WO2023054704A1 - 水溶性化合物とレシチンからなる複合体油中分散液の製造方法 - Google Patents

水溶性化合物とレシチンからなる複合体油中分散液の製造方法 Download PDF

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lecithin
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壮一 門馬
圭吾 松本
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日産化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a complex consisting of a water-soluble compound and lecithin or a dispersion thereof in oil.
  • the technology of forming a complex with a water-soluble compound and a surfactant and dispersing it in an oily base not only improves the stability of unstable compounds that are decomposed by dissolved oxygen and moisture, but also reduces the size of the dispersed particles. By controlling, it is possible to improve absorbability through the skin.
  • Lecithin organogels have been reported as such in-oil dispersion techniques in the past, and S/O suspensions have been reported relatively recently.
  • a lecithin organogel is made by forming fibers with lecithin and water or a water-soluble compound that replaces water, and these fibers form a network structure in oil.
  • the oily base material is incorporated into the three-dimensional network structure and gelled, and the absorbability from the skin is low.
  • it is considered difficult to put it into practical use at present because of the limited number of water-soluble compounds that can form fibers and the low compound content (encapsulation rate) in fibers.
  • S/O suspensions and S/O/W emulsions are dispersions in which water-soluble active ingredients are dispersed in oil as S/O type complexes.
  • the S/O type complex is a nanoparticle and has high percutaneous absorbability because it can utilize the hydrophobicity of the skin, and has been put to practical use in the field of cosmetics in the last 20 years.
  • a shearing device is basically used to control the particle size, and there are some cases where shearing is performed at a rotation speed that is unlikely in actual production.
  • it is desirable to manufacture with a simple and proven facility.
  • surfactants when focusing on the surfactants to be used, many of them are difficult to obtain in pharmaceutical grade, and many of them have a small maximum usable amount in humans or have no track record of use.
  • the object of the present invention is to provide a technology for dispersing water-soluble compounds in oil that can be developed into pharmaceuticals.
  • Lecithin has a long track record of use in pharmaceuticals, and is a biocompatible material that is used for various administration routes and applications, including oral administration and general external use.
  • the present inventors have so far found that lecithin has a high affinity with some water-soluble compounds (aqueous solutions) and that they form gel-like substances simply by kneading them. Furthermore, it was reported that adding an oil base to the freeze-dried product yields a composite dispersion with a controlled particle size (WO 2020/203809).
  • the present invention provides the following.
  • Lecithin- characterized by including the following steps (a) and (b) A method for producing a water-soluble compound complex dispersion in oil.
  • (a) a step of mixing an oily base material in which lecithin is dissolved with an aqueous solution of a water-soluble compound; , soybean lecithin, the production method according to [1].
  • soybean lecithin contains 90% by weight or more of phosphatidylcholine, [ 2].
  • the production method according to any one of [1] to [3], wherein the oily base material is a fatty acid ester.
  • the weight ratio of lecithin to water in the suspension is 1:5 to 1:1, [1 ] to [4].
  • [7] The production method according to any one of [1] to [6], wherein the lecithin-water-soluble compound complex is a reverse micelle, an S/O type complex, or a mixture thereof.
  • the water-soluble compound is L-ascorbic acid, palonosetron hydrochloride, L -
  • Lecithin obtained by the production method according to any one of [1] to [8]- A W/O type cream containing a water-soluble compound complex dispersion in oil in an oil phase.
  • Lecithin obtained by the production method according to any one of [1] to [8]- Production of the W/O type cream according to [9], characterized in that an oil phase and an aqueous phase are added and emulsified continuously in the presence of the water-soluble compound complex in-oil dispersion.
  • a W/O emulsion or a gel containing an aqueous phase encapsulated with a surfactant [ The W/O of [9], characterized by adding an oil phase containing the lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil obtained by the production method of any one of [1] to [8].
  • a method for producing a mold cream [11]
  • the method for producing a lecithin-water-soluble compound complex dispersion of the present invention uses, as a surfactant, lecithin, which has been extensively used in pharmaceuticals and whose safety is guaranteed. Utilizing the affinity between lecithin and water-soluble compound (aqueous solution), a gel-like substance is formed in an oily base material, followed by drying in liquid to easily obtain a lecithin-water-soluble compound complex dispersion. . Basically, there is no need for shearing operation, and the particle size can be controlled, so it can be manufactured with simple manufacturing equipment. Application to pharmaceutical preparations can be expected.
  • Test Example 1 the particle size distribution pattern by scattering intensity of the composite dispersion prepared in Example 1 is shown.
  • Test Example 2 the particle size distribution pattern by scattering intensity of the composite dispersion prepared in Example 2 is shown.
  • Test Example 3 the particle size distribution pattern by scattering intensity of the composite dispersion liquid prepared in Example 3 is shown.
  • 1 shows the particle size distribution pattern by scattering intensity of the composite dispersion liquid prepared in Example 4 in Test Example 1.
  • FIG. 3 shows diffusion coefficient measurement results of a solution in which propranolol hydrochloride and soybean lecithin are dissolved in Test Example 3.
  • FIG. In Test Example 3, diffusion coefficient measurement results of the heavy solvent dispersion prepared in Example 6 are shown.
  • Test Example 4 the results of skin permeation tests using the W/O type creams obtained in Examples 6, 7 and 9 are shown.
  • Test Example 5 the results of skin permeation tests using the W/O type creams obtained in Examples 12, 13 and 14 are shown.
  • the "lecithin-water-soluble compound complex” (hereinafter abbreviated as the complex) of the present invention is a reverse micelle, an S/O type complex, or a mixture thereof, and these complexes are uniform in the oily base material.
  • the “complex-in-oil dispersion” is a state in which the complex is dispersed in a liquid, but reverse micelles are preferable because the amount of surfactant used can be small.
  • the average particle size of the composite in oil dispersion of the present invention varies depending on the type of the water-soluble compound, etc., and cannot be defined unconditionally. Preferably, it is about 3 to about 50 nm, and particles with a small average particle size are dispersed transparently.
  • the numerical range indicated using “ ⁇ ” indicates the range including the numerical values described before and after “ ⁇ " as the minimum and maximum values, respectively.
  • the "water-soluble compound” of the present invention is not particularly limited as long as it is a compound that dissolves in water.
  • “Dissolve in water” means, for example, the degree of dissolution within 30 minutes when vigorously shaking for 30 seconds every 5 minutes at 20 ⁇ 5 ° C.
  • the amount of water required to dissolve 1 g or 1 mL of a water-soluble compound is Means less than 100 mL. Examples of such water-soluble compounds include those defined in the Japanese Pharmacopoeia as “slightly soluble”, “slightly soluble”, “slightly soluble” or “extremely soluble”.
  • water-soluble compounds include, but are not limited to, water-soluble vitamins, water-soluble amino acids, and water-soluble drugs.
  • examples of water-soluble vitamins include vitamin C derivatives such as L-ascorbic acid and B vitamins such as nicotinamide.
  • examples of water-soluble amino acids include L-tryptophan.
  • examples of water-soluble drugs include palonosetron hydrochloride, propranolol hydrochloride, and the like.
  • the content of the water-soluble compound is not particularly limited, but is, for example, about 1 to about 50% by weight, preferably about 2 to about 30% by weight.
  • lecithin of the present invention is not particularly limited as long as it is lecithin, and may be naturally derived (eg, soybean lecithin, egg yolk lecithin, etc.) or synthetically derived.
  • lecithin include those containing phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, sphingomyelin, and the like.
  • lecithin contains phosphatidylcholine.
  • the lecithin contains about 80 wt% or more, preferably about 90 wt% or more, more preferably about 94 wt% or more of phosphatidylcholine (preferably phosphatidylcholine of formula I).
  • the lecithin is soy lecithin.
  • soybean lecithin for example, one appropriately available from reagent supply companies such as LIPOID AG and NOF CORPORATION may be used.
  • the content of lecithin is not particularly limited, but in the case of pharmaceuticals, for example, the maximum usable amount may be limited depending on the track record of use in each administration route.
  • the "lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil” of the present invention is produced through the following steps (a) and (b). can be done.
  • the (a) step includes, for example, a step of adding lecithin to an oily base material, heating and dissolving it, and adding an aqueous solution of a water-soluble compound thereto to form a suspension.
  • This process is characterized by not using a shearing device, a porous membrane, or the like.
  • the (b) step is a step of dehydrating the suspension by drying in liquid. Dehydration is mainly carried out under heating and reduced pressure conditions to form a composite dispersion along with dehydration.
  • the oil-based base used in the present method is, for example, a substance known as a base for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, nutritional supplements, or agricultural chemicals, and is not particularly limited as long as it dissolves lecithin.
  • examples of the oil base include, but are not limited to, fatty acid esters having 8 to 20 carbon atoms, such as cetyl 2-ethylhexanoate, isopropyl myristate (IPM), and isopropyl palmitate (IPP).
  • soybean oil jojoba oil
  • almond oil olive oil and other vegetable oils
  • animal oils and fats such as horse oil
  • synthetic oils such as silicone oil, vegetable, animal or synthetic squalane or squalene, white petrolatum, liquid paraffin and the like, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • oily base material are fatty acid esters having 10 to 16 carbon atoms, vegetable oils and mineral oils, and particularly preferable examples are isopropyl myristate (IPM), soybean oil and liquid paraffin.
  • IPM isopropyl myristate
  • soybean oil isopropyl myristate
  • the amount of oily base material is not particularly limited, and is set according to the content in the final product. For example, about 3 to about 30 times, preferably about 5 to about 10 times the weight of the lecithin used, the oily base material is used. By using the oily base material in an amount of 3 times or more, the formation of coarse particles is suppressed and a transparent dispersion can be obtained.
  • An aqueous solution of a water-soluble compound means an aqueous solution in which a water-soluble compound is dissolved.
  • the aqueous solution may contain a pH adjuster and the like as long as the object of the present invention can be achieved, and can be prepared by a known method.
  • the concentration of the compound in the aqueous solution is not particularly limited, and can be appropriately adjusted according to the solubility of the compound to be used and the desired concentration/content.
  • the weight ratio of lecithin and water in the suspension obtained in step (a) is not particularly limited, but is, for example, about 1:5 to about 1:1, preferably about 1:3 to About 1:2, more preferably about 1:2.
  • the oil-based base material When adding an aqueous solution of a water-soluble compound to an oil-based base material in which lecithin is dissolved, the oil-based base material may be returned to around room temperature once, or added under heating conditions as long as rapid evaporation of water is suppressed. can also Stirring is continued after the addition until a suspension is formed.
  • the process of dehydrating the suspension is carried out by submerged drying under heating and reduced pressure conditions.
  • the heating temperature is not particularly limited, and varies depending on the oily base material used, but is, for example, 50°C to 80°C, preferably 60°C to 75°C.
  • Embodiments include, for example, a method of using a decompression device such as an aspirator or a vacuum pump while heating and stirring, and a method of using an evaporator.
  • lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil of the present invention or a composition comprising the same can be used in fields such as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, and agricultural chemicals.
  • fields such as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, and agricultural chemicals.
  • the water-soluble compound to be blended is a pharmaceutical compound, it can be used for diseases, disorders, symptoms, etc. that can be treated or prevented by the pharmaceutical compound.
  • the diseases, disorders, and symptoms that can be treated or prevented by the ⁇ -blocker include, but are not limited to, hypertension including hypertension, angina pectoris, arrhythmia, migraine, hemangioma including infantile hemangioma, and the like.
  • the lecithin-water-soluble compound complex in oil dispersion of the present invention is used in the form of a composition containing itself or a composition containing it in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, agricultural chemicals, and the like. be able to.
  • the form of the composition may be a known form in the field of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, agricultural chemicals, etc. , food or agrochemical compositions are preferred.
  • the composition containing the lecithin-water-soluble compound complex in oil dispersion of the present invention is a pharmaceutical composition, preferably a water-in-oil type (W/ O type) pharmaceutical composition, more preferably a water-in-oil type (W/O type) pharmaceutical composition for external use.
  • water-in-oil type (W/O type) pharmaceutical compositions include internal preparations such as suspensions, external preparations such as ointments, creams, poultices, and tapes, and injections.
  • water-in-oil type (W/O type) external pharmaceutical compositions include ointments, creams, poultices, and tapes.
  • the topical pharmaceutical composition of the present invention which is a W/O cream containing the lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil of the present invention in the oil phase, is provided.
  • the composition of the present invention optionally contains excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers and flavoring agents. It may contain additives acceptable in the fields of medicines such as agents, diluents, gelling agents, water, quasi-drugs, cosmetics, foods, agricultural chemicals, and the like.
  • the content of the water-soluble compound in the composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately adjusted according to the purpose.
  • the composition of the present invention can be produced according to known methods.
  • a W/O type cream can be produced by adding an oil phase and a water phase and continuously emulsifying them in the presence of the lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil of the present invention.
  • an oil base such as soybean oil and white petrolatum
  • an emulsification stabilizer such as stearyl alcohol
  • a nonionic surfactant are continuously added, Stir until uniform while heating to a temperature of 30 to 80° C. to obtain an oil phase, then drop the water phase (purified water) to the obtained oil phase at a temperature of 30 to 80° C. to sufficiently emulsify, and after the completion of emulsification , can be produced by standing to cool (continuous emulsification production method).
  • a W/O type cream is also prepared by adding an oil phase containing the lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil of the present invention to a W/O emulsion or a gel containing a water phase with a surfactant.
  • the former involves mixing an oily base material such as white petrolatum, an emulsification stabilizer such as stearyl alcohol, and a nonionic surfactant, stirring while heating to a temperature of 30 to 80° C. until uniform, and then Purified water is added dropwise, and the oil phase containing the lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil of the present invention is added to the W/O emulsion obtained by stirring until uniform, and the mixture is 30-80%.
  • the lecithin-water-soluble compound complex dispersion in oil of the present invention is added with an oily base material such as soybean oil and white petrolatum, and an emulsification stabilizer such as stearyl alcohol, and the mixture is heated to a temperature of 30 to 80°C. Stir with heating until uniform to prepare an oil phase, and on the other hand, add a nonionic surfactant dropwise to purified water and stir at a temperature of 30 to 80° C. to prepare an aqueous phase (gel-like substance), then here. The previously obtained oil phase is added to the mixture, stirred sufficiently at a temperature of 30 to 80° C., and after emulsification is completed, the mixture is allowed to cool (premix-utilizing method).
  • an oily base material such as soybean oil and white petrolatum
  • an emulsification stabilizer such as stearyl alcohol
  • the nonionic surfactant is preferably a nonionic surfactant having an HLB value of 3 to 10.
  • examples include sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene oleyl. ether and the like.
  • surfactants with a high HLB value e.g., HLB value>8
  • various additives e.g., preservatives such as ethyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate, propylene glycol
  • Purified water containing a solubilizing agent such as a solubilizer such as is heated, the above-mentioned oil phase heated in the same manner is added dropwise, stirred until uniform under heating, and allowed to cool to obtain an O / W type A cream may be obtained.
  • sucrose laurate trade name “L-195” (HLB value about 1)
  • sucrose erucate trade name “ER-290” (HLB value about 2)
  • Hydrogenated soybean phospholipid trade name "NIKKOL Resinol S-10E", Nikko Chemicals Co., Ltd. Cyclohexane-d 12 : Fuji Film Wako Pure Chemical Co., Ltd.
  • Japanese Pharmacopoeia White petrolatum Kosakai Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Japanese Pharmacopoeia Stearyl alcohol Kao Corporation
  • Polyoxyethylene (2) oleyl ether Trade name “NIKKOL BO-2V” (HLB value 7.5), Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • Japanese Pharmacopoeia Soybean Oil Polyoxyethylene (6) oleyl ether manufactured by Kaneda Corporation: Trade name “Emulgen 408” (HLB value 10), manufactured by Kao Corporation
  • the emulsifier used in the emulsification process was a desktop quick homomixer (blade: disper mixer) manufactured by Mizuho Kogyo Co., Ltd.
  • Example 1 Preparation of complex oil dispersion containing L-ascorbic acid
  • Soybean lecithin (1.0 g) and isopropyl myristate (10 g) were weighed into a container, completely dissolved in a hot water bath at 75° C., and allowed to cool.
  • purified water (2.0 g) was added to L-ascorbic acid (0.1 g) and completely dissolved in a hot water bath at 50° C. to prepare an aqueous solution of L-ascorbic acid.
  • the prepared aqueous solution was added dropwise to the isopropyl myristate solution, and after stirring for about 20 minutes, the mixture was dried in liquid at 75° C. under reduced pressure for 1 hour to obtain the desired dispersion.
  • the resulting dispersion was transparent.
  • Example 2 Preparation of complex oil dispersion containing L-tryptophan
  • a desired dispersion was obtained in the same manner as in Example 1, except that L-tryptophan (0.021 g) was used instead of L-ascorbic acid.
  • Example 3 Preparation of complex oil dispersion containing palonosetron hydrochloride
  • a desired dispersion was obtained in the same manner as in Example 1, except that palonosetron hydrochloride (0.2 g) was used instead of L-ascorbic acid.
  • Example 4 Preparation of complex oil dispersion containing nicotinamide
  • a desired dispersion was obtained in the same manner as in Example 1, except that nicotinamide (0.19 g) was used instead of L-ascorbic acid.
  • Example 5 Preparation of complex oil dispersion containing propranolol hydrochloride
  • a desired dispersion was obtained in the same manner as in Example 1, except that propranolol hydrochloride (0.4 g) was used instead of L-ascorbic acid.
  • Example 6 Preparation of heavy solvent dispersion of complex containing propranolol hydrochloride
  • Purified water 1.0 g was added to propranolol hydrochloride (0.25 g) and completely dissolved in a hot water bath at 50° C. to prepare an aqueous solution of propranolol hydrochloride.
  • the prepared propranolol hydrochloride aqueous solution was added to soybean lecithin (0.5 g), sealed, and soaked at room temperature for about 1 hour. The mixture was kneaded with a spatula until uniform to obtain a gel-like material.
  • the resulting gel-like material was frozen with dry ice-acetone and dried in a lyophilizer for about 19 hours.
  • Cyclohexane-d 12 5.0 g was added to the resulting dried product, and the mixture was stirred until it was uniformly dispersed to obtain the desired dispersion.
  • Example 7 Preparation of W/O cream by continuous emulsification process
  • Japanese Pharmacopoeia Soybean oil, Japanese Pharmacopoeia White petrolatum, Japanese Pharmacopoeia stearyl alcohol, polyoxyethylene (2) oleyl ether were weighed and added, and stirred in a hot water bath at 75°C until uniform.
  • the mixture was attached to an emulsifier, purified water was added dropwise while stirring at 75° C. and 5000 rpm, and the mixture was heated and stirred at 75° C. for 10 minutes and further at 40° C. for 10 minutes.
  • the container was taken out of the hot water bath, and the mixture was stirred while being allowed to cool to room temperature to obtain the desired W/O type cream.
  • Table 1 below shows the amount (weight ratio) of each reagent used in the preparation of Example 7.
  • Example 8 Preparation of W/O type cream by premix (complex dispersion)-based manufacturing method
  • the composite dispersion in oil containing propranolol hydrochloride prepared in the same manner as in Example 5 the Japanese Pharmacopoeia soybean oil, the Japanese pharmacopoeia white petrolatum, and the Japanese pharmacopoeia stearyl alcohol were weighed and heated to 75 ° C.
  • the oil phase was obtained by stirring in a hot water bath until uniform.
  • purified water was added dropwise to polyoxyethylene (2) oleyl ether, and the mixture was stirred in a hot water bath at 75°C to obtain a gelatinous substance.
  • Example 9 Preparation of W/O cream by premix (complex dispersion)-based production method-2
  • Japanese Pharmacopoeia White petrolatum, Japanese Pharmacopoeia stearyl alcohol, and polyoxyethylene (2) oleyl ether were each weighed in a container and stirred in a hot water bath at 75°C until uniform.
  • the mixture was attached to an emulsifier, and purified water was added dropwise while stirring at 75° C. and 5000 rpm.
  • the composite dispersion prepared in the same manner as in Example 5 and the Japanese Pharmacopoeia soybean oil are added, and the mixture is further heated and stirred at 75°C for 10 minutes and at 40°C for 10 minutes. bottom.
  • the container was taken out of the hot water bath, and the mixture was stirred while being allowed to cool to room temperature to obtain the desired W/O type cream.
  • the amount (weight ratio) of each reagent used is the same as in Example 7 (Table 1).
  • Example 10 Preparation of complex dispersion containing propranolol hydrochloride (freeze-drying method)]
  • Purified water 2.0 g was added to propranolol hydrochloride (0.4 g) and completely dissolved in a hot water bath at 50° C. to prepare an aqueous solution of propranolol hydrochloride.
  • the prepared propranolol hydrochloride aqueous solution was added to soybean lecithin (1.0 g), sealed, and soaked at room temperature for about 1 hour. The mixture was kneaded with a spatula until uniform to obtain a gel-like material.
  • the resulting gel-like material was frozen with dry ice-acetone and dried in a lyophilizer for about 19 hours.
  • Isopropyl myristate (10.0 g) was added to the resulting dried product, and the mixture was stirred until it was uniformly dispersed to obtain the desired dispersion.
  • the resulting dispersion was transparent.
  • Example 11 Preparation of composite dispersion containing propranolol hydrochloride (method for drying gel substance in liquid)]
  • Purified water 2.0 g was added to propranolol hydrochloride (0.4 g) and completely dissolved in a hot water bath at 50° C. to prepare an aqueous solution of propranolol hydrochloride.
  • the prepared propranolol hydrochloride aqueous solution was added to soybean lecithin (1.0 g), sealed, and soaked at room temperature for about 1 hour. The mixture was kneaded with a spatula until uniform to obtain a gel-like material.
  • Isopropyl myristate (10.0 g) was added to the resulting gel-like material, and the mixture was stirred until it was dispersed uniformly to some extent, and then dried in liquid at 75°C for 1 hour under reduced pressure to obtain the desired dispersion. .
  • the resulting dispersion was transparent.
  • Example 12 Preparation of W/O type cream by premix (complex dispersion)-based manufacturing method
  • Japanese Pharmacopoeia White petrolatum, Japanese Pharmacopoeia stearyl alcohol, and polyoxyethylene (6) oleyl ether were each weighed in a container and stirred in a hot water bath at 75° C. until uniform.
  • the mixture was attached to an emulsifier, and purified water was added dropwise while stirring at 75° C. and 5000 rpm. After about 10 minutes, when the whole became homogeneous, the composite dispersion prepared in the same manner as in Example 5 was added, and the mixture was further heated and stirred at 75°C for 10 minutes and at 40°C for 10 minutes.
  • the container was taken out of the hot water bath, and the mixture was stirred while being allowed to cool to room temperature to obtain the desired W/O type cream.
  • Table 2 shows the amount (weight ratio) of each reagent used in the preparation of Example 12.
  • Example 14 The procedure of Example 12 was repeated except that instead of using the composite dispersion prepared by the in-liquid drying method, the composite dispersion (Example 11) prepared by the method of drying the gel substance in the liquid was used. The intended W/O type cream was obtained by the method.
  • Example 1 Evaluation of particle size
  • the particle sizes of the composite dispersions obtained in Examples 1 to 4 were measured using Zetasizer Nano ZS (manufactured by Malvern Panalytical) using dynamic light scattering (DLS).
  • a glass cell was used for the measurement, and the physical properties of EXCEPAR IPM [viscosity 6.6 mPa ⁇ s (20° C.), refractive index 1.434] were used.
  • the average particle diameter indicates the cumulative average value (Z average) (nm) of the particle size distribution by scattering intensity. The results are shown below.
  • the average particle size in the composite dispersion prepared in Example 2 was 6.045 nm (PDI: 0.094).
  • the average particle size in the composite dispersion prepared in Example 3 was 7.848 nm (PDI: 0.146).
  • the average particle size in the composite dispersion prepared in Example 4 was 5.219 nm (PDI: 0.088).
  • Example 2 Evaluation of particle size
  • Example 5 (Table 3, No. 1), 1.0 g (about 1.5 mmol) of soybean lecithin was used, and the amount of propranolol hydrochloride was changed according to Table 1. (Table 3, Nos. 2 to 5) were obtained.
  • the average particle size (Z average) (nm) in the composite dispersion measured according to Test Example 1 was as follows.
  • the molar ratio of soybean lecithin and propranolol hydrochloride that form the complex was approximately 1:1 to 2:3, and the weight ratio was approximately 2:1 to 3:2.
  • the "continuous emulsification method” emulsifies in the presence of the composite dispersion, and the “complex (premix)-utilizing method” (two types) in which the composite dispersion is added to the emulsified state. It was found that equivalent skin permeability was exhibited in any of the manufacturing methods.
  • Test Example 5 Skin Permeation Test
  • the skin permeation test was performed in the same manner as in Test Example 4 for the "W/O type cream containing composite dispersion" obtained in Examples 12, 13 and 14, which were produced by different methods. Results are shown in FIG. As a result, it was found that W/O type creams obtained from composite dispersions prepared by either the submerged drying method or the freeze-drying method exhibited similar skin permeability. From this, the complex dispersions obtained by the freeze-drying method of Examples 6 and 10 and the complex dispersions obtained by the in-liquid drying method of Examples 1 to 5, etc. form similar complexes. It is suggested that

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Abstract

医薬品へ展開可能な水溶性化合物の油中分散技術を提供することを課題とする。　（ａ）レシチンが溶解した油性基材と水溶性化合物の水溶液を混合する工程、及び（ｂ）（ａ）工程で得られる懸濁液を液中乾燥に付し、脱水する工程を含むことを特徴とする、レシチン－水溶性化合物複合体油中分散液の製造方法を提供する。　本発明は安全性が高く使用実績、入手性の面で問題の無いレシチンを界面活性剤として使用している点、せん断工程を必要とせず粒子径を制御できる点、一度の液中乾燥で再現性良く複合体分散液を製造できる点等、医薬品への展開可能性を広げるものである。

Description

水溶性化合物とレシチンからなる複合体油中分散液の製造方法
　本発明は、水溶性化合物とレシチンからなる複合体又はその油中分散液の製造方法に関する。
　水溶性化合物と界面活性剤で複合体を形成し油性基材中に分散する技術は、溶存酸素や水分により分解される不安定化合物の安定性を向上させるだけでなく、その分散粒子のサイズを制御することで、皮膚からの吸収性を向上させることが可能である。こういった油中分散技術として古くはレシチンオルガノゲルが、比較的最近ではＳ／Ｏサスペンションが報告されている。
　レシチンオルガノゲルはレシチンと水、あるいは水に代わる水溶性化合物とでファイバーを形成し、それらが油中で網目構造を形成したものである。３次元網目構造中に油性基材が取り込まれゲル化しており、皮膚からの吸収性は低い。また、ファイバーを形成できる水溶性化合物が限定的であることや、ファイバー中への化合物の含有率（内包率）が低いことから、現時点で実用化は難しいと考えられる。
　一方、Ｓ／ＯサスペンションやＳ／Ｏ／Ｗエマルションは水溶性有効成分をＳ／Ｏ型複合体として油中分散した分散液である。Ｓ／Ｏ型複合体はナノ粒子であり、皮膚の疎水性が利用できることから経皮吸収性が高く、この２０年の間に化粧品分野において実用化されてきた。
　当初、Ｓ／ＯサスペンションあるいはＳ／Ｏ型複合体の製法として、Ｗ／Ｏエマルションの液中乾燥（例えば、特許文献１参照）やＷ／Ｏエマルションの凍結乾燥等（例えば、特許文献２及び３参照）が報告された。前者では、ある一定量以上の水溶性有効成分を複合体として分散させるにはＷ／Ｏエマルションの形成と脱水を繰り返す必要があることから製造効率が低いという問題があった。一方、後者では、有機相と水相（内水相）を同時に凍結乾燥する必要があり、凍結乾燥設備の問題や残留溶媒の問題から実用的な製法とはなっていない。
　その後、固体脂の融点変化を利用してＳ／Ｏ型複合体（マイクロカプセル）を製造する方法（例えば、特許文献４参照）や、ＨＬＢ値の異なる２つの界面活性剤を用いて混錬し、得られた複合体を凍結乾燥するといった新しい製造方法（例えば、特許文献５参照）が開発されている。しかしながら実製造を見据えると、前者ではＳ／Ｏ型複合体の粒径制御に手間がかかる点、後者では混錬により得られた複合体の流動性が乏しいため、凍結乾燥の製造工程に適用し難いといった点が問題として見えてくる。
　また、これまで報告されている製法では粒径制御のため、基本的にせん断装置を用い、実製造ではまずありえない回転速度でせん断しているものが散見される。医薬品への応用を考えた場合は、簡便かつ実績ある設備での製造が望ましい。さらに、使用する界面活性剤に着目すると、医薬品グレードでの入手困難なものが多く、人における最大使用可能量が少ない、あるいは使用実績が無いものも多い。
特開２００９－８４２９３号公報 特開２００４－０４３３５５号公報 国際公開第２００６／０２５５８３号 特開２０１０－２６０００５号公報 特開２０１２－１５２６５５号公報
　本発明は、医薬品へ展開可能な水溶性化合物の油中分散技術を提供することを課題とする。
　レシチンは医薬品における使用実績が豊富であり、経口投与や一般外用を始め、様々な投与経路・用途で使用される生体適合性材料である。
　これまで本発明者らは、レシチンがいくつかの水溶性化合物（水溶液）と高い親和性を持ち、それらを混錬するだけでゲル状物質を形成することを見出している。さらにそれらを凍結乾燥したものに油性基材を加えると粒径が制御された複合体分散液が得られることを報告した（国際公開第２０２０／２０３８０９号）。
　今回、このレシチンの特性を油性基材中で応用する着想で本課題を解決できるものと考えた。すなわち、レシチンを油性基材に溶解し、それと水溶性化合物の水溶液を混合するだけで特異的にゲル状物質を形成、さらに液中乾燥法により脱水することで粒径の制御された複合体分散液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　したがって、本発明は以下のものを提供する。
〔１〕　以下の（ａ）及び（ｂ）工程を含むことを特徴とする、レシチン－
　　　　水溶性化合物複合体油中分散液の製造方法。
　　　　（ａ）レシチンが溶解した油性基材と水溶性化合物の水溶液を混合
　　　　する工程
　　　　（ｂ）（ａ）工程で得られる懸濁液を液中乾燥に付し、脱水する工
　　　　程
〔２〕　レシチンが、大豆レシチンである、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕　大豆レシチンが、ホスファチジルコリンを９０重量％以上含む、〔
　　　　２〕に記載の製造方法。
〔４〕　油性基材が脂肪酸エステル類である、〔１〕～〔３〕のいずれかに
　　　　記載の製造方法。
〔５〕　懸濁液中のレシチンと水との重量比が１：５～１：１である、〔１
　　　　〕～〔４〕のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕　懸濁液中のレシチンと水との重量比が１：２である、〔１〕～〔５
　　　　〕のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕　レシチン－水溶性化合物複合体が、逆ミセル、Ｓ／Ｏ型複合体、又
　　　　はそれらの混合物である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の製造
　　　　方法。
〔８〕　水溶性化合物が、Ｌ－アスコルビン酸、パロノセトロン塩酸塩、Ｌ
　　　　－トリプトファン、ニコチンアミド、又はプロプラノロール塩酸塩
　　　　である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕　〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の製造方法で得られたレシチン－
　　　　水溶性化合物複合体油中分散液を油相に含む、Ｗ／Ｏ型クリーム剤
　　　　。
〔１０〕〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の製造方法で得られたレシチン－
　　　　水溶性化合物複合体油中分散液存在下で、油相及び水相を加えて連
　　　　続的に乳化を行うことを特徴とする、〔９〕に記載のＷ／Ｏ型クリ
　　　　ーム剤の製造方法。
〔１１〕Ｗ／Ｏ型の乳化液若しくは水相を界面活性剤で内包したゲルに、〔
　　　　１〕～〔８〕のいずれかに記載の製造方法で得られたレシチン－水
　　　　溶性化合物複合体油中分散液を含む油相を加えることを特徴とする
　　　　、〔９〕に記載のＷ／Ｏ型クリーム剤の製造方法。
　本発明のレシチン－水溶性化合物複合体分散液の製造方法は、医薬品において使用実績が豊富であり、安全性が担保されたレシチンを界面活性剤として使用するものである。
　レシチンと水溶性化合物（水溶液）の親和性を利用しており、油性基材中でゲル状物質を形成し、続く液中乾燥により容易にレシチン－水溶性化合物複合体分散液を得ることができる。
　基本的にせん断操作は必要なく、粒子径の制御が可能であることから、単純な製造設備で製造することができる点、一度の液中乾燥で再現性良く分散液を製造できる点から、今後医薬品製剤への応用が期待できる。
試験例１において、実施例１で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例２で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例３で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例１において、実施例４で調製した複合体分散液の散乱強度別粒度分布パターンを示す。 試験例３において、プロプラノロール塩酸塩と大豆レシチンとを溶解した溶液の拡散係数測定結果を示す。 試験例３において、実施例６で調製した重溶媒分散液の拡散係数測定結果を示す。 試験例４において、実施例６、７及び実施例９で得られたＷ／Ｏ型クリーム剤を用いた皮膚透過性試験の結果を示す。 試験例５において、実施例１２、１３及び実施例１４で得られたＷ／Ｏ型クリーム剤を用いた皮膚透過性試験の結果を示す。
レシチン－水溶性化合物複合体油中分散液
　本発明の「レシチン－水溶性化合物複合体」（以下、複合体と略す）とは、逆ミセル、Ｓ／Ｏ型複合体、又はそれらの混合物であり、これら複合体が油性基材中に均一に分散した状態のものが「複合体油中分散液」であるが、界面活性剤の使用量が少なくてもよいという点で、逆ミセルが好ましい。
　本発明の複合体油中分散液中の平均粒子径は、水溶性化合物の種類等により変化するため一概に規定できないが、例えば、約１～約２００ｎｍ、好ましくは、約２～約１００ｎｍ、より好ましくは、約３～約５０ｎｍであり、平均粒子径が小さいものでは透明分散する。
　本発明において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本発明の「水溶性化合物」とは、水に溶解する化合物であれば特段限定されるものではない。「水に溶解する」とは、例えば、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合で、水溶性化合物１ｇまたは１ｍＬを溶かすのに要する水の量が１００ｍＬ未満であることを意味する。そのような水溶性化合物としては、例えば、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」、「やや溶けやすい」、「溶けやすい」又は「極めて溶けやすい」ものが挙げられる。
　水溶性化合物としては、これらに限定されるものではないが、例えば、水溶性ビタミン類、水溶性アミノ酸類、水溶性薬物などが挙げられる。
　本発明の一実施態様では、水溶性ビタミン類の例としては、Ｌ－アスコルビン酸などのビタミンＣ誘導体、ニコチンアミドなどのビタミンＢ類が挙げられ、水溶性アミノ酸類の例としては、Ｌ－トリプトファンが挙げられ、水溶性薬物の例としては、パロノセトロン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩などが挙げられる。
　水溶性化合物の含有量は、特段限定されるものではないが、例えば、本明細書中に記載の複合体の総量に対して、約１～約５０重量％であり、好ましくは約２～約３０重量％である。
　本発明の「レシチン」は、レシチンであれば特段限定されるものではなく、天然由来のもの（例えば、大豆レシチン、卵黄レシチン等）であってもよいし、合成由来のものであってもよい。レシチンとしては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等を含むものが挙げられる。
　本発明の一実施態様では、レシチンが、ホスファチジルコリンを含む。
　本発明の一実施態様では、レシチンが、式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、
　Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）－及びＲ２Ｃ（＝Ｏ）－基は、互いに独立して、炭素原子数２～２２の飽和又は不飽和脂肪酸の残基（アシル基）であり、好ましくは、炭素原子数１２～２０の飽和又は不飽和脂肪酸の残基であり、より好ましくは炭素原子数１６～１８の飽和又は不飽和脂肪酸の残基であり、特に好ましくは、互いに独立して、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基又はリノレオイル基である］
で表される少なくとも１種のホスファチジルコリンを含む。
　本発明の一実施態様では、レシチンは、ホスファチジルコリン（好ましくは式Ｉで表されるホスファチジルコリン）を約８０重量％以上、好ましくは約９０重量％以上、より好ましくは９４重量％以上含む。
　本発明の一実施態様では、レシチンは、大豆レシチンである。大豆レシチンとしては、例えば、ＬＩＰＯＩＤ ＡＧ及び日油株式会社等の試薬供給会社より適宜入手可能なものであってもよい。
　レシチンの含有量は、特段限定されるものではないが、例えば医薬品とした場合には、各投与経路等における使用実績によって最大使用可能量が制限されることもある。
レシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を製造する方法
　本発明の「レシチン－水溶性化合物複合体油中分散液」は、以下の（ａ）及び（ｂ）工程を経由して製造することができる。
　（ａ）レシチンが溶解した油性基材と水溶性化合物の水溶液を混合する工程
　（ｂ）（ａ）工程で得られる懸濁液を液中乾燥に付し、脱水する工程
　（ａ）工程は、例えば、油性基材にレシチンを加え加熱溶解し、そこに水溶性化合物の水溶液を加えて懸濁液とする工程が挙げられる。本工程においてはせん断装置や多孔質膜等を使用しないのが特徴である。
　（ｂ）工程は懸濁液から液中乾燥により脱水する工程である。脱水は主に加熱及び減圧条件下で行われ、脱水と共に複合体分散液を形成する。
　以上のように特殊な製造装置を用いず、（ａ）及び（ｂ）の２工程のみで粒子径の制御された複合体分散液を再現性良く製造することが可能である。
　本法において使用される油性基材は例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、栄養補助食品又は農薬の基材として公知の物質であって、レシチンを溶解するものであれば特に限定されない。
　油性基材としては、これらに限定されるものではないが、例えば、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）等の炭素原子数８～２０の脂肪酸エステル類、ダイズ油、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル等の植物性油脂、馬油等の動物性油脂、シリコーンオイル等の合成油、及び植物性、動物性又は合成スクワラン又はスクワレン、白色ワセリン、流動パラフィン等の炭化水素油が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　油性基材の好ましい例は、炭素原子数１０～１６の脂肪酸エステル類、植物性油脂、鉱物油であり、特に好ましい例は、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ダイズ油、流動パラフィンである。
　油性基材の量は、特段限定されるものではなく、最終製品中における含量に応じて設定される。例えば、使用するレシチンの重量に対して、約３～約３０倍量、好ましくは約５～約１０倍量の油性基材を用いる。３倍量以上の油性基材を用いることにより、粗大粒子の形成が抑制され、透明な分散液が得られる。
　水溶性化合物の水溶液とは、水溶性化合物が溶解している水溶液を意味する。本水溶液は本発明の目的を達成することができる限り、ｐＨ調整剤等を含んでいてもよく、公知の方法により調製することができる。水溶液中の化合物濃度は、特段限定されるものではなく、使用する化合物の溶解度や所望の濃度・含有量等に応じて適宜調整されうる。
　（ａ）工程で得られる懸濁液中のレシチンと水の重量比は、特段限定されるものではないが、例えば、約１：５～約１：１であり、好ましくは約１：３～約１：２であり、より好ましくは約１：２である。
　レシチンを溶解した油性基材に水溶性化合物の水溶液を加える際は、油性基材を一旦室温付近に戻してもいいし、急激な水分の蒸発が抑えられる範囲内であれば加熱条件のまま加えることもできる。加えた後は懸濁液になるまで攪拌を続ける。
　懸濁液から脱水する工程は、加熱及び減圧条件下の液中乾燥により実施される。加熱温度は特段限定されるものではなく、使用する油性基材によって異なるが、例えば５０℃～８０℃、好ましくは６０℃～７５℃で実施される。実施形態としては例えば、加熱攪拌しながらアスピレーターや真空ポンプのような減圧機器を使用する方法や、エバポレーターを使用する方法などがある。
レシチン－水溶性化合物複合体油中分散液の用途
　本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液又はそれを含む組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は農薬等の分野において使用することができる。例えば、配合される水溶性化合物が医薬化合物である場合、当該医薬化合物により治療又は予防されうる疾患、障害、症状等に使用することができる。具体的に、配合される医薬化合物がプロプラノロール塩酸塩などのβブロッカーである場合、βブロッカーにより治療又は予防されうる疾患、障害、症状としては、これらに限定されるものではないが、例えば、本態性高血圧症を含む高血圧症、狭心症、不整脈、片頭痛、乳児血管腫を含む血管腫等が挙げられる。
外用医薬組成物
　本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液は、それ自体又はそれを含む組成物の形態で、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は農薬等の分野において使用することができる。組成物の形態は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は農薬等の分野における公知の形態であってよいが、油中水型（Ｗ／Ｏ型）の医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は農薬用の組成物が好ましい。例えば、配合される水溶性化合物が医薬化合物である場合、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を含む組成物は、医薬組成物であり、好ましくは油中水型（Ｗ／Ｏ型）の医薬組成物であり、より好ましくは油中水型（Ｗ／Ｏ型）の外用医薬組成物である。油中水型（Ｗ／Ｏ型）の医薬組成物の例としては、懸濁剤などの内用剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤などの外用剤、又は注射剤などが挙げられ、油中水型（Ｗ／Ｏ型）の外用医薬組成物の例としては、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤が挙げられる。
　本発明の一実施態様では、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を油相に含むＷ／Ｏ型のクリーム剤である、本発明の外用医薬組成物を提供する。
　本発明の組成物は、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液以外に、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、ゲル化剤、水等の医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は農薬等の分野で許容されうる添加剤を含んでいてもよい。
　本発明の組成物における水溶性化合物の含有量は、特段限定されるものではなく、目的に応じて適宜調整することができる。
　本発明の組成物は、公知の方法に従い製造することができる。例えば、Ｗ／Ｏ型のクリーム剤は、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液存在下で、油相及び水相を加えて連続的に乳化を行ことにより製造することができる。例えば、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液に、ダイズ油、白色ワセリン等の油性基材、ステアリルアルコール等の乳化安定補助剤、及び非イオン界面活性剤を連続的に加え、３０～８０℃の温度に加熱しながら均一になるまで撹拌し油相とし、次いで得られた油相に水相（精製水）を３０～８０℃の温度で滴下し十分乳化し、乳化終了後、放冷することにより製造することができる（連続乳化製法）。
　Ｗ／Ｏ型のクリーム剤はまた、Ｗ／Ｏ型の乳化液若しくは水相を界面活性剤で内包したゲルに、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を含む油相を加えることにより製造することができる。例えば、前者は、白色ワセリン等の油性基材、ステアリルアルコール等の乳化安定補助剤、及び非イオン界面活性剤を混合し、３０～８０℃の温度に加熱しながら均一になるまで撹拌し、次いで精製水を滴下し、さらに均一になるまで撹拌することにより得たＷ／Ｏ型の乳化液に、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を含む油相を加えて３０～８０℃の温度で十分乳化し、乳化終了後、放冷することにより製造することができる（プレミックス利用型製法）。一方後者は、本発明のレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液に、ダイズ油、白色ワセリン等の油性基材、及びステアリルアルコール等の乳化安定補助剤を加え、３０～８０℃の温度に加熱しながら均一になるまで撹拌し油相を調製し、一方で非イオン界面活性剤を精製水に滴下し３０～８０℃の温度で撹拌し水相（ゲル状物質）を調製し、次いでここに先に得られた油相を加えて３０～８０℃の温度で十分撹拌し、乳化終了後、放冷することにより製造することができる（プレミックス利用型製法）。
　尚、非イオン界面活性剤は、ＨＬＢ値が３～１０の非イオン性界面活性剤が好ましく、例としては、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどが挙げられる。
　Ｏ／Ｗ型のクリーム剤の場合、例えば、ＨＬＢ値の高い（例えば、ＨＬＢ値＞８）界面活性剤や各種添加剤（例えば、パラオキシ安息香酸エチルやパラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤、プロピレングリコール等の溶解補助剤等）を含む精製水を加熱し、そこに同様に加熱した上述の油相を滴下し、加熱状態で均一になるまで攪拌し、放冷することで、Ｏ／Ｗ型のクリーム剤を得てもよい。
　Ｗ／Ｏ型のクリーム剤とすることで、高い経皮吸収性と滞留性を維持した状態で、光安定性を付与することが可能である。また、これらの剤型では塗布後の薬剤の乾燥が抑えられるため、水系のゲル剤を塗布した際に問題となる、ゲル化剤の析出がない。よってゲル化剤析出に伴う塗布部の掻痒感が低減される。
　以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　試薬は、以下のものを使用した。
・大豆レシチン（ホスファチジルコリン９４％以上含有）：商品名「ホスフォリポン９０Ｇ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標） ９０Ｇ）」、Ｌｉｐｏｉｄ ＡＧ製
・ミリスチン酸イソプロピル：商品名「エキセパール ＩＰＭ（ＥＸＣＥＰＡＲＬ ＩＰＭ）」、花王株式会社製
・Ｌ－アスコルビン酸：東京化成工業株式会社製
・Ｌ－トリプトファン：関東化学株式会社
・パロノセトロン塩酸塩：東京化成工業株式会社製
・ニコチンアミド：東京化成工業株式会社製
・プロプラノロール塩酸塩：東京化成工業株式会社製
・ショ糖ラウリン酸エステル：商品名「Ｌ－１９５」（ＨＬＢ値約１）、三菱ケミカルフーズ株式会社製
・ショ糖エルカ酸エステル：商品名「ＥＲ－２９０」（ＨＬＢ値約２）、三菱ケミカルフーズ株式会社製
・水素添加大豆リン脂質：商品名「ＮＩＫＫＯＬ　レシノールＳ－１０Ｅ」、日光ケミカルズ株式会社製
・シクロヘキサン－ｄ１２：富士フイルム和光純薬株式会社製
・日本薬局方　白色ワセリン：小堺製薬株式会社
・日本薬局方　ステアリルアルコール：花王株式会社製
・ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル：商品名「ＮＩＫＫＯＬ　ＢＯ―２Ｖ」（ＨＬＢ値７．５）、日光ケミカルズ株式会社製
・日本薬局方　ダイズ油：カネダ株式会社製
・ポリオキシエチレン（６）オレイルエーテル：商品名「エマルゲン４０８」（ＨＬＢ値１０）、花王株式会社製
　乳化工程において使用する乳化機は、みづほ工業株式会社製の卓上型クイックホモミキサー（羽根：ディスパーミキサー）を使用した。
［実施例１：Ｌ－アスコルビン酸を含有する複合体油中分散液の調製］
　容器に大豆レシチン（１．０ｇ）及びミリスチン酸イソプロピル（１０ｇ）を秤量し、７５℃の湯浴で完全に溶解後、放冷した。別途、Ｌ－アスコルビン酸（０．１ｇ）に精製水（２．０ｇ）を加え、５０℃の湯浴で完全に溶解しＬ－アスコルビン酸水溶液を調製した。ミリスチン酸イソプロピル溶液に調製した水溶液を滴下し、約２０分間攪拌後、減圧下、７５℃で１時間液中乾燥に付し、目的の分散液を得た。得られた分散液は透明であった。
［実施例２：Ｌ－トリプトファンを含有する複合体油中分散液の調製］
　Ｌ－アスコルビン酸を使用する代わりにＬ－トリプトファン（０．０２１ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様の方法で目的の分散液を得た。
［実施例３：パロノセトロン塩酸塩を含有する複合体油中分散液の調製］
　Ｌ－アスコルビン酸を使用する代わりにパロノセトロン塩酸塩（０．２ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様の方法で目的の分散液を得た。
［実施例４：ニコチンアミドを含有する複合体油中分散液の調製］
　Ｌ－アスコルビン酸を使用する代わりにニコチンアミド（０．１９ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様の方法で目的の分散液を得た。
［実施例５：プロプラノロール塩酸塩を含有する複合体油中分散液の調製］
　Ｌ－アスコルビン酸を使用する代わりにプロプラノロール塩酸塩（０．４ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様の方法で目的の分散液を得た。
［実施例６：プロプラノロール塩酸塩を含有する複合体の重溶媒分散液の調製］
　プロプラノロール塩酸塩（０．２５ｇ）に精製水（１．０ｇ）を加え、５０℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調製した。大豆レシチン（０．５ｇ）に、調製したプロプラノロール塩酸塩水溶液を加え、密閉し、室温で約１時間浸した。混合物をスパーテルで均一になるまで混練し、ゲル状物質を得た。得られたゲル状物質をドライアイス－アセトンで凍結させ、凍結乾燥機で約１９時間乾燥した。得られた乾燥物にシクロヘキサン－ｄ１２（５．０ｇ）を加え、均一に分散するまで攪拌し、目的の分散液を得た。
［実施例７：連続乳化製法によるＷ／Ｏ型クリーム剤の調製］
　実施例５と同様の方法で作製したプロプラノロール塩酸塩を含有する複合体油中分散液に、日本薬局方　ダイズ油、日本薬局方　白色ワセリン、日本薬局方　ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルをそれぞれ秤量して加え、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、７５℃、５０００ｒｐｍで攪拌しながら精製水を滴下し、７５℃で１０分間、更に４０℃で１０分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。下記表１に実施例７の調製に用いた各試薬量（重量比）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例８：プレミックス（複合体分散液）利用型製法によるＷ／Ｏ型クリーム剤の調製］
　容器に、実施例５と同様の方法で作製したプロプラノロール塩酸塩を含有する複合体油中分散液、日本薬局方　ダイズ油、日本薬局方　白色ワセリン及び日本薬局方　ステアリルアルコールをそれぞれ秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌して油相とした。
　一方、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルに精製水を滴下し、７５℃の湯浴で攪拌しゲル状物質を得た。得られたゲル状物質に先に作製した油相を加え、７５℃で１０分間、更に４０℃で１０分間、５０００ｒｐｍで加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。尚、使用した各試薬量（重量比）は実施例７（表１）と同じである。
［実施例９：プレミックス（複合体分散液）利用型製法によるＷ／Ｏ型クリーム剤の調製－２］
　容器に、日本薬局方　白色ワセリン、日本薬局方　ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルをそれぞれ秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、７５℃、５０００ｒｐｍで攪拌しながら精製水を滴下した。約１０分後、全体が均一になったところで、実施例５と同様の方法で作製した複合体分散液及び日本薬局方　ダイズ油を加え、更に７５℃で１０分、４０℃で１０分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。尚、使用した各試薬量（重量比）は実施例７（表１）と同じである。
［実施例１０：プロプラノロール塩酸塩を含有する複合体分散液の調製（凍結乾燥法）］
　プロプラノロール塩酸塩（０．４ｇ）に精製水（２．０ｇ）を加え、５０℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調製した。大豆レシチン（１．０ｇ）に、調製したプロプラノロール塩酸塩水溶液を加え、密閉し、室温で約１時間浸した。混合物をスパーテルで均一になるまで混練し、ゲル状物質を得た。得られたゲル状物質をドライアイス－アセトンで凍結させ、凍結乾燥機で約１９時間乾燥した。得られた乾燥物にミリスチン酸イソプロピル（１０．０ｇ）を加え、均一に分散するまで攪拌し、目的の分散液を得た。得られた分散液は透明であった。
［実施例１１：プロプラノロール塩酸塩を含有する複合体分散液の調製（ゲル状物質を液中乾燥する方法）］
　プロプラノロール塩酸塩（０．４ｇ）に精製水（２．０ｇ）を加え、５０℃の湯浴で完全に溶解し、プロプラノロール塩酸塩水溶液を調製した。大豆レシチン（１．０ｇ）に、調製したプロプラノロール塩酸塩水溶液を加え、密閉し、室温で約１時間浸した。混合物をスパーテルで均一になるまで混練し、ゲル状物質を得た。得られたゲル状物質にミリスチン酸イソプロピル（１０．０ｇ）を加え、ある程度均一に分散するまで攪拌した後、減圧下、７５℃で１時間液中乾燥に付し、目的の分散液を得た。得られた分散液は透明であった。
［実施例１２：プレミックス（複合体分散液）利用型製法によるＷ／Ｏ型クリーム剤の調製］
　容器に、日本薬局方　白色ワセリン、日本薬局方　ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（６）オレイルエーテルをそれぞれ秤量し、７５℃の湯浴で均一になるまで攪拌した。混合物を乳化機に取り付け、７５℃、５０００ｒｐｍで攪拌しながら精製水を滴下した。約１０分後、全体が均一になったところで、実施例５と同様の方法で作製した複合体分散液を加え、更に７５℃で１０分、４０℃で１０分間加熱攪拌した。容器を湯浴から引き上げ、放冷しながら室温になるまで攪拌し、目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。下記表２に実施例１２の調製に用いた各試薬量（重量比）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例１３］
　液中乾燥法で作製した複合体分散液を使用する代わりに、凍結乾燥法で作製した複合体分散液（実施例１０）を使用する以外は、実施例１２同様の方法で目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。
［実施例１４］
　液中乾燥法で作製した複合体分散液を使用する代わりに、ゲル状物質を液中乾燥する方法で作製した複合体分散液（実施例１１）を使用する以外は、実施例１２と同様の方法で目的のＷ／Ｏ型クリーム剤を得た。
［比較例１：ＨＬＢ値の低い界面活性剤を用いた液中乾燥法］
　大豆レシチンを使用する代わりにショ糖ラウリン酸エステル（ＨＬＢ値約１）やショ糖エルカ酸エステル（ＨＬＢ値約２）を使用し、実施例１と同様の条件で液中乾燥を実施したが、懸濁液となり、透明な分散液を得ることはできなかった。
［比較例２：水素添加大豆リン脂質を用いた液中乾燥法］
　大豆レシチンを使用する代わりに水素添加大豆リン脂質を使用し、実施例３と同様の条件で液中乾燥を実施したが、懸濁液となり、透明な分散液を得ることはできなかった。
［試験例１：粒子径の評価］
　実施例１～４で得られた複合体分散液の粒子径は、動的光散乱法（ＤＬＳ）を用いて測定するゼータサイザーナノＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ社製）を使用した。測定にはガラス製セルを用い、エキセパールＩＰＭの物性値［粘度６．６ｍＰａ・ｓ（２０℃）、屈折率１．４３４］を使用した。また、平均粒子径は散乱強度別粒度分布の累積平均値（Ｚ平均）（ｎｍ）を示した。結果を以下に示す。
結果
　実施例１で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、９．２６６ｎｍ（ＰＤＩ：０．３０２）であった。
　実施例２で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、６．０４５ｎｍ（ＰＤＩ：０．０９４）であった。
　実施例３で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、７．８４８ｎｍ（ＰＤＩ：０．１４６）であった。
　実施例４で作製した複合体分散液中の平均粒子径は、５．２１９ｎｍ（ＰＤＩ：０．０８８）であった。
［試験例２：粒子径の評価］
　実施例５（表３、Ｎｏ．１）において、大豆レシチン１．０g（約１．５ｍｍｏｌ）を使用し、プロプラノロール塩酸塩の量を表１に従い変化させた以外は同様の方法で目的の分散液（表３、Ｎｏ．２～５）を得た。試験例１に従い測定した複合体分散液中の平均粒子径（Ｚ平均）（ｎｍ）は以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　以上の結果から、複合体を形成する大豆レシチンとプロプラノロール塩酸塩のモル比は凡そ１：１～２：３であり、重量比は凡そ２：１～３：２であった。
［試験例３：複合体分散液のＮＭＲ解析　拡散係数測定（1H-DOSY（Diffusion Ordered SpectroscopY））］
　ＮＭＲは、ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　ＨＤ（５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ社製）にて測定した。本測定において、大豆レシチンとプロプラノロールが、複合体を形成する場合は同じ拡散係数を有するが、複合体を形成せず個別に存在する場合は個別の拡散係数を有する。
　はじめにプロプラノロール塩酸塩と大豆レシチンをジメチルスルホキシド－ｄ６に溶解した溶液においては、図５に示すように、個別の拡散係数を有することを確認した。
　続いて、実施例６で得られたシクロヘキサン－ｄ１２分散液を用いて測定した結果、同じ拡散係数を有することが分かった（図６参照）。つまり本分散液において、大豆レシチンとプロプラノロールが複合体を形成して存在していることが証明された。
［試験例４：皮膚透過性試験］
　株式会社旭製作所製の縦型フランツセル（直系１０ｍｍ）に、へアレスマウスの皮膚［商品名「ラボスキン（Ｌａｂｏｓｋｉｎ）」、株式会社星野試験動物飼育所製］を取り付けた。セルのレシーバー液にはリン酸緩衝液（富士フイルム和光純薬株式会社製）を用いた。
　実施例７、８及び９で得られた製法の異なる「複合体分散液を含むＷ／Ｏ型クリーム剤」をヘアレスマウスの皮膚に塗布（４０ｍｇ）し、３７℃で２４時間試験を行った。試験開始から３時間後と６時間後及び試験終了時にレシーバー液中のプロプラノロール濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を図７に示す。
　尚、ＨＰＬＣの測定条件は以下のとおりである。
・使用カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６ｍｍφ×７．５ｃｍ）
・カラム温度：４０℃
・溶離液：Ｗａｔｅｒ＋０．１％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ＝８０/２０→５/９５（ｇｒａｄｉｅｎｔ）
・流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ
・測定波長：２９０ｎｍ
結果
　図７から明らかなとおり、複合体分散液存在下で乳化を行う「連続乳化製法」及び、乳化した状態に複合体分散液を加える「複合体（プレミックス）利用型製法」（２種）のいずれの製法においても、同等の皮膚透過性を示すことが分かった。
［試験例５：皮膚透過性試験］
　実施例１２、１３及び１４で得られた製法の異なる「複合体分散液を含むＷ／Ｏ型クリーム剤」を、試験例４と同様の方法で、皮膚透過性試験を実施した。結果を、図８に示す。
　その結果、液中乾燥法及び凍結乾燥法のいずれの製法で作製した複合体分散液から得られたＷ／Ｏ型クリーム剤であっても、同様の皮膚透過性を示すことが分かった。このことから、実施例６や１０の凍結乾燥法で得られた複合体分散液と、実施例１～５等の液中乾燥法で得られた複合体分散液では、同様の複合体を形成していることが示唆される。

Claims (11)

  1. 　以下の（ａ）及び（ｂ）工程を含むことを特徴とする、レシチン－水溶性化合物複合体油中分散液の製造方法。
    　（ａ）レシチンが溶解した油性基材と水溶性化合物の水溶液を混合する工程
    　（ｂ）（ａ）工程で得られる懸濁液を液中乾燥に付し、脱水する工程
  2. 　レシチンが、大豆レシチンである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　大豆レシチンが、ホスファチジルコリンを９０重量％以上含む、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　油性基材が脂肪酸エステル類である、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　懸濁液中のレシチンと水との重量比が１：５～１：１である、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　懸濁液中のレシチンと水との重量比が１：２である、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　レシチン－水溶性化合物複合体が、逆ミセル、Ｓ／Ｏ型複合体、又はそれらの混合物である、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　水溶性化合物が、Ｌ－アスコルビン酸、パロノセトロン塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、ニコチンアミド、又はプロプラノロール塩酸塩である、請求項１～７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の製造方法で得られたレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を油相に含む、Ｗ／Ｏ型クリーム剤。
  10. 　請求項１～８のいずれかに記載の製造方法で得られたレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液存在下で、油相及び水相を加えて連続的に乳化を行うことを特徴とする、請求項９に記載のＷ／Ｏ型クリーム剤の製造方法。
  11. 　Ｗ／Ｏ型の乳化液若しくは水相を界面活性剤で内包したゲルに、請求項１～８のいずれかに記載の製造方法で得られたレシチン－水溶性化合物複合体油中分散液を含む油相を加えることを特徴とする、請求項９に記載のＷ／Ｏ型クリーム剤の製造方法。
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Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01216918A (ja) * 1988-02-24 1989-08-30 Bio Material Yunibaasu:Kk 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
JPH11113487A (ja) * 1997-02-25 1999-04-27 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物及びその製造方法
JPH11113486A (ja) * 1997-02-25 1999-04-27 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物及びその製造方法
JPH11188256A (ja) * 1997-12-26 1999-07-13 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物及びその製造方法
JP2000024487A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した乳化組成物
JP2000024482A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した乳化組成物
JP2000026884A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した粉末組成物
JP2000026283A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した粉末組成物
JP2000229118A (ja) * 1999-02-09 2000-08-22 Nisshin Oil Mills Ltd:The 消臭・酸化防止用茶抽出物含有組成物
WO2009060609A1 (ja) * 2007-11-07 2009-05-14 Kaneka Corporation 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法
JP2010260005A (ja) * 2009-05-07 2010-11-18 Kaneka Corp 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法
WO2020203809A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日産化学株式会社 レシチンｓ／ｏ製剤の新規製造方法及びその製剤
WO2022071481A1 (ja) * 2020-09-30 2022-04-07 日産化学株式会社 水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01216918A (ja) * 1988-02-24 1989-08-30 Bio Material Yunibaasu:Kk 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
JPH11113487A (ja) * 1997-02-25 1999-04-27 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物及びその製造方法
JPH11113486A (ja) * 1997-02-25 1999-04-27 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物及びその製造方法
JPH11188256A (ja) * 1997-12-26 1999-07-13 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物及びその製造方法
JP2000024487A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した乳化組成物
JP2000024482A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した乳化組成物
JP2000026884A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した粉末組成物
JP2000026283A (ja) * 1998-07-10 2000-01-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油性組成物を含有した粉末組成物
JP2000229118A (ja) * 1999-02-09 2000-08-22 Nisshin Oil Mills Ltd:The 消臭・酸化防止用茶抽出物含有組成物
WO2009060609A1 (ja) * 2007-11-07 2009-05-14 Kaneka Corporation 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法
JP2010260005A (ja) * 2009-05-07 2010-11-18 Kaneka Corp 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法
WO2020203809A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日産化学株式会社 レシチンｓ／ｏ製剤の新規製造方法及びその製剤
WO2022071481A1 (ja) * 2020-09-30 2022-04-07 日産化学株式会社 水溶性のβブロッカー及びレシチンを含む複合体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHUJI KITAGAWA: "Basic Pharmaceutical Textbook Series 20 Pharmacology, 2nd edition, 2nd printing", 2013, article "4.12 Formulations applied to the skin, etc.,", pages: 106 - 110 *

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