JP2024504532A - カモスタット及びニクロサミドを含む共結晶、それを含む薬学組成物、及び、その製造方法 - Google Patents

カモスタット及びニクロサミドを含む共結晶、それを含む薬学組成物、及び、その製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な共結晶、それを含む薬学組成物、及び、その製造方法に関し、本発明の共結晶を利用して、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患を効果的に予防及び／又は治療することができる。

Description

本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶；または、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶；それを含む薬学組成物、及び、その製造方法に関する。
共結晶（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ、ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ）は、一つの結晶格子の中に一定の化学量論比（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｔｉｏ）で二つ以上の異なる分子が結晶構造を形成している形態を意味する。共結晶内の互いに異なる分子間、２種以上の薬物：または、薬物と共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）とは、一の結晶格子（ｃｒｙｓｔａｌ ｌａｔｔｉｃｅ）内に結晶構造をなすことができ、水素結合（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ）、ファンデルワールス結合（ｖａｎ ｄｅｒ ｗａａｌｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）またはパイ相互作用（π－π ｓｔａｃｋｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）などのような方法によって結合され、塩及び混合物の結合形態と区別される。
共結晶については既に公知されているが、一般的な有機化合物の１％にも及ばないくらい全体的な研究が不十分な実情である。
カモスタット（Ｃａｍｏｓｔａｔ）は、下記化１で表示される薬物であり、その塩として、カモスタットメシル酸塩（Ｃａｍｏｓｔａｔ ｍｅｓｙｌａｔｅ）は、下記化２で示す薬物である。これらは、抗凝固薬であって、膵臓炎治療薬として使用されるだけでなく、潜在的な抗ウイルス及び坑癌の効果もあるものと知られている。最近は、カモスタットが細胞表面のＴＭＰＲＳＳ２の活動を抑制することによって、例えば、ＴＭＰＲＳＳ２のＳタンパク質プライミングが必要とされるコロナウイルス感染症－１９（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９、ＣＯＶＩＤ－１９）の治療及び予防に有用な化合物であると報告されている。
＜化１＞
＜化２＞
ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）は、下記化３で表示される薬物である。
＜化３＞
ニクロサミドは、水溶解度及び腸管透過度が非常に低く、生体利用率が極度に低いことから、過量のニクロサミドを経口投与する方法によって処方されているが、ニクロサミド自体の特性によって根本的に薬物の全身露出による薬効を期待しにくい。特に、低い溶解度によって、これらの治療または改善効果を得るには限界がある実情である。
［先行技術文献］
（非特許文献０００１）Ｋｏ，Ｍ.，Ｊｅｏｎ，Ｓ.，Ｒｙｕ，Ｗ．Ｓ.，＆Ｋｉｍ，Ｓ．（２０２０.０８.０７）．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＦＤＡ－ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｖｉｒｏｌｏｇｙ．
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶；それを含む薬学組成物、及び、その製造方法を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶を個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶の用途を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶の用途を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶；それを含む薬学組成物、及び、その製造方法を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶を個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶の用途を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶の用途を提供する。
本発明者らは、主に、細胞の内部で作用するニクロサミドと、細胞の外部でウイルスの細胞内入を抑制するカモスタットとを同時に適用し、その効能を極大化しようとした。
その結果、本発明者らは、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶；或いは、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶を製造することで、個別薬物の溶解性と透過性が改善された共結晶を製造し、これらの優れた効能を確認して、発明を完成するに至った。
以下、本発明をより詳しく説明する。一方、本発明に開示されたそれぞれの説明及び実施形態は、それぞれに対する他の説明及び実施形態にも適用されることができる。すなわち、本発明に開示された様々な要素の全ての組み合わせが本発明の範疇に属する。また、下記に述べられた具体的な記述によって本発明の範疇が制限されるとはいえない。
別異に定義されない限り、技術的或いは科学的な用語を含み、ここで使用される全ての用語は、本発明の属する技術分野において通常の知識を有した者によって一般に理解されるものと同一の意味を有している。一般に使用される辞書において定義されているような用語は、関連技術の文脈上で有する意味と一致する意味を有するものと解釈されなければならず、本出願において明白に定義しない限り、理想的或いは過度に形式的な意味には解釈されない。
共結晶
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶を提供する。前記共結晶は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとを含む融合結晶体であって、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとからなった共結晶を意味するものであることができる。
前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶は、溶解性、生体利用率及び生体膜透過度が改善されて、癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患に有用に使用されることができる。また、前記共結晶は、既存のニクロサミドまたはカモスタットの単一物質に比べて、溶解性及び生体利用率が顕著に増加した物質であって、溶解度と生体膜透過度とが改善されて、癌、炎症性腸疾患或いはコロナウイルスのようなウイルス感染疾患の予防及び／又は治療に効果的に使用されることができる。さらに、前記共結晶は、安全性に優れて保管が容易であり、製造が容易であって簡単に大量生産が可能であるため、経済的である。
本発明の一実施例において、前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１４４.３８±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示すものであることができる。
前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが５.３７７１５゜、１５.１１２２゜、１８.２２５８゜、１８.７５７９゜、２０.３３４４゜、２５.５９６゜及び２６.０６９゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含むものであることができる。
また、前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが１０.６９７９゜、１３.１６１２゜、１７.７１３４゜、２６.４４３４゜及び２７.８８２゜のうち少なくとも一つ以上の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークをさらに含むものであることができる。
本発明の一実施例において、前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１２６.３５±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示すものであることができる。
前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが６.５５９５４°、１０.７１７６°、１８.１４７°、１９.５８５５°、２１.３５９１°及び２６.８１７８°の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含むものであることができる。
また、前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが１３.８５０９゜、１５.２５０１゜、１６.６２９６゜、２０.９０５９゜、２２.３６４２゜、２４.３１５１゜、２４.８８６６゜及び２７.７６３７゜のうち少なくとも一つ以上の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークをさらに含むものであることができる。
本発明の一実施例において、前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８２.７４±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示すものであることができる。
前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが１１.３８７６゜、１６.０９７５゜、１６.６４９３゜、１８.６７９゜、２３.０５３９゜、２３.９０１３゜、２４.４３３３゜及び２９.７３４４゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含むものであることができる。
また、前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが７.８２０７５゜、１８.６７９゜、１９.０９２９゜、２２.６９９２゜、２５.４９７５゜、２６.９７５５゜及び３０.３６５゜のうち少なくとも一つ以上の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークをさらに含むものであることができる。
本発明の一実施例において、前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１５１.６９±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示すものであることができる。
前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが６.８１５７２゜、７.４６６０４゜、９.８７０２３゜、１２.３５３２゜、１３.２４゜及び１８.６３９６゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含むものであることができる。
また、前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが１２.８２６２゜、２２.６７９５゜、２３.２５９゜、２４.７８８１゜、２５.６９４６゜及び２７.５６６７゜のうち少なくとも一つ以上の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークをさらに含むものであることができる。
また、本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶を提供する。前記共結晶は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む融合結晶体であって、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体からなった共結晶を意味するものであることができる。
前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶は、溶解性、生体利用率及び生体膜透過度が改善されて、癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患に有用に使用されることができる。また、前記共結晶は、既存のニクロサミドまたはカモスタットの単一物質に比べて溶解性及び生体利用率が顕著に増加した物質であって、溶解度と透過度とが改善されて、癌、炎症性腸疾患或いはコロナウイルスのようなウイルス感染疾患の予防及び／又は治療に効果的に使用されることができる。また、前記共結晶は、安全性に優れて保管が容易であり、製造が容易であって簡単に大量生産が可能であるため、経済的である。
本発明の一実施例において、前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１２６.０３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示すものであることができる。
前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが７.０５２２゜、７.６２３９゜、９.０６２２６゜、１２.４９１２゜、１８.００９゜及び２１.９８９７゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含むものであることができる。
また、前記共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが２４.２１６６゜及び２７.１１３４゜のうち少なくとも一つ以上の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークをさらに含むものであることができる。
本発明の共結晶は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとのモル比が約１：４～４：１、より具体的には、約１：１であることができる。
本発明の共結晶が共形成体を含む場合、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、または、ニクロサミドの１モルに対して、約１～６モルの共形成体を含むことができ、より具体的には、約５モルを含むことができる。
前記共形成体は、薬学的に許容可能なものであれば、特に制限することはなく、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、ニコチンアミド、ベンゾアート、ギ酸、ソルビン酸、シトロ酸（クエン酸）、リンゴ酸、カフェイン、テオフィリン及びウレアなどから選択される１種以上であることができる。本発明の一実施例において、前記共形成体は、メグルミン、ニコチンアミド、カフェイン、アルギニンまたはシトロ酸（クエン酸）であることができる。
本発明において、「共結晶」とは、一つの結晶格子の中に一定の化学量論比（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｔｉｏ）で二つ以上の異なる分子が結晶構造を形成している形態を意味し、共結晶内の分子間結合形態は、塩、混合物と区別される。
本発明において、「本発明の共結晶」、「本願発明の共結晶」或いは本願発明の共結晶を指称するものと解釈され得る共結晶は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶；及び、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む本願発明の共結晶皆の全てを指称するものである。
本発明において、「薬学的に許容可能な塩」は、当業界の通常の技術者に公知された通常の方法によって製造される塩であれば、特に限定しない。例えば、カモスタットの薬学的に許容可能な塩は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などから選択された１種以上の酸から製造されたスルホン酸塩であることができる。本発明の一実施例において、前記薬学的に許容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、つまり、メシル酸塩であることができる。本発明の一実施例で、前記共結晶において前記カモスタットの薬学的に許容可能な塩は、カモスタットメシル酸塩であることができる。
本発明において、「共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）」は、共－結晶、包接化合物、または、その他の結晶質固体形態の形成を通じて固体薬物の結晶形態を変更させる薬理学的に不活性の分子であって、共結晶の結晶を構成する分子のうち活性のない分子を指称することができる。
本発明の共結晶は、一分子のニクロサミドが一分子のカモスタット、または、カモスタットの薬学的に許容可能な塩と結合した構造を有することができる。また、一分子のニクロサミドが一分子のカモスタット、または、カモスタットの薬学的に許容可能な塩と、一分子またはそれ以上の共形成体と結合した構造を有することができる。その他にも、多様な結合の割合を有する共結晶を含むことができる。
共結晶の製造方法
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶の製造方法を提供する。前記製造方法は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを混合して融合することで共結晶化させる段階を含む。
本発明の一実施例において、前記共結晶化させる段階は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド及び溶媒を混合する段階を含むことができる。具体的には、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを溶媒で混合して混合溶液を製造する段階；及び、前記混合溶液から共結晶を得る段階を含む。一例として、前記混合溶液内でカモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとが結晶化されて共結晶を得ることができ、前記混合溶液内で合成された共結晶を乾燥粉末の形態に分離することができる。
前記溶媒は、水、直鎖または分岐鎖の炭素数１～５を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エチルアセテート、トルエン、ヘキサン、及び、テトラヒドロフランなどから選択される１種以上であることができる。前記アルコールの例としては、メタノール、エタノール、２－プロパノール、及び、ｎ－プロパノールなどから選択される１種以上であることができるが、これに限定しない。
本発明の一実施例において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとは、約１：４～４：１、より具体的には、約１：１のモル比で混合して融合されることができ、その他にも、様々な割合で混合して融合されることができる。
前記溶媒を除去して共結晶を得る段階は、前記混合溶液を濾過によって溶媒を除去した後、減圧条件で乾燥させる段階を含むことができる。乾燥工程を通じて、最終的に固体相の共結晶粉末を得ることができる。
本発明の一実施例において、カモスタットの塩として、カモスタットメシル酸塩を利用することができる。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶の製造方法を提供する。前記製造方法は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を混合して融合することで結晶化させる段階を含む。
本発明の一実施例において、前記共結晶化させる段階は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、共形成体及び溶媒を混合する段階を含むことができる。具体的には、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を溶媒で混合して混合溶液を製造する段階；及び、前記混合溶液から共結晶を得る段階を含む。一例として、前記混合溶液内でカモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体が結晶化されて共結晶を得ることができ、前記混合溶液内で合成された共結晶を乾燥粉末の形態に分離することができる。
本発明の一実施例において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとは、約１：４～４：１、より具体的には、約１：１のモル比で混合して融合されることができ、その他にも、様々な割合で混合して融合されることができる。
また、共形成体は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、または、ニクロサミド１モルに対して約１モル～６モルで含まれることができ、より具体的には、約５モルで含まれることができる。
具体的に、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体のモル比が１：１：１～１：１：６であることができる。
前記カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶の製造方法における溶媒、溶媒を除去して共結晶を得る段階に関する内容は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶の製造方法において言及した事項を同様に適用することができる。
前記製造方法の以外にも、薬物組成の割合、アルカリ化剤の種類、溶媒の種類及び割合などによって様々な組み合わせで本願発明の共結晶を製造することができる。本願の共結晶は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドが一結晶格子内に全て存在する結晶であることができ、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体が一結晶格子内に全て存在する結晶であることができる。
本願発明の共結晶及びその製造方法などは、次の通りである：
１．カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む、共結晶。
２．前記１の項目において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとからなったものである、共結晶。
３．前記１及び２の項目において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとのモル比が１：４～４：１のものである、共結晶。
４．前記１及び２の項目において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとのモル比が１：１のものである、共結晶。
５．前記１ないし４の項目において、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが５.３７７１５゜、１５.１１２２゜、１８.２２５８゜、１８.７５７９゜、２０.３３４４゜、２５.５９６゜及び２６.０６９゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、共結晶。
６．前記１ないし４の項目において、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１４４.３８±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、共結晶。
７．前記１ないし４の項目において、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが６.５５９５４゜、１０.７１７６゜、１８.１４７゜、１９.５８５５゜、２１.３５９１゜及び２６.８１７８゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、共結晶。
８．前記１ないし４の項目において、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１２６.３５±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、共結晶。
９．前記１ないし４の項目において、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが１１.３８７６゜、１６.０９７５゜、１６.６４９３゜、１８.６７９゜、２３.０５３９゜、２３.９０１３゜、２４.４３３３゜及び２９.７３４４゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、共結晶。
１０．前記１ないし４の項目において、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８２.７４±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、共結晶。
１１．前記１ないし４の項目において、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが６.８１５７２゜、７.４６６０４゜、９.８７０２３゜、１２.３５３２゜、１３.２４゜及び１８.６３９６゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、共結晶。
１２．前記１ないし４の項目において、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１５１.６９±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、共結晶。
１３．カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む、共結晶。
１４．前記１３の項目において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体からなったものである、共結晶。
１５．前記１３及び１４の項目において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体のモル比が１：１：１～１：１：６のものである、共結晶。
１６．前記１３ないし１４の項目において、前記共形成体は、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、ニコチンアミド、ベンゾアート、ギ酸、ソルビン酸、シトロ酸、リンゴ酸、カフェイン、テオフィリン及びウレアから選択される１種以上である、共結晶。
１７．前記１３ないし１４の項目において、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが７.０５２２゜、７.６２３９゜、９.０６２２６゜、１２.４９１２゜、１８.００９゜及び２１.９８９７゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、共結晶。
１８．前記１３ないし１６の項目において、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１２６.０３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、共結晶。
１９．カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを混合して共結晶化させる段階を含む、前記１ないし１２の項目のうちいずれか一項目による共結晶の製造方法。
２０．前記１９の項目において、前記共結晶化させる段階は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド及び溶媒を混合する段階を含み、前記溶媒は、水、直鎖または分岐鎖の炭素数１～５を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エチルアセテート、トルエン、ヘキサン及びテトラヒドロフランから選択される１種以上のものである、前記１ないし１２の項目のうちいずれか一項目による共結晶の製造方法。
２１．前記１９及び２０の項目において、前記共結晶化させる段階において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとは、１：４～４：１のモル比で融合されるものである、前記１ないし１２の項目のうちいずれか一項目による共結晶の製造方法。
２２．前記１９及び２０の項目において、前記共結晶化させる段階において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとは、１：１のモル比で融合されるものである、前記１ないし１２の項目のうちいずれか一項目による共結晶の製造方法。
２３．カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を融合して共結晶化させる段階を含む、前記１３ないし１８の項目のうちいずれか一項目による共結晶の製造方法。
２４．前記１ないし１８の項目のうちいずれか一項目による共結晶を有効成分として含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬学組成物。
２５．前記２４の項目において、前記癌は、膵臓癌、乳癌、肝臓癌及び肺癌の中から選択される１種以上である、薬学組成物。
２６．前記２４の項目において、前記ウイルス感染疾患は、コロナウイルス感染疾患、サーズウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、及び、殺人ダニ媒介感染症から選択される１種以上である、薬学組成物。
２７．前記２４の項目において、前記炎症性疾患は、アレルギー、皮膚炎、アトピー、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、強直性脊椎炎、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、乾癬性関節炎、骨関節炎、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋肉炎、肝炎、膀胱炎、腎臓炎、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎ’s ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、急性炎症疾患、及び、慢性炎症疾患から選択される１種以上である、薬学組成物。
２８．前記１ないし１８の項目のうちいずれか一項目による共結晶を個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法。
２９．癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療のための、前記１ないし１８の項目のうちいずれか一項目による共結晶の用途。
３０．癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、前記１ないし１８の項目のうちいずれか一項目による共結晶の用途。
薬学組成物、それを利用した治療方法及びその用途
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶を有効成分として含む薬学組成物を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶を有効成分として含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶を有効成分として含む薬学組成物を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶を有効成分として含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の共結晶を有効成分として含む薬学組成物は、癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患の予防または治療に有用に使用されることができる。
本発明の共結晶を有効成分として含む薬学組成物は、通常使用されている薬学的に許容可能な製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を利用して、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏及び貼付剤などに製造されて、経口投与または非経口投与することができる。
薬学的に許容可能な担体は、具体的に、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、砂糖、果糖、α化デンプン、澱粉、アラビアガム、リン酸カルシウム、カラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸またはその誘導体、二酸化ケイ素、ポリアクリレートまたはその共重合体、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリジン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル及びオイルなどから選択される１種以上であることができるが、これに限定しない。製剤は、当業界で製剤化に使用される通常の方法によって製造されることができ、各疾患または成分によって、多様な製剤に製剤化されることができる。
経口投与のための液体組成物は、薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリクサー剤などを含み、一般に使用されている不活性の希釈剤、例えば、精製水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、または、エチルアルコールを含むことができる。当該薬学組成物は、不活性の希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、または、防腐剤などを含有することができる。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤などを含むことができる。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば、注射剤用蒸溜水、生理食塩水などが挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのようなグリコール類；オリーブ油、コーン油などのような植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；スパン８０などのような親油性界面活性剤；ポリソルベート８０のような親水性界面活性剤などがある。
本発明の薬学組成物は、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤または溶解補助剤のような添加剤を含むことができる。これらは、無菌化するために、バクテリア保留フィルタを通過させる濾過、殺菌剤の配合または紫外線照射によって無菌化されることができる。また、本発明においては、無菌の固体組成物を製造して使用する前に無菌化された注射用溶媒に溶解させて使用することができる。
本発明による共結晶の個体に対する投与量（治療有効量）は、適応症、疾患の重症度、体重、年齢、性別などを考慮して適切に決定されることができ、投与用量及び用法は、様々な条件によって適切に変動されることができる。
本発明の薬学組成物の薬学的有効量、有効投与量は、薬学組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間及び／又は投与経路などによって多様になることができ、薬学組成物の投与によって達成しようとする反応の種類と程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾病の症状や程度、性別、食餌、排泄、該当個体に同時または異時に共に使用される薬物、その他組成物の成分などを含めた多くの因子及び医薬分野でよく知られている類似因子によって多様になることができ、当該技術分野において通常の知識を有した者は、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決定して処方することができる。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶；または、それを含む薬学組成物を個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶；または、それを含む薬学組成物を個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明の癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法は、本発明の共結晶を治療学的に有効な量で投与することであることができる。
本発明の共結晶は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療に有用に使用されることができる。
本発明の共結晶は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患が発病された個体に投与されるものであることができる。
本発明において「投与」は、適切な方法によって個体に所定の物質を導入することを意味する。
本発明において「個体」は、人間を含んだネズミ、マウス、家畜などの全ての動物を意味し、具体的に、人間を含む哺乳動物であることができるが、これに制限されるのではない。
本発明において「予防」は、本発明の共結晶の投与によって疾患の発病を抑剤させるか遅延させる全ての行為を意味する。
本発明において「治療」は、本発明の共結晶の投与によって疾患の疑心及び発病個体の症状が好転するか、良くなるように変更される全ての行為を意味する。
本発明において「治療学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の割合で疾患を治療するに十分であり、副作用を起こさないほどの量を意味し、これは、患者の性別、年齢、体重、健康状態、疾病の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路、排出割合、治療期間、配合または同時に使用される薬物を含んだ要素、及び、その他医学分野においてよく知られている要素により、当業者によって決定されることができる。特定の患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によって他の製剤が使用されるか否かを含めた具体的組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に使用されるか、同時に使用される薬物を含めた多様な因子と、医薬分野においてよく知られている類似因子によって異にして適用することが望ましい。
本発明において「癌」は、肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＬＬ）、及び、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅ１ｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底扁平細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳脊髄腫瘍、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング系列腫瘍、眼癌、胆嚢癌、胃腸類癌種、胃腸管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ：ＧＩＳＴ）、姙娠絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、下咽頭癌、肝臓癌、肺類癌種、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍などから選択される１種以上であることができる。
本発明において「炎症性疾患」は、アレルギー、皮膚炎、アトピー、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、強直性脊椎炎、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、乾癬性関節炎、骨関節炎、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋肉炎、肝炎、膀胱炎、腎臓炎、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎ’s ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、急性炎症疾患及び慢性炎症疾患などから選択される１種以上であることができる。
本発明において「ウイルス感染疾患」は、コロナウイルス感染によって誘発されるコロナウイルス感染疾患、インフルエンザウイルス感染によって誘発されるインフルエンザウイルス感染症（毒感）、サーズウイルス感染によって誘発されるサーズウイルス感染症及び殺人ダニ感染によって誘発される殺人ダニ媒介感染症などから選択される１種以上であることができる。
前記コロナウイルスは、アルファ－コロナウイルス（Ａｌｐｈａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ベータ－コロナウイルス（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ガンマ－コロナウイルス（Ｇａｍｍａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、デルタ－コロナウイルス（Ｄｅｌｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、及び、変異性コロナウイルスから選択される１種以上であることができる。
前記コロナウイルス感染疾患は、急性呼吸器症候群（Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＡＲＳ）であることができ、具体的に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による疾患であることができ、より具体的には、コロナウイルス感染症－１９であることができる。本発明の共結晶は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性に優れていることが確認された。すなわち、本発明の共結晶は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞侵入を抑剤することができる。本発明の共結晶は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による疾患として、コロナウイルス感染症－１９を予防または治療することができる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染疾患の症状は、発熱、倦怠感、咳、呼吸困難、痰、咽喉痛、頭痛、喀血、悪心、胃腸管症状、腎臓疾患、呼吸器疾患、下痢などであることができる。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶の用途を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶の用途を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶の用途を提供する。
本発明は、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）を含む共結晶の用途を提供する。
本発明の各項目、つまり、共結晶、製造方法、薬学組成物、治療方法及び用途において言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の共結晶は、溶解性、生体利用率及び生体膜透過度が改善されて、癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患に有用に使用されることができる。
本発明の共結晶は、既存のニクロサミドまたはカモスタットに比べて溶解性及び生体利用率が顕著に増加した物質であって、溶解度と生体膜透過度とが改善されて、癌、炎症性疾患、または、コロナウイルスのようなウイルス感染疾患の予防及び／又は治療に効果的に使用されることができる。
本発明の共結晶は、安全性に優れて保管が容易であり、製造が容易であって簡単に大量生産が可能であるため、経済的である。
ニクロサミド、カモスタットメシル酸塩、カモスタット及び本願の共結晶α、β、γ、δ、εの粉末Ｘ線回折試験（ＰＸＲＤ）の結果である。 ニクロサミド、カモスタットメシル酸塩、カモスタット及び本願の共結晶α、β、γ、δ、εの示差走査熱量（ＤＳＣ）の分析結果である。 実施例１、実施例１７の共結晶及び陽性対照群薬物のパクリタキセル耐性乳癌細胞株における坑癌効能を評価した結果である。 実施例１、実施例１７の共結晶及び陽性対照群薬物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス効能を評価した結果である。
以下、本発明を実施するための最善の形態を具体的に説明する。
本発明の発明者らは、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶；及び、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む共結晶を開発し、共結晶形成を確認するために、製造された共結晶を以下のように様々な実験方法によって分析した。
本発明の共結晶においては、上記したように、一定の品質を有する単一の共結晶が再現性良好に修得される。また、本発明の共結晶は、医薬の製造に使用される原薬（医薬原料物質）の結晶であって、安定して供給されることができ、保存安全性に優れている。単純混合物と共結晶の結晶形の違いは、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）及び粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析の結果から明確であるといえる。
ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩は、表８、表１０及び図１に記載されるＰＸＲＤ回折角、相対強度及びＤＳＣ吸熱ピークによって特定される。本発明の共結晶として、共結晶α、共結晶β、共結晶γ、共結晶δ、共結晶εは、表９、表１０及び図１に記載されるＰＸＲＤ回折角、相対強度及びＤＳＣ吸熱ピークによって特定付けられる。
また、ＸＲＤ回折は、データの特性上、結晶の同一性認定にあたっては、結晶格子の間隔や全体的なパターンが重要であり、熱の流れの測定結果は、結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わることがあるため、過度に厳密に解釈されてはならない。
本発明による共結晶の製造方法は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを混合して共結晶化させる段階を含み、そのときの共結晶化させる段階は、共結晶の製造方法として知られている様々な方法によって行われることができる。
例えば、本発明による共結晶α、β、γ、δ、εは、それぞれ独立的に液体補助研削法（ｌｉｑｕｉｄ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、スラリー法（ｓｌｕｒｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）、溶媒冷却法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｏｏｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）などの結晶化方法を活用して製造することができる。
液体補助研削法を使用する場合、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ化剤とを微量の蒸溜水などの溶媒とともにすりこ木とすり鉢のような器具を使用してすりおろして反応させた後、微量の蒸溜水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはアルコール類などの有機溶媒とニクロサミドとを添加して持続的にすりおろして、本発明による共結晶を製造することができる。
スラリー法を使用する場合、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ化剤とを蒸溜水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはメタノール、エタノール、イソプロフィルアルコールなどのアルコール類有機溶媒とニクロサミドとを添加して過飽和溶液に作った後、持続的に撹拌して本発明による共結晶を製造することができる。また、乾燥状態の共結晶を特定の有機溶媒に入れてスラリーさせることで、他の結晶形を有する共結晶を製造することができる。
溶媒冷却法を使用する場合、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ化剤とを蒸溜水などの第１溶媒で撹拌して反応させた後、アセトン或いはアルコール類の第２溶媒で加熱して完全に溶かしたニクロサミド溶液を添加し、溶媒を冷却させながら撹拌して、本発明による共結晶を合成することができる。前記第１溶媒と第２溶媒との体積比は、約１０：１～１：１０であることができる。一例として、前記第１溶媒と第２溶媒との体積比は、約４：１～５：１であることができる。
反溶媒法においては、カモスタットメシル酸塩とアルカリ化剤とを蒸溜水などの第１溶媒で撹拌して反応させた後、濾過及び乾燥することで乾燥粉末形態のカモスタットを得て、アセトン或いはアルコール類の第２溶媒で加熱して完全に溶かしたニクロサミド溶液と乾燥状態のカモスタットとを混合して撹拌する。そして、反溶媒として蒸溜水を添加し、本発明による共結晶を製造することができる。
前記液体補助研削法、スラリー法、溶媒冷却法または反溶媒法で使用されるアルカリ化剤は、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃ０３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（０Ｈ）２）、及び、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（０Ｈ）２）などの塩基性物質から選択される１種以上であることができるが、これに限定しない。
以下では、本発明を実施例によって具体的に説明する。すなわち、本発明のカモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む共結晶は、下記記述された方法によって製造されることができるが、本願で提供された一体の例、または、例示的な言語の使用は、単に本発明をより分かりやすく例示しようとするものであって、請求された本発明の範疇を制限するのではない。
＜実施例＞
実施例において使用されたニクロサミドは、Ｈｅｎｇｃｈｅｎｇ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社；カモスタットメシル酸塩は、ＭＦＣ社；水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ化剤は、Ｓａｍｃｈｕｎ社；エタノールは、Ｓａｍｃｈｕｎ社；アセトニトリル、アセトンは、Ｄａｅｊｕｎｇ社；共形成体は、Ｍｅｒｃｋ社の製品を購入して使用した。
＜実施例１～８＞共結晶αの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶αをスラリー法によって製造した。ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩の含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒及び第２溶媒の種類及び含量は、下記表１に記載された内容を適用した。
実施例１．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（アルカリ化剤）８.４ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。また、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃の無水エタノール（第２溶媒）２.０ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液とニクロサミド溶液とは、０.４５μｍフィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）を利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、濾過したニクロサミド溶液を添加し、３時間２００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して３０℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶αを得た。
実施例２～８．
上記実施例１の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表１に記載された成分と含量とを利用して、実施例２～８の共結晶αを製造した。
［表１］
＜実施例９及び１６＞共結晶βの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶βをスラリー法によって製造した。ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩の含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒、第２溶媒及び第３溶媒の種類及び含量は、下記表２に記載された内容を適用した。
実施例９．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（アルカリ化剤）８.４ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。また、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃のエタノール（第２溶媒）２.０ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液とニクロサミド溶液とは、０.４５μｍフィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）を利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、濾過したニクロサミド溶液を添加し、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して３０℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶原料を得た。修得した共結晶原料を１.６ｋｇの２５℃の無水エタノール（第３溶媒）に入れて、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶βを得た。
実施例１０～１６．
上記実施例９の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表２に記載された成分と含量とを利用して、実施例１０～１６の共結晶βを製造した。
［表２］
＜実施例１７～２０＞共結晶βの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶βをスラリー法によって製造した。ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩の含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒及び第２溶媒の種類及び含量は、下記表３に記載された内容を適用した。
実施例１７．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸ナトリウム（アルカリ化剤）１０.６ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液を０.４５μｍフィルタを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態のカモスタットを得た。そして、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃の無水エタノール（第２溶媒）１.６ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた後、０.４５μｍフィルタを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したニクロサミド溶液に修得したカモスタットを添加し、２５℃で３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶βを得た。
実施例１８～２０．
上記実施例１７の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表３に記載された成分と含量とを利用して、実施例１８～２０の共結晶βを製造した。
［表３］

＜実施例２１～２４＞共結晶γの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶γをスラリー法によって製造した。ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩のそれぞれの含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒及び第２溶媒の種類及び含量は、下記表４に記載された内容を適用した。
実施例２１．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸水素ナトリウム８.４ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液を０.４５μｍｆｉｌｔｅｒを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態のカモスタットを得た。そして、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃のアセトン（第２溶媒）１.６ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた後、０.４５μｍフィルタを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したニクロサミド溶液に修得したカモスタットを添加し、２５℃で３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶γを得た。
実施例２２～２４．
上記実施例２１の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表４に記載された成分と含量とを利用して、実施例２２～２４の共結晶γを製造した。
［表４］
＜実施例２５～２８＞共結晶δの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶δをスラリー法によって製造した。ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩の含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒、第２溶媒、第３溶媒及び第４溶媒の種類及び含量は、下記表５に記載された内容を適用した。
実施例２５．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（アルカリ化剤）８.４ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。また、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃のアセトン（第２溶媒）１.６ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液とニクロサミド溶液とは、０.４５μｍフィルタを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、濾過したニクロサミド溶液を添加し、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して３０℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶原料を得た。修得した共結晶原料を１.６ｋｇの２５℃の無水エタノール（第３溶媒）に入れて、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶原料を得た。修得した共結晶原料を１.６ｋｇの２５℃のアセトニトリル（第４溶媒）に入れて、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶δを得た。
実施例２６～２８．
上記実施例２５の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表５に記載された成分と含量とを利用して、実施例２６～２８の共結晶δを製造した。
［表５］
＜実施例２９～３２＞共結晶δの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶δをスラリー法によって製造した。ニクロサミド及びカモスタットメシル酸塩のそれぞれの含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒及び第２溶媒の種類及び含量は、下記表６に記載された内容を適用した。
実施例２９．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸ナトリウム（アルカリ化剤）８.４ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液を０.４５μｍフィルタを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２５℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態のカモスタットを得た。そして、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃のアセトニトリル（第２溶媒）１.６ｋｇに入れて、修得したカモスタットを添加した後、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して３０℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶δを得た。
実施例３０～３２．
上記実施例２９の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表６に記載された成分と含量とを利用して、実施例３０～３２の共結晶δを製造した。
［表６］
＜実施例３３～４０＞共結晶εの製造
本発明の一実施例において、本発明による共結晶δをスラリー法によって製造した。ニクロサミド、カモスタットメシル酸塩及びメグルミンのそれぞれの含量、アルカリ化剤の種類及び含量、第１溶媒、第２溶媒及び第３溶媒溶媒の種類及び含量は、下記表７に記載された内容を適用した。
実施例３３．
カモスタットメシル酸塩４９.４５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）２.５ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。炭酸ナトリウム１０.５ｇを２５℃の蒸溜水（第１溶媒）０.１ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。また、ニクロサミド３２.７１ｇを３０℃の無水エタノール（第２溶媒）２.０ｋｇに入れて、１００ｒｐｍで撹拌して完全に溶解させた。カモスタットメシル酸塩溶液とニクロサミド溶液とは、０.４５μｍフィルタを利用して濾過し、存在し得る異物を除去した。濾過したカモスタットメシル酸塩溶液に炭酸ナトリウム溶液を添加して混合し、１００ｒｐｍで３０分間撹拌した。混合された溶液が充分に不透明になったとき、濾過したニクロサミド溶液を添加して３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して３０℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶原料を得た。修得した共結晶原料を９７.６ｇのメグルミン（共形成体）と共に１.６ｋｇの２５℃のアセトニトリル（第３溶媒）に添加した後、３時間１００ｒｐｍで撹拌した。その後、真空ポンプと紙フィルタとを使用して反応物を濾過することで溶媒を除去する段階を経た後、真空乾燥器を使用して２０℃で一日間乾燥し、乾燥粉末形態の共結晶εを得た。
実施例３４～４０．
上記実施例３３の製造方法と実質的に同一の方法を利用するが、下記表７に記載された成分と含量とを利用して、実施例３４～４０の共結晶εを製造した。
［表７］

上記実施例１～４０において製造された本発明の共結晶の製造歩留まりは、いずれも７０％以上であり、純度は、最小９５％以上であった。
以下、実施例１、１７、２１、２５及び３３において製造された共結晶α、β、γ、δ、εの分析実験と、その結果についてより具体的に説明する。
＜実験例＞
実験に使用した各細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）または韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ）から購入して使用した。
実験例１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析装置でＤ８ ＡＤＶＡＮＣＥ ｗｉｔｈ Ｄａｖｉｎｃｉ（商品名、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ、ＧｍｂＨ、ドイツ）を使用して、下記条件で本発明の実施例１、１７、２１、２５及び３３による共結晶サンプルと比較サンプル（ニクロサミド、カモスタット、カモスタットメシル酸塩）のそれぞれに対し、ＰＸＲＤ分析を実施した。
検出器：高速ＬｙｎｘＥｙｅ検出器
管球：Ｃｕ
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
サンプリング幅：０.０２０゜
走査速度：０.ｌｓｅｃ／ｓｔｅｐ
波長：１.５４０５６Å
測定回折角範囲（２θ）：２.５から４０゜
本発明の共結晶サンプルは、それぞれ実施例１、１７、２１、２５及び３３において得た乾燥粉末形態の共結晶であり、比較サンプルは、共結晶を形成するために利用した原料物質であるニクロサミド、カモスタット及びカモスタットメシル酸塩である。本発明の実施例１、１７、２１、２５及び３３による共結晶サンプル及び比較サンプルのＰＸＲＤ分析を通じた主要Ｘ線回折パターンの回折角（２θ）は、相対強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を下記表８及び表９に示した。
［表８］
［表９］

図１において、ｘ軸は２θ（Ｂｒａｇｇ ａｎｇｌｅ、単位：゜）であり、ｙ軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）である。
上記表８及び表９と、図１とを共に参照すると、共形成体の共結晶を形成する過程は、非化学量論的な水化物を有することで、遠い間隔にズレが生じ、回折角（２０）がシフトする現象が現れたことが確認できる。つまり、図１のニクロサミド、カモスタットメシル酸塩及びカモスタットのそれぞれと比較したとき、本発明の共結晶は、原料物質とは異なる回折パターンを示す新たな結晶形であることが確認できる。
実験例２．示差走査熱量（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）分析
ニクロサミド、カモスタットメシル酸塩、カモスタット、実施例１、１７、２１、２５及び３３において製造した共結晶の示差走査熱量分析を行った。
温度示差走査熱量法による分析のために、ＤＳＣ分析装置として、ＤＳＣ Ｑ２０００ Ｓｙｓｔｅｍ（商品名、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、米国）を使用して、０℃から融点まで１０℃／ｍｉｎの昇温速度で温度を上げながら測定を実施した。測定の際、Ｎ２ガスを５０ｍＬ／ｍｉｎの速度で供給し、アルミニウムサンプルパンで測定した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｓｏｆｔｗａｒｅ（商品名、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を使用して、資料を分析した。示差走査熱量（ＤＳＣ）分析を通じて得た単一成分ニクロサミド、カモスタット及びこれらの融合結晶体の最大吸熱ピク温度を下記表１０及び図２に表示した。
［表１０］
図２において、ｘ軸は温度（単位：℃）を示し、ｙ軸は熱の流れ（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ、単位：Ｗ／ｇ）を示す。
上記表１０を図２と共に参照すると、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、共結晶αでは、１４４.３８℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示し、共結晶βでは、１２６.３５℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示し、共結晶γでは、１８２.７４℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示し、共結晶５では、１５１.６９℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示し、共結晶εでは、１２６.０３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示すことが確認できる。
つまり、ニクロサミド、カモスタットメシル酸塩及びカモスタットのそれぞれと比較したとき、本発明の共結晶は、原料物質とは異なる新たな熱力学的特性を示す新たな結晶であることが確認できる。
実験例３．本願の共結晶のニクロサミド溶解度の評価
ニクロサミド単一物質と、本願の実施例１７及び実施例３３で製造された共結晶に含まれたニクロサミドの溶解度をｐＨ７の緩衝溶液で測定して比較した。ｐＨ７緩衝溶液は、０.１Ｎリン酸カリウムと０.１Ｎ水酸化ナトリウムとを混合して、ｐＨ７の溶液を製造したものを使用した。常温で、上記製造したｐＨ溶液２５ｍｌにニクロサミド単一物質、実施例１７の共結晶β、実施例３３の共結晶εをそれぞれ５ｍｇ添加して６００ｒｐｍで撹拌し、撹拌１時間後、上層液を５ｍ１取って０.４５μｍ ＰＶＤＦ ｆｉｌｔｅｒでフィルタした後、フィルタした液を検体として溶解されたニクロサミドの量を評価した。
ＨＰＬＣ機器条件は、流速１.５ｍｌ／ｍｉｎ、注入量１００μｌ、検出波長２８７ｎｍ、カラムオーブン温図２５℃であり、移動相Ａは、ｐＨ６緩衝液（リン酸カリウム２ｇ／Ｌ、リン酸２ナトリウムｌｇ／Ｌ、水素硫酸テトラブチルアンモニウム２ｇ／Ｌ、ＩＭ ＮａＯＨでｐＨ６.０±０.０５調整）、移動相Ｂは、アセトニトリルである。移動相の条件は、下記表１１の通りである。
［表１１］
下記表１２を参照すると、ニクロサミドは、ｐＨ７で溶解性が低くて検出が難しく、実施例１７の共結晶では、ニクロサミドが５５.２μｇ／ｍｌ溶解されて、ニクロサミドの溶解性がニクロサミド単一物質に比べて顕著に改善されたことを確認した。また、実施例３３の共結晶でも、ニクロサミドが０.４μｇ／ｍｌが溶解されて、ニクロサミドの溶解性がニクロサミド単一物質に比べて改善されたことを確認した。
［表１２］
実験例４．本願の共結晶のカモスタットの人工膜透過度の評価
本願の実施例２１で製造した共結晶のカモスタットの人工膜透過度をｓｉｄｅ－ｂｉ－ｓｉｄｅ ｃｅｌ１ ｓｙｓｔｅｍを利用して評価し、カモスタットの単一物質と比較した。人工膜としては、ＧＩＴ－０－Ｌｉｐｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ溶液を２００μｌ取り、２５ｍｍ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ＰＶＤＦ ｍｅｍｂｒａｎｅの中央部に点滴して使用した。３７℃のｐＨ５.０ ＦｅＳＳＩＦ溶液を５ｍ１取り、ｄｏｎｏｒ ｃｅｌｌに盛って検体を２０ｍｇずつ秤量してｄｏｎｏｒ ｃｅｌ１に投与した。Ａｃｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌに５ｍ１のエチルアルコール：ｐＨ７.４ ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（１：９、ｖ／ｖ）溶液を入れた後に試験を開始し、定められた時間ごとにａｃｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌで２００μ１ずつ５回取った液を検液として使用した。そして、ａｃｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌに１ｍｌのエチルアルコール：ｐＨ７.４ ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（１：９、ｖ／ｖ）溶液を入れて、総体積を５ｍｌに維持した。
［表１３］
上記表１３を参照すると、カモスタットの単一物質の累積透過量は５６１.８９であり、実施例２１の共結晶のカモスタット累積透過量は、８７６.２９であって、カモスタットの累積透過量が１.５６倍優れていることを確認した。
つまり、本願発明の共結晶は、優れた膜透過性を有するので、生体内で優れた吸収率を有することができることを確認した。
実験例５．本願の共結晶のニクロサミドの人工膜透過度の評価
本願の実施例１７の共結晶のニクロサミドに対する人工膜（ＰｅｒｍｅａＰａｄ社のｂａｒｒｉｅｒ膜、２５ｍｍ）透過度をｓｉｄｅ－ｂｉ－ｓｉｄｅ ｃｅｌ１ ｓｙｓｔｅｍを利用して評価し、ニクロサミド単一物質と比較した。３％（ｗ／ｗ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬＰを添加したｐＨ６.５のＦｅＳＳＩＦ溶液（３７℃）を５ｍｌを取ってｄｏｎｏｒ ｃｅｌｌに盛り、検体を２０ｍｇずつ秤量してｄｏｎｏｒ ｃｅｌ１に投与した。Ａｃｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌ１に５ｍ１の２０％（ｗ／ｗ）ＨＰ－β－ＣＤを添加したｐＨ７.４のＰＢＳ溶液を入れた後、試験を開始し、定められた時間ごとにａｃｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌで２００μ１ずつ５回取った液を検液にした。そして、ａｃｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌに１ｍｌの２０％（ｗ／ｗ）ＨＰ－β－ＣＤを添加したｐＨ７.４のＰＢＳ溶液を入れて、総体積を５ｍ１に維持した。
［表１４］
上記表１４を参照すると、ニクロサミド単一物質の累積透過量は１.１８であり、実施例１７の共結晶のニクロサミド累積透過量は２.０３であって、本願の共結晶のニクロサミド累積透過量が１.７２倍優れていることを確認した。
つまり、本願発明の共結晶は、優れた膜透過性を有するので、生体内で優れた吸収率を有することができることを確認した。
実験例６．癌細胞増殖抑剤の評価
本願の共結晶の膵臓癌、乳癌、非小細胞肺癌、肝臓癌細胞株における坑癌効能検証のための細胞増殖抑剤の評価を実施した。
それぞれの癌細胞株において、本願の共結晶による増殖抑剤評価のための坑癌ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効試験の条件は、下記表１５の通りである。以下、共結晶αは、実施例１で製造された共結晶である。
膵臓癌細胞株２種（ＰＡＮＣ－１、ＭＩＡＰＡＣＡ－２）、乳癌細胞株２種（ＭＣＦ－７、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、非小細胞肺癌細胞株２種（Ａ－５４９、Ｈ－１２９９）、及び、肝臓癌細胞株２種（Ｈｅｐ－３Ｂ、Ｈｕｈ－７）を含んだ総８種の細胞株を利用して、９６－組織培養プレートにウェル当たり２×１０３～４×１０３個の細胞を接種した。２４時間細胞培養基に培養した後、それぞれの共結晶薬物を０.３、３、３０、３００、３０００、３００００ｎｇ／ｍＬの総６個の濃度で細胞に処理した。薬物処理４８時間後にＣＣＫ－８ ａｓｓａｙ ｋｉｔを利用して、１～４時間試薬を反応させて色の変化を観察し、マイクロリーダ装備をもって４５０ｎｍ波長で吸光島を測定して、細胞生存能を測定した。
［表１５］
多様な種類の癌細胞に対する共結晶の坑癌効能を検証するために、膵臓癌、乳癌、非小細胞肺癌、肝臓癌細胞において、細胞の生存力（Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定してＩＣ５０を導出した。その結果を下記表１６に示した。
陽性対照群のＩＣ５０値は、それぞれ下記文献に記載された事実に基づいている。
Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ：ＨＯＮＧＧＡＮＧ ＷＡＮＧ、ＢＥＶＥＲＬＹ Ｒ．ＷＯＲＤ ａｎｄ ＢＥＶＥＲＬＹ Ｄ．ＬＹＮ－ＣＯＯＫ：Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｂｙ Ｉｎｄｏ１ｅ－３－ｃａｒｂｉｎｏ１ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ：Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｑｕｉ１ｉｂｒａｔｉｖｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１（１０）：３１７１－３１８０、２０１１．
Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ：ＣＨＩ ＰＡＮ、ＨＵＩＪＩＥ ＤＵＡＮ、ＹＩＮＡＮ ＷＵ、ＣＨＵＮＰＥＮＧ ＺＨＵ、ＣＨＥＮＧＨＡＯ ＹＩ、ＹＩＮ ＤＵＡＮ、ＤＥＭＩＮ ＬＵ、ＣＨＥＮＧ ＧＵＯ、ＤＥＱＩ ＷＵ、ＹＡＮＹＡＮ ＷＡＮＧ、ＸＩＡＮＨＵＡ ＦＵ、ＪＩＮＧ ＸＵ、ＹＩＤＩＮＧ ＣＨＥＮ、ＭＥＮＧ ＬＵＯ、ＷＥＩ ＴＩＡＮ、ＴＡＯ ＰＡＮ、ＷＥＮＨＯＮＧ ＸＵ、ＳＵＺＨＡＮ ＺＨＡＮＧ ａｎｄ ＪＩＡＮＪＩＮ ＨＵＡＮＧ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ－ＰＫ ｂｙ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｃａｕｓｅｓ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ＮＳＣＬＣ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５７：９３９－９５５、２０２０
Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ：Ａｌｉａｋｂａｒ Ｔａｈｅｒｉａｎ、１Ｔａｈｅｒｅｈ Ｍａｚｏｏｃｈｉ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａ１－Ｒｅｇｕ１ａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅｓ（ＥＲＫ） １／２ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｅｒｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ＭＢＡ－ＭＢ－２３１ ａｎｄ ＭＣＦ－７ Ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｏｒ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ．Ｉｒａｎｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５、６６９－６７７、２０１２
Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ：Ｙ－Ｃ Ｓｈｅｎ １、Ｄ－Ｌ Ｏｕ、Ｃ Ｈｓｕ、Ｋ－Ｌ Ｌｉｎ、Ｃ－Ｙ Ｃｈａｎｇ、Ｃ－Ｙ Ｌｉｎ、Ｓ－Ｈ Ｌｉｕ、Ａ－Ｌ Ｃｈｅｎｇ：Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢＪＣ １０８、７２－８１、２０１３
［表１６］
上記表１６を参照すると、本発明による実施例１の共結晶のＩＣ５０は、膵臓癌細胞株であるＰＡＮＣ－１細胞で９９.３０ｎＭ、ＭＩＡＰＡＣＡ－２細胞で７２９.３２ｎＭ；乳癌細胞株であるＭＣＦ－７細胞で４２７.８６ｎＭ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞で１２６.３１ｎＭ；非小細胞肺癌細胞株であるＡ－５４９細胞で９７５.８１ｎＭ、Ｈ－１２９９細胞で３８１.１３ｎＭ；肝臓癌細胞株であるＨｅｐ－３Ｂ細胞で４１.３３ｎＭ、Ｈｕｈ－７細胞で１３４.４５ｎＭと確認された。
これにより、実施例１の共結晶のＩＣ５０値を膵臓癌、乳癌、非小細胞肺癌、肝臓癌細胞株の各２種ずつ、総８種の細胞株で確認し、未だに難治癌腫として分類されて治療剤のない膵臓癌細胞株で低いＩＣ５０値を確認し、膵臓癌細胞の成長抑剤に効果的に適用できることを確認した。また、該当試験条件において、乳癌、非小細胞肺癌及び肝臓癌細胞株でも低いＩＣ５０値を確認し、これにより、本発明の共結晶の癌細胞成長抑剤の効果を確認した。
また、陽性対照群と実施例１の共結晶のＩＣ５０を比較するために、膵臓癌患者の治療剤として使用中の薬物ゲムシタビン、非小細胞肺癌患者の治療剤として使用中の薬物ゲフィチニブ、乳癌患者の治療剤として使用中の薬物ドセタキセル、肝臓癌患者の治療剤として使用中の薬物ソラフェニブに対するＩＣ５０を文献を通じて確認した。陽性対照薬物と比較したとき、本願の実施例１の共結晶は、全ての細胞株において、陽性対照薬物より顕著に低いＩＣ５０値を示すことを確認した。ゲムシタビンに比べて本願の共結晶のＩＣ５０は、ＰＡＮＣ－１細胞株で４３２倍低く、ＭＩＡＰＡＣＡ－２細胞では１２７倍低かった。そして、ゲフィチニブに比べてＡ－５４９細胞で１３倍低く、Ｈ－１２９９細胞では４５倍低かった。また、ドセタキセルに比べてＭＣＦ－７細胞で１.７倍低く、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞では５倍低かった。さらに、ソラフェニブに比べてＨｅｐ－３Ｂ細胞で２９７倍低く、Ｈｕｈ－７細胞で４４倍低かった。
つまり、本願発明の共結晶は、従来使用されている癌治療剤に比べて優れた癌細胞増殖抑剤の効能を有することを確認した。
実験例７．亜型別乳癌細胞株において本願の共結晶と陽性対照群との坑癌効能の比較・検証
亜型別乳癌細胞株において、本願の共結晶の細胞増殖抑剤の評価を実施し、評価のための坑癌ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効評価試験の条件は、下記表１７の通りである。
総１９種の乳癌細胞株を対象に本願の共結晶に対する検証を行った。陽性対照群としては、下記表１７に記載された薬物を使用した。実施例１及び１７で製造した共結晶を細胞株別に１／２倍数で連続希薄した濃度８個の範囲に設定して、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ｇｌｏを利用して、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉ１ｉｔｙ ａｓｓａｙを行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ＢｕｆｆｅｒとをＭｉｘして、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔに作った後、細胞培養液と同量（４０μｌ ｖｏｌｕｍｅ）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ試薬をａｄｄｉｎｇし、１０分間常温に置いた後、Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＧｌｏＭａｘ（登録商標）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）を利用してＡＴＰを測定する方法によって薬剤に対する感受性を確認した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９ソフトウェアのｎｏｎｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析を利用してＩＣ５０値を算出し、比較評価した。
［表１７］
亜型別乳癌細胞株に対する本願の共結晶の坑癌効能を検証するために、総１９種の乳癌細胞において用量－反応曲線試験を進行し、細胞の生存力（Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定してＩＣ５０を導出した。その代表結果を図３及び下記表１８～表２１に示した。
［表１８］
［表１９］
［表２０］
［表２１］

薬物反応は、各細胞ごとに異なって現れたが、全ての細胞株において、実施例１と実施例１７、そして対照薬として使用した薬物のＩＣ５０値を確保することができた。
ホルモン陽性乳癌細胞株の場合、実施例１と実施例１７とが陽性対照群であるＴａｍｏｘｉｆｅｎとＤｏｃｅｔａｘｅｌより低いＩＣ５０値を示すことを確認することができた。特に、ＺＲ－７５－１細胞の場合、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎより、実施例１は１.７倍、実施例１７は１.４倍低いＩＣ５０値を示すことを確認した。これを通じて、現在ホルモン陽性乳癌患者に使用中の陽性対照薬より、本発明の共結晶である実施例１と実施例１７との共結晶がより優れた坑癌効果を現すことを確認した。
ＨＥＲ２陽性乳癌細胞株ＨＣＣ１４１９細胞の場合、陽性対照薬物Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎに比べて、実施例１は１９倍、実施例１７は１６倍程度の顕著に低いＩＣ５０値を示すことを確認した。ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞に対しても、本願の共結晶が顕著に低いＩＣ５０値を有することを確認した。つまり、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞株において、本願の共結晶の細胞生存率減少の効果が陽性対照群に比べて非常に優れていることを確認した。
三重陰性乳癌細胞株の場合も、最も多く知られているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において、陽性対照薬物Ｃｉｓｐｌａｔｉｎより実施例１と実施例１７の両方において、１４倍、１１倍ほど低いＩＣ５０値を示した。乳癌の中で治療が最も難しい三重陰性乳癌細胞株でも、既存治療剤に比べて非常に優れた本願の共結晶の坑癌効果を確認した。
Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、ＴａｍｏｘｉｆｅｎまたはＨｅｒｃｅｐｔｉｎに長期間露出されて該当薬物に耐性を有した薬物耐性乳癌細胞株を利用して、実施例１と実施例１７及び陽性対照薬物パクリタキセル及びドセタキセルに対するＩＣ５０を確認した。薬物耐性乳癌細胞株において、陽性対照薬物Ｄｏｃｅｔａｘｅｌに比べて本願の実施例の共結晶の低いＩＣ５０値が確認されており、特に、細胞毒性治療剤として使用する代表的な薬物Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ耐性乳癌細胞株において、実施例１と実施例１７とは、２倍以上低いＩＣ５０値を確保することができた。
実験例８．本願の共結晶のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス効能を陽性対照薬物と比較・評価
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２細胞感染モデルを利用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する本願の共結晶の抗ウイルス効能検証のための実験を実施し、実験条件は、下記表２２の通りである。薬物クロロキン、ロピナビルまたはレムデシビルをそれぞれ処理した群を陽性対照群として使用した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する本願の共結晶の抗ウイルス効能を検証するために、３８４－組織培養プレートにウェル当たり１.２ｘｌ０４個のＶｅｒｏ細胞を接種した。２４時間後、ＤＭＳ０に２倍連続希薄して、１０ポイントで用意された共結晶または陽性対照群薬物の最高濃度を５０μｍにして細胞に処理した。共結晶または陽性対照群の処理約１時間後、Ｂｉｏｓａｆｅｔｙ ｌｅｖｅｌ ３（ＢＳＬ３）施設で細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（韓国疾病管理本部（ＫＣＤＣ）提供、０.１２５ Ｍ０Ｉ）を感染させ、３７℃で２４時間培養した。以後、４％ ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ（ＰＦＡ）で細胞を固定した後、ｐｅｒｍｅａｂｉ１ｉｚａｔｉｏｎした。その後、ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄ（Ｎ）の１次抗体を処理し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｇｏａｔ ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧの２次抗体とＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を処理して細胞を染色した。感染された細胞の蛍光イメージは、大容量イメージ分析機器であるＯｐｅｒｅｔｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を利用して獲得した。
［表２２］

ＳＡＲＳ＿ＣｏＶ－２に対する共結晶の抗ウイルス効能を検証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２細胞感染モデルにおいて用量－反応曲線試験を進行し、その結果を下記表２３に示した。選択指数（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ；ＳＩ）値は、ＣＣ５０／ＩＣ５０に計算された。
［表２３］
表２３を参照すると、実施例１と実施例１７との共結晶のＩＣ５０は０.１６μｍで示され、ＣＣ５０は５０μｍ以上、ＳＩは実施例１の共結晶の場合に３０６、実施例１７の共結晶の場合に３１３と確認された。現在コロナ治療剤として使用している陽性対照薬レムデシビルのＩＣ５０は３.４８μｍであって共結晶のＩＣ５０より約２１.７５倍高い値と確認された。また、コロナ治療剤として注目されていたエイズ治療剤のロピナビルの場合、ＩＣ５０が１０.３０μｍであって本願の共結晶のＩＣ５０に比べて約６４.３８倍高い値を示した。また、マラリア治療剤のクロロキンの場合、ＩＣ５０が７.４７μｍであって本願の共結晶のＩＣ５０に比べて約４６.６９倍高い値を示した。
これを通じて、本願の共結晶は、現在コロナ治療剤として使用中の薬物レムデシビルと比較しても顕著に低いＩＣ５０値を有し、優れた抗ウイルス効果を有することを確認した。
また、本願の共結晶は、陽性対照群と対比してウイルスに対する選択指数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ、ＳＩ）値が顕著に高いことを確認した。選択指数は、抗ウイルス活性対比細胞毒性の割合を見せる指数であり、値が高いほど効果的でかつ安全であることを示す。よって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの増殖を選択的に抑剤することができることを確認した。
上記では、本発明の一実施例を参照しながら説明したが、該当技術分野の熟練された当業者は、下記の特許請求の範囲に記載された本発明の思想及び領域から脱しない範囲内で本発明を多様に修正及び変更できることが理解できるであろう。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とそれらの等価物によって定義されるといえる。

Claims (30)

  1. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを含む、共結晶。
  2. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとからなったものである、請求項１に記載の共結晶。
  3. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとのモル比が１：４～４：１のものである、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  4. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとのモル比が１：１のものである、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  5. 粉末ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが５.３７７１５゜、１５.１１２２゜、１８.２２５８゜、１８.７５７９゜、２０.３３４４゜、２５.５９６゜及び２６.０６９゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  6. 昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１４４.３８±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  7. 粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが６.５５９５４゜、１０.７１７６゜、１８.１４７゜、１９.５８５５゜、２１.３５９１゜及び２６.８１７８゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  8. 昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１２６.３５±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  9. 粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが１１.３８７６゜、１６.０９７５゜、１６.６４９３゜、１８.６７９゜、２３.０５３９゜、２３.９０１３゜、２４.４３３３゜及び２９.７３４４゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  10. 昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８２.７４±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  11. 粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが６.８１５７２゜、７.４６６０４゜、９.８７０２３゜、１２.３５３２゜、１３.２４゜及び１８.６３９６゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  12. 昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１５１.６９±３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、請求項１または請求項２に記載の共結晶。
  13. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を含む、共結晶。
  14. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体からなったものである、請求項１３に記載の共結晶。
  15. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体のモル比が１：１：１～１：１：６のものである、請求項１３に記載の共結晶。
  16. 前記共形成体は、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、ニコチンアミド、ベンゾアート、ギ酸、ソルビン酸、シトロ酸、リンゴ酸、カフェイン、テオフィリン及びウレアから選択される１種以上のものである、請求項１３に記載の共結晶。
  17. 粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンが７.０５２２゜、７.６２３９゜、９.０６２２６゜、１２.４９１２゜、１８.００９゜及び２１.９８９７゜の回折角２θ（±０.２°）値で示す回折ピークを含む、請求項１３または請求項１４に記載の共結晶。
  18. 昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１２６.０３℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）の吸熱ピークを示す、請求項１３または請求項１４に記載の共結晶。
  19. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、及び、ニクロサミドを融合して共結晶化させる段階を含む、
    請求項１に記載の共結晶の製造方法。
  20. 前記共結晶化させる段階は、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド及び溶媒を混合する段階を含み、
    前記溶媒は、水、直鎖または分岐鎖の炭素数１～５を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エチルアセテート、トルエン、ヘキサン及びテトラヒドロフランから選択される１種以上のものである、
    請求項１に記載の共結晶の請求項１９に記載の製造方法。
  21. 前記共結晶化させる段階において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとは、１：４～４：１のモル比で融合されるものである、請求項１に記載の共結晶の請求項１９に記載の製造方法。
  22. 前記共結晶化させる段階において、カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩と、ニクロサミドとは、１：１のモル比で融合されるものである、請求項１に記載の共結晶の請求項１９に記載の製造方法。
  23. カモスタットまたはその薬学的に許容可能な塩、ニクロサミド、及び、共形成体を融合して共結晶化させる段階を含む、
    請求項１３に記載の共結晶の製造方法。
  24. 請求項１または請求項１３に記載の共結晶を有効成分として含む、
    癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療用薬学組成物。
  25. 前記癌は、膵臓癌、乳癌、肝臓癌及び肺癌の中から選択される１種以上である、請求項２４に記載の薬学組成物。
  26. 前記ウイルス感染疾患は、コロナウイルス感染疾患、サーズウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、及び、殺人ダニ媒介感染症から選択される１種以上である、請求項２４に記載の薬学組成物。
  27. 前記炎症性疾患は、アレルギー、皮膚炎、アトピー、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、強直性脊椎炎、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、乾癬性関節炎、骨関節炎、腱炎、腱鞘炎、腱周囲炎、筋肉炎、肝炎、膀胱炎、腎臓炎、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、急性炎症疾患、及び、慢性炎症疾患から選択される１種以上である、請求項２４に記載の薬学組成物。
  28. 請求項１または請求項１３に記載の共結晶を個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療方法。
  29. 癌、炎症性疾患若しくはウイルス感染疾患の予防または治療のための、請求項１または請求項１３に記載の共結晶の用途。
  30. 癌、炎症性疾患及びウイルス感染疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１または請求項１３に記載の共結晶の用途。

JP2023506291A 2021-01-28 2022-01-28 カモスタット及びニクロサミドを含む共結晶、それを含む薬学組成物、及び、その製造方法 Pending JP2024504532A (ja)

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