸入により投与するステップを含む、方法。
114. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体、及びそれらの組み合わせから選択されるマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種に起因する、請求項１１３に記載の治療又は予防する方法。
115. 前記非結核性マイコバクテリウム（ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１１４に記載の治療又は予防する方法。
116. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項１１３に記載の治療又は予防する方法。
117. 感染が、嚢胞性線維症を有する患者における非結核性日和見マイコバクテリア感染である、請求項１１６に記載の治療又は予防する方法。
118. それを必要とする患者におけるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を治療又は予防する方法であって、クロファジミン又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラアミノサリチル酸塩、及びそれらの混合物から選択される薬剤の投与に対して前、同時、又は後に、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の組成物を吸入により投与するステップを含む、方法。
119. 前記薬剤が、クロファジミン又はアミカシンである、請求項１１８に記載の治療又は予防する方法。
120. 前記薬剤が、クロファジミンである、請求項１１９に記載の治療又は予防する方法。