WO2020203809A1 - レシチンｓ／ｏ製剤の新規製造方法及びその製剤 - Google Patents

レシチンｓ／ｏ製剤の新規製造方法及びその製剤 Download PDF

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壮一 門馬
畑中　大輔
後藤　雅宏
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日産化学株式会社
国立大学法人九州大学
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Definitions

  • the present invention relates to new methods for producing lecithin S / O preparations and preparations manufactured using these methods.
  • the S / O (solid-in-oil) preparation is a preparation in which a water-soluble active ingredient is nano-dispersed in oil.
  • W / O emulsion preparations have existed as a technique for dispersing water-soluble active ingredients in oil, there are problems such as large particle size and poor stability.
  • S / O preparations do not have an internal aqueous phase, so they have a much smaller particle size (several nm to several hundreds nm) than W / O emulsions and are stable for several months or longer. It is possible to obtain a preparation having sex.
  • the manufacturing method of the S / O preparation consists of the following three steps.
  • an aqueous solution of a water-soluble active ingredient is added to an organic solvent containing a surfactant to form a W / O emulsion using a homogenizer or the like; the W / O emulsion obtained as the second step is organic.
  • a step of simultaneously freeze-drying the solvent and the inner aqueous phase as a final step, a step of adding an oil-based substrate to the obtained S / O nanoparticles to prepare an S / O preparation (see, for example, Patent Documents 1 to 3). ..
  • the feature of the above manufacturing method is the process of simultaneously freeze-drying the organic solvent and the internal aqueous phase of the W / O emulsion, and it is considered that the capital investment for this process increases the manufacturing cost. Further, since an organic solvent is used, standard setting and control of the residual solvent are also a problem.
  • S / O preparations are recognized to have high transdermal absorbability depending on the type of surfactant used, and are currently commercialized as functional cosmetics.
  • a biocompatible surfactant such as lecithin, which has been used as a pharmaceutical and whose safety is guaranteed.
  • An object of the present invention is to find a technique capable of producing an S / O preparation containing lecithin, which is a biocompatible surfactant, at low cost without using an organic solvent.
  • a method for producing a lecithin-containing S / O preparation comprising the following three steps.
  • a first step an aqueous solution of a water-soluble active ingredient and a surfactant containing lecithin are kneaded to form a gel emulsion;
  • the gel emulsion obtained in the previous step is freeze-dried to form S / O nanoparticles.
  • an oil-based base material is added to the S / O nanoparticles obtained in the previous step to prepare an S / O preparation.
  • the lecithin-containing S / O preparation prepared by the production method of the present invention and the lecithin-containing S / O preparation prepared by the conventional production method have the same physical properties, and the organic solvent, a special shearing device, and the organic solvent and water can be used simultaneously. Since it does not go through the freeze-drying step, it is possible to produce a lecithin-containing S / O preparation at a lower cost.
  • the present invention is as follows. [1] A step of preparing a lecithin-containing gel emulsion containing a water-soluble active ingredient, a step of freeze-drying the lecithin-containing gel emulsion to prepare S / O nanoparticles, and adding an oil-based substrate to the S / O nanoparticles to make S / A method for producing a lecithin-containing S / O preparation, which comprises a step of making an O preparation.
  • the water-soluble active ingredient is selected from diclofenac sodium salt, paronocetron hydrochloride, L-ascorbic acid, magnesium L-ascorbate phosphate, sodium L-ascorbate phosphate, and FITC-labeled ovoalbumin, [1] ]
  • the lecithin-containing S / O preparation obtained by the production method according to any one of [4].
  • the method for producing the lecithin-containing S / O preparation of the present invention does not pass through the W / O emulsion but via the gel emulsion, and therefore does not use an organic solvent or a special shearing device. Can be manufactured in. Further, for the same reason, it does not require a simultaneous freeze-drying step of an organic solvent and an aqueous phase, and can be manufactured by a general freeze-drying step of only water, so that it can be supplied at a wide range of manufacturing sites.
  • the production method of the present invention can produce an S / O preparation at a lower cost than the conventional method, and lecithin, which has a proven record of safety as a surfactant, can be produced without using an organic solvent. Since it is used, it can be expected that this technology will be used in the medical field in the future.
  • the present invention is a step of kneading an aqueous solution of a water-soluble active ingredient with lecithin or a combination of lecithin and another surfactant to prepare a lecithin-containing gel emulsion containing the water-soluble active ingredient, and freeze-drying the gel emulsion.
  • the present invention relates to a method for producing a lecithin-containing S / O preparation, which comprises a step of producing S / O nanoparticles and a step of adding an oil-based substrate to the S / O nanoparticles to prepare an S / O preparation.
  • the gel emulsion in the present invention is composed of only a surfactant containing lecithin and an aqueous solution of a water-soluble active ingredient, and is a gel in which the water-soluble active ingredient is contained in the surfactant containing lecithin. Refers to the solid state. It is different from the W / O emulsion composed of an organic solvent containing a surfactant and an aqueous solution of a water-soluble active ingredient.
  • the water-soluble active ingredient that can be included in the lecithin-containing S / O preparation is a substance known as an active ingredient of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, dietary supplements or pesticides, and is soluble in water.
  • Dissolving in water means, for example, when shaking vigorously every 5 minutes at 20 ⁇ 5 ° C. for 30 seconds, the amount of water required to dissolve 1 g or 1 mL of the water-soluble active ingredient is less than 100 mL to the extent that it dissolves within 30 minutes.
  • Examples of such a water-soluble active ingredient include "slightly soluble", “slightly soluble", “easily soluble” or "extremely soluble" agents specified in the Japanese Pharmacopoeia.
  • water-soluble active ingredients include low-molecular-weight pharmaceutical compounds such as diclofenac, paronosetron or salts thereof, water-soluble vitamins such as vitamin Bs, ascorbic acid (vitamin Cs) or derivatives thereof, ovoalbumin or labeled derivatives thereof.
  • water-soluble proteins such as, saccharides such as hyaluronic acid or derivatives thereof.
  • the water-soluble active ingredient may be used alone or in combination of two or more.
  • the oil-based base used in the lecithin-containing S / O preparation of the present invention is a substance known as a base for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, dietary supplements or pesticides, and is at room temperature (20 ⁇ 5 ° C.). There is no particular limitation as long as it is a liquid fat-soluble substance. Further, a fat-soluble substance that is in a semi-solid state at room temperature (20 ⁇ 5 ° C.), such as white petrolatum, can also be used.
  • oily bases examples include alcohol esters of fatty acids having 8 to 20 carbon atoms such as cetyl 2-ethylhexanoate, isopropyl myristate (IPM) and isopropyl palmitate (IPP), and terpenes such as squalane and squalane.
  • Vegetable oils such as jojoba oil, almond oil and olive oil, animal oils such as horse oil, synthetic oils such as silicone oil, and mineral oils such as liquid paraffin and white vaseline.
  • Preferred examples of the oily base are alcohol esters of fatty acids having 8 to 20 carbon atoms, vegetable fats and oils, animal fats and oils or mineral oils, and more preferable examples are alcohol esters of fatty acids having 10 to 16 carbon atoms.
  • Classes or mineral oils, a particularly preferred example is isopropyl myristate (IPM).
  • the oily base may be used alone or in combination of two or more.
  • the water-soluble active ingredient is encapsulated in a lecithin-containing S / O preparation, and they are uniformly dispersed in an oily base to form a dispersion liquid.
  • the amount of the oil-based base material in which the lecithin-containing S / O preparation is dispersed affects the concentration of the active ingredient and the viscosity of the preparation, and the smaller the amount of the oil-based base material, the higher the concentration.
  • the fact that the water-soluble active ingredient is uniformly dispersed in the oil-based base to form a dispersion means that the water-soluble active ingredient is encapsulated in the lecithin-containing S / O preparation and aggregates in the oil-based base. Refers to a dispersed state without doing anything.
  • the lecithin used in the lecithin-containing S / O preparation of the present invention has the following formula:
  • residues of saturated or unsaturated fatty acids having 12 to 20 carbon atoms more preferably residues of saturated or unsaturated fatty acids having 16 to 18 carbon atoms, and particularly preferably independent of each other.
  • the lecithin used in the lecithin-containing S / O preparation of the present invention is not particularly limited as long as it contains at least one phosphatidylcholine represented by the above formula in an amount of about 94% or more, and is, for example, soybean lecithin, egg yolk lecithin, or synthetic.
  • Examples include lecithin, enzyme-treated lecithin, and enzymatically degraded lecithin.
  • Preferred examples of lecithin are soybean lecithin, egg yolk lecithin or synthetic lecithin. These lecithins can be appropriately obtained from reagent suppliers such as LIPOID AG and NOF CORPORATION.
  • the blending amount of lecithin is about 0.1 to about 50% by mass, preferably about 0.5 to about 10% by mass, and more preferably about 1 to about 1 to about 1 to about 50% by mass, based on the total amount of the lecithin-containing S / O preparation. It is 2% by mass.
  • the amount of lecithin blended is about 1 to about 200 times, preferably about 1 to about 100 times, more preferably about 1 to about 10 times the total amount of the water-soluble active ingredient. is there.
  • lecithin may be used alone, or lecithin and other surfactants may be used in combination.
  • the other surfactant is not particularly limited as long as it is a substance known as an additive for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, dietary supplements or pesticides.
  • surfactants include anionic, cationic, nonionic or amphoteric surfactants as examples of other surfactants, but nonionic surfactants are preferred.
  • nonionic surfactants include sucrose laurate, sucrose myristic acid, sucrose palmitate, sucrose stearate, sucrose oleic acid, sucrose behenic acid, and sucrose elca.
  • Sucrose C8-22 fatty acid esters such as acid esters; sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monoisostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan Polysorbate mono, di or tri C8-22 fatty acid esters such as trioleate; sorbitan mono C8-22 fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • glycerin mono C8-22 fatty acid esters such as glyceryl monolaurate, glyceryl monomyristate, glyceryl monopalmitate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl monoercaate and alkylene glycol adducts thereof.
  • sucrose C8-22 fatty acid esters such as sucrose laurate, sucrose erucate, and more preferably sucrose laurate.
  • the surfactant may be used alone or in combination of two or more as another surfactant together with lecithin.
  • surfactants can be appropriately obtained from reagent suppliers such as Nikko Chemicals Co., Ltd. and Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd. At this time, the mixing ratio (weight basis) of lecithin and other surfactants is allowed to be about 9: 1 to 5: 5.
  • the lecithin-containing S / O preparation of the present invention comprises (a) a step of kneading lecithin or a combination of lecithin and a surfactant to prepare a lecithin-containing gel emulsion containing a water-soluble active ingredient, and (b) a previous step.
  • the obtained gel emulsion is freeze-dried to prepare S / O nanoparticles, and (c) an oil-based substrate is added to the S / O nanoparticles obtained in the previous step to prepare an S / O preparation. Obtained through the process.
  • An aqueous solution of the water-soluble active ingredient is prepared by a known method.
  • the concentration of the active ingredient in the aqueous solution is not particularly limited and is appropriately adjusted according to the solubility and the desired concentration / content in the final preparation. For example, it is about 0.01% by mass or more and about 30% by mass or less. It is about 0.5 to about 20% by mass.
  • the step of kneading the aqueous solution of the water-soluble active ingredient with lecithin or the combination of lecithin and the surfactant is carried out by a known method until a uniform gel emulsion is formed.
  • the instruments / equipment used for kneading are not particularly limited, and any method usually carried out by those skilled in the art may be used.
  • an instrument / machine used for kneading there are a spatula, a mortar, a stirrer, a mechanical stirrer, a mixer, a rotation / revolution mixer, a multi-bead shocker and the like.
  • the weight ratio of lecithin or a combination of lecithin and another surfactant and an aqueous solution of the water-soluble active ingredient is about 1: 1 to 1: 5, preferably about 1: 2 to 1: 3. .. Kneading is performed, for example, after adding an aqueous solution of a water-soluble active ingredient to a combination of lecithin or lecithin and another surfactant, or after adding a combination of lecithin or lecithin and another surfactant to an aqueous solution of a water-soluble active ingredient. It is carried out at room temperature until a gel emulsion having a uniform appearance is obtained.
  • the gel emulsion thus obtained is then subjected to a freeze-drying step.
  • a freeze-drying step any method usually used by those skilled in the art may be used.
  • dry ice prepared by adding dry ice to a solvent such as liquid nitrogen or methanol can be used.
  • This step can be completed by subjecting the frozen gel emulsion to drying under reduced pressure for about 12 hours to about 24 hours, and the obtained S / O nanoparticles are oil-soluble.
  • the amount of the oil-based base material added is, for example, 1 to 100 of the amount of the surfactant containing lecithin used. The amount is doubled, preferably 5 to 50 times.
  • the lecithin-containing S / O preparation can be obtained by stirring until the S / O nanoparticles are completely dispersed.
  • the lecithin-containing S / O preparation of the present invention can be used as a pharmaceutical product, a quasi drug, a cosmetic product, a dietary supplement or a pesticide, or as a raw material or stock thereof.
  • pharmaceuticals such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, etc., as long as the dispersibility of the dispersion of the present invention is not impaired. It may contain additives that are acceptable in the field of cosmetics.
  • the particle size of the lecithin-containing S / O nanoparticles produced by this production method was measured using a Zetasizer Nano ZS manufactured by Malvern Panalytical, which is measured by a dynamic light scattering method (DLS). A glass cell was used for the measurement, and the average particle size was the average value (nm) of the particle size distribution by scattering intensity.
  • DLS dynamic light scattering method
  • Soy lecithin containing 94% or more of phosphatidylcholine
  • Phospholipon (R) 90G trade name “Phospholipon (R) 90G”, manufactured by Lipoid AG
  • IPM Isopropyl Myristate
  • Diclofenac sodium salt Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • Palonocetron hydrochloride Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • ⁇ L-ascorbic acid Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • ⁇ L-ascorbate magnesium phosphate Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Sorbitan trioleate (SO-30V): sunlight Chemicals Co., Ltd.-POE stearate (6)
  • Sorbitan (TS-106V) Nikko Chemicals Co., Ltd.-Sorbitan monooleate (Span 80): Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • Examples 1 to 3 Preparation of lecithin S / O preparation containing diclofenac sodium salt
  • Water 2.0 mL was added to diclofenac sodium salt (10 mg) to completely dissolve it.
  • the obtained aqueous solution and lecithin 1.0 g were kneaded at room temperature for about 30 minutes, and the obtained lecithin gel emulsion was frozen in liquid nitrogen and dried in a freeze dryer for 2 days.
  • Isopropyl myristate (9.0 g) was added to the obtained S / O nanoparticles, and the mixture was stirred and completely dispersed in oil to obtain the desired product.
  • a preparation in which the amount of diclofenac sodium salt contained was changed was prepared by the same method.
  • FIG. 1 shows a particle size distribution pattern of the prepared diclofenac-containing lecithin S / O preparation according to scattering intensity obtained by a dynamic light scattering method.
  • Examples 4 to 8 Confirmation of generality of manufacturing method
  • a lecithin S / O preparation was prepared in substantially the same manner as in Example 1 except that the water-soluble active ingredients and contents shown in Table 2 below were used. At that time, the water-soluble active ingredient used, the amount used thereof, the amount of lecithin, and the evaluation result of transparency are shown in Table 2 below.
  • Example 9 to 13 Combination of lecithin and other surfactant
  • Water 2.0 mL was added to diclofenac sodium salt (50 mg) to completely dissolve it.
  • Lecithin and various surfactants were added to the obtained aqueous solution in the amounts shown in Table 3 below, and kneaded at room temperature for about 30 minutes to obtain a gel emulsion.
  • the obtained gel emulsion was frozen in liquid nitrogen and dried in a lyophilizer for 2 days.
  • Isopropyl myristate (9.0 g) was added to the obtained S / O nanoparticles, and the mixture was stirred and completely dispersed in oil to obtain the desired product.
  • FIG. 2 shows a particle size distribution pattern of the particle size of the diclofenac-containing lecithin S / O preparation prepared in Example 9 obtained by the dynamic light scattering method according to the scattering intensity.
  • an aqueous solution of a water-soluble active ingredient and lecithin or a combination of lecithin or a surfactant are kneaded until uniform to form a gel emulsion, and then water is removed by freeze-drying.
  • This is a technique for uniformly dispersing the S / O nanoparticles thus obtained in an oil-based base. Unlike the conventional method, it does not go through a W / O emulsion, so no organic solvent or special shearing device is used.
  • the greatest advantage is that it does not require explosion-proof equipment for simultaneous freeze-drying of the organic solvent and the internal aqueous phase, and can be produced by freeze-drying only general water. From this, it is possible that the manufacturing cost, which has been an issue in the manufacturing of S / O preparations, can be significantly reduced, and it is considered that the product can be supplied at a wide range of manufacturing sites. Furthermore, since the preparation produced by this production method does not use an organic solvent and uses lecithin, which has a proven track record in safety, as a surfactant, it is expected that this technology will be used in the medical field in the future.

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Abstract

本発明は、生体適合性界面活性剤であるレシチンを含有するＳ／Ｏ製剤を、有機溶媒を使用せず低コストで、製造可能な技術を見出すことを課題とする。　本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の３つの工程からなるレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法を見出し、上記課題を解決した。　第１工程として水溶性有効成分の水溶液とレシチン若しくはレシチンと他の界面活性剤の組合せを混練し、ゲルエマルションを形成する工程。第２工程として前工程で得られたゲルエマルションを凍結乾燥しＳ／Ｏナノ粒子とする工程。第３工程として前工程で得られたＳ／Ｏナノ粒子に油性基材を加え、Ｓ／Ｏ製剤とする工程。

Description

レシチンＳ／Ｏ製剤の新規製造方法及びその製剤
　本発明は、レシチンＳ／Ｏ製剤の新規製造方法及びそれらの方法を用いて製造された製剤に関する。
　Ｓ／Ｏ（solid-in-oil）製剤とは、水溶性有効成分を油中にナノ分散化した製剤である。水溶性有効成分の油中分散化技術としてＷ／Ｏエマルション製剤などは存在したが、粒子径の大きさや、安定性の悪さなどの問題が存在した。このようなＷ／Ｏエマルションに比べて、Ｓ／Ｏ製剤は内水相が存在しないため、Ｗ／Ｏエマルションよりもはるかに小さい粒子径（数nm～数百nm）で、数ヶ月以上の安定性をもつ製剤を得ることができる。
　Ｓ／Ｏ製剤の製造方法は以下の３工程からなる。第１工程として水溶性有効成分の水溶液を界面活性剤を含む有機溶媒に加え、ホモジナイザー等を用いてＷ／Ｏエマルションを形成する工程；第２工程として得られたＷ／Ｏエマルションに対し、有機溶媒と内水相の同時凍結乾燥を行う工程；最終工程として、得られたＳ／Ｏナノ粒子に油性基材を加えＳ／Ｏ製剤とする工程である（例えば、特許文献１乃至３参照）。
　上記製法の特徴はＷ／Ｏエマルションに対し、有機溶媒と内水相の同時凍結乾燥を行う工程であるが、この工程に対する設備投資が製造コストを上げる原因と考えられる。さらに、有機溶媒を用いることから残留溶媒の規格設定及び制御も問題となる。
　また、Ｓ／Ｏ製剤は使用する界面活性剤の種類により高い経皮吸収性が認められ、機能性化粧品として現在商品化されている。しかしながら、今後本技術を医薬品等の医療分野に展開するには、医薬品として使用実績があり、安全性の担保されたレシチンのような生体適合性界面活性剤を用いることが望ましい。
国際公開２００５／０９４７８９号 国際公開２００６／０２５５８３号 特許第４４２６７４９号
　本発明は、生体適合性界面活性剤であるレシチンを含有するＳ／Ｏ製剤を、有機溶媒を使用せず低コストで、製造可能な技術を見出すことを課題とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の３つの工程からなるレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法を見出した。
　第１工程として水溶性有効成分の水溶液とレシチンを含む界面活性剤を混練し、ゲルエマルションを形成する工程；第２工程として前工程で得られたゲルエマルションを凍結乾燥しＳ／Ｏナノ粒子とする工程；第３工程として前工程で得られたＳ／Ｏナノ粒子に油性基材を加え、Ｓ／Ｏ製剤とする工程からなる。
　本発明の製造方法で作製したレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤と従来の製造方法で作製したレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の物性は同等であり、有機溶媒や特殊なせん断装置、有機溶媒と水との同時凍結乾燥工程を経由しないことから、より低コストでレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤を製造することが可能となる。
　本発明は、以下のとおりである。
［１］水溶性有効成分を内包したレシチン含有ゲルエマルションを作製する工程、レシチン含有ゲルエマルションを凍結乾燥しＳ／Ｏナノ粒子を作製する工程、Ｓ／Ｏナノ粒子に油性基材を加えＳ／Ｏ製剤とする工程を含む、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法。
［２］レシチン含有ゲルエマルションの作製工程が、レシチン単独若しくはレシチンと界面活性剤の組合せと、水溶性有効成分の水溶液とを混練させることで実施される、［１］に記載の製造方法。
［３］　レシチン含有ゲルエマルションの作製工程が、有機溶媒を使用しない、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］　レシチン単独若しくはレシチンと界面活性剤の組合せと、水溶性有効成分の水溶液の重量比が、１：１～１：５である、［２］または［３］に記載の製造方法。
［５］　水溶性有効成分が、ジクロフェナクナトリウム塩、パロノセトロン塩酸塩、L-アスコルビン酸、リン酸L-アスコルビン酸マグネシウム、リン酸L-アスコルビン酸ナトリウム、及びFITCラベル化オボアルブミンから選ばれる、［１］乃至［４］のいずれかに記載の製造方法によって得られるレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤。
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法は、従来の製造方法とは異なり、Ｗ／Ｏエマルションを経由せず、ゲルエマルションを経由するため、有機溶媒や特殊なせん断装置等を使用せずに製造することができる。また、同理由により有機溶媒と水相の同時凍結乾燥工程を必要とせず、一般的な水のみの凍結乾燥工程で製造できることから、幅広い製造サイトでの供給が可能となる。
　以上のように本発明の製造方法は従来の方法よりも低コストでＳ／Ｏ製剤を製造することが可能であり、有機溶媒を使用せず、界面活性剤として安全性に実績のあるレシチンを使用することから、今後本技術の医療分野での利用が期待できる。
実施例１で作製したジクロフェナク含有レシチンＳ／Ｏ製剤の粒子径の、動的光散乱法により得られた散乱強度別粒度分布パターンである。 実施例９で作製したジクロフェナク含有レシチンＳ／Ｏ製剤の粒子径の、動的光散乱法により得られた散乱強度別粒度分布パターンである。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本発明は、水溶性有効成分の水溶液と、レシチン若しくはレシチンとその他の界面活性剤の組合せとを混練し、水溶性有効成分を内包したレシチン含有ゲルエマルションを作製する工程、ゲルエマルションを凍結乾燥しＳ／Ｏナノ粒子を作製する工程、Ｓ／Ｏナノ粒子に油性基材を加えＳ／Ｏ製剤とする工程を含む、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法に関する。なお、本発明におけるゲルエマルションとは、レシチンを含む界面活性剤と水溶性有効成分の水溶液のみで構成されたものであり、レシチンを含む界面活性剤中に水溶性有効成分が内包されたゲル～固体状態のものを指す。界面活性剤を含む有機溶媒と、水溶性有効成分の水溶液から構成されるＷ／Ｏエマルションとは異なるものである。
　本発明においてレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤に内包することのできる水溶性有効成分は、医薬品、医薬部外品、化粧品、栄養補助食品または農薬の有効成分として公知の物質であって、かつ水に溶解する物質であれば特に限定はない。水に溶解するとは、例えば、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合で、水溶性有効成分１gまたは１mLを溶かすのに要する水の量が１００mL未満であることを意味する。そのような水溶性有効成分として、例えば、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」、「やや溶けやすい」、「溶けやすい」または「極めて溶けやすい」薬剤が挙げられる。
　水溶性有効成分の例としては、ジクロフェナク、パロノセトロンまたはその塩などの低分子医薬化合物、ビタミンＢ類、アスコルビン酸（ビタミンＣ類）またはその誘導体などの水溶性ビタミン類、オボアルブミンまたはその標識化誘導体などの水溶性タンパク質、ヒアルロン酸またはその誘導体などの糖類が挙げられる。本発明では、前記の水溶性有効成分を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤で用いられる油性基剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、栄養補助食品または農薬の基剤として公知の物質であって、かつ常温（２０±５℃）で液体である脂溶性物質であれば特に限定はない。また、例えば白色ワセリンのように、常温（２０±５℃）で半固体状態である脂溶性物質も使用できる。
　油性基剤の例としては、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）などの炭素原子数８乃至２０の脂肪酸のアルコールエステル類、スクワラン、スクワレンなどのテルペン類、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイルなどの植物性油脂、馬油などの動物性油脂、シリコーンオイルなどの合成油、及び流動パラフィン、白色ワセリンなどの鉱物油が挙げられる。油性基剤の好ましい例は、炭素原子数８乃至２０の脂肪酸のアルコールエステル類、植物性油脂、動物性油脂または鉱物油であり、より好ましい例は、炭素原子数１０乃至１６の脂肪酸のアルコールエステル類または鉱物油であり、特に好ましい例は、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。本発明では、前記の油性基剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　上記水溶性有効成分は、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤に内包され、かつそれらが油性基剤中に均一に分散して分散液を形成している。レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤を分散させる油性基材の量により有効成分濃度や製剤の増粘性に影響を与え、油性基材の量が少ないといずれも高くなる。
　また水溶性有効成分が、油性基剤中に均一に分散して分散液を形成しているとは、水溶性有効成分が、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤中に内包され、油性基剤中に凝集することなく分散した状態を指す。
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤で用いられるレシチンは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）－及びＲ２Ｃ（＝Ｏ）－基は、互いに独立して、炭素原子数２乃至２２の飽和または不飽和脂肪酸の残基（アシル基）であり、好ましくは、炭素原子数１２乃至２０の飽和または不飽和脂肪酸の残基であり、より好ましくは炭素原子数１６乃至１８の飽和または不飽和脂肪酸の残基であり、特に好ましくは、互いに独立して、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基またはリノレオイル基である］で表される少なくとも１種のホスファチジルコリンを約８０％以上、好ましくは約９０％以上、特に好ましくは９４％含有するものがよい。
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤で用いられるレシチンは、上記式で表わされる少なくとも１種のホスファチジルコリンを約９４％以上含むものであれば特に限定はないが、例えば、大豆レシチン、卵黄レシチン、合成レシチン、酵素処理レシチン、酵素分解レシチンが挙げられる。レシチンの好ましい例は、大豆レシチン、卵黄レシチンまたは合成レシチンである。これらのレシチンは、LIPOID AG及び日油株式会社などの試薬供給会社より適宜入手することができる。レシチンの配合量は、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の総量に対して約０．１～約５０質量％であり、好ましくは約０．５～約１０質量％であり、より好ましくは約１～約２質量％である。また、レシチンの配合量は、水溶性有効成分の総量に対して約１～約２００倍量であり、好ましくは約１～約１００倍量であり、より好ましくは約１～約１０倍量である。
　本発明では、レシチンを単独で使用してもよいし、レシチンと他の界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。他の界面活性剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、栄養補助食品または農薬の添加剤として公知の物質であれば特に限定はない。界面活性剤の例としては、他の界面活性剤の例としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性界面活性剤が挙げられるが、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の例としては、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖Ｃ８～２２脂肪酸エステル類；ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレエートなどのソルビタンモノ、ジ若しくはトリＣ８～２２脂肪酸エステル類；モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのソルビタンモノＣ８～２２脂肪酸エステルのアルキレングリコール付加物；モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノエルカ酸グリセリルなどのグリセリンモノＣ８～２２脂肪酸エステル及びそのアルキレングリコール付加物が挙げられ、好ましくはショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖Ｃ８～２２脂肪酸エステル類であり、より好ましくはショ糖ラウリン酸エステルである。本発明では、界面活性剤は、レシチンと共に他の界面活性剤として、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤は、日光ケミカルズ（株）及び三菱ケミカルフーズ（株）などの試薬供給会社より適宜入手することができる。この際、レシチンと他の界面活性剤の混合割合（重量基準）は９：１～５：５程度までを許容する。
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤は、（a）レシチン若しくはレシチンと界面活性剤の組合せとを混練し、水溶性有効成分を内包したレシチン含有ゲルエマルションを作製する工程、（b）前工程で得られたゲルエマルションを凍結乾燥しＳ／Ｏナノ粒子を作製する工程、（c）前工程で得られたＳ／Ｏナノ粒子に油性基材を加えＳ／Ｏ製剤とする工程、の３つの工程を経て得られる。
　水溶性有効成分の水溶液は、公知の方法により調製される。水溶液における有効成分の濃度は、特に限定はなく、溶解度や最終製剤中の所望の濃度・含有量などに応じて適宜調整されるが、例えば、約０．０１質量％以上、約３０質量％以下であり、約０．５～約２０質量％である。
　水溶性有効成分の水溶液とレシチン若しくはレシチンと界面活性剤の組合せとを混練する工程は、公知の方法により実施され、均一なゲルエマルションを形成するまで行われる。混練に用いられる器具・機器は、特に限定はなく、当業者が通常実施する方法であればよい。例えば、混練に用いられる器具・機械として、スパーテル、乳鉢、スターラー、メカニカルスターラー、ミキサー、自転公転ミキサー、マルチビーズショッカー等がある。
　混練の際、レシチン若しくはレシチンと他の界面活性剤の組合せと水溶性有効成分の水溶液の重量比は、約１：１～１：５であり、好ましくは約１：２～１：３である。
　混練は、例えば、水溶性有効成分の水溶液をレシチン若しくはレシチンと他の界面活性剤の組合せへ添加後、あるいはレシチン若しくはレシチンと他の界面活性剤の組合せを水溶性有効成分の水溶液に添加後、外観上均一なゲルエマルションが得られるまで、室温にて実施される。
　このようにして得られたゲルエマルションは、次いで凍結乾燥工程に付される。ゲルエマルションを凍結させる際は、当業者が通常実施する方法であればよい。例えば、液体窒素、もしくはメタノールなどの溶媒にドライアイスを加えて作製したドライバスを用いることができる。凍結させたゲルエマルションを約１２時間から約２４時間減圧乾燥に付すことで本工程を完了することができ、得られたＳ／Ｏナノ粒子は油溶性を示す。
　得られたＳ／Ｏナノ粒子に油性基材を加え、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤とする工程において、加える油性基材の量は、使用したレシチンを含む界面活性剤量の、例えば、１～１００倍量、好ましくは５～５０倍量である。油性基材を添加後、Ｓ／Ｏナノ粒子が完全に分散するまで攪拌することでレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤を得ることができる。
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、栄養補助食品または農薬として、あるいはそれらの原料もしくはストックとして使用することができる。またその目的に応じて、本発明の分散液の分散性を損なわない範囲で、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
　次に実施例を挙げ本発明の内容を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［透明性の評価］
　本製法を用いて作製したレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の透明性は、３９℃の恒温槽に１時間静置後、目視により観察したもので、以下のように評価した。
◎：透明、○：半透明、△：白濁、×：二相分離もしくは沈殿が認められる
［粒子径の評価］
　本製法を用いて作製したレシチン含有Ｓ／Ｏナノ粒子の粒子径は、動的光散乱法（ＤＬＳ）を用いて測定するMalvern Panalytical社製ゼータサイザーナノZSを用いて測定した。測定にはガラス製セルを用い、平均粒子径は散乱強度別粒度分布の平均値（nm）を示した。
試薬は以下のものを使用した。
・大豆レシチン（ホスファチジルコリン94％以上含有）：商品名「ホスフォリポン90G（Phospholipon(R) 90G）」、Lipoid AG製
・ミリスチン酸イソプロピル（Isopropyl Myristate：IPM）：東京化成工業（株）製
・ジクロフェナクナトリウム塩：東京化成工業（株）製
・パロノセトロン塩酸塩：東京化成工業（株）製
・L-アスコルビン酸：東京化成工業（株）製
・リン酸L-アスコルビン酸マグネシウム：富士フイルム和光純薬（株）製
・リン酸L-アスコルビン酸ナトリウム：昭和電工（株）製
・FITCラベル化オボアルブミン（アルブミン［Albumin from Dried Egg White, crude：東京化成工業（株）製］を定法により化学修飾して作製した。）
・ショ糖エルカ酸エステル（ER-190）：三菱ケミカルフーズ（株）製
・ショ糖エルカ酸エステル（ER-290）：三菱ケミカルフーズ（株）製
・トリオレイン酸ソルビタン（SO-30V）：日光ケミカルズ（株）製
・ステアリン酸POE（6）ソルビタン（TS-106V）：日光ケミカルズ（株）製
・モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）：東京化成工業（株）製
［実施例１～３：ジクロフェナクナトリウム塩含有レシチンＳ／Ｏ製剤の作製］
　ジクロフェナクナトリウム塩（１０mg）に水（２．０mL）を加え、完全に溶解した。得られた水溶液とレシチン（１．０g）を室温で均一になるまで約３０分間混練し、得られたレシチンゲルエマルションを液体窒素で凍結させ、凍結乾燥機で２日間乾燥した。得られたＳ／Ｏナノ粒子にミリスチン酸イソプロピル（９．０g）を加え攪拌し、完全に油中分散させ目的物を得た。同様の方法でジクロフェナクナトリウム塩の内包量を変化させた製剤を作製した。平均粒子径及び透明性の評価結果を以下の表１に示す。また、作製したジクロフェナク含有レシチンＳ／Ｏ製剤の粒子径の、動的光散乱法により得られた散乱強度別粒度分布パターンを図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例４～８：製造方法の一般性の確認］
　以下の表２に示す水溶性有効成分及び含有量を使用した以外は、実質的に実施例１と同様の方法でレシチンＳ／Ｏ製剤を作製した。その際、使用した水溶性有効成分及びその使用量、レシチン量、並びに透明性の評価結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例９～１３：レシチンと他の界面活性剤の組合せ］
　ジクロフェナクナトリウム塩（５０mg）に水（２．０mL）を加え、完全に溶解した。得られた水溶液にレシチン及び各種界面活性剤を下記表３に示す量で加え、室温で均一になるまで約３０分間混練し、ゲルエマルションとした。得られたゲルエマルションを液体窒素で凍結させ、凍結乾燥機で２日間乾燥した。得られたＳ／Ｏナノ粒子にミリスチン酸イソプロピル（９．０g）を加え攪拌し、完全に油中分散させ目的物を得た。その際、使用したレシチンの量、界面活性剤の種類及び量、平均粒子径及び透明性の評価結果を以下の表３に示す。また、実施例９で作製したジクロフェナク含有レシチンＳ／Ｏ製剤の粒子径の、動的光散乱法により得られた散乱強度別粒度分布パターンを図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本発明のレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法は、水溶性有効成分の水溶液とレシチン若しくはレシチンと界面活性剤の組合せを均一になるまで混練しゲルエマルションとした後、凍結乾燥により水分を除去することで得られるＳ／Ｏナノ粒子を油性基剤中に均一に分散させる技術である。
　従来法とは異なり、Ｗ／Ｏエマルションを経由しないため、有機溶媒や特殊なせん断装置を使用しない。特に有機溶媒と内水相の同時凍結乾燥を行う防爆設備を必要とせず、一般的な水のみの凍結乾燥で製造可能な点が最大の利点である。このことからＳ／Ｏ製剤の製造において課題となっていた製造コストを大幅に低減できる可能性があり、幅広い製造サイトでの供給が可能になるものと考える。さらに本製法で製造される製剤は有機溶媒を使用せず、界面活性剤として安全性に実績のあるレシチンを使用することから、今後本技術の医療分野での利用が期待できる。

Claims (5)

  1. 　水溶性有効成分を内包したレシチン含有ゲルエマルションを作製する工程、ゲルエマルションを凍結乾燥しＳ／Ｏナノ粒子を作製する工程、Ｓ／Ｏナノ粒子に油性基材を加えＳ／Ｏ製剤とする工程を含む、レシチン含有Ｓ／Ｏ製剤の製造方法。
  2. 　レシチン含有ゲルエマルションの作製工程が、レシチン単独若しくはレシチンと界面活性剤の組合せと、水溶性有効成分の水溶液とを混練することで実施される請求項１に記載の製造方法。
  3. 　レシチン含有ゲルエマルションの作製工程が、有機溶媒を使用しない、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
  4. 　レシチン単独若しくはレシチンと界面活性剤の組合せと、水溶性有効成分の水溶液の重量比が、１：１～１：５である、請求項２または請求項３に記載の製造方法。
  5. 　水溶性有効成分が、ジクロフェナクナトリウム塩、パロノセトロン塩酸塩、L-アスコルビン酸、リン酸L-アスコルビン酸マグネシウム、リン酸L-アスコルビン酸ナトリウム、及びFITCラベル化オボアルブミンから選ばれる、請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の製造方法によって得られるレシチン含有Ｓ／Ｏ製剤。
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