CN112526032B - 聚甲酚磺醛的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种聚甲酚磺醛的检测方法。采用高效液相色谱法对聚甲酚磺醛中的间甲酚‑4,6‑二磺酸、间甲酚‑4‑磺酸、多聚磺酸、间甲酚‑6‑磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚进行含量测定。本发明的检测方法可以避免现有技术的弊端，保证杂质的良好检出和有效分离，并且该方法的系统适用性及耐用性均良好，可一定程度上的提升方法学验证的通过率，该方法可用于产品中各成分的定量及产品的放行。

Description

聚甲酚磺醛的检测方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种聚甲酚磺醛的检测方法。
背景技术
聚甲酚磺醛为强酸性物质，其作用为：①抗细菌、真菌和原虫感染；②选择性作用于坏死组织和柱状上皮并使之变性，但对正常鳞状上皮无作用；③通过使血浆蛋白凝固和显著的刺激血管收缩而起止血作用。聚甲酚磺醛具有广谱的抗菌作用，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和某些真菌，尤其值得一提的是对加那氏菌、厌氧菌和滴虫有效。
聚甲酚磺醛是一种局部用止血和杀菌剂，对病原体有很强的杀灭作用，临床上主要用于妇科、外科及皮肤科、耳鼻喉科，其优点在于对正常组织无损伤。
聚甲酚磺醛是一个多组分的混合物，其中包括若干个已知成分及未知成分，因组分较复杂，已知的国家标准中聚甲酚磺醛有关物质检测方法不能使杂质达到良好的分离效果，不利于各成分含量的计算，这样对于产品的放行会存在很大的影响。
中国专利CN 105758971 A公开一种聚甲酚磺醛栓的质量控制方法，使用高效液相色谱法对栓剂中的间甲酚-6-磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-4,6-二磺酸进行含量测定的步骤包括如下操作：(1)中国药典2010年版二部附录VD所载的高效液相色谱法中的规范进行测定；(2)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.5％～1.5％乙酸铵溶液-甲醇(85:15)为流动相，检测波长为265nm，理论板数按间甲酚-6-磺酸峰计应不低于2000；间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、间甲酚-4,6-二磺酸之间的分离度应符合要求；(3)测定法：取聚甲酚磺醛栓剂10粒，精密称定，切碎，混匀，精密称取约2.5g，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，置40℃水浴中使完全融化，放冷，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另分别精密称取60℃减压干燥至恒重的间甲酚-4-磺酸铵、间甲酚-6-磺酸铵、间甲酚-4,6-二磺酸铵对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.33mg、0.14mg、0.03mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，结果分别乘以0.9171、0.9171、0.8874，即得间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、间甲酚-4,6-二磺酸三者在栓剂中的含量。该专利中乙酸铵与甲醇为等度洗脱，甲醇的占比较大，因间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、间甲酚-4,6-二磺酸三个杂质的极性较大，在此系统下的保留较弱，会快速出峰，致使分离效果较差，且该方法不适用于测定双甲酚磺酸及间甲酚两种杂质。
目前，亟需提供一种可以保证杂质间的有效分离并能达到增强方法适用性及耐用性的聚甲酚磺醛的检测方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚甲酚磺醛的检测方法，保证杂质间的有效分离，系统适用性及耐用性均良好。
本发明所述的聚甲酚磺醛的检测方法是采用高效液相色谱法对聚甲酚磺醛中的间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、多聚磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚进行含量测定。
本发明所述的聚甲酚磺醛的检测方法是配制供试品溶液和对照品溶液，将空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法计算得到供试品溶液中间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚的含量，采用面积归一化法计算得到供试品溶液中多聚磺酸与双甲酚磺酸的面积归一化含量和。
所述的供试品溶液的配制方法是称取聚甲酚磺醛，加水制成每1ml中含聚甲酚磺醛0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
所述的对照品溶液的配制方法是分别称取间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚，加水制成每1ml中含间甲酚-4,6-二磺酸7.5μg、间甲酚-4-磺酸20μg、间甲酚-6-磺酸10μg、双甲酚磺酸9.5μg和间甲酚4μg的混合溶液，作为对照品溶液。
所述的空白溶剂为水。
所述的色谱条件包括流动相，流动相是以1％乙酸铵溶液为流动相A，以甲醇为流动相B。
所述的色谱条件还包括洗脱程序，洗脱程序如下：
时间 分钟 0 5 13 42 51 52 60
流动相B％ 5 5 20 35 35 5 5。
所述的色谱条件还包括流速，流速为0.6ml/min。
所述的色谱条件还包括柱温，柱温为40℃。
所述的色谱条件还包括色谱柱、波长和进样量，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，4.6×250mm，5μm；波长为280nm，进样量为10μl。
本发明的有益效果如下：
本发明的检测方法可以避免现有技术的弊端，保证杂质的良好检出和有效分离，并且该方法的系统适用性及耐用性均良好，可一定程度上的提升方法学验证的通过率，该方法可用于产品中各成分的定量及产品的放行。
附图说明
图1是实施例1中空白溶剂的色谱图。
图2是实施例1中对照品溶液的色谱图。
图3是实施例1中供试品溶液的色谱图。
图4是根据国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)检测的聚甲酚磺醛的空白溶剂的色谱图。
图5是根据国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)检测的聚甲酚磺醛的供试品溶液的色谱图。
图6是根据国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)检测的聚甲酚磺醛的参比制剂的色谱图。
图7是根据国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)检测的聚甲酚磺醛的对照品溶液的色谱图。
图8是根据方法1检测的聚甲酚磺醛的供试品溶液的色谱图。
图9是根据方法1检测的聚甲酚磺醛的对照品溶液的色谱图。
图10是根据方法2检测的聚甲酚磺醛的供试品溶液的色谱图。
图11是根据方法2检测的聚甲酚磺醛的对照品溶液的色谱图。
图12是根据方法3检测的聚甲酚磺醛的供试品溶液的色谱图。
图13是根据方法4检测的聚甲酚磺醛的供试品溶液的色谱图。
图14是根据方法4检测的聚甲酚磺醛的参比制剂的色谱图。
图15是根据方法5检测的聚甲酚磺醛的供试品溶液的色谱图。
图16是根据方法5检测的聚甲酚磺醛的进样精密度结果图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)供试品溶液：精密称取聚甲酚磺醛，加水制成每1ml中含聚甲酚磺醛0.5mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液：分别精密称取间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚，加水制成每1ml中含间甲酚-4,6-二磺酸7.5μg、间甲酚-4-磺酸20μg、间甲酚-6-磺酸10μg、双甲酚磺酸9.5μg和间甲酚4μg的混合溶液，作为对照品溶液；
(3)空白溶剂：水；
(4)测定方法：按照高效液相色谱法(中国药典2020四部通则0512)进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱条件见表1，取空白溶剂、对照品溶液及供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱结果见图1、图2、图3、表2和表3；
表1实施例1的色谱条件
Figure BDA0002864985730000031
Figure BDA0002864985730000041
(5)计算方式：间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚按外标法以峰面积计算，用面积归一化法计算多聚磺酸与双甲酚磺酸的面积和。
表2对照品溶液色谱结果
Figure BDA0002864985730000042
表3供试品溶液色谱结果
Figure BDA0002864985730000043
Figure BDA0002864985730000051
结果表明，待测各成分均有良好检出，且分离度良好，各成分均能满足限度要求，即外标法计算得到间甲酚-4,6-二磺酸不得过1.5％，间甲酚-4-磺酸不得过17.0％，间甲酚-6-磺酸不得过7.0％，双甲酚磺酸应不小于1.9％，间甲酚不得过0.8％，用面积归一化法计算多聚磺酸与双甲酚磺酸面积和不小于40％。
本发明的研究过程如下：
除了色谱条件外，其它的聚甲酚磺醛的检测步骤同实施例1。
1、聚甲酚磺醛的检测方法的研究初期，检索得到聚甲酚磺醛相关的质量标准，聚甲酚磺醛国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)中公布的有关物质检测方法中的色谱条件见表4。
表4聚甲酚磺醛WS1-(X-013)-2007Z标准中有关物质检测方法的色谱条件
Figure BDA0002864985730000052
Figure BDA0002864985730000061
根据聚甲酚磺醛国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)中公布的有关物质检测方法进行试验，试验结果见图4、图5、图6、图7和表5。由试验结果可知，此方法的缺点是空白干扰间甲酚-4,6-二磺酸(保留时间3.666min)测定，多聚磺酸(保留时间8.603min)峰尾有未分离杂质，间甲酚未检出。此方法并不能使杂质进行有效分离，较差的分离度会影响色谱峰积分，从而影响成分含量的计算。此方法的洗脱梯度中甲醇的初始比例为10％，占比较高，导致杂质流出过快，不仅造成空白溶剂影响已知杂质间甲酚-4，6-磺酸的测定，还导致已知杂质间甲酚-6-磺酸受未知杂质的干扰等问题，进而会影响杂质的计算结果，不能给产品的放行提供合理依据。
利用聚甲酚磺醛国家标准(WS1-(X-013)-2007Z)中的有关物质方法测定后，结果显示可检出的杂质较多，且分离效果不好，已知杂质、未知杂质间均有相互干扰的情况，表明该方法不能保证杂质的有效分离。
表5参比制剂中杂质归属结果
Figure BDA0002864985730000062
根据要求，已知杂质前后的色谱峰需要达到基线分离或分离度大于2.0以上，但表5结果显示分离情况不佳，且不适用于待测杂质-间甲酚的检测。
2、对聚甲酚磺醛有关物质检测条件进行筛选。
首先筛选流动相体系，为保证色谱峰峰型良好，保留时间相对稳定，在流动相体系中加入适量的盐；因待测成分中含有间甲酚酸类的杂质，为使其在溶液中保持离子状态，流动相的pH值适当提高，先尝试中性流动相体系，向流动相中加入适量的乙酸铵，如1％乙酸铵的水溶液，其pH值为7.0±0.05；对比甲醇和乙腈，乙腈的洗脱能力较强，由于部分杂质的极性较接近，使用乙腈作为流动相可能会影响杂质间的分离度；故先以1％乙酸铵水溶液和甲醇作为流动相进行试验，分别尝试等度和梯度的方式进行洗脱。
(1)方法1：以1％醋酸铵溶液-甲醇(85:15)为流动相，等度洗脱，流速为0.8ml/min，运行时间为80min，聚甲酚磺醛供试品溶液及对照品溶液的检测结果见图8和图9。
图8和图9表明供试品溶液中杂质间的分离情况不好，对照品溶液中并没有检出全部的已知杂质，运行至75-80min时有明显的鼓包，表明有杂质干扰，流动相中甲醇占比较小(甲醇占15％)，部分极性较弱的杂质不能完全流出，会影响后期的运行结果或阻塞在色谱柱中不能流出，提升流动相中甲醇的占比进行实验。
(2)方法2：以1％醋酸铵溶液-甲醇(57:43)为流动相，等度洗脱，流速为0.8ml/min，运行80min时，聚甲酚磺醛供试品溶液及对照品溶液的检测结果见图10和图11。
通过图10和图11可知，流动相中甲醇占比较高(甲醇占比43％)，杂质流出过快，供试品中杂质堆积流出，无法分辨，对照品溶液中杂质完全流出，但分离效果不好。
通过上述实验结果，表明待控制的杂质间极性差别较大，以等度的方式不能达到所有杂质的良好分离，需要根据杂质的极性差别，以梯度洗脱的方式进行考察，所以以上述流动相的体系进行梯度洗脱来优化方法。
另外，考虑已知杂质如间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸等的极性较大，在色谱系统中的保留较弱，故以较低的甲醇初始比例进行洗脱，因甲醇占比较低，可以选择亲水性的色谱柱，或以色谱柱最低耐受的有机相比例进行实验，试验前期先以低比例的甲醇等度运行，至间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸流出后提升甲醇占比；梯度中甲醇升至最高时的比例可以不超过43％，因等度方法试验时，甲醇占比43％时即可保证杂质全部流出。
(3)方法3：聚甲酚磺醛检测的色谱条件见表6，聚甲酚磺醛供试品溶液的测定结果见图12。
表6方法3的色谱条件
Figure BDA0002864985730000071
Figure BDA0002864985730000081
结果分析：调整流动相洗脱程序后，14-20min之间供试品中杂质峰流出过于紧凑，堆积在一起，分离效果不好，可能是该时间段有机相比例较高，使各成分流出过快，故降低甲醇升至最高时的比例，同时减缓甲醇变化的速率进行优化，对比杂质检出情况。
(4)方法4：聚甲酚磺醛检测的色谱条件见表7，检测结果见图13、图14、表8和表9。
表7方法4的色谱条件
Figure BDA0002864985730000082
表8聚甲酚磺醛供试品溶液色谱图中分离度结果
Figure BDA0002864985730000083
Figure BDA0002864985730000091
表9参比制剂色谱图中分离度结果
Figure BDA0002864985730000092
注：因聚甲酚磺醛中成分较复杂，杂质峰较多，故此处仅列出各已知杂质及较大未知杂质的分离度情况。
结果分析：调整流动相洗脱程序后，空白不干扰杂质检测，杂质间的分离情况较好，但以此方法进行耐用性考察时，流速、柱温变动时的结果显示方法不耐受，故调整色谱柱参数，同时兼顾耐用性的结果进行筛选色谱条件。
(5)方法5：聚甲酚磺醛检测的色谱条件见表10，聚甲酚磺醛供试品溶液的测定结果见图15。
表10方法5的色谱条件
Figure BDA0002864985730000093
Figure BDA0002864985730000101
各耐用性条件下，如改变流速、柱温、甲醇初始比例、波长等条件均可保证已知杂质的检测不受干扰，各待测成分(六种已知成分：间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、多聚磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸、间甲酚)均有检出，且进样精密度良好，峰面积和保留时间的重现性良好，进样精密度结果见图16，结果表明该方法可以用于聚甲酚磺醛有关物质检测。

Claims (6)

1.一种聚甲酚磺醛的检测方法，其特征在于采用高效液相色谱法对聚甲酚磺醛中的间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、多聚磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚进行含量测定；
色谱条件包括流动相，流动相是以1%乙酸铵溶液为流动相A，以甲醇为流动相B；
色谱条件还包括洗脱程序，洗脱程序如下：
时间 分钟 0 5 13 42 51 52 60
流动相B % 5 5 20 35 35 5 5；
色谱条件还包括流速，流速为0.6ml/min；
色谱条件还包括柱温，柱温为40℃；
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱。
2.根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛的检测方法，其特征在于配制供试品溶液和对照品溶液，将空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法计算得到供试品溶液中间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚的含量，采用面积归一化法计算得到供试品溶液中多聚磺酸与双甲酚磺酸的面积归一化含量和。
3.根据权利要求2所述的聚甲酚磺醛的检测方法，其特征在于所述的供试品溶液的配制方法是称取聚甲酚磺醛，加水制成每1ml中含聚甲酚磺醛0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
4.根据权利要求2所述的聚甲酚磺醛的检测方法，其特征在于所述的对照品溶液的配制方法是分别称取间甲酚-4,6-二磺酸、间甲酚-4-磺酸、间甲酚-6-磺酸、双甲酚磺酸和间甲酚，加水制成每1ml中含间甲酚-4,6-二磺酸7.5μg、间甲酚-4-磺酸20μg、间甲酚-6-磺酸10μg、双甲酚磺酸9.5μg和间甲酚4μg的混合溶液，作为对照品溶液。
5.根据权利要求2所述的聚甲酚磺醛的检测方法，其特征在于所述的空白溶剂为水。
6.根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛的检测方法，其特征在于所述的色谱条件还包括波长和进样量，色谱柱为4.6×250mm，5μm；波长为280nm，进样量为10μl。
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