CN115282126B - 一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,它由以下重量配比的原料制成:白花丹醌1‑8%;脂质材料65‑85%;乳化剂5‑20%;脂肪胺‑甘露糖3‑12%,其中,所述脂肪胺‑甘露糖是开环后的甘露糖与脂肪胺进行席夫碱反应并将C=N双键还原后生成的产物。本发明提高了白花丹醌的稳定性,增加了药物释放度和血药浓度,降低了白花丹醌对成纤维细胞的毒性,并且提高了纳米结构脂质载体的肺靶向性,使药物在肺部的滞留量增加,在治疗疾病尤其是肺纤维化方面具有潜在应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体及其制备方法和用途。
背景技术
白花丹醌又称兰雪醌,白花丹精,矶松素,分子式C11H8O3,结构式如下,是一种从药用植物白花丹根中分离出来的天然萘醌,现代药理学研究显示,白花丹醌具有多种生物活性,如抗肿瘤、抗肺纤维化、抗凝、抗动脉粥样硬化、抗炎等。然而,白花丹醌水溶性极差,口服给药后生物利用度很低,普通剂型难以发挥治疗作用达到临床治疗肺纤维化的目的。
纳米结构脂质载体(NLC)是用于肺部给药的良好载体,能够让药物在肺部达到缓控释的作用,提高药物的稳定性,增大难溶性药物的生物利用度等。纳米结构脂质载体的制备材料大多数能够在肺部生物降解、无毒副作用;且结构稳定性良好,具有良好的可吸入性能,且本身具有亲脂性和黏膜黏附性,能减少黏膜纤毛和吞噬细胞对药物的清除作用,延长药物有效治疗时间,提高患者的依从性。甘露糖具有3,4-OH的结构,能被肺泡表面活性相关蛋白A和D识别,在药物中引入甘露糖,有望实现一定肺部靶向性,进一步提高药物治疗指数。经检索,目前尚未发现白花丹醌纳米结构脂质载体的相关报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体及其制备方法,所制得的纳米结构脂质载体具有很高的安全性,能靶向肺部达到治疗肺纤维化的目的。
为实现上述目的,本发明使用以下技术方案:
一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,它由包括以下重量配比的原料制成:
白花丹醌1-8%
脂质材料65-85%
乳化剂10-20%
脂肪胺-甘露糖3-12%
其中,所述脂肪胺-甘露糖是开环后的甘露糖与脂肪胺进行席夫碱反应并将C=N双键还原后生成的产物。
优选地,所述原料的重量配比为:
白花丹醌5-7%
脂质材料70-75%
乳化剂10-15%
脂肪胺-甘露糖7-10%。
优选地,所述脂质材料由单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和卵磷脂组成。
优选地,所述乳化剂为泊洛沙姆、吐温中的一种。
优选地,所述脂肪胺为C10-C20脂肪胺。
一种制备所述甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体的方法,包括以下步骤:
(1)将甘露糖加入到醋酸盐缓冲液,搅拌反应使其开环,然后加入脂肪胺溶液,使甘露糖与脂肪胺进行席夫碱反应,将C=N双键还原后生成脂肪胺-甘露糖;
(2)将白花丹醌、脂质材料、脂肪胺-甘露糖用有机溶剂溶解,得到混合油相;将乳化剂用水溶解,得到水相;将油相缓慢注入到水相中,45-60℃搅拌,挥干有机溶剂,得到甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体溶液。
本发明的制备机理为:脂质材料、十八胺-甘露糖和白花丹醌在有机溶剂中形成液态油相,将其注入至含有乳化剂的水相中,在乳化剂的作用下形成水包油型乳滴,在搅拌下分散成为纳米粒。本发明将甘露糖直接加入到油相中通过一步乳化制备纳米粒,该方法不仅操作简单,而且还能防止甘露糖与白花丹醌的活性基团发生反应。
本发明提高了白花丹醌的稳定性,增加了药物释放度、血药浓度和生物利用度,降低了白花丹醌对成纤维细胞的毒性,并且提高了纳米结构脂质载体的肺靶向性,使药物在肺部的滞留量显著增加,从而在治疗疾病尤其是肺纤维化方面具有潜在应用前景。
在制备治疗肺纤维化的药物时,可以向上述纳米结构脂质载体中加入药学上可接受的载体并将其制成适合临床使用的剂型,根据不同的剂型和给药途径选择相应的载体对本领域技术人员而言不存在技术障碍。根据说明书的具体实施例,本发明优选的药物剂型为静脉注射剂。
附图说明
图1为脂肪胺-甘露糖的合成原理。
图2为甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体的粒径分布图。
图3为甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体的透射电镜图。
图4为甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体(PLB-Man-NLCs)、白花丹醌纳米结构脂质载体(PLB-NLCs)和白花丹醌(PLB)的体外释放曲线。
图5为甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体的细胞毒性试验结果。
图6为甘露糖修饰的纳米结构脂质载体在肺部滞留情况检测结果。
图7为不同时间的血药浓度测定结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明,使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施。
一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体的制备方法,主要包括以下两个步骤:
1.甘露糖与脂肪胺的反应
由于甘露糖是亲水性物质,使用常规的方法很难将甘露糖修饰在纳米结构脂质载体表面上,另外,白花丹醌性质不稳定,能够与开环后的甘露糖活性次甲基反应。因此,通过将甘露糖与脂肪胺反应,一方面能够增加甘露糖的脂溶性,另一方面还可降低甘露糖中次甲基的活性,提高白花丹醌的稳定性。
本发明利用席夫碱反应合成脂肪胺-甘露糖,反应原理参见图1,操作步骤如下:
将甘露糖加入到醋酸盐缓冲液中,在一定温度下搅拌使其开环生成链式甘露糖,然后加入一定量脂肪胺溶液,使甘露糖与脂肪胺进行席夫碱反应,将C=N双键还原后得到脂肪胺-甘露糖。
2.制备纳米结构脂质载体
将脂肪胺-甘露糖用适量乙酸溶液溶解,另取白花丹醌和适量脂质材料用乙醇溶解,然后加入脂肪胺-甘露糖的乙酸溶液混匀,得混合油相;将一定量的乳化剂用水溶解作为水相,然后将混合油相注入到水相中,45-60℃搅拌至有机溶剂挥干,放置室温自然冷却,即得甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体溶液。
实施例1
制剂处方:
制法:取300mg过量甘露糖溶于2ml醋酸盐缓冲液(pH4.0)中,60℃搅拌反应1h,然后加入18ml含有100mg十八胺的甲醇溶液,搅拌反应24h,接着向混悬液中加入50mg硼氢化钠,继续搅拌反应6h,随后过滤,用水洗涤未参与反应的甘露糖后烘干,得到十八胺-甘露糖。取15mg十八胺-甘露糖置于20ml烧杯中,加入适量乙酸溶液使其完全溶解,另取9.8mg白花丹醌、20mg卵磷脂、78mg单硬脂酸甘油酯、22mg辛癸酸甘油酯,置于20ml烧杯中,加入4ml乙醇溶液,使其在55℃水浴中搅拌溶解,然后加入十八胺-甘露糖的乙酸溶液混合均匀,得混合油相。取20mg吐温80使其充分溶解于20ml超纯水中,在55℃水浴中搅拌预热。将混合油相在搅拌条件下缓慢注入到吐温80水相中,继续搅拌至有机溶剂挥干,放置室温自然冷却,即得甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体溶液。
经测定,四个不同比例甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体平均粒径为178~205nm,Zeta电位为-42.81~-56.07mV,包封率为85.85~86.29%。
试验例
试验1:粒径采用激光纳米粒度仪DLS测定,取甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体(以下简称PLB-Man-NLCs)溶液1mL,用超纯水稀释4倍,于激光纳米粒度电位仪下测定其粒径、电位。粒径分布见图2。
试验2:取适量PLB-Man-NLCs溶液滴在喷碳铜网表面上,尽量使液体铺满整个铜网,放置适当时间使纳米粒吸附于其上,使用2.0%磷钨酸将纳米粒染色后,烘干10min,置于透射电镜下观察形态,纳米粒呈均匀分散的球形或类球形,粒子大小均匀,表面完整圆润(图3)。
试验3:选择pH7.4 PBS溶液作为体外释放介质,透析袋分子量为3500,在(37±0.5)℃、100r/min条件下进行体外释药,白花丹醌混悬液(以下简称PLB)在10h累积释放约73%,而PLB-Man-NLCs则累积释放约93%,与未经甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体(以下简称PLB-NLCs)相当(图4)。
试验4:采用CCK8法检测不同浓度下药物对小鼠胚胎成纤维细胞毒性的影响。将NIH3T3细胞接种至96孔板中,待细胞浓度达60%-70%时,分别用不同浓度的PLB或PLB-Man-NLCs处理小鼠胚胎成纤维细胞24小时后,每孔中加入10μL CCK-8溶液,将96孔板放入37℃的培养箱中反应1-4小时,反应时间依据显色时间调整。酶标仪提前预热15分钟,检测450nm处的吸光度值,观察不同浓度的白花丹醌对NIH3T3细胞毒性影响。结果显示,PLB-Man-NLCs对NIH3T3细胞的毒性低于PLB(图5)。
试验5:取KM小鼠6只,体重25g左右,随机分为2组,每组3只。小鼠按1mg/kg DID的剂量由尾静脉注射DID标记的纳米结构脂质载体(以下简称NLCs)、甘露糖修饰的纳米结构脂质载体(以下简称Man-NLCs)。于给药后24h后处死,并收集小鼠肺部器官,生理盐水冲洗后,滤纸吸干水分拍照。结果显示,尾静脉给药24h后,在肺部组织中分布的荧光强度为:Man-NLCs>NLCs,表明甘露糖修饰增加了纳米结构脂质载体的肺靶向性(图6)。
试验6:取健康SD大鼠15只,适应性喂养7天,随机分为三组,实验前禁食12h不禁水。按5mg/kg的剂量,三组大鼠分别静脉给予PLB、PLB-NLCs和PLB-Man-NLCs,给药后在0.08、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、24h尾静脉取血,置肝素化塑料离心管中,处理后测定不同时间血药浓度(图7)。结果显示,PLB-Man-NLCs在大鼠体内的最大血药浓度高于PLB或PLB-NLCs。
实施例2
制剂处方:
制法:取200mg过量甘露糖溶于2ml醋酸盐缓冲液(pH4.0)中,60℃搅拌反应1h,然后加入18ml含有100mg十六胺的甲醇溶液,搅拌反应24h,接着向混悬液中加入50mg硼氢化钠,继续搅拌反应6h,随后过滤,用水洗涤未参与反应的甘露糖后烘干,得到十六胺-甘露糖。取8mg十六胺-甘露糖置于20ml烧杯中,加入适量乙酸溶液使其完全溶解,另取12mg白花丹醌、25mg卵磷脂、85mg单硬脂酸甘油酯、15mg辛癸酸甘油酯,置于20ml烧杯中,加入4ml乙醇溶液,使其在55℃水浴中搅拌溶解,然后加入十六胺-甘露糖的乙酸溶液混合均匀,得混合油相。取10mg吐温80使其充分溶解于20ml超纯水中,在55℃水浴中搅拌预热。将混合油相在搅拌条件下缓慢注入到吐温80水相中,继续搅拌至有机溶剂挥干,放置室温自然冷却,即得甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体溶液。
实施例3
制剂处方:
制法:取15mg十八胺-甘露糖置于20ml烧杯中,加入适量乙酸溶液使其完全溶解,另取5mg白花丹醌、32mg卵磷脂、85mg单硬脂酸甘油酯、置于20ml烧杯中,加入4ml乙醇溶液,使其在55℃水浴中搅拌溶解,然后加入十八胺-甘露糖的乙酸溶液混合均匀,得混合油相。取25mg泊洛沙姆使其充分溶解于20ml超纯水中,在55℃水浴中搅拌预热。将混合油相在搅拌条件下缓慢注入到泊洛沙姆水相中,继续搅拌至有机溶剂挥干,放置室温自然冷却,即得甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体溶液。
Claims (10)
1.一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,其特征在于由以下重量配比的原料制成:
白花丹醌1-8%
脂质材料65-85%
乳化剂5-20%
脂肪胺-甘露糖3-12%
其中,所述脂肪胺-甘露糖是开环后的甘露糖与脂肪胺进行席夫碱反应并将C=N双键还原后生成的产物。
2.如权利要求1所述甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,其特征在于由以下重量配比的原料制成:
白花丹醌5-7%
脂质材料70-75%
乳化剂10-15%
脂肪胺-甘露糖7-10%。
3.如权利要求1所述甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,其特征在于:所述脂质材料由单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和卵磷脂组成。
4.如权利要求1所述甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,其特征在于:所述乳化剂为泊洛沙姆、吐温中的一种。
5.如权利要求1所述甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体,其特征在于:所述脂肪胺为C10-C20脂肪胺。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将甘露糖加入到醋酸盐缓冲液,搅拌反应使其开环,然后加入脂肪胺溶液,使甘露糖与脂肪胺进行席夫碱反应,将C=N双键还原后生成脂肪胺-甘露糖;
(2)将白花丹醌、脂质材料、脂肪胺-甘露糖用有机溶剂溶解,得到混合油相;将乳化剂用水溶解,得到水相;将油相缓慢注入到水相中,45-60℃搅拌,挥干有机溶剂,得到甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体溶液。
7.权利要求1-5任一项所述的纳米结构脂质载体在制备治疗肺纤维化药物中的用途。
8.一种用于治疗肺纤维化的药物,该药物中含有权利要求1-5任一项所述的纳米结构脂质载体。
9.如权利要求8所述用于治疗肺纤维化的药物,该药物中还含有药学上可接受的载体。
10.如权利要求8所述用于治疗肺纤维化的药物,该药物为静脉注射剂。
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