SK16272001A3 - Viacvrstvová lieková forma s uvoľňovaním v hrubom čreve - Google Patents

Viacvrstvová lieková forma s uvoľňovaním v hrubom čreve Download PDF

Info

Publication number
SK16272001A3
SK16272001A3 SK1627-2001A SK16272001A SK16272001A3 SK 16272001 A3 SK16272001 A3 SK 16272001A3 SK 16272001 A SK16272001 A SK 16272001A SK 16272001 A3 SK16272001 A3 SK 16272001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
active substance
copolymer
use according
hours
methacrylic acid
Prior art date
Application number
SK1627-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285367B6 (sk
Inventor
Thomas Beckert
Hans-Ulrich Petereit
Vishal K. Gupta
Original Assignee
R�Hm Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R�Hm Gmbh & Co. Kg filed Critical R�Hm Gmbh & Co. Kg
Publication of SK16272001A3 publication Critical patent/SK16272001A3/sk
Publication of SK285367B6 publication Critical patent/SK285367B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka viacvrstvovej liekovej formy zloženej z jadra s farmaceutickou účinnou látkou, vnútorného polymérového obalu a vonkajšieho polymérového obalu.
Doterajší stav techniky (Met)akrylátová kopolyméry, ktoré obsahujú monoméry s kvartérnymi amóniovými skupinami, napríklad trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid, a ich použitie na retardujúce obaly liečiv sú už dlho známe (napríklad z EP-A 181 515 alebo z DEPS 1 617 751). Spracovanie sa uskutočňuje v organickom roztoku alebo vo forme vodnej disperzie, napríklad rozprašovaním na jadrá liečiv alebo aj bez rozpúšťadiel v prítomnosti klzných látok nanášaním v tavenine (viď EP-A 0 727 205).
EP-A 629 398 opisuje farmaceutické formulácie, ktoré sa skladajú z jadra s účinnou látkou a organickou kyselinou, pričom jadro je obalené dvoma vrstvami. Vnútorný obal je pri tom tvorený retardujúcim (met)akrylátovým kopolymérom s kvartérnymi amóniovými skupinami (EUDRAGIT® RS), zatial čo vonkajšia vrstva má obal odolný voči žalúdočnej šťave, napríklad z kopolyméru typu EUDRAGIT® L30D-55 (etylakrylátkyselina metakrylová, 50:50). Dosiahnutá charakteristika uvoľňovania sa môže opísať časovo oneskoreným, rýchlym uvolňovaním účinnej látky pri zvýšenom pH.
EP O 704 207 A2 opisuje termoplastické plasty na obaly liečiv s uvolňovanim v črevnej šťave. Jedná sa pri tom o kopolyméry zložené zo 16 až 40 % hmotn. kyseliny akrylovej alebo metakrylovej, 30 až 80 % hmotn. metylakrylátu a 0 až 40 % hmotn. iných alkylesterov kyseliny akrylovej a/alebo metakrylovej.
EP 0 704 208 A2 opisuje spojivá a obaľovacie prostriedky na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Pri tom sa jedná o kopolyméry zložené z 10 až 25 % hmotn. kyseliny metakrylovej, 40 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 20 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu. V opise sa okrem jednovrstvových obalov uvádzajú aj viacvrstvové obalové systémy. Tieto sa môžu skladať z jadra, ktoré obsahuje napríklad zásaditú alebo na vodu citlivú účinnú látku, majú izolačnú vrstvu z iného obaľovacieho materiálu, ako sú napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo katiónový polymetakrylát, napríklad typu EUDRAGIT®, a medzi iným aj EUDRAGIT® RS a RL, a potom sa dodatočne obaľujú vyššie uvedeným obalom rozpustným v črevnej šťave.
Úlohou vynálezu je poskytnútie liekovej formy, ktorá v žalúdku neuvoľňuje takmer žiadnu účinnú látku a umožňuje rovnomerné a dlhodobé uvoľňovanie účinnej látky v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Spôsob uvolňovania účinnej látky má predovšetkým spĺňať tú požiadavku, aby sa v teste uvolňovania podľa USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a pri následnej zmene pH na 7,0 v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu uvoľnilo menej ako 5 % obsiahnutej účinnej látky a v časovom okamihu 8 hodín od začiatku testu 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky.
Podstata vynálezu
Táto úloha sa rieši pomocou použitia viacvrstvovej liekovej formy, ktorá sa v podstate skladá z
a) jadra s farmaceutickou účinnou látkou,
b) vnútorného obalu z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymérizovaných Ci- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku a
c) vonkajšieho obalu z kopolyméru, ktorý sa skladá, z 80 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 5 až 25 % hmotn.
(met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku, na výrobu liekovej formy, ktorá v teste uvoľňovania podlá USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a pri následnej zmene pH na 7,0 uvolní v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu menej ako 5 % obsiahnutej účinnej látky a v čase 8 hodín od začiatku testu 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky.
Prekvapivo sa zistilo, že profil uvolňovania účinnej látky vnútorného obalu sa po rozpustení vonkajšieho obalu odolného voči žalúdočnej šťave líši od profilu uvolňovania účinnej látky, ktorý sa dosiahne, keď sa použije vnútorný obal bez vonkajšieho obalu. Použitím štruktúry v princípe známej z EP 0 704 208 A2, poprípade EP-A 629 398, sa dosiahne neočakávane pomalé, velmi konštantné uvolňovanie účinnej látky.
Ak sa uskutočňuje test uvoľňovania podľa USP dve hodiny pri pH 1,2 a pri následnom nastavení pH na 7,5, potom sa v časovom okamihu 6 hodín od začiatku testu uvoľní len 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky. To je výhodné najmä pri liečbe ochorení, pri ktorých sa môžu v hrubom čreve čiastočne lokálne vyskytovať zvýšené hodnoty pH, ale aj v týchto prípadoch sa má zabrániť príliš rýchlemu uvolňovaniu účinnej látky alebo sa má dosiahnuť oneskorené uvolňovanie účinnej látky.
Uvolňovanie účinnej látky pri tom nastáva neočakávaným spôsobom velmi nezávisle od hrúbky vonkajšieho obalu.
Pravdepodobne dochádza počas rozpúšťania vonkajšej obalovej vrstvy k vzájomnému pôsobeniu s vnútornou obalovou vrstvou. Tento doteraz neznámy profil uvoľňovania zvyšuje možnosti odborníka pri formulovaní nových liekových foriem. Táto charakteristika uvoľňovania je výhodná najmä pre niektoré účinné látky, ktoré sa majú podľa možnosti konštantné uvoľňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Tento pravdepodobne len velmi malý vplyv hrúbky vonkajšej obalovej vrstvy na profil uvoľňovania zvyšuje spolahlivosť pri použití voči výrobným toleranciámi.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Vynález opisuje použitie viacvrstvovej liekovej formy, ktorá v teste uvoľňovania podľa USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a po následnej zmene pH na 7,0 uvoľní obsiahnutú účinnú látku v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu v množstve menšom ako 5 % a v časovom okamihu 8 hodín od začiatku testu uvoľní 30 až 80 %, najmä 40 až 70 % obsiahnutej účinnej látky.
Test uvoľňovania podľa USP (podľa USP XXIV, metóda B, modifikovaný test pre „enteric coated products) je odborníkom známy. Podmienky pokusu sú predovšetkým: metóda s lopatkovou miešačkou, 100 otáčok za minútu, 37 °C; pH 1,2 pomocou O,1N HCI, pH 7,0 pomocou prídavku 0,2M fosfátového tlmivého roztoku a nastavenie pomocou 2N NaOH.
Viacvrstvová lieková forma, ktorá sa má použiť, sa v podstate skladá z jadra s účinnou látkou, vnútorného a vonkajšieho obalu. Zvyčajne môže obsahovať obvyklé farmaceutické pomocné látky, ktoré však nie sú pre tento vynález kritické.
Jadro s farmaceutickou účinnou látkou
Jadrá:
Nosičmi alebo jadrami pre obaly sú tablety, granuly, pelety, kryštály s pravidelným alebo nepravidelným tvarom. Veľkosť granúl, peliet alebo kryštálov je spravidla v rozpätí od 0,01 do 2,5 mm, veľkosť tabliet je v rozpätí od 2,5 do 30,0 mm. Nosiče zvyčajne obsahujú 1 až 95 % účinnej látky a poprípade ďalšie farmaceutické pomocné látky. Zvyčajným spôsobom výroby je priame lisovanie, lisovanie suchých, vlhkých alebo spekaných granulátov, vytláčanie a následné zaoblenie, granulácia za mokra alebo za sucha alebo priama peletizácia (napríklad na tanieroch) alebo navrstvením práškov (powder layering) na guľôčky bez účinnej látky (nonpareilles) alebo na častice obsahujúce účinnú látku.
Okrem účinnej látky môžu jadrá obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky, napríklad spojivá, ako je laktóza, celulóza a jej deriváty, polyvinylpyrolidón (PVP), zmáčadlá, látky podporujúce rozpad, klzné látky, rozvolňovad6 lá, škrob a jeho deriváty, sacharidy, solubilizátory a ďalšie.
Farmaceutická účinná látka sa môže do jadier zavádzať zvyčajným spôsobom tak, že sa príslušná účinná látka nanáša na častice nosiča (nonpareilles) pomocou vodného spojiva, napríklad ako prášok účinnej látky. Jadrá s účinnou látkou (pelety) sa môžu získať po sušení a vytriedení vo frakcii so žiadanou velkosťou (napríklad 0,7 až 1 mm). Tento spôsob sa označuje medzi iným ako „powder layering.
Farmaceutické účinné látky:
Farmaceutický účinné látky použiteľné v zmysle vynálezu sú určené na to, aby sa používali na alebo v ľudskom alebo zvieracom tele na:
1. liečenie, zmiernenie, prevenciu alebo diagnózu chorôb, bolesti, telesných defektov alebo chorobných ťažkostí,
2. umožnenie rozpoznania podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov,
3. nahradenie účinných látok alebo telesných tekutín vytvorených ľudským alebo zvieracím telom,
4. zabránenie, odstránenie alebo zneškodnenie pôvodcov choroby, parazitov alebo cudzorodých látok alebo
5. ovplyvnenie podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov.
Zvyčajné liečivá možno nájsť v encyklopédiách, napríklad v „Rote Liste·alebo v „Merck Index. Uvádza sa napríklad kyselina 5-aminosalicylová, kortikosteroidy (budesonid), ako aj proteíny (inzulín, hormóny, protilátky). Podľa vynálezu sa môžu použiť všetky účinné látky, ktoré spĺňajú žiadaný terapeutický účinok v zmysle vyššie uvedenej definície, majú dostatočnú stabilitu a ktorých účinnosť sa môže dosiahnuť podlá vyššie uvedených bodov v hrubom čreve.
Dôležité príklady (skupiny a jednotlivé látky) bez nároku na úplnosť sú tieto:
analgetiká, antibiotiká, antidiabetiká, protilátky, chemoterapeutiká, kortikoidy/kortikosteroidy, protizápalové prostriedky, enzýmové prípravky, hormóny a ich inhibítory, hormóny prištítnej žlazy, prostriedky podporujúce trávenie, vitamíny, cytostatiká
Ako účinné látky treba uviesť najmä tie, ktoré sa majú podlá možnosti konštantné uvolňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Teda farmaceutickou účinnou lákou môže byť aminosalicylát, sulfónamid alebo glukokortikoid, najmä kyselina aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budenosid.
Príklady účinných látok:
mesalazín, sulfalazín, betametazón-21-dihydrogenfosfát, hydrokortizón-21-acetát, kyselina kromoglycínová, dexametazón, olsalazín-Na, budesonid, prednizón, bismunitrát, gummi karaya,, metylprednizolón-21-hydrogensukcinát, myrha, extrakt z kvetov rumančeka,
10% suspenzia ľudskej placenty.
Novšie účinné látky, poprípade účinné látky, ktoré sú vo vývoji a výskume:
(literatúra z príslušných farmaceutických databáz, ktoré sú odborníkovi známe) balsalazid, orálne podávané peptidy (napríklad RDP 58), interleukín 6, interleukín 12, ilodecakin (interleukín 10), nikotíntartarát,
5-ASA konjugáty (CPR 2015), monoklonálne protilátky proti interleukínu 12, dietyldihydroxyhomospermín (DEHOHO), dietylhomospermín (DEHOP), antagonista (CR 1795) cholecystokinínu (CCK), fragment 15 aminokyselín 40kd peptidu zo žalúdočnej šťavy (BPC 15), analóg glukokortikoidov (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMICADE),
N-deacetylovaný lyzoglykosfingolipid (WILD 20), azelastín, tranilast, sudišmase, fosfortioát antisensoligonukleotid (ISIS 2302), tazofelone, ropivacaine, inhibítor 5-lipoxygenázy (A 69412), sukralfát.
Vnútorný obal
Vnútorný obal sa skladá z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymerizovaných Ci- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Príslušné (met)akrylátové kopolyméry sú známe napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751. Jedná sa o polyméry, ktoré sú rozpustné alebo napučiavajúce nezávisle od pH a ktoré sú vhodné na obaly liečiv. Ako možný spôsob výroby možno uviesť blokovú polymerizáciu v prítomnosti iniciátorov vytvárajúcich radikály, rozpustených v zmesi monomérov. Polymér sa môže vyrábať aj roztokovou alebo zrážacou polymerizáciou. Týmto spôsobom sa polymér môže získať vo forme jemného prášku, ktorý sa môže získať pri blokovej polymerizácii mletím, pri roztokovej alebo zrážacej polymerizácii napríklad pomocou sušenia rozprašovaním.
Prednostnými Ci~ až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú metylakrylát, etylakrylát, butylakrylát, butylmetakrylát a metylmetakrylát. Ako (met)akrylátový monomér s kvartérnymi amóniovými skupinami sa uprednostňuje najmä 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid.
Vhodný kopolymér sa môže vyrobiť napríklad z 93 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 7 až 2 % hmotn. 2trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu. Pri tom môže obsahovať napríklad 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu a 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu.
Vhodný kopolymér je zložený napríklad zo 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RS).
Ďalší vhodný kopolymér sa môže vyrobiť napríklad z 85 až menej ako 93 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až viac ako 7 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu. Pri tom môže polymér obsahovať napríklad 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu a 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu.
Vhodný je kopolymér zložený zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RL).
Podiel vnútorného obalu má byť v rozpätí 2 až 20 % hmotn. vzhľadom na jadro s účinnou látkou. Výhodné je súčasné použitie obidvoch vyššie uvedených typov kopolyméru, prednostne v zmesi s 5 až 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RS a EUDRAGIT® RL). Zmiešavací pomer môže byť napríklad 20:1 až 1:20, prednostne 10:1 až 1:10.
Vonkajší obal
Vonkajší obal pozostáva z kopolyméru, ktorý sa skladá zo 75 až 95 % hmotn., najmä 85 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 5 až 25 % hmotn., prednostne 5 až 15 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Ci- až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú najmä metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.
(Met)akrylátovým monomérom s aniónovou skupinou v alkylovm zvyšku môže byť napríklad kyselina akrylová, prednostne však kyselina metakrylová.
Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry zložené z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).
Podiel vonkajšieho obalu má byť v rozpätí 10 až 50 % hmotn. vzhladom na hmotnosť jadra s účinnou látkou a vnútorným obalom.
Kopolyméry sa získavajú o sebe známym spôsobom radikálovou blokovou, roztokovou, granulačnou alebo emulznou polymerizáciou. Pred spracovaním mletím, sušením alebo rozprašovaním sa musia upraviť na častice s velkosťou v rozpätí podlá vynálezu.
To sa môže uskutočňovať jednoduchým rozlámaním vytláčaných a ochladených pásov granulátu alebo trhaním za tepla.
Prednostná je emulzná polymerizácia vo vodnej fáze v prítomnosti vo vode rozpustných iniciátorov a (najmä aniónových) emulgátorov (viď napríklad DE-C 2 135 073).
Emulzný polymér sa vyrába a používa najmä vo forme 10 až 50% (hmotn.), najmä 30 až 40% (hmotn.) vodnej disperzie. Pri spracovaní sa môže vnechať čiatočná neutralizácia jednotiek kyseliny metakrylovej, je však možná napríklad v rozpätí 5 až 10 % mol., keď má byť potrebné zahustenie disperzie obaľovacieho prostriedku. Hodnota váženého priemeru latexových častíc je spravidla 40 až 100 nm, prednostne 50 až 70 nm, čo zaisťuje spracovateľský výhodnú viskozitu nižšiu ako 1000 mPa.s.
Minimálna teplota na tvorbu filmu (MFT podlá DIN 53 778ú je pre väčšinu obalovacích prostriedkov podľa vynálezu od 0 do 25 °C, takže je možné spracovanie pri teplote miestnosti bez prídavku zmäkčovadiel. Predĺženie pri pretrhnutí filmov, merané podlá DIN 53 455, pri obsahu nanajvýš 10 % hmotn. trietylcitrátu je spravidla približne 50 % alebo vyššie.
Farmaceutický obvyklé pomocné látky
Pri výrobe viacvrstvových liekových foriem sa môžu použiť farmaceutický obvyklé pomocné látky obvyklým spôsobom.
Antiadhézne prostriedky
Antiadhézne prostriedky majú tieto vlastnosti: majú veľký špecifický povrch, sú chemicky inertné, sú sypké a jemne rozomleté. Na základe týchto vlastností znižujú lepivosť polymérov, ktoré ako funkčné skupiny obsahujú polárne komonoméry.
Príkladmi antiadhéznych prostriedkov sú: oxid hlinitý, oxid horečnatý, kaolín, mastenec, kyselina kremičitá (Aerosile), síran bárnatý a celulóza.
Odformovacie prostriedky
Príkladmi odformovacích prostriedkov sú: estery alebo amidy mastných kyselín, alifatické karboxylové kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy a ich estery, montánny alebo parafínový vosk a mydlá kovov, najmä glycerolmonostearát, stearylalkohol, ester glycerolu a kyseliny behénovej, cetylalkohol, kyselina palmitová, karnaubský vosk, včelí vos atď. Zvyčajné podiely sú v rozpätí od 0,05 % hmotn. do 5 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 3 % hmotn. vzhladom na kopolymér.
Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky
Tu možno uviesť napríklad stabilizátory, farbivá, antioxidanty, zmáčadlá, pigmenty, leštivá atď. Slúžia predovšetkým ako pomocné prostriedky na spracovanie a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú dlhodobú stabilitu pri skladovaní. Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky môžu byť v množstvách od 0,001 % hmotn. až 30 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 10 % hmotn. vzhladom na kopolymér.
Zmäkčovadlá
Látky vhodné ako zmäkčovadlá majú spravidla molekulovú hmotnosť od 100 do 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad jednu alebo viac hydroxyskupín, esterových skupín alebo aminoskupín. Vhodné sú citráty, ftaláty, sebakáty, ricínový olej. Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny ftalovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutyl14 sebakát a polyetylénglykoly 4000 až 20.000. Prednostnými zmäkčovadlami sú tributylcitrát, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dibutylsebakát a dietylsebakát. POužité množstvá sú v rozpätí 1 až 35, prednostne 2 až 10 % hmotn. vzhľadom na (met)akrylátové kopolyméry.
Aplikačné formy
Opísaná lieková forma môže byť vo forme obalenej tablety, vo forme tablety z lisovaných peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené do kapsuly, napríklad zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad la až ld
Príprava viacvrstvových liekových foriem zložených z jadra s kyselinou 5-aminosalicylovou ako účinnou látkou, vnútorného obalu zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 8:2 a vonkajšieho obalu z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkami vrstiev 15, 20, 25 alebo 30 % hmotn.
Použité kopolyméry/disperzie polymérov:
EUDRAGIT® RS 30 D: 30% vodná disperzia obsahujúca kopolymér zložený zo 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylátchloridu;
EUDRAGIT® RL 30 D: 30% vodná disperzia obsahujúca kopolymér zložený zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn.
etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát· chloridu;
EUDRAGIT® FS 30D: 30% vodná disperzia obsahujúca kopolymér zložený z 25 % hmotn. metylmetakrylátu, 65 % hmotn. metylakrylátu a 10 % hmotn. kyseliny metakrylovej.
Jadrá obsahujúce účinnú látku (pelety) sa vyrobili spôsobom „powder layering. Na to sa použili v % hmotn.:
ako jadrá:
nonpareilles (0,5 až 0,6 mm) 40 g ako „layering powder:
kyselina 5-aminosalicylová 48,75 g laktóza D80 10,65 g
Aerosil 200 0,6 g súčet: 100 g ako spojivo:
Kollidon 25 5 g voda 95 g súčet: 100 g
Jadrá sa postrekovali spojivom v zariadení s fluidnou vrstvou a v malých dávkach sa pridával „layering-powder. Podrobné skúšobné podmienky pre „powder layering·:
vsádzka (batch/nonpareilles): 800 g cieľová veľkosť jadra/účinnej látky: 975 g typ rozprašovacej pištole: Walter „Bingo priemer rozprašovacej dýzy: 1,0 mm rýchlosť formy: 40 ot./min uhol rozprašovania:
vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: rozprašovací tlak:
30° cm kPa množstvo nanášaného spojiva (suchého): 13,75 g čas rozprašovania spojiva: rýchlosť rozprašovania spojiva: čas (layering):
množstvo na vrstvu:
min
0,2 až 0,25 g/min 66 min g
trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanesení: 5 min sušenie:
vypočítaný výťažok:
hodín pri 40 °C 95 až 98 %
Takto získané pelety sa sušili 24 hodín pri 40 °C. Potom sa vytriedila z peliet na site frakcia s veľkosťou 0,7 až 1,0 mm a použila pri obaľovaní pomocou nanášania rozprašovaním.
Podrobné skúšobné podmienky pre nanášanie vnútorného a vonkajšieho kopolymérového obalu:
vsádzka (batoh): 800 g priemer rozprašovacej dýzy: 1,2 mm vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: malá rozprašovací tlak: 200 kPa vháňané množstvo vzduchu: 85 až 95 m3/h teplota vháňaného vzduchu: 30 až 40 °C teplota odpadového vzduchu: 26 až 30 °C teplota vo fluidnej vrstve: 23 až 26 °C rýchlosť rozprašovania: 10 g/min trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanášaní: 5 min sušenie: 24 hodín pri 40 °C vypočítaný výťažok: 96 až 98 %
Vnútorná obalová vrstva (nanášanie rozprašovaním):
Na nanášanie vnútorného obalu sa použila táto zmes:
EUDRAGIT® RS 30 D 173 g EUDRAGIT® RL 30 D 43 g glycerolmonostearát 3 g trietýlcitrát 13 g Tween 80 (33% aq.) 3 g voda 173 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obsahujúce účinnú látku nanieslo 10,1 % tuhej látky zodpovedajúc 8 % hmotn. polyméru
Vonkajší obal (nanášanie rozprašovaním):
EUDRAGIT® FS 30 D 800 g glycerolmonostearát 12 g Tween 80 (33% aq.) 15 g voda 458 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obalené vnútorným obalom, obsahujúce účinnú látku, nanieslo 32,1 % tuhej látky zodpovedajúc 30 % hmotn. polyméru. V rozličných časových okamihoch sa odoberali jadrá s 15, 20, 25 a napokon 30 % hmotn. polymérového obalu (príklad la, lb, lc, poprípade ld)
Príklad 2
Príprava viacvrstvových liekových foriem zložených z jadra s kyselinou 5-aminosalicylovou ako účinnou látkou z príkladu 1, vnútorného obalu zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 6,8:3,2 s hrúbkou vrstvy 6,8 % hmotn. a vonkajšieho obalu z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 14 % hmotn.
Podrobné skúšobné podmienky pre nanášanie vnútorného a vonkajšieho kopolymérového obalu:
vsádzka (batoh): 800 g priemer rozprašovacej dýzy: 1,2 mm vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: malá rozprašovací tlak: 200 kPa vháňané množstvo vzduchu: 65 až 85 m3/h teplota vháňaného vzduchu: 30 až 40 °C teplota odpadového vzduchu: 26 až 30 °C teplota vo fluidnej vrstve: 23 až 27 °C rýchlosť rozprašovania: 10 g/min trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanášaní: 5 min sušenie: 24 hodín pri 40 °C vypočítaný výťažok: 95 až 98.%
Vnútorná obalová vrstva (nanášanie rozprašovaním):
Na nanášanie vnútorného obalu sa použila táto zmes:
EUDRAGIT® RS 30 D EUDRAGIT® RL 30 D glycerolmonostearát trietylcitrát
Tween 80 (33% aq.) voda
123 g 58 g
1,5 g n g
1,5 g 147 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obsahujúce účinnú látku nanieslo 8,6 % tuhej látky zodpovedajúc 6,8 % hmotn. polyméru.
Vonkajší obal (nanášanie rozprašovaním):
EUDRAGIT® FS 30 D 370 g glycerolmonostearát 5,5 g
Tween 80 (33% aq.) 2,75 g voda 218 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obalené vnútorným obalom, obsahujúce účinnú látku, nanieslo 14,9 % tuhej látky zodpovedajúc 14 % hmotn. polyméru (príklad 2).
Príklad 3
Príprava viacvrstvových liekových foriem zložených z jadra s kyselinou 5-aminosalicylovou ako účinnou látkou z príkladu 1, vnútorného obalu zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 8:2 s hrúbkou vrstvy 5 % hmotn. a vonkajšieho obalu z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 20 % hmotn.
Podrobné skúšobné podmienky pre nanášanie vnútorného a kopolymérového vonkajšieho obalu:
vsádzka (batoh): 800 g priemer rozprašovacej dýzy: 1,2 mm vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: rozprašovací tlak:
malá 200 kPa vháňané množstvo vzduchu:
teplota vháňaného vzduchu:
\ teplota odpadového vzduchu:
teplota vo fluidnej vrstve:
rýchlosť rozprašovania:
trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po sušenie:
vypočítaný výťažok:
65 až 85 m3/h
30 až 40 °C
26 až 30 °C
23 až 27 °C
10 g/min
nanášaní: 5 min
hodín pri 40 °C 95 až 98 %
Vnútorná obalová vrstva (nanášanie rozprašovaním):
Na nanášanie vnútorného
EUDRAGIT® RS 30 D EUDRAGIT® RL 30 D glycerolmonostearát trietylcitrát Tween 80 (33% aq.) voda obalu sa použila táto zmes
106 g 27 g g 8 g 2 g
115 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obsahujúce účinnú látku nanieslo 6,5 % tuhej látky zodpovedajúc 5 % hmotn. polyméru
Vonkajší obal (nanášanie rozprašovaním):
EUDRAGIT® FS 30 D 533 g glycerolmonostearát 8 g Tween 80 (33% aq.) 4 g voda 315 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obalené vnútorným obalom obsahujúce účinnú látku, nanieslo 21,5 % tuhej látky zodpovedajúc 20 % hmotn. polyméru (príklad 3).
Príklad 4
Skúšky uvoľňovania účinnej látky
Metóda: podľa USP (podlá USP XXIV, metóda B, modifikovaný test pre „enteric coated products). Podmienky pokusu sú predovšetkým: metóda s lopatkovou miešačkou, 100 otáčok za minútu, 37 °C; pH 1,2 pomocou O,1N HCI, pH 7,0 pomocou prídavku 0,2M fosfátového tlmivého roztoku a nastavenie pomocou 2N NaOH.
Použili sa pelety z príkladov la až ld, ako aj neobalené pelety a pelety obalené len vnútorným obalom ako porovnanie.
200 mg peliet sa pridalo do pokusného zariadenia (DT 80, Erweka, Švajčiarsko) k 700 ml 0,lN HCI. Po 2 hodinách sa uskutočnila zmena pH pomocou 200 ml 0,2M fosfátového tlmivého roztoku a pomocou 2N HCI, poprípade 2N NaOH sa nastavila hodnota pH 7,0 (príklad la-d, obrázok 1/2) alebo pH 7,5 (príklad 2 a 3, obrázok 2/2). Uvoľňovanie účinnej látky sa sledovalo pomocou UV-spektrometra.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1/2 znázorňuje získané profily uvoľňovania účinnej látky pri pH 7,0:
krivka A: neobalené pelety krivka B: pelety obalené len vnútorným obalom krivka C: pelety obalené podľa príkladov la až ld.
Pretože profily uvoľňovania la až ld boli prakticky identické, sú zhrnuté len v jednej krivke.
Výsledok (obrázok 1/2): Profily uvoľňovania zhrnuté v krivke C majú po rozpustení vonkajšej obalovej vrstvy výrazne rovnejší (menej strmý) priebeh ako krivka B. Profil uvoľňovania krivky C má pri tom priebeh prakticky nezávislý od hrúbky vonkajšej obalovej vrstvy skúmaných peliet la až Id.
Obrázok 2/2 znázorňuje získané profily uvoľňovania účinnej láky pri pH 7,5:
Príklad 2: Vnútorný obal zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 6,8:3,2 s hrúbkou vrstvy 6,8 % hmotn. a vonkajší obal z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 14 % hmotn.
Príklad 3: Vnútorný obal zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 8:2 s hrúbkou vrstvy 5 % hmotn. a vonkajší obal z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 20 % hmotn.
Výsledok (obrázok 2/2): Dokonca pri pH zvýšenom na 7,5 sa uskutočňuje spomalené uvoľňovanie účinnej látky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie viacvrstvovej liekovej formy, ktorá sa v podstate skladá z
    a) jadra s farmaceutickou účinnou látkou,
    b) vnútorného obalu z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymerizovaných Ci- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku a
    c) vonkajšieho obalu z kopolyméru, ktorý sa skladá zo 75 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až Cí-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 5 až 25 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku, na výrobu liekovej formy, ktorá v teste uvolňovania podlá USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a pri následnej zmene pH na 7,0 uvolní v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu menej ako 5 % obsiahnutej účinnej látky a v časovom okamihu 8 hodín od začiatku testu uvolní 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky.
  2. 2. Použitie pódia nároku 1, vyznačujúce sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou je aminosalicylát, sulfonamid alebo glukokortikoid.
  3. 3. Použitie podlá nároku 2, vyznačujúce sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou je kyselina 5-ami24 nosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budesonid.
  4. 4. Použitie podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že hrúbka vrstvy vnútorného obalu predstavuje 2 až 50 % hmotn. jadra s farmaceutickou účinnou látkou.
  5. 5. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4,vyznačujúce sa tým, že hrúbka vrstvy vonkajšieho obalu predstavuje 5 až 50 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra s farmaceutickou účinnou látkou a vnútorným obalom.
  6. 6. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že vnútorným obalom je zmes kopolyméru zloženého z 93 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Οχ- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu a kopolyméru zloženého z 85 až menej ako 93 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až viac ako 7 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chlóridu.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že zmiešavací pomer je 20:1 až 1:20.
  8. 8. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že lieková forma je vo forme tabliet, peliet, tabliet lisovaných z peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené v kapsulách.
SK1627-2001A 2000-03-17 2001-03-09 Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve SK285367B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10013029A DE10013029A1 (de) 2000-03-17 2000-03-17 Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
PCT/EP2001/002678 WO2001068058A1 (de) 2000-03-17 2001-03-09 Mehrschichtige arzneiform für die colonfreigabe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16272001A3 true SK16272001A3 (sk) 2002-08-06
SK285367B6 SK285367B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=7635100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1627-2001A SK285367B6 (sk) 2000-03-17 2001-03-09 Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6632454B2 (sk)
EP (1) EP1178781B1 (sk)
JP (1) JP4707918B2 (sk)
KR (1) KR100735506B1 (sk)
CN (1) CN1193743C (sk)
AT (1) ATE305294T1 (sk)
AU (1) AU3928501A (sk)
BR (1) BR0105102A (sk)
CA (1) CA2373909C (sk)
DE (2) DE10013029A1 (sk)
ES (1) ES2248292T3 (sk)
HK (1) HK1048067A1 (sk)
IL (1) IL146068A (sk)
MX (1) MXPA01011444A (sk)
PL (1) PL200211B1 (sk)
SK (1) SK285367B6 (sk)
WO (1) WO2001068058A1 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10011447A1 (de) * 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
CA2359812C (en) * 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
DE10151290A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Roehm Gmbh Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Pellets
US20030118329A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Pere Obrador Video indexing using high resolution still images
DE10208335A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10214002A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Roehm Gmbh Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
WO2004021972A2 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Biovail Laboratories, Inc. Pharmaceuticals formulations and methods for modified release of statin drugs
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
DE10250543A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
MXPA04010956A (es) * 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
RU2358763C2 (ru) * 2003-02-10 2009-06-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. Композиции иммуноглобулина и способ их получения
CN1816324A (zh) * 2003-07-04 2006-08-09 尼克麦德丹麦公司 口服用的含甲状旁腺激素(pth)的药物组合物
US7737133B2 (en) 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7825106B2 (en) * 2003-09-03 2010-11-02 Agi Therapeutics Ltd. Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
EP1722630A4 (en) * 2004-01-20 2009-05-27 Richard F Harty COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES
DE102004035936A1 (de) * 2004-07-23 2006-03-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US20060078621A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Wedinger Robert S Method of providing customized drug delivery systems
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
CN101111231A (zh) * 2005-03-29 2008-01-23 罗姆有限公司 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式
PL1883396T3 (pl) * 2005-05-18 2014-03-31 Da Volterra Dostarczanie adsorbentów do okrężnicy
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
US8048413B2 (en) * 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
EP1880718B1 (de) * 2006-07-10 2011-09-21 Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH Pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung im Dünndarm und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
DE102007009243A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets
CN100555000C (zh) * 2007-03-12 2009-10-28 中国矿业大学 一种非接触式矿山压力观测及评价方法
CN101677958A (zh) * 2007-03-26 2010-03-24 帝国制药株式会社 用于结肠-特异性递送的口服药物制剂
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
DE102007060175A1 (de) * 2007-12-13 2009-06-18 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen
BRPI0821985A2 (pt) * 2008-01-10 2015-06-23 Evonik Roehm Gmbh Preparacao farmacêutica ou nutracêutica revestida tendo liberação de substância ativa controlada
KR101571179B1 (ko) * 2008-01-10 2015-11-23 에보니크 룀 게엠베하 증가된 맥동성 활성 물질 방출을 갖는 코팅된 제약학적 또는 건강기능성 제제
SI2230932T1 (sl) 2008-01-10 2017-07-31 Evonik Roehm Gmbh Oplaščeni farmacevtski ali nutracevtski pripravek s povečanim sproščanjem aktivne učinkovine v črevesu
CA2729015A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Mcneil-Ppc, Inc. Coated particles containing pharmaceutically active agents
IT1395143B1 (it) 2009-08-06 2012-09-05 Sofar Spa Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento.
BR112012011554A2 (pt) * 2009-11-16 2016-06-28 Evonik Roehm Gmbh processo para converter um copolímero de (met) acrilato sólido em uma forma dispersa por meio de um agente de dispersão
PL2720682T3 (pl) * 2011-06-17 2017-05-31 Evonik Röhm Gmbh Kompozycja powlekająca odpowiednia do farmaceutycznych lub nutraceutycznych postaci dawkowania
EP3187171B1 (en) 2012-04-30 2024-09-25 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
CA2901166C (en) * 2013-02-22 2020-03-24 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric coated tablet
WO2014154677A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Ferring Bv Composition for the treatment of disease
JP6273356B2 (ja) * 2013-10-29 2018-01-31 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトＴｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 遅延放出性薬物製剤
RU2016135933A (ru) 2014-02-07 2018-03-15 Тон Вха Фарм. Ко., Лтд. Композиция для противоракового вспомогательного лекарственного средства, содержащая средство, индуцирующее экспрессию rip3, в качестве активного ингредиента, способ скрининга противоракового вспомогательного лекарственного средства, повышающего чувствительность к противораковому лекарственному средству путем стимуляции экспрессии rip3, и способ контроля чувствительности к противораковому лекарственному средству
WO2015193788A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Valpharma International S.P.A. Formulation for oral administration containing mesalazine
EP3193845A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 The Procter and Gamble Company Pulsed release phenylephrine dosage forms
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
SI3302444T1 (sl) 2015-06-05 2021-01-29 Evonik Operations Gmbh Farmacevtski ali nutracevtski sestavek z odpornostjo na vpliv etanola
US20190111001A1 (en) * 2016-03-30 2019-04-18 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery
US10278930B2 (en) 2017-03-16 2019-05-07 The Procter & Gamble Company Method for relieving sinus congestion
CN108836948B (zh) * 2018-06-11 2024-04-12 宁波西敦医药包衣科技有限公司 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11896719B2 (en) 2022-01-24 2024-02-13 Calliditas Therapeutics Ab Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364620A (en) * 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US6156340A (en) * 1996-03-29 2000-12-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Orally administrable time release drug containing products
DE19741114C2 (de) * 1997-09-12 2002-10-24 Riemser Arzneimittel Ag Feuchtigkeitsstabile und magensaftresistente Arzneiform für Fische
DE19845358A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-06 Roehm Gmbh Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
BR0013825A (pt) * 1999-08-31 2002-07-23 Gruenenthal Chemie Formas de apresentação de tramadol

Also Published As

Publication number Publication date
EP1178781B1 (de) 2005-09-28
IL146068A (en) 2007-02-11
ATE305294T1 (de) 2005-10-15
MXPA01011444A (es) 2003-09-10
CN1193743C (zh) 2005-03-23
AU3928501A (en) 2001-09-24
JP4707918B2 (ja) 2011-06-22
PL200211B1 (pl) 2008-12-31
ES2248292T3 (es) 2006-03-16
CN1364077A (zh) 2002-08-14
KR20010114268A (ko) 2001-12-31
DE10013029A1 (de) 2001-09-20
JP2003526655A (ja) 2003-09-09
KR100735506B1 (ko) 2007-07-06
CA2373909A1 (en) 2001-09-20
HK1048067A1 (en) 2003-03-21
EP1178781A1 (de) 2002-02-13
CA2373909C (en) 2009-12-22
BR0105102A (pt) 2002-02-19
IL146068A0 (en) 2002-07-25
WO2001068058A1 (de) 2001-09-20
SK285367B6 (sk) 2006-11-03
US20020192282A1 (en) 2002-12-19
DE50107551D1 (de) 2005-11-03
PL350888A1 (en) 2003-02-10
US6632454B2 (en) 2003-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16272001A3 (sk) Viacvrstvová lieková forma s uvoľňovaním v hrubom čreve
JP5502254B2 (ja) 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形
AU737121B2 (en) Tramadol multiple unit formulations
JP4436475B2 (ja) 固体の経口用薬剤形のための結合剤または被覆の製造に適当な水性分散液、該水性分散液の使用および再分散性粉末
KR101739166B1 (ko) 다층형 약제
SK656388A3 (en) Pharmaceutical preparation consisting of granules with tetracycline compound
WO2009047802A2 (en) Novel colon targeted modified release bioadhesive formulation of 5-amino salicylic acid or its salts and metabolites thereof
SK285099B6 (sk) Spôsob výroby retardovaného viaczložkového prípravku s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním, jeho použitie a prípravok
NZ547284A (en) Pharmaceutical agent-containing formulation comprising a coating of a film forming polymer
CN102046155A (zh) 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型
WO2006045152A1 (en) Improved tabletting process
US11173121B2 (en) Pellets having a multi-layer structure for delayed release of the active substance in the distal colon
Animesh et al. Applicability and approaches of (Meth) acrylate copolymers (Eudragits) in novel drug delivery systems
DE10104880A1 (de) Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen
WO2023072368A1 (en) Oral formulation of a pyridinone derivate and use thereof in prophylaxis and/or treatment of intestinal fibrosis
EA043403B1 (ru) Пеллета с многослойной структурой для замедленного высвобождения действующего вещества в дистальный отдел толстой кишки
AU2005299253B2 (en) Improved tabletting process
MXPA00008147A (en) Medicinal compositions adhering to stomach/duodenum

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Free format text: FORMER OWNER: ROEHM GMBH & CO. KG, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100407

TC4A Change of owner's name

Owner name: EVONIK ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100407

MK4A Patent expired

Expiry date: 20210309