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Erfindungshintergrund
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Ein
wesentlicher Aspekt der Herstellung, der aufsichtlichen Prüfung und
der Zulassung von allen Arzneiformen betrifft deren Stabilität über längere Zeiträume. Die
bezüglich
einer einzelnen Arzneiform erhaltenen Stabilitätsdaten beeinflussen direkt
deren Lagerzeit. Die Stabilität
einer pharmazeutischen Arzneiform ist verknüpft mit der Beibehaltung ihrer
physikalischen, chemischen, mikrobiologischen, therapeutischen und
toxikologischen Eigenschaften bei der Lagerung, d.h. im einzelnen
Behälter
und einer Umgebung. Die Erfordernisse für Stabilitätsstudien werden z.B. durch
die guten Herstellungspraktiken (GMPs), die U. S. P., wie auch der
Zulassungserfordernisse des Landes, wo die Zulassung zur Vermarktung
einer Arzneiform beantragt wird, abgedeckt. In den Vereinigten Staaten
kann zur Beantragung eines Tests und der möglicherweisen Vermarktung eines
Wirkstoffs oder einer Wirkstoffformulierung der Weg über eine
New Drug Application (NDA), eine Abbreviated New Drug Application
(ANDA) oder eine Investigational New Drug Application (IND) durchgeführt werden.
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Die
in nachhaltig freisetzenden Arzneimittelformulierungen verwendeten
Wirkstoffe zeigen oft besondere Probleme bezüglich ihrer physikalischen
Stabilität
während
der Lagerung. Beispielsweise die in solchen Formulierungen verwendeten
Wachse sind dafür
bekannt, bei längerem
Lagern physikalischen Veränderungen
zu unterliegen, so dass zum Zeitpunkt der Herstellung Vorkehrungen
getroffen werden, um diese zu stabilisieren oder um zu verhindern, dass
die Veränderung
auftritt. Von Fetten und wachsartigen Materialien ist bekannt, dass
sie wenn sie in gereinigtem Zustand verwendet werden, in instabilen
Formen kristallisieren, was nicht vorhersagbare Veränderungen
bei den Verfügbarkeitsraten
während
der Stabilitätsprüfung zum
Zeitpunkt der Herstellung und während
einer späteren
Lagerung führt.
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Es
ist bekannt, dass bestimmte Strategien angewendet werden können, um
in vielen Fällen
stabilisierte, kontrolliert freisetzende Formulierungen zu erhalten,
wie etwa sicherstellen, dass die einzelnen Wirkstoffe in einer stabilen
Form vorliegen, bevor sie in das Produkt eingebaut werden, und das
die Verarbeitung diesen Zustand nicht verändert, die Instabilität durch
Einschluss von zusätzlichen
Additiven verzögert,
und die einzelnen Wirkstoffe der Arzneiform dazu bringt, einen stabilen
Zustand zu erreichen, bevor das Produkt letztendlich fertig gestellt
wird.
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Ebenfalls
bekannt ist, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Produkts die Stabilität des Produktes
ebenso beeinflussen kann. Veränderungen
im Hydrierungsgrad eines Polymerfilms wie etwa bei den Ethylcellulosen kann
die Geschwindigkeit der Wasserpermeation und der Wirkstoffverfügbarkeit
verändern.
Auch von Bindemitteln wie etwa Akazie ist bekannt, dass sie weniger
löslich
sind, wenn sie Feuchtigkeit und Wärme ausgesetzt werden. Der
Feuchtigkeitsgehalt eines Produkts kann jedoch ziemlich erfolgreich
durch Steuerungen in dem Verarbeitungsverfahren und eine gute Verpackung
des Produktes kontrolliert werden.
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Hydrophobe
Polymere wie etwa bestimmte Cellulosederivate, Zein, Acrylharze,
Wachse, höhere
aliphatische Alkohole sowie Polymilchsäuren und Polyglycolsäuren werden
im Stand der Technik verwendet, um kontrolliert freisetzende Arzneiformen
zu entwickeln. Verfahren zu Verwendung dieser Polymere zur Entwicklung
kontrolliert freisetzender Arzneiformen wie etwa Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen,
Kügelchen,
Perlen und Mikrokügelchen
beinhalten das Überziehen
der einzelnen Dosierungseinheiten mit diesen hydrophoben Polymeren.
Im Stand der Technik ist bekannt, dass diese hydrophoben Beschichtungen
entweder aus einer Lösung, einer
Suspension oder trocken aufgebracht werden können. Da die meisten dieser
Polymere eine geringe Löslichkeit
in Wasser aufweisen, werden sie üblicherweise
durch Auflösen
des Polymers in einem organischen Lösungsmittel und Aufsprühen der
Lösung
auf die einzelnen Arzneiformen (wie etwa Perlen oder Tabletten) und
Abdampfen des Lösungsmittels
aufgetragen.
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Wässrige Dispersionen
von hydrophoben Polymeren werden im Stand der Technik verwendet,
um pharmazeutische Arzneiformen aus ästhetischen Gründen zu
beschichten, wie etwa beim Filmbeschichten von Tabletten oder Kügelchen
oder für
die Geschmacksmaskierung. Diese Arzneiformen werden jedoch für die schnell
freisetzende Verabreichung des in der Arzneiform enthaltenen aktiven
Wirkstoffs verwendet.
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Die
Verwendung organischer Lösungsmittel
bei der Herstellung von hydrophoben Beschichtungen wird aufgrund
der inhärenten
Probleme bezüglich
Entflammbarkeit, Karzinogenität,
Umweltbedenken und Sicherheit im allgemeinen als unerwünscht angesehen.
Es wurde im Stand der Stand der Technik jedoch als sehr wünschenswert
angesehen, eine kontrolliert freisetzende Beschichtung zur Verfügung zu
stellen, die von wässrigen
Dispersionen eines hydrophoben Materials, wie etwa Ethylcellulose
abgeleitet ist.
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Obwohl
viele Formulierungen experimentiell hergestellt wurden, die auf
einer hydrophoben Beschichtung basieren, die von einer wässrigen
Dispersion abgeleitet ist, um eine kontrollierte Freisetzung eines
Wirkstoffes zu gewährleisten,
haben sich diese Formulierungen bis heute leider aufgrund von Stabilitätsproblemen nicht
als kommerziell verwendbar erwiesen. Wässrige Polymerdispersionen
wurden verwendet, um stabile kontrolliert freisetzende Arzneiformen
zu erzeugen, dies war jedoch nur mittels anderer Verfahren wie etwa Einbau
dieser Dispersionen in die Matrix der Arzneiform möglich, anstelle
der Verwendung einer Beschichtung aus der wässrigen Polymerdispersion,
um retardierende Eigenschaften zu erhalten.
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Beim
Beschichten unter Verwendung wässriger
Polymerdispersionen, um ein erwünschtes
Freisetzungsprofil des aktiven Wirkstoffs/der aktiven Wirkstoffe über mehrere
Stunden oder länger
zu erhalten, ist es im Stand der Technik bekannt, dass das Auflösungs-Freisetzungsprofil
sich durch Alterung verändert,
z.B. wenn das fertig gestellte beschichtete Produkt über einen
bestimmten Zeitraum gelagert wird, während dessen es an erhöhte Temperatur
und/oder Feuchtigkeit oberhalb von Umgebungsbedingungen ausgesetzt
sein kann. Dieses Problem wird beispielsweise von Dressman et al.,
Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18 (1991), Seiten
654–655,
Controlled Release Society, Inc. beschrieben, der berichtete, dass
Phenylpropanolamin-HCl Pellets, beschichtet mit einem auf Ethylcellulose
basierendem Film nur bei Raumtemperatur unter Umgebungsfeuchtebedingungen
stabil sind. Munday et al., Durg Devel. and Indus. Phar. 17 (15)
2135–2143 (1991)
berichtete ähnlich,
dass filmbeschichtete Theophyllin Minitabletten, filmbeschichtet
mit Ethylcellulose und PEG (2:1) und Ethylcellulose mit Eudragit
L (2:1) die Auflösung
nach Lagerung unter Belastungsbedingungen erschweren, wobei gesagt
wird, dass der Grad der Verlangsamung der Freisetzung direkt proportional
zur Temperatur ist, wohingegen der Effekt der relativen Feuchte
(RF) sich als nicht signifikant erwies. Munday et al. schlossen
daraus, dass die verringerte Freisetzungsgeschwindigkeit mit der
Verlangsamung der Geschwindigkeit der molekularen Diffusion des
Wirkstoffs durch das polymere Beschichtungsmaterial zusammenhängt, und
meinten, dass diese Veränderung
mit signifikanten Veränderungen
der Permeabilität
des Polymers zusammenhängt,
die während
der experimentellen Lagerung auftrat.
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Es
ist bekannt, dass dieses Instabilitätsproblem existiert, wenn Polymere
aus einer Lösung
mit organischem Lösungsmittel
aufgetragen werden.
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Aufgaben und
Zusammenfassung der Erfindung
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Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch
1 eine kontrolliert freisetzende Tablette zur Verfügung zu
stellen, welche ein festes Substrat enthaltend einen Wirkstoff,
aus der Gruppe bestehend aus Hydromorphon, Oxycodone, Dihydrocodein,
Codein, Dihydromorphin, Morphin, Buprenorphin oder einem Salz dieser
oder Mischungen dieser, und beschichtet mit einer wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers, z.B. Alkylcellulose oder
Acrylpolymere.
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Eine
andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrolliert
freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, die eine Vielzahl
von inerten Perlen (Kügelchen,
engl. „beads") umfasst, die eine
wirksame Menge eines Wirkstoffes umfassen, wobei die Perlen mit
einer wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers beschichtet sind und eine
reproduzierbare stabile Auflösung
gewährleisten,
trotz der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren
zur Herstellung einer kontrolliert freisetzenden Tablette zur Verfügung zu
stellen, umfassend ein Substrat, enthaltend einen Wirkstoff und
ein freisetzungsmodifizierendes Mittel, beschichtet mit einer wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers, so dass sich ein stabiles
Auflösungsprofil
des Wirkstoffes ergibt, wenn dieser in einer Anwendungsumgebung platziert
wird, trotz der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrolliert
freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, die ein Substrat
umfasst, enthaltend einen Wirkstoff und einen freisetzungsmodifizierendes
Mittel, beschichtet mit einer wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers, so dass sich ein stabiles Auflösungsprofil
des Wirkstoffes ergibt, wenn dieser in einer Anwendungsumgebung
platziert wird, sogar nach der Lagerung über einen Zeitraum, in dem
die beschichtete Formulierung an Lagerungsbedingungen bezüglich Temperatur
und/oder Feuchtigkeit ausgesetzt sein kann, die oberhalb von Umgebungsbedingungen
liegen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrolliert
freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, wobei die
kontrollierte Freisetzung durch ein freisetzungsmodifizierendes
Mittel und/oder eine Beschichtung auf der Formulierung aus einer
wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers wie etwa Ethylcellulose bewirkt
wird, wobei die Beschichtung eine stabile Auflösung des Wirkstoffes der in
der Formulierung enthalten ist, gewährleistet, trotz der Aussetzung
an beschleunigte Lagerungsbedingungen, so dass die Auflösung von
einer Regierungs-Zulassungsbehörde
wie etwa der US-FDA für
Zwecke der Vergabe eines Verfallsdatums als akzeptabel angesehen
wird.
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Die
oben genannten Aufgaben und andere werden durch die vorliegende
Erfindung gelöst,
wie sie in den Ansprüchen
definiert wird.
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In
einigen Ausführungsformen
wird bei einer Temperatur größer als
die Glasübergangstemperatur
der wässerigen
Dispersion der plastifizierten Ethylcellulose und einer relativen
Feuchte von etwa 60% bis etwa 100% ausgehärtet, um zu bewirken, dass
eine Ethylcelluloseteilchen in der Beschichtung verschmelzen und stufenweise
die Freisetzung des Wirkstoffes verlangsamen wenn sie an eine Umgebungsflüssigkeit
ausgesetzt werden, bis ein Endpunkt erreicht wird, an dem das ausgehärtete beschichtete
Substrat, wenn es einer in vitro Auflösung unterzogen wird, den Wirkstoff
in Mengen freisetzt, die zu keinem Zeitpunkt entlang der Auflösungskurve
um mehr als etwa 20% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes
variieren, verglichen mit der in vitro Auflösung des beschichteten Substrats
vor der Aushärtung.
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In
wiederum anderen Ausführungsformen
der Erfindung gewährleistet
die ausgehärtete
Formulierung eine stabilisierte Auflösung des Wirkstoffes, die nach
der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen unverändert bleibt,
wobei die stabilisierte Auflösung
von der United States Food & Drug
Administration zum Zwecke der Angabe von Verfallsdaten für diese
Formulierung als angemessen angesehen wird.
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Andere
Ausführungsformen
der Erfindung betreffen kontrolliert freisetzende Arzneimittelformulierungen
umfassend ein Substrat beschichtet mit einer wirksamen Menge einer
wässrigen
Dispersion von Ethylcellulose, um eine kontrollierte Freisetzung
eines Wirkstoffes zu erhalten, wobei die Formulierung nach der Aussetzung
an beschleunigte Lagerungsbedingungen von mindestens einen Monat
bei 40°C/75%
RF eine Menge des therapeutisch wirksamen Stoffes freisetzt, die
zu jedem gegebenen Auflösungszeitpunkt
um nicht mehr als etwa 20% der freigesetzten Gesamtmenge des therapeutisch
wirksamen Stoffes variiert, verglichen mit der in vitro Auflösung, die
vor der Lagerung durchgeführt
wird.
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In
anderen Ausführungsformen
gewährleistet
das beschichtete Substrat bei in vitro Auflösungstests nach der Aussetzung
an beschleunigte Lagerungsbedingungen eine Bandbreite, die zu jedem
Zeitpunkt nicht breiter ist als etwa 20%, verglichen mit dem Auflösungsprofil
vor der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen.
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Andere
Ausführungsformen
betreffen eine feste kontrolliert freisetzende orale Arzneiform,
umfassend ein Substrat enthaltend einen systemisch wirksamen therapeutischen
Stoff in einer ausreichenden Menge, um einen therapeutischen Effekt
zu erzielen, wenn die Formulierung oral verabreicht wird. Das Substrat
ist mit einer wässrigen
Dispersion aus plastifizierter Ethylcellulose überzogen und gehärtet für einen
ausreichenden Zeitraum bei einer Temperatur, die höher ist
als die Glasübergangstemperatur
der wässrigen
Dispersion aus plastifizierter Ethylcellulose, und bei einer RF
von etwa 60% bis etwa 100%, um eine kontrollierte Freisetzung des
Wirkstoffes zu erhalten, die, gemessen nach der USP Basket Methode
bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer
bei einem pH zwischen 1,6 und 7,2 bei 37°, im Bereich von etwa 5 bis
etwa 42,5 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach einer Stunde, etwa
15 bis etwa 66 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach zwei Stunden,
von etwa 17 bis etwa 75 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach vier
Stunden, und von etwa 20 bis etwa 90 Gew.-%. freigesetztem Wirkstoff
nach acht Stunden liegt, wobei das beschichtete Substrat gehärtet wird,
um die individuellen Ethylcellulosepartikel in der Beschichtung/dem Überzug zum
Zusammenfließen
zu bringen und die Freisetzung des Wirkstoffes bei Aussetzung an
ein Umgebungsfluid schrittweise zu verlangsamen, bis ein Endpunkt
erreicht ist, bei welchem die Freisetzungsgeschwindigkeit (z.B.
in-vitro-Auflösung),
die nach dem Aussetzen des beschichteten Substrates beschleunigten
Lagerungsbedingungen von 37°C
und 80% relativer Feuchte für
drei Monate stabil ist, bei Vergleich mit der Freisetzungsgeschwindigkeit,
die unmittelbar nach dem Härten
erhalten wird. Die Darreichungsform gewährleistet vorzugsweise einen
therapeutischen Effekt für
etwa 24 Stunden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren
zur Herstellung der Darreichungsform.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Erhalten
einer kontrolliert freisetzenden Formulierung eines Wirkstoffes,
umfassend erstellen eines festen Substrates, umfassend einen Wirkstoff,
Beschichten des Substrates mit einer ausreichenden Menge an wässriger
Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose, um eine vorbestimmte,
kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, wenn das
beschichtete Substrat einem Umgebungsfluid ausgesetzt wird, und
Härten
des beschichteten Substrates bei einer Temperatur, die größer ist
als die Glasübergangstemperatur
der wässrigen
Dispersion der plastifizierten Ethylcellulose, bei einer RF von
etwa 60% bis etwa 100% bis ein Härtungsendpunkt
erreicht ist, bei welchem das beschichtete Substrat eine stabilisierte
Auflösung
des Wirkstoffes gewährleistet,
welche nach Aussetzen an beschleunigte Lagerungsbedingungen unverändert ist.
Der Endpunkt wird zum Beispiel festgestellt durch Vergleichen des
Auflösungsprofils
der Formulierung unmittelbar nach dem Härten mit dem Auflösungsprofil
der Formulierung nach dem Aussetzen an beschleunigte Lagerungsbedingungen,
z.B. drei Monate bei einer Temperatur von 37°C und relativer Feuchte von
80%.
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Die
oralen festen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung gewährleisten
einen erwünschten
therapeutischen Effekt über
etwa 24 Stunden.
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Die
vorliegende Erfindung gewährleistet
viele Vorzüge
gegenüber
den Beschichtungen des Standes der Technik, einschließlich, ohne
darauf beschränkt
zu sein, die Vermeidung von organischen Lösungsmitteln, die inhärente Sicherheitsbedenken
aufweisen (Entflammbarkeit, Karzinogenität, Umweltbedenken, Sicherheit im
allgemeinen), und verlängerte
Stabilität,
die zu einer verlängerten
Halbwertszeit und einem späteren
Verfallsdatum führen
können.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Die
folgenden Zeichnungen veranschaulichen die Ausführungsformen der Erfindung
und sind nicht dazu gedacht den Schutzumfang der Erfindung, wie
durch die Ansprüche
abgedeckt, zu beschränken.
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A
ist ein SEM einer pharmazeutischen Perle beschichtet mit einer kontrolliert
freisetzenden Beschichtung vor der Aushärtung;
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B
ist ein SEM der beschichteten Perle wie in A gezeigt nach dem Aushärten;
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1 ist
eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse
erhalten in Vergleichsbeispiel 1;
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2 ist
eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse
des Vergleichsbeispiels 1A;
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3 ist
eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse
von Vergleichsbeispiel 1B;
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4 ist
eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse
des Vergleichsbeispiels 1C;
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5 ist
eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse
des Vergleichsbeispiels 1, und vergleicht die unter verschiedenen
Bedingungen erhaltenen Auflösungsprofile;
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6 ist
eine graphische Darstellung der anfänglichen Auflösungsprofile,
erhalten unter verschiedenen Aushärtungsbedingungen;
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7 ist
eine graphische Darstellung der für Vergleichsbeispiel 18A;
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8 ist
eine graphische Darstellung der für Vergleichsbeispiel 18 erhaltenen
Ergebnisse;
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9 ist
eine graphische Darstellung der für Vergleichsbeispiel 19 erhaltenen
Ergebnisse;
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10 ist
eine graphische Darstellung der für Beispiel 21 erhaltenen Ergebnisse;
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11 ist
eine graphische Darstellung, welche die in vitro Freisetzung der
Beispiele 22 und 23 mit einer kommerziell erhältlichen Referenz (MS Contin)
vergleicht;
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12 ist
eine ist eine graphische Darstellung der für die kontrolliert freisetzende
Formulierung der Beispiele 22 und 23 erhaltenen Blutspiegel gegenüber einer
kommerziell erhältlichen
Referenz (MS Contin);
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13 ist
eine graphische Darstellung der Blutspiegel, die erhalten werden,
wenn zwei 30 mg Kapseln des Beispiels 23 verabreicht werden, im
Vergleich zu einer 30 mg MS Contin Tablette;
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14 ist
ist eine graphische Darstellung, welche die in vitro Freisetzung
der Beispiele 23 und 24 mit MS Contin vergleicht;
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15 ist
eine graphische Darstellung der Blutspiegel, erhalten für die Beispiele
23 und 24 gegenüber MS
Contin; und
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16 ist
eine graphische Darstellung der Blutspiegel, die erhalten werden,
wenn zwei 30 mg Kapseln des Beispiels 24 gleichzeitig verabreicht
werden, im Vergleich zu einer 30 mg MS Contin Tablette.
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Detaillierte
Beschreibung
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Die
wässrige
Dispersion von hydrophoben Polymeren wie sie als Beschichtungen
in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können dazu
verwendet werden Substrate wie etwa Tabletten, Sphäroide (Kügelchen
oder Perlen), Mikrokügelchen,
Saaten, Pellets, Ionenaustauschharzperlen, und andere multipartikuläre Systeme
zu beschichten, um eine erwünschte
kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten. Gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellte Granulate, Kügelchen oder Pellets etc. können in
einer Kapsel oder in jeder anderen geeigneten Dosierungsform vorliegen.
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können jede geeignete Form, wie
etwa rund, oval, bikonkav, hemispherisch, jede polygonale Form wie
etwa quadratisch, rechteckig und pentagonal und dergleichen aufweisen.
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Um
eine kontrollierte freisetzende Formulierung zu erhalten, ist es üblicherweise
notwendig, das Substrat, welches den Wirkstoff umfasst, mit einer
ausreichenden Menge der wässrigen
Dispersion von hydrophobem Polymer, z.B. Ethylcellulose, und einem
die Freisetzung modifizierenden Porenbildner zu überziehen, um ein Gewichtszunahmeniveau
von etwa 2 bis etwa 25% zu erhalten. Obwohl der Überzug geringer oder mehr sein
kann, abhängig
von den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes und der erwünschten
Freisetzungsgeschwindigkeit, dem Einschluss eines Weichmachers in
der wässrigen
Dispersion und der Art und Weise des Einbaus dieses Weichmachers,
wie hier beispielhaft genannt.
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Die
ausgehärteten
beschichteten Substrate der vorliegenden Erfindung gewährleisten
ein stabiles Auflösungsprofil
(z.B. die Freisetzung des Wirkstoffes in der Anwendungsumgebung,
wenn sie über
ausgedehnte Zeiträume
bei Raumtemperatur und Umgebungsfeuchte (z.B. Langzeitprüfung (Realzeit))
gelagert werden, und wenn sie unter beschleunigten Lagerungsbedingungen
geprüft
werden.
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Die
Begriffe „stabiles
Auflösungsprofil" und „Aushärtungsendpunkt" werden für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung mit der Bedeutung definiert, dass das
ausgehärtete
beschichtete Substrat in reproduzierbarer Weise eine Freisetzung
des Wirkstoffes gewährleistet,
wenn es in eine Anwendungsumgebung platziert wird, die unverändert ist,
sogar nach Aussetzung des ausgehärteten
beschichteten Subtrats an beschleunigte Lagerungsbedingungen. Fachleute
werden verstehen dass „unverändert" bedeutet, dass jede
Veränderung
in der Freisetzung des Wirkstoffes aus der gehärteten beschichteten Formulierung
bezüglich
des erwünschten Effektes
als nicht signifikant angesehen wird. Für pharmazeutische Formulierungen
wird die Stabilität
beispielsweise durch eine Zulassungsbehörde wie die Food and Drug Administration
(FDA) in den Vereinigten Staaten zum Zweck der Zuordnung eines Verfallsdatums
für die
Formulierung bestimmt.
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Mit
dem Begriff „beschleunigte
Lagerungsbedingungen" sind
z.B. Lagerungsbedingungen bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhter relativer
Feuchte gemeint. Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „beschleunigte Lagerungsbedingungen" auf Lagerungsbedingungen,
denen die fertige Arzneiformulierung zum Zwecke des Erhalts der
Zulassungsbescheinigung (z.B. der FDA-Zulassung in den Vereinigten
Staaten) und der Zuteilung eines Verfallsdatum unterzogen wird.
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Der
Begriff „Verfallsdatum" wird für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung definiert als das Datum, das den Zeitraum
bezeichnet, währenddessen
von einem Ansatz des Produktes (z.B. des ausgehärteten beschichteten Substrats)
erwartet wird, dass er innerhalb der Spezifikation verbleibt wenn
er unter definierten Bedingungen gelagert wird, und nachdem es nicht
mehr verwendet werden sollte.
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Der
Begriff „Bandbreite" wird für Zwecke
der vorliegenden Erfindung definiert als der Unterschied der kontrolliert
freisetzenden Formulierungen bei in vitro Auflösungsmessungen, wenn das Auflösungsprofil
(Kurve) der Formulierung nach Vollendung der Herstellung des beschichteten
Produktes (vor der Lagerung) mit dem Auflösungsprofil verglichen wird,
das erhalten wird, nachdem das beschichtete Produkt an beschleunigte Lagerungsbedingungen
ausgesetzt war, ausgedrückt
als die Veränderung
in Prozent des freigesetzten Wirkstoffes aus dem beschichteten Produkt
an jedem Auflösungszeitpunkt
entlang der Auslösungskurven.
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Im
allgemeinen sind die Länge
der Studien und die Lagerungstestbedingungen, wie sie von Zulassungsbehörden wie
etwa der FDA für
pharmazeutische Formulierungen verlangt werden ausreichend, um Lagerung,
Auslieferung und nachfolgende Verwendung abzudecken. Mögliche Lagerungstestbedingungen
können
in Abhängigkeit
von den Besonderheiten des Produktes variieren. Beispielsweise können temperaturempfindliche
Wirkstoffsubstanzen unter einer alternativen, niedrigeren Temperatur
gelagert werden, die dann als die Langzeittest-Lagerungstemperatur
angesehen wird. In solchen Fällen
ist es allgemein akzeptiert, dass die beschleunigte Prüfung bei
einer Temperatur von mindestens 15°C oberhalb dieser bezeichneten
Langzeitlagerungstemperatur ausgeführt werden soll, zusammen mit
angemessenen relativen Feuchtebedingungen für diese Temperatur.
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Ein
allgemein akzeptierter Beschleunigungstest wie er in den FDA-Richtlinien
verwendet wird, bezieht sich auf die Lagerung eines Wirkstoffproduktes
(z.B. in seinem Behälter
und der Verpackung) bei 80% relativer Feuchte (RF) und 37°C (1985iger
FDA-Richtlinien). Wenn das Produkt beispielsweise drei Monate unter
diesen Bedingungen (chemische Stabilität, Auflösung und physikalische Eigenschaften)
aushält,
dann wird dem Wirkstoffprodukt z.B. ein zweijähriges Verfallsdatum zugeordnet.
Dieser beschleunigte Test wird nun auch bereits als akzeptabel angesehen,
wenn er bei 75% RF und 44°C
durchgeführt
wird (FDA-Richtlinien 1987). Es wurde kürzlich vorgeschlagen dass,
Langzeitlagerungstests für
pharmazeutische Formulierungen bei 25°C + 2°C und nicht weniger als 60%
RF + 5% über
einen minimalen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt werden. Es wurde ferner
vorgeschlagen, dass beschleunigte Prüfung bei pharmazeutischen Formulierungen
bei 40°C +
2°C bei
75% RH ± 5%
für einen
minimalen Zeitraum von 6 Monaten durchgeführt wird. Alle der oben genannten
beschleunigten Prüfungskriterien
und andere werden für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung als Äquivalent angesehen, bezüglich der
Bestimmung der Stabiliät
und der Bestimmung des Aushärtungsendpunktes.
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Der
Einschluss einer wirksamen Menge eines Weichmachers in die wässrige Dispersion
des hydrophoben Polymers und eines die Freisetzung modifizierenden
Porenbildners verbessert die physikalischen Eigenschaften des Films
weiter. Beispielsweise ist es notwendig, die Ethylcellulose vor
ihrer Verwendung als Beschichtungsmaterial zu plastifizieren, da
Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und
unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet.
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Die
Plastifizierung der Ethylcellulose kann entweder durch sogenannte „interne
Plastifizierung" als auch
durch „externe
Plastifizierung" bewerkstelligt
werden. Die Eignung eines Weichmachers hängt von dessen Affinität oder Solvatisierungskraft
für das
Polymer ab, sowie von seiner Effektivität in die Polymer-Polymerverknüpfungen
einzudringen. Eine derartige Aktivität verleiht die gewünschte Flexibilität durch
Verringerung der molekularen Steifigkeit. Im allgemeinen basiert
die in einer Beschichtungslösung
eingeschlossene Menge eines Weichmachers auf der Konzentration eines
Filmbildners, z.B. in den meisten Fällen von etwa 1 bis etwa 50
Gew.-% des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann
jedoch nur nach sorgfältigem
Experimentieren mit einer einzelnen Beschichtungslösung und
dem Auftragungsverfahren gut bestimmt werden.
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Ein
wichtiger Parameter bei der Bestimmung eines geeigneten Weichmachers
für ein
Polymer hängt mit
der Glasübergangstemperatur
(Tg des Polymers) zusammen. Die Glasübergangstemperatur hängt mit
der Temperatur oder dem Temperaturbereich zusammen, bei der es eine
fundamentale Veränderung
der physikalischen Eigenschaften des Polymers gibt. Diese Veränderung
spiegelt nicht eine Zustandsänderung
wieder, sondern eher eine Veränderung
der makromolekularen Mobilität
des Polymers.
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Unterhalb
der Tg ist die Polymerkettenmobilität stark eingeschränkt. Daher
wird sich bei einem gegebenen Polymer, wenn das Tg oberhalb von
Raumtemperatur liegt, das Polymer wie ein Glas verhalten, hart sein,
nicht biegsam und ziemlich spröde,
alles Eigenschaften, die bei der Filmbeschichtung relativ beschränkend sein
können,
da die beschichtete Arzneiform einer bestimmten Menge externer Belastung
ausgesetzt sein kann.
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Der
Einbau geeigneter Weichmacher in die Polymermatrix verringert in
effektiver Weise die Tg, so dass die Filme unter Umgebungsbedingungen
weicher, biegsamer und oft stärker
sind, und daher besser in der Lage, mechanischen Belastungen zu
widerstehen.
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Andere
Aspekte geeigneter Weichmacher umfassen die Fähigkeit des Weichmachers als
ein gutes „Quellungsmittel" für die Ethylcellulose
zu agieren, sowie die Unlöslichkeit
des Weichmachers in Wasser.
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Beispiele
geeigneter Weichmacher für
die hydrophoben Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar
sind (z.B. Ethylcellulose) umfassen wasserunlösliche Weichmacher wie etwa
Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat
und Triacetin, obwohl es möglich
ist, dass andere wasserunlösliche Weichmacher
(wie etwa acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rhizinusöl, etc.)
verwendet werden können. Triethylcitrat
ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der
vorliegenden Erfindung.
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Es
wurde ferner herausgefunden, dass der Zusatz einer geringen Menge
von Talkum die Tendenz der wässrigen
Dispersion zur Verklebung während
der Verarbeitung verringert und als Poliermittel wirkt.
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In
einem kommerziell erhältlichen
Produkt, Aquacoat® (wässrige Dispersion von Ethylcellulose
erhältlich
von FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.), wird die Ethylcellulose
in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
gelöst
und anschließend
in Wasser emulgiert, in Gegenwart eines Tensids und eines Stabilisators.
Nach der Homogenisierung zur Erzeugung von submikrogroßen Tröpfchen,
wird das organische Lösungsmittel
im Vakuum verdampft, um einen Pseudo-Latex auszubilden. Der Weichmacher wird
während
der Herstellungsphase nicht in den Pseudo-Latex eingebaut. Deshalb
ist es vor der Verwendung dessen als eine Beschichtung notwendig,
das Aquacoat® mit
einem geeigneten Weichmacher vor der Verwendung gründlich zu
vermischen. Eine andere wässrige
Dispersion von Ethylcellulose ist kommerziell erhältlich als
Surelease® (Colorcon,
Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dieses Produkt wird durch
Einbau von Weichmachern in die Dispersion während des Herstellungsprozesses
hergestellt. Eine heiße
Schmelze eines Polymers, Weichmachers (Dibutylsebacat) und Stabilisators
(Ölsäure) wird
als homogene Mischung hergestellt, die anschließend in einer alkalischen Lösung verdünnt wird,
um eine wässrige
Dispersion zu erhalten, die direkt auf Substrate aufgetragen werden
kann.
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Bezüglich der
Handhabung und der Lagerungsbedingungen sagt FMC, dass Aquacoat® einem
Anstieg der Viskosität
bei verlängerter
Aussetzung an Temperaturen unterhalb von 15°C oder oberhalb von 35°C unterliegt,
und dass die Viskosität
auf weniger als 100 cps durch Anwendung von Scherung (z.B. mit einem
Propellermischer) verringert werden kann. FMC stellt ferner fest,
dass ein kontinuierlicher Film durch ein Verfahren gebildet werden
kann, das als stufenweises Verschmelzen bekannt ist, wobei die individuellen
Latexteilchen miteinander verschmelzen, um einen kontinuierlichen
Film aus plastifiziertem Ethylcellulosepolymer zu bilden. Nach diesem
Zeitraum sollen die Eigenschaften konstant bleiben. Höhere Beschichtungstemperaturen
oder ein Hochtemperatur-„Aushärtungs"-Schritt wird als
für den
Prozess beschleunigend von FMC angegeben. Wenn der Verschmelzungsprozess
nicht vollständig
ist, sagt FMC, dass daraus eine Variabilität der Freisetzungsraten folgt.
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Die
stabilisierten kontrolliert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden
Erfindung setzen den Wirkstoff langsam frei, z.B. wenn sie in einer
Umgebungsflüssigkeit
in einer Anwendungsumgebung platziert werden. Mit „Umgebungsflüssigkeit" ist gemeint, dass
die Formulierung in einer wässrigen
Lösung
platziert wird (z.B. für
die in vitro Auflösung),
in simulierter Magenflüssigkeit
(z.B. gemäß der USP
Basket Methode (d.h. 37°C,
100 UPM, in der ersten Stunde 700 ml Magenflüssigkeit bei pH 1,2, anschließend Veränderung
auf 900 ml bei pH 7,5), oder in gastrointestinaler Flüssigkeit
(in vivo).
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Das
kontrollierte Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Formulierung
kann weiter verändert
werden, z.B. durch Variieren der Menge des Überzugs mit der wässrigen
Dispersion von hydrophobem Polymer, Veränderung der Weise, wie der
Weichmacher zu der wässrigen
Dispersion des hydrophoben Polymers zugesetzt wird, durch Veränderung
der Weichmachermenge relativ zum hydrophoben Polymer, durch den
Einschluss zusätzlicher
Stoffe oder Bindemittel, durch Veränderung des Herstellungsverfahrens,
etc.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die kontrolliert freisetzende Arzneiform
pharmazeutisch akzeptable Perlen (z.B. Sphäroide), enthaltend den aktiven
Bestandteil und beschichtet mit einer kontrolliert freisetzenden
Beschichtung. Der Begriff Sphäroid
ist in der Pharmazie bekannt und steht z.B. für ein kugelförmiges Granulat
mit einem Durchmesser von zwischen 0,2 mm und 2,5 mm, insbesondere
zwischen 0,5 mm und 2 mm. Ein geeignetes kommerziell erhältliches
Beispiel solcher Kügelchen sind
Nu Pariel 18/20 Perlen.
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Eine
Vielzahl der ausgehärteten,
beschichteten (stabilisierten) kontrolliert freisetzenden Sphäroide können anschließend in
einer Gelatinekapsel in einer Menge platziert werden, die ausreicht
um eine wirksame kontrollierte freisetzende Dosis zu gewährleisten,
wenn sie aufgenommen wird und in Kontakt mit Magenflüssigkeit
kommt.
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Sphäroide oder
Perlen, beschichtet mit einem therapeutischen Wirkstoff werden z.B.
durch Auflösen des
therapeutischen Wirkstoffes in Wasser und anschließende Aufsprühen der
Lösung
auf ein Substrat, z.B. Nu Pariel 18/20 Perlen, unter Verwendung
eines Wurstereinsatzes hergestellt. Gegebenenfalls werden zusätzliche
Stoffe vor der Beschichtung der Perlen auch zugesetzt, um die Bindung
des Hydromorphons an die Perlen zu unterstützen, und/oder um die Lösung zu
färben,
und dergleichen. Beispielsweise kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose
und dergleichen umfasst, mit oder ohne Farbstoff zu der Lösung zugesetzt
werden, und die Lösung
wird vor ihrer Auftragung auf die Perlen vermischt (zum Beispiel
für etwa
eine Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem
Beispiel Perlen, können
dann gegebenenfalls mit einem Barrierenmittel überzogen werden, um den therapeutisch
wirksamen Stoff von der hydrophoben kontrolliert freisetzenden Beschichtung
zu trennen. Ein Beispiel eines geeigneten Barrierenstoffes ist eines
das Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) umfasst. Es kann jedoch
jeder beliebige Filmbildner, der im Stand der Technik bekannt ist,
verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass der Barrierenstoff die
Auflösungsgeschwindigkeit
des Endproduktes nicht beeinflusst.
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Die
(optional) HPMC-geschützten
Hydromorphonperlen können
anschließend
mit einer wässrigen Dispersion
des hydrophoben Polymers und des Porenbildners überzogen werden. Die wässrige Dispersion des
hydrophoben Polymers umfasst ferner vorzugsweise eine wirksame Menge
eines Weichmachers, z.B. Triethylcitrat. Vorformulierte wässrige Dispersionen
von Ethylcellulose, wie etwa Aquacoat® oder
Surelease®, können verwendet
werden. Wenn Surelease® verwendet wird, ist es
nicht notwendig, separat einen Weichmacher zuzusetzen.
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Die
Beschichtungslösungen
der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise zusätzlich zu
dem Filmbildner, Weichmacher und Lösungsmittelsystem (d.h. Wasser),
einen Farbstoff, um gutes Aussehen und Produktunterscheidung zu
gewährleisten.
Farbe kann der Lösung
des therapeutisch wirksamen Stoffes an Stelle von oder zusätzlich zu
der wässrigen
Dispersion des hydrophoben Polymers zugesetzt werden. Beispielsweise
kann Farbe zu Aquacoat® durch Verwendung von
Alkohol- oder Propylenglycolbasierten Farbdispersionen zugesetzt
werden, gemahlene Aluminiumfarblacke und Trübungsmittel wie etwa Titandioxid
durch Zusetzen von Farbe mit Scherung zu einer wasserlöslichen
Polymerlösung
und anschließend
Verwenden von niedriger Scherung zu dem plastifizierten Aquacoat®.
Alternativ kann jede geeignete Methode zur Gewährleistung von Farbe für die Formulierung
der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Stoffe zur
Gewährleistung
von Farbe bei den Formulierungen, wenn eine wässrige Dispersion von Acrylpolymer
verwendet wird, umfassen Titandioxid und Farbpigmente wie etwa Eisenoxidpigmente.
Der Einbau von Pigmenten kann jedoch den retardierenden Effekt der
Beschichtung erhöhen.
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Die
plastifizierten wässrigen
Dispersionen von hydrophobem Polymer und Porenbildner können auf das
Substrat, welches den Wirkstoff enthält, durch Sprühen unter
Verwendung jeder geeigneten Sprühvorrichtung,
die im Stand der Technik bekannt ist aufgetragen werden. In einer
bevorzugten Ausführung
wird ein Wurster-Wirbelbettsystem verwendet, in dem ein Luftstrom,
der von unten eingedüst
wird, das Kernmaterial aufwirbelt und eine Trocknung bewirkt, während die
hydrophobe Polymerbeschichtung aufgesprüht wird. Eine ausreichende
Menge der wässrigen
Dispersion des hydrophoben Polymers um eine vorherbestimmte kontrollierte
Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat
an eine Anwendungsumgebung ausgesetzt wird, wird bevorzugt aufgetragen,
wobei weitere Überlegungen
in Betracht gezogen werden, wie etwa die physikalischen Eigenschaften
des Wirkstoffes, die Art und Weise des Einbaus des Weichmachers.
Nach dem Beschichten mit dem hydrophoben Polymer wird ein weiterer Überzug eines
Filmbildners, wie etwa Opadry® gegebenenfalls auf die
Kügelchen
aufgetragen. Dieser Überzug
wird, sofern überhaupt,
gewährleistet,
um die Agglomerierung der Perlen wesentlich zu verringern.
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Als
nächstes
werden die beschichteten Perlen ausgehärtet, um eine stabilisierte
Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zu erhalten.
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Die
optimalen Aushärtungswerte
für die
Temperatur, die Feuchte und die Zeit für die einzelne Formulierung
wird experimentell bestimmt. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung, in denen das Substrat eine pharmazeutisch akzeptable
Perle mit dem darauf beschichteten Wirkstoff ist, werden die Kügelchen,
die mit der wässrigen
Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose überzogen wurden, mittels einer Ofenhärtung stabilisiert,
die bei einer Temperatur von etwa 60°C und einer relativen Feuchte
von etwa 60% bis etwa 100% über
einen Zeitraum von ungefähr
48 bis etwa 72 Stunden durchgeführt
wird. Dies wird gezeigt in Bezug auf die Hydromorphonperlen, die
in den unten angegebenen Beispielen beschrieben sind.
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Der
Fachmann wird jedoch erkennen, dass notwendige Aushärtungsbedingungen
durch den einzelnen Wirkstoff, der in der Formulierung eingebaut
ist, beeinflusst werden, wie auch durch die Dicke der kontrolliert
freisetzenden Beschichtung, die Größe des Substrats (z.B. Perlen
im Vergleich zu Tabletten).
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Es
wird insbesondere angenommen, dass der Zeitraum, der für das Aushärten bis
zu einem Endpunkt, wie oben beschrieben, benötigt wird, tatsächlich länger oder
kürzer
als der oben genannte 48 bis 72-stündige Zeitraum sein kann. Derartige
Aushärtungszeiten,
die das beabsichtigte Ergebnis einer stabilisierten Formulierung
erreichen, werden als durch die beigefügten Ansprüche mit erfasst angesehen.
Zusätzlich
wird von den Fachleuten problemlos erkannt, dass es möglich sein
kann, die mit wässriger
Dispersion beschichteten Substrate der vorliegenden Erfindung auf
andere Arten auszuhärten,
um den Endpunkt zu erreichen, an dem das beschichtete Substrat ein
stabiles Auflösungsprofil
gewährleistet.
Solche zusätzlichen
Aushärtungsverfahren, die
das beabsichtigte Ergebnis einer stabilisierten Formulierung erreichen,
werden auch als durch die beigefügten
Ansprüche
mit erfasst angesehen.
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Der
Aushärtungsendpunkt
kann durch Vergleich des Auflösungsprofils
des ausgehärteten,
beschichteten Substrates (z.B. der „Formulierung") unmittelbar nach
dem Aushärten
(im Folgenden als „das
anfängliche Auflösungsprofil") bezeichnet, mit
dem Auflösungsprofil
der Formulierung nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen
bestimmt werden. Im allgemeinen kann der Aushärtungsendpunkt durch Vergleichen
des Auflösungsprofils
der Formulierung nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen von
z.B. 37°C/80%
RF oder 40°C/75%
RF über
einen Zeitraum von einem Monat, mit dem anfänglichen Auflösungsprofil
bestimmt werden. Der Aushärtungsendpunkt
kann jedoch ferner bestätigt
werden durch Fortsetzen der Aussetzung der ausgehärteten beschichteten
Formulierung an beschleunigte Lagerungsbedingungen über einen
weiteren Zeitraum und Vergleich des Auflösungsprofils der Formulierung
nach der weiteren Aussetzung von z.B. zwei Monaten und/oder drei
Monaten, mit dem erhaltenen anfänglichen
Auflösungsprofil.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, in welchen das ausgehärtete beschichtete
Substrat eine pharmazeutische Formulierung ist, wird der Aushärtungsendpunkt
erreicht, wenn die entlang eines Graphs der Auflösungskurve eingezeichneten
Datenpunkte, die beispielsweise nach der Aussetzung an beschleunigte
Bedingungen von ein bis drei Monaten erhalten werden, eine Freisetzung des
Wirkstoffes zeigen, die an jedem gegebenen Zeitpunkt um nicht mehr
als etwa 20% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes variiert,
verglichen mit der in vitro Auflösung,
die vor der Lagerung durchgeführt wird.
Ein derartiger Unterschied in den in vitro Auflösungskurven, wird im Stand
der Technik als „Bandbreite" oder eine „Bandweite" von z.B. 20% bezeichnet.
Im allgemeinen wird die Formulierung, bei der die in vitro Auflösung vor
der Lagerung und nach der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen
um nicht mehr als z.B. etwa 20% der Gesamtmenge des freigesetzten
Wirkstoffes variiert als akzeptabel angesehen, wenn sie von regierungsamtlichen
Zulassungsbehörden
wie etwa der US FDA bei Stabilitätserwägungen und
der Vergabe von Verfallsdaten untersucht wird. Akzeptable Bandbreiten
werden von der FDA auf einer Fall-zu-Fall-Basis bestimmt, und jede
Bandbreite für
ein bestimmtes Pharmazeutikum, das als akzeptabel angesehen werden
würde von
einer derartigen regierungsamtlichen Zulassungsbehörde, wird
als in die beigefügten
Ansprüche
fallend betrachtet. In bevorzugten Ausführungsformen ist die vorgenannte
Bandbreite nicht größer als
15% der Gesamtmenge an freigesetztem Wirkstoff. In stärker bevorzugten
Ausführungsformen
ist die Bandbreite nicht größer als
10% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes. In den beigefügten Beispielen
liegt die Bandbreite oft beträchtlich
unterhalb von 10%.
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Die
Freisetzung des Wirkstoffes aus der kontrolliert freisetzenden Formulierung
der vorliegenden Erfindung wird durch den Zusatz eines oder mehrerer
freisetzungsmodifizierender Stoffe beeinflusst, d.h. auf eine erwünschte Geschwindigkeit
eingestellt.
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Die
freisetzungsmodifizierenden Stoffe, die als Porenbildner fungieren,
können
anorganisch oder organisch sein und Materialien umfassen, die aufgelöst, extrahiert
oder aus den Beschichtungen in der Anwendungsumgebung ausgelaugt
werden können.
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Beispielsweise
können
die Porenbildner ein oder mehrere wasserlösliche hydrophile Polymere
umfassen, um die Freisetzungscharakteristika der Formulierung zu
verändern.
Beispiele geeigneter hydrophiler Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose,
Celluloseether, Acrylharze und von Proteinen abgeleitete Materialien.
Von diesen Polymeren sind die Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulose
und Carboxyalkylcellulosen bevorzugt. Es können auch synthetische wasserlösliche Polymere
verwendet werden, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenoxid, etc. und Polysaccharide, z.B. Pullulan, Dextran,
etc.. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung umfasst das hydrophile Polymer Hydroxypropylmethylcellulose.
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Zusätzlich kann
eine wasserlösliche
Polydextrose, die sich bis auf einen Gehalt von mindestens etwa 1
Gew.-% in Wasser bei 25°C
auflöst,
in die kontrolliert freisetzende Beschichtung eingebaut werden.
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Die
Porenbildner umfassen ferner Alkalimetallsalze, Polysaccharide,
wie etwa Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid,
Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat und dergleichen.
Geeignete Polysaccharide umfassen Sucrose, Glucose, Fruktose, Mannitol,
Laktose, Mannose, Galaktose, Sorbitol und dergleichen. Die porenbildenden
Feststoffe können
auch Polymere sein, die in der Anwendungsumgebung löslich sind,
wie etwa Carbowachse®, Carbopol® und
dergleichen. Die Porenbildner umfassen Diole, Polyole, polyhydrische
Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyglycole, Poly(a-w)Alkylendiole,
und dergleichen. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei deren
Entfernung aus Schichten werden Kanäle und Poren durch die Schichten
ausgebildet, die sich mit in der Anwendungsumgebung vorliegenden
Flüssigkeit
füllen.
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Semipermeable
Polymere können
auch in die kontrollierte Freisetzung der Beschichtung eingebaut werden,
um die Freisetzungscharakteristika der Formulierung zu verändern. Derartige
semipermeable Polymere umfassen beispielsweise Celluloseacylat,
Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat,
Cellulosetriacetat, beta-Glucanacetat, Acetaldehydimethylacetat,
Celluloseacetatethylcarbamat, Polyamid, Polyurethan, sulfoniertes
Polystyrol, Celluloseacetatphthalat, Cellulosemethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat,
Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatchloracetat,
Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulosepentanolat, Celluloseacetatvalerat,
Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetatbutyrat, sowie
andere semipermeable Polymere wie diejenigen, die im US Patent Nr. 4,285,987
(hiermit per Zitierung einbezogen) beschrieben sind, wie auch die
selektiv permeablen Polymere, die aus einer Copräzipitation eines Polykations
und eines Polyanions gebildet werden, wie in den US Patent Nrn.
3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,142 (hiermit
per Zitierung einbezogen) beschrieben sind.
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Die
kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der freiliegenden Erfindung
können
auch andere freisetzungsmodifizierende Mittel umfassen, wie etwa
Celluloseacetatphthalat, wie etwa die im US Patent Nr. 2,196,768,
hier per Zitierung einbezogen, beschriebenen. Andere geeignete die
Freisetzung kontrollierende Stoffe, die in die kontrolliert freisetzende
Beschichtung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, umfassen
Schellack, Zein, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Sandarac,
modifizierter Schellack, etc.
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Die
kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung
können
auch freisetzungsmodifizierende Stoffe umfassen, die die Erosion
fördern
(d.h. Erosionspromoter), wie etwa Stärke (einschließlich ohne
darauf beschränkt
zu sein: Maisstärke,
Reisstärke, α-Stärke, Carobxymethylstärke, Kartoffelstärke und
andere pflanzliche Stärken),
modifizierte Stärke
und Stärkederivate.
Diese Kategorie ist auch dazu gedacht andere erosionsfördernde
Stoffe wie etwa Gummen, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein,
Xanthangummi, Alginsäure,
andere Alginate, Bentonit, Veegummi, Agar, Guar, Johannesbrotkerngummi,
Gummi arabicum, Quince-Psyllium, Flachssaat, Okragummi, Arabinoglactin,
Pektin, Tragacanth, Scleroglucan, Dextran, Amylose, Amylopektin,
Dextrin, etc., vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Ionenaustauschharze,
wie etwa Kaliumpolymethacrylat, Carrageenan, kappa-Carrageenan,
lambda-Carrageenan, Gummi-Karaya, biosynthetischer Gummi etc.
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Die
kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung
können
auch freisetzungsmodifizierende Stoffe umfassen, die bei der Herstellung
von mikroporösen
Schichten in der Anwendungsumgebung nützlich sind, wie etwa Polycarbonate
bestehend aus linearen Polyestern von Carbonsäuren, in denen die Carbonatgruppen
in der Polymerkette wieder auftreten, mikroporöse Materialien hergestellt
durch die Phosgenierung eines Dihydroxylaromaten wie etwa Bisphenol,
ein mikroporöses
Poly(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide
wie etwa Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Modacrylcopolymere einschließlich den aus
Polyvinylchlorid und Acrylnitril gebildeteten, mikroporöse Styrolacryle
und deren Copolymere, poröse
Polysulfone mit einem Diphenylensulfon in einer linearen Kette daraus,
halogeniertes Poly(vinyliden), Polychlorether, Acetalepolymere,
Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder
eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Poly(alkylensulfide), Phenole,
Polyester, mikroporöse
Polysaccharide mit substituierten Hydroglucoseeinheiten, die eine
verringerte Permeabilität
gegenüber
dem Durchtritt von Wasser und biologischen Flüssigkeiten zeigen, assymetrische
poröse
polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere,
Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Rohdichte,
und Materialien wie sie in den US Patenten Nr. 3,595,752; 3,643,178;
3,654,066; 3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388;
und 3,853,601 (wobei alle hiermit per Zitierung einbezogen sind);
sowie im Britischen Patent Nr. 1,126,849; und in Chemical Abstracts,
Volume 71, 427F, 22573F, 1969, beschrieben sind.
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Zusätzliche
mikroporöse
Materialien zur Ausbildung mikroporöser Schichten umfassen Polyurethan, vernetztes
kettenverlängertes
Polyurethan, Polyimide, Polybenzimidazole, Collodion, regenerierte
Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien
hergestellt durch Diffusion multivalenter Kationen in Polyelektrolytsole,
mikroporöse
Derivate von Polystyrol wie etwa Poly(natriumstyrolsulfonate), Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid),
mikroporöse
Celluloseacrylate und dergleichen, mikroporöse Polymere wie die in den
US Patenten Nr. 3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006;
3,546,142; 3,615,024; 3,646,178; sowie 3,852,224 (wobei alle hiermit
per Zitierung einbezogen sind) beschriebenen.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist das freisetzungsmodifizierende Mittel
Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, Metallstearate oder Mischungen
davon.
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Im
allgemeinen, kann die Menge des in den kontrolliert freisetzenden
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung vorliegenden freisetzungsmodifzierenden
Mittels bei etwa 0,1% bis etwa 80 Gew.-% liegen, bezogen auf das
kombinierte Gewicht des hydrophoben Polymers (z. B. Ethylcellulose)
und des freisetzungsmodifizierenden Mittels. Im allgemeinen liegt
das Verhältnis
von hydrophobem Polymer zu hydrophilem Polymer bei etwa 99:1 bis
etwa 20:80, nach Gewicht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
umfassen die kontrolliert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden
Erfindung von etwa 0,1% bis etwa 50% und in besonders bevorzugten
Ausführungsformen
von etwa 0,1% bis etwa 25 Gew.-% des freisetzungsmodifizierenden Mittels,
bezogen auf das kombinierte Gewicht des hydrophoben Polymers und
des freisetzungsmodifizierenden Mittels.
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Der
Wirkstoff (die Wirkstoffe), die in den kontrolliert freisetzenden
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, umfassen
Hydromorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Codein, Dihydromorphin, Morphine,
Buprenorphin, Salze jedes der vorgenannten, Mischungen beliebiger
der vorgenannten und dergleichen.
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Wenn
die kontrolliert freisetzende Beschichtung der vorliegenden Erfindung
auf Tabletten aufgetragen werden soll, kann der Tablettenkern (z.B.
das Substrat) den Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptierten
inerten pharmazeutischen Füll-(Streck)Material
enthalten, einschließlich
ohne darauf beschränkt
zu sein Sucrose, Dextrose, Laktose, mikrokristalline Cellulose,
Xylitol, Fruktose, Sorbitol, Mischungen davon und dergleichen. Auch
kann eine wirksame Menge jedes allgemein akzeptierten pharmazeutischen
Gleitmittels, einschließlich
die Kalzium- oder Magnesiumseifen zu den oben genannten Stoffen
des Bindemittels vor der Kompression der Tablettenkernstoffe zugesetzt
werden. Besonders bevorzugt ist Magnesiumstearat in einer Menge
von etwa 0,2 bis 3 Gew.-% der festen Arzneiform.
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In
bestimmten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfasst das beschichtete Substrat eine zusätzliche
Dosis eines Wirkstoffes, eingeschlossen entweder in der kontrolliert
freisetzenden Beschichtung, umfassend die wässrige Dispersion des hydrophoben
Polymers, oder in einer zusätzlichen
Beschichtung, die auf die äußere Oberfläche der
kontrolliert freisetzenden Beschichtung aufbeschichtet ist. Dies
kann dann erwünscht
sein, wenn beispielsweise eine Beladungsdosis eines therapeutisch
wirksamen Stoffes gebraucht wird, um therapeutisch wirksame Blutspiegel
des Wirkstoffes zu gewährleisten,
wenn die Formulierung zum ersten Mal an Magenflüssigkeit exponiert wird.
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A
ist eine Rasterelektronenmikrographie (SEM) eines Theophyllinkügelchens
beschichtet vor der Aushärtung,
aufgenommen bei einer Vergrößerung von
18 000. Die Beschichtung ist eine wässrige Dispersion aus Ethylcellulose,
beschichtet bis zu einer Gewichtszunahme von 5%. Die SEM zeigt die
einzelnen Teilchen von Ethylcellulose auf der Beschichtung. Aufgrund
von Brüchen
oder Poren in der Beschichtung ermöglicht die Beschichtung den
Durchtritt von Umgebungsflüssigkeit
an den darunter liegenden Kern, wo der Wirkstoff zu finden ist.
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B
ist ein SEM des Theophyllinkügelchens,
gezeigt in A, aufgenommen nachdem das Kügelchen in einem Ofen bei 60°C und einer
relativen Feuchte von etwa 85% während
einem Zeitraum von 72 Stunden ausgehärtet wurde. Die SEM der B ist
bei einer Vergrößerung von
15 000 aufgenommen worden. Die einzelnen Ethylcellulosepartikel
sind in so einem Ausmaß koalesziert
und zusammengeschmolzen, dass eine weitere Aussetzung an Temperaturen
oberhalb der Glasübergangstemperatur
der wässrigen
Dispersion und eine relative Feuchte von etwa 60% bis etwa 100%
keine weitere Koaleszenz oder Schmelzung bewirkt, welche das Auflösungsprofil
des beschichteten Substrats weiter ändern würde.
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Detaillierte
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden
Erfindung. Sie sind nicht dazu gedacht, die Ansprüche in irgendeiner
Art und Weise zu beschränken.
Bei den folgenden Tabletten, welche die Ergebnisse von Auflösungstests
wiedergeben, bezeichnen die unterstrichenen Zahlen Stunden, und
die in den Säulen
unterhalb dieser unterstrichenen Zahlen angegebenen Figuren bezeichnen
den Prozentsatz des gelösten
aktiven Bestandteils.
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VERGLEICHSBEISPIEL 1
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Hydromorphonkügelchen
wurden hergestellt durch Auflösen
von Hydromorphon HCl in Wasser, Zusetzen von Opadry® Y-5-1442,
Light Pink (ein von Coloron West Point, Pennsylvania erhältliches
Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Titandioxid, Polyethylenglycol und D & C Red. No. 30 Aluminium Farblack
enthält),
20 Gew.-%, und etwa 1-stündiges
Mischen, sowie anschließendes
Aufsprühen auf
Nu Pariel 18/20 Perlen unter Verwendung eines Wurstereinsatzes.
Die resultierenden beschichteten Kügelchen wurden anschließend mit
Opadry® Y-5-1442
Light Pink (15 Gew.-%) überzogen.
Das resultierende Präparat
hatte die unten in Tabelle 1 angegebene Formulierung:
-
-
Die
Hydromorphon-HPMC-geschützten
Perlen wurden anschließend
mit 15 Gew.-% Aquacoat
® überzogen (enthaltend Triethylcitrat),
und anschließend
mit Opadry Light Pink 5 Gew.-% nach dem Aushärten (siehe Tabelle 2) überzogen.
Die bei hoher Feuchte ausgehärteten
Perlen wurden in einem Wirbelbett vor dem letzten Überzug getrocknet. TABELLE
2 – Zusammensetzung
nach der Beschichtung
Bestandteil | Prozent |
Hydromorphonkügelchen | 80.57% |
Aquacoat® ECD
30 | 12.06% |
Triethylcitrat | 2.39% |
Opadry® Lt.
Pink | 4.98% |
Y-5-1442
(Überzug) | 100% |
-
Das
Produkt wurde anschließend
in vier Teile aufgeteilt. In Beispiel 1 wurden die beschichteten
Kügelchen
in einem 30 cm3 Bernstein-Glasprobenfläschen abgefüllt und
in einem Ofen 72 Stunden bei 60°C/85% relativer
Feuchte ausgehärtet.
Beim Vergleichsbeispiel 1A wurden die beschichteten Perlen 24 Stunden
bei 60°C
unter trockenen Bedingungen ausgehärtet. Bei Vergleichsbeispiel
1B wurden die beschichteten Perlen 72 Stunden lang bei 60°C unter trockenen
Bedingungen ausgehärtet.
Bei Vergleichsbeispiel 1 C wurden die beschichteten Kügelchen
24 Stunden bei 60°C
und 85% relativer Feuchte ausgehärtet.
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Alle
bei den oben genannten vier verschiedenen Bedingungen ausgehärteten Produkte
wurden anschließend
bezüglich
ihrer Stabilität
unter den folgenden Bedingungen geprüft:
Raumtemperatur; 37°C trocken;
37°C/85%
relative Feuchte (RF); 50°C
trocken; 60°C
trocken; sowie 60°C/85%
RF.
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Die
relative Feuchte in einem wassergefüllten Exsikkator in einem 60°C Ofen wurde
wie folgt bestimmt. Zuerst werden etwa 500 g gereinigten Wassers
in einen Kunsstoffexsikkator eingegossen und der Metallschutz eingesetzt.
Ein Hygrometer/Temperaturanzeiger wird auf der Oberseite des Schutzes
platziert und der Exsikkator wird abgedeckt und in dem 60°C Ofen 24
Stunden lang platziert. Nach 24 Stunden betrug die relative Feuchte
in dem Exsikkator 85%, während
die Temperatur immer noch bei 60°C
verblieb. Beim Platzieren des Hygrometers allein in dem 60°C Ofen über 24 Stunden
betrug die relative Feuchte 9% bei 60°C.
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Die
Auflösungstests
wurden nach der USP Basket Methode, 37°C 100 UPM, erste Stunde 700
ml Magenflüssigkeit
bei pH 1,2, anschließend
Wechsel auf 900 ml bei pH 7,5 durchgeführt. In jedem Fall wurde die Auflösung durch
Platzieren einer offenen Kapsel enthaltend die spezifizierte Menge
der ausgehärteten
Kügelchen
(8 mg Hydromorphon HCl, 209 mg Kügelchen ± 10%)
in ein Gefäß durchgeführt.
-
Es
wurde beobachtet, dass die Auflösung
des Beispiels 1 sich unter diesen beschleunigten Bedingungen nicht
veränderte,
mit der Ausnahme dass Veränderungen
zu beobachten waren bezüglich
der extremen Bedingungen von 60°C/85%
RF.
-
Die
Ergebnisse für
das Beispiel 1 sind unten in den Tabellen 3–8 ausgeführt:
-
TABELLE
3 – RAUMTEMPERATUR
-
-
-
TABELLE
6 – 50°C (trocken)
-
TABELLE
7 – 60°C (trocken)
-
-
Die
in Tabelle 5 angegebenen Daten zeigen dass trotz der Aussetzungen
an beschleunigte Bedingungen die Veränderung der freigesetzten Hydromorphonmenge
zu jedem Zeitpunkt nicht signifikant war. Die größte Bandbreite trat bei 24
Stunden (nach zwei Monaten Lagerung) auf, wobei der Unterschied
der freigesetzten Menge 1,5% beträgt. Im Gegensatz dazu, zeigen
die Auflösungsprofile
der Vergleichsbeispiele 1A, 1B und 1C eine kontinuierliche Verlangsamung
(z.B. Aushärtung)
bei allen beschleunigten Bedingungen. Die Ergebnisse sind in den
Tabellen 9, 10 bzw. 11 aufgeführt.
Der weiteste Punkt der Bandbreite für das Vergleichsbeispiel 1A
betrug 22,4% (nach 4 Stunden Auflösung). Der weiteste Punkt der
Bandbreite für
das Vergleichsbeispiel 1B liegt bei 17,3% (bei 12 Stunden Auflösung). Der
weiteste Punkt der Bandbreite für
das Vergleichsbeispiel 1C liegt demgegenüber bei nur 9,1% (bei 18 Stunden
Auflösung).
Die Tatsache, dass die Ergebnisse des Vergleichsbeispiels 1C eine
wesentliche Verbesserung im Vergleich zu den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele
1A und 1B darstellen, ist nicht überraschend,
da dies das einzige Vergleichsbeispiel war, welches eine Aushärtung bei
hohen relativen Feuchtebedingungen verwendete.
-
TABELLE
9 – Vergleichsbeispiel
1A
-
TABELLE
10 – Vergleichsbeispiel
1B
-
TABELLE
11 – Vergleichsbeispiel
1C
-
1 ist
eine graphische Darstellung der mit Beispiel 1 erhaltenen Auflösungsergebnisse,
und vergleicht das anfängliche
Auflösungsprofil
mit dem Auflösungsprofil
nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80%
RF.
-
Die 2 ist
eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel
1A, und vergleicht das anfängliche
Auflösungsprofil
mit dem Auflösungsprofil
nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80%
RF.
-
3 ist
eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel
1B, und vergleicht das anfängliche
Auflösungsprofil
mit dem Auflösungsprofil
nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80%
RF.
-
4 ist
eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel
1C, und vergleicht das anfängliche
Auflösungsprofil
mit dem Auflösungsprofil
nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80%
RF.
-
Beim
Vergleich der Ergebnisse wie in 1 dargestellt
(Beispiel 1) mit den Ergebnissen wie sie in den 2–4 dargestellt
sind (Vergleichsbeispiele) wird sofort offensichtlich, dass nur
im Beispiel 1 das anfängliche
und das Auflösungsprofil
nach 8 Wochen unter Lagerungsbedingungen von 37°C/80% RF im wesentlichen identisch
sind.
-
5 ist
eine graphische Darstellung der Auflösungsprofile des Beispiels
1, und vergleicht das anfängliche
Auflösungsprofil
mit den Auflösungsprofilen,
die nach 8 Wochen Lagerung unter verschiedenen Bedingungen (Raumtemperatur;
37°C/80%
RF; und 60°C,
trocken) erhalten wurden. Die Auflösungsprofile des Beispiels
1 nach 8 Wochen unter diesen verschiedenen Bedingungen ist im wesentlichen
identisch.
-
Schließlich ist
die 6 eine graphische Darstellung der anfänglichen
Auflösungsprofile,
erhalten nach verschiedenen Aushärtungsbedingungen
(Aushärtung
von 2 Stunden bei 60°C
trocken (Stand der Technik); 72 Stunden bei 60°C/85% RF (Beispiel 1); 24 Stunden
bei 60°C
trocken (Vergleichsbeispiel 1A); 72 Stunden bei 60°C trocken
(Vergleichsbeispiel 1B); und bei 60°C und 85% RF über 24 Stunden
(Vergleichsbeispiel 1C)).
-
VERGLEICHSBEISPIEL 2 – Aushärtung bei
60°C trockener
Wärme – Längere Trocknung
-
In
Beispiel 2 wurden Hydromorphon HCl-Perlen gemäß Beispiel 1 hergestellt, um
herauszufinden, ob die stabilisierte anfängliche Auflösung erreicht
nach einer Aushärtung
bei 60°C/85%
RH stattdessen auch durch einen längeren Trocknungszeitraum ohne
Feuchte erzielt werden kann. Nach dem Beschichten mit Aquacoat®,
wird ein weiterer Überzug
von Opadry Y-5-1442, Light Pink auf die Kügelchen aufgetragen. Das beschichtete
Produkt hatte die unten in Tabelle 5 aufgeführte Zusammensetzung:
-
TABELLE
12 – Zusammensetzung
nach dem Beschichten
-
Die
Aquacoat®-beschichteten
Hydromorphon HCl-Perlen wurden anschließend in einem 60°C Trockenofen
ausgehärtet,
und bei 60° trockener
Wärme gelagert.
Die ausgehärteten
Kügelchen
wurden in offenen Gelatinekapseln platziert, welche die spezifizierte
Menge von ausgehärteten
Kügelchen
(etwa 8 mg Hydromorphon HCl) enthielten, und anschließend wurden
Auflösungsstudien
in der Art und Weise durchgeführt
wie sie in Beispiel 1 ausgeführt
ist, mit drei Proben zu den folgenden Zeitpunkten: anfänglich,
nach einem Tag, nach 2 Tagen, nach 7 Tagen und nach 21 Tagen, um
die Stabilität
des Auflösungsprofils
zu bestimmen. Die Auflösungsstudien
wurden wie oben detailliert mit den drei Proben durchgeführt. Die
mittleren Ergebnisse sind unten in Tabelle 13 aufgeführt:
-
-
Aus
den in Tabelle 13 oben angegebenen Resultaten ist offensichtlich,
dass eine profunde Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit
der Proben des Beispiels 2 zwar nicht auftrat, verglichen mit den
Hochtemperatur/hohen Feuchtebedingungen des Beispiels 1. Diese starke
Verlangsamung wird deutlich, wenn man z.B. die anfängliche
Auflösung
des Wirkstoffs in den Tabellen 3–8 (Beispiel 1) versus der
anfänglichen
Auflösung
des Wirkstoffs in Tabelle 13 (Beispiel 2) miteinander vergleicht
(z.B. 0% versus 15,6% Freisetzung nach 1 Stunde, 4,6% versus 43,8%
Freisetzung nach 2 Stunden; 29,5% versus 68,7% Freisetzung nach
4 Stunden; etc.). Die Freisetzungsrate des Wirkstoffs in Beispiel
2 würde
sich jedoch eventuell mit einer ähnlicheren
Geschwindigkeit wie Beispiel 1 nach der Aussetzung an beschleunigte
Lagerungsbedingungen verlangsamen. Mit anderen Worten, es wurde
kein Endpunkt erreicht, an dem das Auflösungsprofil mit dem Basisprofil
des Beispiels 1 zusammenpasst.
-
VERGLEICHSBEISPIEL 3 – Erhöhte Mischzeit
-
Im
Beispiel 3 wurde ein weiterer Versuch zur Stabilisierung der Aquacoat®-beschichteten
Hydromorphon HCl-Perlen unternommen unter der Prämisse, dass eine hohe Temperatur
nicht ausreicht, um eine vollständige
Koaleszenz des Ethylcellulosefilms sicherzustellen. Die normale
Mischzeit (und Bindungszeit) von Weichmacher und Aquacoat® wird
von FMC mit 30 Minuten empfohlen. Im Beispiel 3 wurde die Kontaktzeit des
Weichmachers (Triethylcitrat) mit der Ethylcellulosepolymerdispersion
(Aquacoat®)
auf 24 Stunden erhöht.
-
Die
beschichteten Kügelchen
wurden wie in Beispiel 1 hergestellt und anschließend in
einem 30 cm3 Bernsteinglasprobenfläschchen
platziert und in einem 60°C
trockenen Ofen ausgehärtet.
Die Auflösungsstudien
wurden anschließend
mit den 3 Proben bei den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: 1 Tag,
2 Tage, 7 Tage und 11 Tage. Die mittleren Ergebnisse sind unten
in Tabelle 14 aufgeführt:
-
-
Aus
den oben in Tabelle 14 angegebenen Resultaten wird offensichtlich,
dass eine starke Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit der
Proben des Beispiels 3 nicht auftrat, verglichen mit den Freisetzungsraten
sowohl zu Anfang als auch unter den Hochtemperatur/hohen Feuchtebedingungen
des Beispiels 1. Mit anderen Worten, es wurde kein Endpunkt erreicht,
an dem das Auflösungsprofil
auf das Basisniveau des Beispiels 1 heruntergeht. Diese starke Verlangsamung
der Freisetzungsgeschwindigkeit wird offensichtlich, wenn man z.B.
die anfängliche
Auflösung
des Wirkstoffs in den Tabellen 3–8 (Beispiel 1) mit der Auflösung des Wirkstoffs
nach einem Tag Lagerung vergleicht (z.B. 0% versus 27.7% Freisetzung
nach einer Stunde; 4.6% versus 53.3% nach zwei Stunden; 29.5% versus
77.3% nach vier Stunden; etc.).
-
VERGLEICHSBEISPIEL 4 – Empfohlene
Aushärtung
(Stand der Technik)
-
Hydromorphon-Kügelchen
wurden durch Auflösen
von Hydromorphon HCl in Wasser, Zusetzen von Opadry®, und
etwa einstündiges
Mischen, sowie anschließendes
Aufsprühen
auf Nu Pariel 18/20 Perlen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes
hergestellt. Die resultierenden beschichteten Kügelchen wurden anschließend mit
Opadry® Y-5-1442
Light Pink (15 Gew.-%) überzogen.
Die Kügelchen
wurden anschließend
mit einer wässrigen
Dispersion von Aquacoat® bis auf 15% Gewichtszunahme
gemäß Tabelle
15 unten überzogen:
-
-
Nachdem
das Harz auf die Kügelchen
aufgetragen wurde, wurden die Kügelchen
in einem Wirbelbett etwa 2 Stunden bei 60°C ausgehärtet, wie von der Literatur
vorgeschlagen und durch FMC empfohlen, da es oberhalb der Tg von
Aquacoat®,
plastifiziert mit Triethylcitrat bei 20% Feststoffgehalt liegt.
-
Die
ausgehärteten
Kügelchen
wurden anschließend
bei Raumtemperatur gelagert, wobei Auflösungsstudien zu Anfang und
nach drei Monaten durchgeführt
wurden. Proben wurden ebenfalls bei 37°C/80 RF gelagert. Die gemittelten
Ergebnisse sind in Tabelle 16 angegeben:
-
-
Aus
den in Tabelle 16 angegebenen Ergebnissen kann man sehen, dass das
Auflösungsprofil
der bei Raumtemperatur gelagerten Proben akzeptabel war. Die Auflösung der
Proben verlangsamte sich jedoch dramatisch, wenn sie bei 37°C/80% RF
gelagert wurden. Die Bandbreite dieses Beispiels war nicht aktzeptabel breit
z.B. bei dem Einstundenauflösungspunkt
(Lagerung bei 37°C/80%
RF) wie auch bei vielen anderen Punkten.
-
Proben
des Beispiels 4 wurden umgepackt, gelagert und danach unter trockenen
Bedingungen bei 37°C
an Hitze und an Feuchtigkeit (37°C/80%
RF) ausgesetzt. Die Auflösungsergebnisse
sind unten in Tabelle 17 angegeben:
-
-
Aus
den oben angegebenen Ergebnissen wird offensichtlich, dass unter
trockenen Bedingungen bei 37°C
die Auflösung
des Beispiels 4 nicht zum selben Endpunkt kommt wie bei 37°C/80% RF.
Daher ist die Kombination sowohl von Feuchtigkeit als auch Wärme nötig, um
die Aushärtung
zu vervollständigen.
-
VERGLEICHSBEISPIELE 5–7
-
Um
die Effektivität
der hohen Temperatur (60°C)
und der hohen Feuchtigkeitshärtung
als ein effektiver Prozess zur Stabilisierung von kontrolliert freisetzenden
Filmen mit plastifizierter Ethylcellulose zu prüfen, wurden die Beispiele 5–7 mit verschiedenen
Gehalten von Aquacoat®-Beladung hergestellt.
-
Bei
jedem der Beispiele 5–7
wurden Hydromorphonkügelchen
gemäß Beispiel
1 hergestellt. Anschließend
wurden Überzüge von 5
Gew.-%, 10 Gew.-% und 15 Gew.-% auf die Beispiele 5–7 aufgetragen,
gemäß den in
den Tabellen 18–20
aufgeführten
Formulierungen:
-
TABELLE
18 – Zusammensetzung
des Beispiels 5 nach der Aushärtung
-
TABELLE
19 – Zusammensetzung
des Beispiels 6 nach der Aushärtung
-
TABELLE
20 – Zusammensetzung
des Beispiels 7 nach der Aushärtung
-
Alle
drei Ansätze
wurden in Wasser beladenen Exsikkatoren in einem 60°C Ofen ausgehärtet. Diese Ansätze wurden
in diesen Exsikkatoren auf Siebplatten platziert nachdem der Aquacoat® Film
auf die HPMC-überzogenen
Hydromorphon HCl-Kügelchen
aufgetragen wurde. Die Exsikkatoren, welche die Aquacoat® beschichteten
Kügelchen
enthielten wurden anschließend
in einem 60°C
Ofen 72 Stunden lang platziert. Danach wurden die Ansätze aus den Öfen entfernt.
Die Kügelchen
erschienen feucht und wurden daher in einem Labor-Reihenwirbelbetttrockner
eine Stunde lang getrocknet. Dann wurden sie mit 5 Gew.-% Opadry® Y-5-1442
Light Pink in einem Wurster-Insert überzogen.
-
Stabilitätsstudien
mit den Beispielen 5–7
zeigen, dass die anfänglichen
Auflösungen
die gleichen sind wie die Auflösungen
bei den Proben, die bei Bedingungen von 37°C/80% RF platziert wurden. Die
Ergebnisse sind in den Tabellen 21–23 unten angegeben:
-
TABELLE
21- Auflösung(Zeit) – 5% Aquacoat
®
-
TABELLE
22- Auflösung
(Zeit) – 10%
Aquacoat
®
-
TABELLE
23- Auflösung(Zeit) – 15% Aquacoat
®
-
VERGLEICHSBEISPIEL 8
-
Beim
Beispie 8 wurden Hydromorphon-Kügelchen
mit 10% Aquacoat® überzogen gemäß Beispiel
6 hergestellt. Die Hydromorphon-Kügelchen des Beispiels 8 zeigten
die folgende Formulierung wie unten in Tabelle 24 aufgeführt.
-
-
Um
die Effektivität
der Aushärtung
bei einer niedrigeren relativen Feuchte, verglichen mit Beispiel
6, zu testen, wurden die oben genannten Kügelchen 72 Stunden bei 37°C bei 60%
relativer Feuchte (anstelle von 85% relativer Feuchte) ausgehärtet. Es
wurden ähnliche
Anfangsergebnisse für
Beispiel 8 im Vergleich zu Beispiel 6 erhalten, was anzeigt, dass
der Aushärtungsschritt
auch bei einer niedrigeren relativen Feuchte vervollständigt werden
kann. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 25 aufgeführt:
-
TABELLE
25 – Auflösung(Zeit) – 10% Aquacoat
®
-
VERGLEICHSBEISPIELE 9–10
-
Hydromorphon
HCl-Perlen wurden durch Aufsprühen
einer Suspension von Hydromorphon-HCl und Opadry® Y-5-1442
Light Pink (20 Gew.-%) auf Nu Pariel 18/20 Perlen gemäß dem Verfahren
wie in Beispiel 1 aufgeführt
hergestellt. Diese Kügelchen
wurden anschließend
ferner mit Opadry Y-5-1442 Light Pink (15 Gew.-%) beschichtet. Diese
Kügelchen
wurden anschließend
ferner mit Surelease® bei einem Gehalt von
10% Gewichtszunahme beschichtet. Die Rezeptur der beschichteten
Kügelchen
ist in Tabelle 26 aufgeführt:
-
-
Der
Ansatz wurde anschließend
in zwei Teile aufgeteilt. Beispiel 9 wurde bei 60°C/85% RF
drei Tage (72 Stunden) ausgehärtet,
und anschließend
in einem Wirbelbetttrockner 30 Minuten bei 60°C getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit
abzutrocknen. Diese Kügelchen
wurden anschließend
mit 5% Opadry Light Pink überzogen.
Beispiel 10 wurde ungehärtet
belassen.
-
Sowohl
Beispiel 9 als auch Beispiel 10 wurden anschließend in harte Gelatinekapseln
bei einer Stärke von
4 mg Hydromorphon pro Kapsel gefüllt
und drei Monate bei 37°C/100%
RF gelagert. Es wurden Auflösungsstudien
durchgeführt
(nach dem Verfahren wie in Beispiel 1 ausgeführt), anfänglich für sowohl Beispiel 9 und 10
als auch wiederum nach drei Monaten Lagerung bei 37°C/100 RF.
Die Ergebnisse sind unten in den Tabellen 27 und 28 aufgeführt:
-
-
-
Die
Ergebnisse zeigen, dass trotz der erwarteten Unterschiede bei den
anfänglichen
Freisetzungsgeschwindigkeiten, verursacht durch die Verwendung einer
unterschiedlichen wässrigen
Dispersion von Ethylcellulose (Surelease® im
Vergleich zu Aquacoat, der Aushärtungsschritt,
wie oben beschrieben, beim Beispiel 9 immer noch das Produkt beträchtlich
stabilisiert hat, im Vergleich zum nicht ausgehärteten Produkt des Beispiels
10. Die relativ schnellere kontrollierte Freisetzungsgeschwindigkeit
der Beispiele unter Verwendung von Aquacoat® im
Vergleich zu Surelease® kann an dem geringeren
Weichmachungsgrad während
der Herstellung der Beschichtungsformulierung liegen. Die Produkte
können
jeoch unter Verwendung jeder dieser Beschichtungen modifiziert werden,
um zufriedenstellende Ergebnisse zu erhalten.
-
VERGLEICHSBEISPIEL 11
-
Das
folgende Beispiel veranschaulicht die Stabilisierung von Morphinkügelchen
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
-
Eine
Suspension von Morphinsulphat und HPMC (Opadry Clear Y-5-7095) wurde
auf 18/20 mesh Nu Pariel-Perlen in einem Wirbelbettgranulator mit
einem Wurster-Einsatz bei 60°C
aufgetragen. Eine HPMC-Purpurfarbsuspension (Opadry Lavendel YS-1-4729)
wurde anschließend
als Überzug
bei derselben Temperatur aufgetragen. Die Kügelchen wurden anschließend bis
auf 5% Gewichtszunahme mit Aquacoat® und
Triethylcitrat als Weichmacher bei 60°C Einlasstemperatur überzogen.
Die Kügelchen
wurden anschließend
in einem Ofen bei 60C/100% relativer Feuchte drei Tage lang ausgehärtet. Die
Kügelchen
wurden anschließend
in dem Wirbelbettgranulat bei 60°C
getrocknet und anschließend
wurde ein Überzug
von HPMC mit Purpurfarbe unter Verwendung des Wurster-Einsatzes
aufgetragen.
-
Die
Kügelchen
wurden anschließend
in Hartgelatinekapseln mit einer Stärke von 30 mg Morphinsulfatkapsel
gefüllt.
Die Endrezeptur, ausgeführt
in Tabelle 29, war demnach:
-
-
Eine
anfängliche
Auflösung
der Kapseln wurde unter Verwendung des USP Paddle Verfahrens bei
100 Upm in 900 ml Wasser, und wiederum nach Lagerung bei 37°C/100% relativer
Feuchte sowie bei 60°C
trocken über
einen Monat durchgeführt.
Es wurde beobachtet, dass ein stabiles Produkt hergestellt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 30 aufgeführt:
-
TABELLE
30 – Prozent
gelöstes
Morphin
-
VERGLEICHSBEISPIEL 12
-
Ein
zweites Experiment wurde mit Morphin durchgeführt, wie in Beispiel 11 beschrieben;
die retardierende Aquacoat® Schicht wurde jedoch
auf eine 15%ige Gewichtszunahme aufgetragen, um ein langsamer freisetzendes
Morphinprodukt zu entwickeln. Die fertige Formulierung ist in Tabelle
31 ausgeführt:
-
-
Eine
anfängliche
Auflösung
der 30 mg Morphinsulfatkapsel wurde wie im Beispiel 10 bechrieben durchgeführt, und
wiederum auch nach Lagerung bei 37°C/100% relativer Feuchte unter
60°C trocken über einen
Monat. Es wiederum beobachtet, dass ein stabiles Produkt hergestellt
wurde. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 32 ausgeführt:
-
TABELLE
32 Prozent
gelöstes
Morphin
-
VERGLEICHSBEISPIELE 13–14
-
Wie
in Beispiel 13 wurde die Anwendbarkeit eines anderen Medikamentes,
Theophyllin, mit sehr unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften
im Vergleich zu Hydromorphon gezeigt.
-
Wasserhaltiges
Theophyllin und kolloidales Siliziumdioxid wurden erst in einem
Hochscherungsmischer miteinander vermischt, anschließend unter
Verwendung eines Jet-Siebs gesiebt, um die Fließbarkeit zu erhöhen. Unter
Verwendung eines Wirbelbettgranulators, ausgestattet mit einem Rotorprozessor,
wurden Zuckerkügelchen
mit der Theophyllin/kolloidalem Siliziumdioxidmischung beschichtet,
unter Verwendung einer PVP (C-90) Lösung. Die Beschichtung wurde
fortgesetzt bis eine ungefähr
78%-ige Beladung erhalten wurde.
-
Die
Rezeptur der 400 mg Theophyllinkügelchen
bei der Abfüllung
in Kapseln ist in Tabelle 33 ausgeführt wie folgt: TABELLE
33
| mg/Einheit
Kapsel |
Wasserhaltiges
Theophyllin (Äquivalent
zu 400 mg entwässertem
Theophyllin) | 440.0 |
kolloidales
Siliziumdioxid | 0.4 |
Zuckerkügelchen
30/35 mesh | 110.0 |
PVP
(C-30) | 13.5 |
| 563.9 |
-
Diese
Kügelchen
wurden anschließend
mit einem Dibutylsebacat-weichgemachtem Aquacoat® ECD 30
Retardierungsmittel bis auf 5% Gewichtszunahme in der Wurster-Säule in einem
Wirbelbettgranulator überzogen.
Ein Teil der Kügelchen
wurde nicht ausgehärtet,
und ein anderer Teil wurde bei 60°C
und 100% relativer Feuchte 72 Stunden lang gelagert. Die folgenden
Ergebnisse, ausgeführt
in Tabelle 34 wurden erhalten:
-
-
Aus
dem oben Genannten wurde entnommen, dass Theophyllinsphäroide, beschichtet
mit Aquacoat®, ebenso
nicht stabil sind und ausgehärtet
werden müssen.
Nach der Lagerung von 72 Stunden bei 60°C und 100% relativer Feuchte
trat ein dramatischer Abfall bei der Auflösungsgeschwindigkeit auf; solche
Bedingungen können
jedoch in einigen Fällen „ideale" Aushärtungsbedingungen
darstellen, um ein stabiles Produkt zu bilden. Mit Blick auf dieses
Ziel gewährleisten
die Auflösungsdaten
nach 72 Stunden bei 60°C/100%
RF ein Auflösungsprofil
das für
Theophyllin zu langsam ist.
-
Deshalb
wurde Beispiel 14 hergestellt, um zu versuchen, das Auflösungsprofil
der Formulierung über den
Einbau dieses neuen Aushärtungsschrittes
zu verbessern, und die Beschichtung wurde verändert, um die Auflösungsgeschwindigkeit
auf 100% aufgelöstes
Theophyllin in 12 Stunden zu erhöhen.
-
Beispiel
14 wurde wie folgt hergestellt. Theophyllinpulver-beschichtete Kügelchen
wurden wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt und anschließend mit
einem weichgemachten Aquacoat® ECD 30-Retardierungsmittel überzogen,
das in diesem Beispiel 10% HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) enthielt.
Dies wurde so durchgeführt,
dass die Freisetzung des Theophyllins schneller sein würde als
im Beispiel 13. Der Einbau von HPMC um die Auflösung zu beschleunigen ist im
Stand der Technik bekannt. Die retardierende Schicht wurde ebenso
bis auf 6% Gewichtszunahme in der Wurster-Säule des Wirbelbettgranulators
aufbeschichtet.
-
Die
beschichteten Perlen wurden anschließend 72 Stunden lang bei 60°C/100% relativer
Feuchte ausgehärtet.
Die Auflösungsstudie
wurde zu Anfang durchgeführt
und wiederum nachdem die Kügelchen
bei 37°C/80%
relativer Feuchte drei Monate lang gelagert wurden. Es wurde festgestellt,
dass die Stabilität
der Auflösung
des Theophyllins aus der Formulierung des Beispiels 14 sich im Vergleich
zu Beispiel 13 dramatisch verbesserte. Es wurde ferner beobachtet,
dass durch Einschluss von HPMC in die retardierende Schicht in den Anteilen
Aquacoat® ECD
30 (Feststoffe): HPMC von 9:1, aufbeschichtet bis auf 6% Gewichtszunahme,
die Auflösungsgeschwindigkeit
der Formulierung so erhöht
wurde, dass 100% Theophyllin in 12 Stunden gelöst wurden. Die Ergebnisse sind
im Detail unten in Tabelle 35 aufgeführt:
-
-
VERGLEICHSBEISPIELE 15–17
-
Kontrolliert freisetzende
Hydromorphon- HCl
8 mg Formulierungen – Einmal-am-Tag-Präparat
-
Beispiele
15–17
wurden wie folgt hergestellt:
- 1. Wirkstoffbeladung.
Hydromorphon-Kügelchen
werden hergestellt durch Auflösen
von Hydromorphon HCl in Wasser, Zusetzen von Opadry Y-5-1442, light
pink (ein kommerziell erhältliches
Produkt von Colorcon, West Point, PA, welches Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylpropylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und
D & C Red Nummer
30 Aluminiumfarblack enthält),
sowie Mischen für
etwa eine Stunde, um eine 20 Gew.-%ige Suspension zu erhalten. Diese
Suspension wird anschließend
auf Nu-Pariel 18/20 Mesh Perlen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes
aufgesprüht.
- 2. Erster Überzug.
Die beladenen Hydromorphon-Kügelchen
wurden anschließend
mit einem 5 Gew.-%igen Gewichtszuwachs mit Opadry Light Pink unter
Verwendung einer Wurster-Einsatzes überzogen. Dieser Überzug wurde
als Schutzbeschichtung aufgetragen und gewährleistet eine sofortige Freisetzung
der Hydromorphon-Kügelchen.
Siehe unten Tabelle 36: TABELLE
36 – Sofort
freisetzende Kügelgchen
- 3. Retardierernde Beschichtung. Nach dem ersten Überzug wurden
die Hydromorphon-Kügelchen
anschließend
mit einer retardierenden Beschichtung aus Aquacoat ECD 30 und Triethylcitrat
(einem Weichmacher) auf 5%ige, 10%ige sowie 15%ige Gewichtszunahme
(basierend auf dem Trockengewicht von Aquacoat) beschichtet. Ein
Wurster-Einsatz wurde verwendet, um die Beschichtungssuspensionen
aufzutragen.
- 4. Aushärtung.
Nach der Auftragung der retardierenden Beschichtung wurden die Kügelchen
in einem 60°C Ofen
platziert, welcher eine Schale mit Wasser enthielt, um ein etwa
100%iges relatives Feuchteniveau aufrechtzuerhalten. Alle drei Ansätze ließ man 72
Stunden aushärten.
- 5. Zweiter Überzug.
Die ausgehärteten
Kügelchen
wurden aus dem Feuchteofen entfernt und in einem Wirbelbetttrockner
ungefähr
eine Stunde getrocknet. Die getrockneten ausgehärteten Kügelchen wurden anschließend bis
zu einer 5 Gew.-%igen Gewichtszunahme mit Opadry Light Pink unter
Verwendung eines Wurster-Einsatzes überzogen. Dieser Überzug wurde
als schützende
Beschichtung aufgetragen. Die fertigen Formulierungen für die Kügelchen
mit 5%, 10% und 15% Aquacoat-Beschichtungen sind unten in den Tabellen
37, 38 bzw. 39 aufgeführt: TABELLE
37 – Kügelchen
mit 5% Beschichtung TABELLE
38 – Kügelchen
mit 10% Beschichtung TABELLE
39 – Kügelchen
mit 15% Beschichtung
- 7. Verkapselung. Die Hydromorphon-Kügelchen wurde anschließend in
Hartgelatinekapseln bis auf eine Gesamtmenge von 8 mg Hydromorphon
HCl pro Kapsel unter Verwendung der folgenden Kombinationen eingefüllt:
Beispiel
15: | Alle
Kügelchen
besaßen
5% Aquacoat-Beschichtung; |
Beispiel
16: | 75%Kügelchen
mit 10% Aquacoat-Beschichtung und sofort freisetzende Kügelchen;
25% |
Beispiel
17: | 75%
Kügelchen
mit 15% Aquacoat-Beschichtung und sofort freisetzende Kügelchen.
25% |
-
Auflösungsstudien
wurden mit den Aquacoat beschichteten Hydromorphon-Kügelchen
der Beispiele 15–17
sowohl zu Anfang als auch nach 28 Tagen durchgeführt. Die Ergebnisse sind unten
in den Tabellen 40–42
aufgeführt:
-
TABELLE
40 – Auflösung des
Beispiels 15
-
TABELLE
41 – Auflösung des
Beispiels 16
-
TABELLE
42 – Auflösung des
Beispiels 17
-
Stabilitätsstudien
der Aquacoat-beschichteten Hydromorphon-Kügelchen der Beispiele 15–17, wie oben
aufgeführt,
zeigen, dass die anfänglichen
Auflösungen
dieselben sind wie die Auflösungen
die durchgeführt
wurden nachdem die Proben bei Bedingungen von 37°C/38% RF aufbewahrt wurden.
-
VERGLEICHSBEISPIELE 18–20
-
In
den Beispielen 18–20
wurde eine Einzeldosis Zufalls-Crossover-Studie (eine Woche Auswaschung) bei
12 Patienten durchgeführt
und mit den Ergebnissen verglichen, die mit einer Äquivalentdosis
eines sofort freisetzenden Präparates
erhalten wurden. Die Blutproben wurden zu Anfang genommen, nach
0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24,
30, 36 und 48 Stunden nach der Verabreichung, um die Plasmalevels
zu bestimmen. Das Vergleichsbeispiel 18A besteht aus einer sofort
freisetzenden Formulierung mit 8 mg Morphon (zwei Tabletten Dilaudid® 4
mg Tabletten, kommerziell erhältlich
von Knoll).
-
Beispiel
18 ist eine 8 mg Dosis der verkapselten Hydromorphon-Kügelchen
des Beispiels 15. Beispiel 19 ist eine 8 mg Dosis der verkapselten
Hydromorphon-Kügelchen
des Beispiels 16. Beispiel 20 ist eine 8 mg Dosis der verkapselten
Hydromorphon-Kügelchen
des Beispiels 17.
-
Die
erhaltenen Ergebnisse für
das Vergleichsbeispiel 18A sind in 7 aufgeführt. Die
für das
Beispiel 18 erhaltenen Ergebnisse sind in 8 aufgeführt. Die
erhaltenen Ergebnisse für
das Beispiel 19 sind in 9 aufgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse
für das
Beispiel 20 sind in 10 aufgeführt. Die Ergebnisse für die Beispiele
18–20
sind ferner unten in der Tabelle 43 ausgeführt, welche Daten bezüglich der
Fläche
unter der Kurve (Bioverfügbarkeit),
die Spitzenplasmakonzentration (Cmax) und
die Zeit zur Erreichung der Spitzenplasmakonzentration (tmax) zur Verfügung stellt.
-
-
Von
Dilaudid weiß man,
dass es etwa 6 Stunden lang wirksam ist. Blutlevel für 8 mg Dilaudid
bei 6 Stunden betrugen etwa 300 pg/ml Hydromorphon. Deshalb sollte
eine zirkulierende Konzentration von etwa 300 pg/ml eine wirksame
analgetische Konzentration im Blut sein.
-
Die
für das
Beispiel 19 erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass nach der 12. Stunde
nach der Verabreichung die Blutspiegel von Hydromorphon oberhalb
von 500 pg/ml Hydromorphon lagen und nach der 24. Stunde nach der
Verabreichung waren die Blutspiegel immer noch gut oberhalb von
300 pg/ml. Daher wird dieses Produkt als für eine einmal tägliche Verabreichung
geeignet angesehen.
-
Beispiel
20 auf der anderen Seite gewährleistete
Spiegel von mehr als 300 pg/ml nach der 12 Stunde nach der Verabreichung
mit Spiegeln von etwa 250 pg/ml bei der 24 Stunde nach der Verabreichung.
Daher wurde dieses Produkt als für
eine zweimal tägliche
Verabreichung geeignet betrachtet, und möglicherweise geeignet für eine einmal
tägliche
Verabreichung.
-
BEISPIEL 21
-
In
Beispiel 21 wurden morphinsulfathaltige kontrolliert freisetzende
Kügelchen
mit einer 5 Gew.-%igen kontrolliert freisetzenden Beschichtung hergestellt
wie folgt, wobei 7% der Beschichtung HPMC als Porenbildner umfasst.
-
Zuerst
wird ein Startkügelchenprodukt
unter Verwendung einer Rotorverarbeitungstechnik hergestellt. Die
Basis-Morphinsulfatkügelchen,
auf welche die kontrolliert freisetzenden Beschichtung aufgetragen
wird, ist unten in Tabelle 44 aufgeführt: TABELLE
44
Bestandteil | Menge/Einheit |
Morphinsulfatpulver | 30
mg |
Lactose
wässrig
impalpable | 42.5
mg |
PVP | 2.5
mg |
Zuckerperlen
18/20 | 125
mg |
gereinigtes
Wasser | qs |
Opadry
Red YS-1-1841 | 10.5 |
Gesamt | 210.5 mg |
-
Die
kontrolliert freisetzende Beschichtung wird wie folgt hergestellt.
Der Porenbildner Methocel E5 Premium (HPMC) wird in genügend gereinigtem
Wasser dispergiert und gelöst,
um eine 2 Gew.-%ige Lösung zu
erhalten.
-
Eine
Aquacoatdispersion wird mit Triethylcitrat ungefähr 30 Minuten plastifiziert.
Nach 30 Minuten wird die HPMC-Dispersion in die plastifizierte Aquacoatdispersion
hineingemischt, und weitere 15–30
Minuten vermischt. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen
wird in einen Uniglatt Wurster-Einsatz ausgestattet mit einer 1,2
mm Flüssigkeitsdüse eingebracht.
Die Kügelchen
werden anschließend
mit der Aquacoat/HPMC Dispersion (in einem Verhältnis von 93:7) bis auf eine
Gewichtszunahme von 5% filmbeschichtet.
-
Die
kontrolliert freisetzende Beschichtungsrezeptur wie in Beispiel
21 verwendet, ist unten in Tabelle 45 aufgeführt: TABELLE
45
Bestandteil | Menge/Einheit |
Morphinsulfatbasisperlen | 210.5
mg |
Aquacoat
ECD 30 (Feststoffe) | 9.8
mg |
Methocel
E5 Premium | 0.7
mg |
Triethylcitrat | 2.1
mg |
gereinigtes
Wasser | qs |
Opadry
Rot YS-1-1841 | 11.7
mg |
gereinigtes
Wasser | qs |
Gesamt | 234.5 mg |
-
Nach
Vervollständigung
des Beschichtungsprozesses für
die kontrolliert freisetzende Beschichtung werden die beschichteten
Kügelchen
aus dem Wurster-Einsatz in eine Härtungsschale entladen und in
einer Temperatur/Feuchtekammer bei 60°C/80% RF 72 Stunden lang ausgehärtet. Nach
Vervollständigung
dieses Aushärtungsschrittes
werden die Kügelchen
getrocknet bis auf eine LOD von 4% oder weniger, wonach sie einen
letzten Überzug
aus Opadry Rot Ys-1-1841 (15 Gew.-%ige Lösung) unter Verwendung des
Uniglatt Wurster-Einsatzes erhalten. Die Perlen werden anschließend unter
Verwendung einer Kapselfüllmaschine
in Hartgelatinekapseln gefüllt,
um das fertige Produkt zu erhalten. Das Endprodukt wird anschließend einer
Auflösungsprüfung mit
dem USP Apparat II (Paddlemethode) 100 Upm, 37°C, 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne
Enzym) über
eine Stunde und anschließend
900 ml simulierte Magenflüssigkeit
(ohne Enzym) nach der ersten Stunde unterzogen.
-
Das
Endprodukt wird ebenso einer Auflösungsprüfung unterzogen, nachdem es
drei Monate und sechs Monate bei Raumtemperatur gelagert wurde;
wie auch unter beschleunigten Lagerungsbedingungen (40°C/75% RF) über einen
Monat, zwei Monate und drei Monate. Die Ergebnisse sind unten in
Tabelle 46 aufgeführt.
-
TABELLE
46 Morphinsulfat
30 mg Kapseln 5%
kontrolliert freisetzende Beschichtung, Verhältnis 93:7
-
Wie
aus den Auflösungsergebnissen
gemäß Tabelle
46 entnommen werden kann, geährleisten
die Kapseln des Beispiels 21 ein stabiles Auflösungsprofil sogar nach Aussetzung
an beschleunigte Bedingungen über
3 Monate.
-
BEISPIEL 22
-
Im
Beispiel 22 werden kontrolliert freisetzende Morphinsulfatkügelchen
mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung von 5 Gew.-% (einschließlich 5%
HPMC als Porenbildner, bezüglich
des Gewichts der Beschichtung) hergestellt.
-
Ein
Ansatz von ungefähr
892.4 g kontrolliert freisetzendem Morphinsulfatkügelchen
wird mit einer 5 Gew.-%igen kontrolliert freisetzenden Beschichtung
und einem 5%igem HPMC Überzug
hergestellt. Die Morphinsulfatkügelchenrezeptur
auf welche die kontrolliert freisetzende Beschichtung aufgetragen
wird, wurde wie im Beispiel 21 beschrieben hergestellt. Danach wurde
eine kontrolliert freisetzenden Beschichtung hergestellt und auf
die Kügelchen
aufgetragen. Weitere Informationen bezüglich der Formulierung des
Beispiels 22 ist unten in Tabelle 47 angegeben: TABELLE
47
Bestandteil | Menge/Einheit |
Morphinsulfatbasisperlen | 210.5
mg |
Aquacoat
ECD 30 (Feststoffe) | 10.0
mg |
Methocel
E5 Premium | 0.5
mg |
Triethylcitrat | 2.1
mg |
Gereinigtes
Wasser | qs |
Opadry
Rot YS-1-1841 | 11.7
mg |
Gereiniges
Wasser | qs |
Gesamt | 234.8 mg |
-
Der
Herstellungsprozess und die Aushärtung
sowie die verwendete Verkapselungstechnik ist für das Beispiel 22 dieselbe
wie für
das Beispiel 21, der Unterschied liegt darin, dass die Morphinsulfatkügelchen
mit einer Aquacoat/HPMC (95:5) Dispersion im Beispiel 22 filmbeschichtet
wurden.
-
Die
Ergebnisse der Auflösungstests,
die auf dieselbe Weise wie im Beispiel 21 durchgeführt wurden, sind
unten in Tabelle 48 aufgeführt:
-
TABELLE
48 Morphinsulfat
30 mg Kapseln 5%
kontrolliert freisetzende Beschichtung Verhältnis 95:5
-
Aus
den in Tabelle 48 angegebenen Auflösungsergebnissen kann entnommen
werden, dass die Kapseln des Beispiels 22 eine Auflösung gewährleisten,
die langsamer ist als die des Beispiels 21. Die Kapseln gewährleisten
wiederum ein stabiles Auflösungsprofil
trotz der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen.
-
BEISPIEL 23
-
Im
Beispiel 23 wurden kontrolliert freisetzende Morphinsulfatkügelchen
mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung von 3 Gew.-% (einschließlich 5%
HPMC als Porenbildner, nach Gewicht der Beschichtung) hergestellt.
-
Ein
Ansatz von ungefähr
892.4 g kontrolliert freisetzenden Morphinsulfatkügelchen
wird mit einer 5 Gew.-%igen kontrolliert freisetzenden Beschichtung
und einem 5%igem HPMC Überzug
hergestellt. Die Morphinsulfatkügelchen,
auf welche die kontrolliert freisetzenden Beschichtung aufgetragen
wurden wie beim Beispiel 21 beschrieben hergestellt. Danach wurde
die kontrolliert freisetzenden Beschichtung und auf die Perlen bis
zu einer Gewichtszunahme von 5% aufgetragen. Weitere Informationen
bezüglich
der Formulierung des Beispiels 23 sind unten in Tabelle 49 angegeben: TABELLE
49
Bestandteil | Menge/Einheit |
Morphinsulfatbasisperlen | 210.5
mg |
Aquacoat
ECD 30 (Feststoffe) | 10.2
mg |
Methocel
E5 Premium | 0.3
mg |
Triethylcitrat | 2.1
mg |
Gereinigtes
Wasser | qs |
Opadry
Rot YS-1-1841 | 11.7
mg |
Gereiniges
Wasser | qs |
Gesamt | 234.8 mg |
-
Der
Herstellungsprozess und die Aushärtung
sowie die verwendete Verkapselungstechnik ist die gleiche für das Beispiel
23 wie für
das Beispiel 21, wobei der Unterschied darin besteht, dass die Kügelchen
mit einer Aquacoat/HPMC (97:3) Dispersion beim Beispiel 23 filmbeschichtet
werden.
-
Die
Ergebnisse der Auflösungstests,
die auf gleiche Weise wie beim Beispiel 21 durchgeführt wurden, sind
unten in Tabelle 50 aufgeführt:
-
TABELLE
50 MSCR
30 mg 5% CCI (Verhältnis
von 97:3) Kapseln
-
Wie
aus den in Tabelle 50 angegebenen Auflösungsergebnissen entnommen
werden kann, gewährleisten
die Kapseln des Beispiels 23 eine Auflösung, die langsamer ist als
die des Beispiels 22. Die Kapseln zeigen wiederum ein stabiles Auflösungsprofil
trotz der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen.
-
BEISPIEL 24
-
Es
wurden Bioverfügbarkeitsstudien
beim Menschen durchgeführt,
um die kontrolliert freisetzenden 30 mg Morphinsulfatkapseln wie
in den Beispielen 21 und 22 hergestellt mit einem Referenzstandard,
MS Contin 30 mg Tabletten, zu vergleichen, die kommerziell für eine zweimal
tägliche
Verabreichung betrieben werden. Die Studie war eine Drei-Weg-Crossover Studie
unter Verwendung normaler männlicher
Freiwilliger mit einer einwöchigen
Auswaschungsperiode, wobei die Dosen unter Fastenbedingungen verabreicht
wurden. Fünfzehn
(15) Freiwillige beendeten die Studie.
-
Eine
Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse dieser Studie ist unten
in Tabelle 51 auf geführt: TABELLE
51
- * Peakbreite bei halber Höhe
-
Die 11 ist
eine arabische Darstellung der gelösten in-vitro Prozent jeder
der Formulierungen (MS Contin, Beispiel 21 und Beispiel 22). 12 ist
eine graphische Darstellung der bei den Freiwilligen für jede der
Formulierungen erhaltenen Blutspiegel.
-
13 ist
eine Ausgabe der Blutspiegelkurve wie sie mit MS Contin erhalten
wurde gegenüber
einer theoretischen Blutspiegelkurve, die erhalten würde, wenn
zwei kontrolliert freisetzenden 30 mg Morphinsulfatkapseln des Beispiels
22 (Verhältnis
von Aquacoat/HPMC beträgt
95:5) gleichzeitig verabreicht werden. Die theoretische Auftragung
des Beispiels 22 (wobei der mit einer Kapsel des Beispiels 22 erhaltene
Blutspiegel zu jedem Zeitpunkt verdoppelt wird), zeigt an, dass
die Kapseln des Beispiels 22 für
die Verabreichung an menschliche Patienten auf einer einmal täglich Basis
geeignet erscheinen. Dies ist ein höchst überraschendes Ergebnis, da
die in-vitro Auflösungstests
anzuzeigen schienen, dass die Formulierung nur für eine zweimal tägliche Verabreichung
geeignet sein würde
(siehe 11, welche die in-vitro Auflösungskurven
zeigt).
-
BEISPIEL 25
-
Aus
den Daten des Beispiels 24 wurde offensichtlich, dass die Kapseln
des Beispiels 22 (in welchem die Kügelchen mit einer 5% Beschichtung
von Aquacoat (HMPC in einem 95:5% Verhältnis) Blutprofile ergaben,
welche für
eine einmal tägliche
Verabreichung geeignet aussahen. Die Daten zeigten jedoch auch,
dass mit einer geringfügigen
Abnahme in der Menge des Porenbildners (HPMC) eine sogar noch bessere
Arzneiformulierung für
ein Einmal-Täglich-Produkt
erhalten werden könnte.
Daher wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie
am Menschen unter Verwendung in Beispiel 23 erzeugten Kapsel durchgeführt, die
3% Porenbildner in den Kapseln des Beispiels 22 enthielt, mit MS
Contin 30 mg als Referenz. In der gleichen Studie wurde auch der Effekt
der Dosierung zusammen mit Nahrungsmitteln untersucht. Tabelle 52
zeigt eine Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse.
-
-
14 gewährleistet
einen Vergleich der mit dem Beispiel 23, dem Beispiel 22 und MS
Contin erhaltenen in-vitro Auflösungskurven.
-
15 stellt
repräsentative
Blutspiegel zur Verfügung,
die nach Verabreichung des Beispiels 23 (sowohl nach Nahrungsaufnahme
und nach Fasten) gegenüber
MS Contin (nach Fasten) erhalten wurden.
-
16 ist
eine Auftragung der Blutspiegelkurve, wie sie mit MS Contin erhalten
wurde gegenüber
einer theoretischen Blutspiegelkurve, die erhalten werden würde, wenn
zwei kontrolliert freisetzende 30 mg Morphinsulfatkapseln des Beispiels
23 (Verhältnis
von Aquacoat zu HPMC beträgt
95:5) gleichzeitig verabreicht werden. Die theoretische Auftragung
des Beispiels 23 (wobei die erhaltenen Blutspiegel mit einer Kapsel
des Beispiels 23 zu jedem Zeitpunkt verdoppelt werden) zeigen an,
dass die Kapseln des Beispiels 23 für eine Verabreichung an menschliche
Patienten auf einer einmal täglich
Basis geeignet erscheinen. Dies ist ein höchst überraschendes Ergebnis, da
die in-vitro Auflösungstests
anzuzeigen schienen, dass die Formulierung nur für eine zweimal tägliche Verabreichung
geeignet sein würde
(siehe 11, welche die in-vitro Auflösungskurven zeigt).
-
VERGLEICHSBEISPIEL 26
-
Kontrolliert
freisetzende Acetaminophen (APAP) Tabletten wurden gemäß der vorliegenden
Erfindung wie folgt hergestellt. Als erstes wurden sofort freisetzende
APAP-Kerne durch Komprimieren von Compap grob L in Tablettenkerne,
ungefähr
555.6 mg wiegend, hergestellt. Compap grob L enthält ungefähr 90% APAP,
zusammen mit pharmazeutisch reinen Zusatzstoffen einschließlich eines
Bindemittels, eines Zerfallshilfsmittels und eines Gleitmittels,
und es handelt sich um ein direkt komprimierbares Material, das
von Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO, kommerziell erhältlich ist.
Die APAP Tablettenkerne enthalten ungefähr 500 mg APAP. Das Compap
grob L wird unter Verwendung einer Tablettenrotationspresse komprimiert,
die mit einem 7/16 Inch runden Standard konkaven Becher Glattwerkzeug
ausgestattet ist. Die Tabletten wurden auf ein theoretisches Gewicht
von 555.6 mg und bei einer Härte
von etwa 8–9
kg komprimiert.
-
Als
nächstes
wurden die wie oben hergestellten APAP Tablettenkerne mit der kontrolliert
freisetzenden Beschichtung der vorliegenden Erfindung wie folgt
beschichtet. Methocel E5 Premium wird in der dreifachen Gewichtsmenge
heißen
gereinigten Wassers unter Verwendung eines Mischers dispergiert.
Danach wird gereinigtes Wasser bei Umgebungstemperatur zugesetzt
und ungefähr
eine Stunde eingemischt. Die Mischung lässt man abkühlen. Die Menge des zugesetzten
Wassers bei Umgebungstemperatur wird so berechnet, dass die fertige
Beschichtungssuspension eine Konzentration von etwa 20% Polymer
und Weichmacherfeststoffe aufweist.
-
In
einem separaten Behälter
wird Triethylcitrat mit Aquacoat ECD-30 etwa 15 Minuten lang vermischt. Die
Aquacoat/Triethylcitratsuspension wird anschließend zu der Methoceldispersion
zugesetzt und gründlich vermischt.
Die entsprechende Menge von APAP Tablettenkernen wird in eine Accella
Cota Beschichtungspfanne eingebracht. Die Aquacoat/Triethylcitratbeschichtungssuspension
wird aus einer geeigneten Sprühpistole aufgesprüht, bis
eine Gewichtszunahme von 10% pro Tablette erreicht ist. Weitere
Informationen bezüglich
der kontrolliert freisetzenden beschichteten APAP Tabletten sind
unten in Tabelle 53 aufgeführt: TABELLE
53
Bestandteile | mg/Tablette |
APAP
IR Tablettenkerne | 555.6 |
Aquacoat
EDC-30 (Feststoffe) | 27.78 |
Methocel
E5 Premium | 27.78 |
Triethylcitrat | 11.11 |
Gereinigtes
Wasser | qs |
Gesamt | 622.27 |
-
Nach
Vervollständigung
des Beschichtungsprozesses wurden die beschichteten Tabletten in
eine Aushärtungsschale
entladen und in einer Temperatur/Feuchtekammer bei 60°C/80 RF 72
lang getrocknet, um eine stabilisierte kontrolliert freisetzende
Formulierung zu erhalten. Die in-vitro Auflösung wird in einer simulierten Verdauungsflüssigkeit
bei 37°C
unter Verwendung der USP Basket-Methode bei 100 RPM durchgeführt. Die Ergebnisse
sind unten in Tabelle 54 aufgeführt: TABELLE
54
Stunden | %
gelöstes
APAP |
1 | 2.7 |
2 | 6.3 |
4 | 13.9 |
8 | 27.1 |
12 | 36.4 |
18 | 47.7 |
24 | 58.4 |
-
VERGLEICHSBEISPIEL 27
-
Im
Beispiel 27 wurden kontrolliert freisetzende APAP-Tabletten mit
einer langsameren Auflösung
als die des Beispiels 26 hergestellt.
-
Als
erstes wurden sofort freisetzende APAP Tablettenkerne gemäß Beispiel
26 hergestellt. Danach wurden die kontrolliert freisetzenden APAP
Tabletten durch Beschichten bis auf 15% Gewichtszunahme der sofort
freisetzenden APAP Tablettenkerne mit einer kontrolliert freisetzenden
Beschichtung hergestellt, die aus einer wässerigen Dispersion von Methylcellulose,
enthaltend 50% HPMC als Porenbildner erhalten wurde. Die Rezeptur
für die
beschichteten APAP Tablettenkerne ist unten in Tabelle 55 aufgeführt: TABELLE
55
Bestandteile | mg/Tablette |
APAP
IR Tablettenkerne | 555.6 |
Aquacoat
EDC-30 (Feststoffe) | 41.67 |
Methocel
E5 Premium | 41.67 |
Triethylcitrat | 16.67 |
Gereinigtes
Wasser | qs |
Gesamt: | 655.61 |
-
Das
Herstellungsverfahren der Beschichtungssuspension und dessen Auftragung
auf die Kerne ist das Gleiche wie in Beispiel 26 aufgeführt. Die
Beschichtungssuspension wird aufgetragen bis die entsprechende Gewichtszunahme
pro Tabletten erhalten wird. Danach werden die beschichteten Tabletten
gemäß den Vorgehensweisen
wie bezüglich
Beispiel 26 aufgeführt
ausgehärtet.
Als nächstes
wird eine in-vitro Auflösung
der ausgehärteten
beschichteten kontrolliert freisetzenden APAP-Formulierung auf gleiche
Weise wie beim Beispiel 26 durchgeführt. Die Ergebnisse sind unten
in Tabelle 56 aufgeführt. TABELLE
56
Stunden | %
gelöstes
APAP |
1 | 2.3 |
2 | 5.3 |
4 | 10.6 |
8 | 20.1 |
12 | 28.6 |
18 | 39.5 |
24 | 50 |
-
VERGLEICHSBEISPIEL 28
-
Im
Beispiel 28 wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit der kontrolliert
freisetzenden APAP Tabletten-Formulierung des Beispiels 26 durch
Erhöhung
der Menge des Porenbildners erhöht.
In diesem Beispiel wurden sofort freisetzende APAP Tabletten gemäß der Herstellungsvorgehensweise
wie zum Beispiel 26 aufgeführt,
hergestellt. Danach wird eine kontrolliert freisetzende Beschichtung,
umfassend eine wässrige
Dispersion von Ethylcellulose, enthaltend 60% HPMC als Porenbildner,
auf die sofort freisetzenden APAP Tablettenkerne aufgetragen.
-
Anschließend wird
die Beschichtungssuspension auf die Tablettenkerne auf die Weise
wie bezüglich Beispiel
26 beschrieben, aufgetragen. Die Beschichtungssuspension wird aufgetragen
bis die angesetzte Gewichtszunahme pro Tablette erhalten wird. Weitere
Informationen bezüglich
der Formulierung des Beispiels 28 sind unten in Tabelle 51 aufgeführt: TABELLE
57
Bestandteile | m
Tablette |
APAP
IR Tablettenkerne | 555.6 |
Aquacoat
EDC-30 (Feststoffe) | 22.224 |
Methocel
E5 Premium | 33.336 |
Triethylcitrat | 11.112 |
Gereinigtes
Wasser | qs |
Gesamt: | 622.272 |
-
Danach
werden die Tabletten des Beispiels 28 auf gleiche Weise wie diejenigen
des Beispiels 26 ausgehärtet.
Die in-vitro Auflösung
der ausgehärteten
beschichteten Tabletten des Beispiels 28 ist unten in Tabelle 58
aufgeführt: TABELLE
58
Stunden | %
gelöstes
APAP |
1 | 3.1 |
2 | 22.4 |
4 | 79.4 |
8 | 100.1 |
-
VERGLEICHSBEISPIEL 29
-
Im
Beispiel 29 wird die Auflösungsgeschwindigkeit
der Tabletten des Beispiels 26 mittels der Erhöhung der Menge des Porenbildners
auf 70%, der in der kontrolliert freisetzenden Beschichtung enthalten
ist, erhöht.
-
Im
Beispiel 29 werden die sofort freisetzenden Tablettenkerne gemäß der Vorgehensweise
wie bezüglich
Beispiel 26 beschrieben, hergestellt. Danach werden die sofort freisetzenden
Kerne mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung, umfassend
eine wässrige
Dispersion von Ethylcellulose, enthaltend 70% HPMC als Porenbildner,
beschichtet. Die Beschichtung wird fortgesetzt bis eine Gewichtszunahme
von 10% erreicht ist. Die Rezeptur der beschichteten APAP Tablettenkerne
ist unten in Tabelle 59 angegeben: TABELLE
59
Bestandteile | mg/Tablette |
APAP
IR Tablettenkerne | 555.6 |
Aquacoat
EDC-30 (Feststoffe) | 16.668 |
Methocel
E5 Premium | 38.892 |
Triethylcitrat | 11.112 |
Gereinigtes
Wasser | qs |
Gesamt: | 622.272 |
-
Danach
wurden die beschichteten Tabletten unter den gleichen Bedingungen
wie im Beispiel 26 beschrieben ausgehärtet. Die in-vitro Auflösung wird
anschließend
wie im Beispiel 26 beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 60 unten aufgeführt: TABELLE
60
Stunden | %
gelöstes
APAP |
1 | 97.2 |
2 | 102.8 |