JP5620111B2 - ナノエマルションの製造方法 - Google Patents
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Description
而して、界面活性剤を連続相中、即ち水中に可溶化する方法が提案されている(Jafari, S.M.; He, Y.; Bhandari, B., 超音波及びミクロ流動化技術によるサブミクロンエマルションの製造, Journal of Food engineering 2007, 82, (4), 478-488、及びJafari, S.M.; He, Y.; Bhandari, N., 超音波及びミクロ流動化によるナノエマルションの製造−比較, International Journal of Food Properties 2006, 9, (3), 475-485、並びにMason, T.G.; Wilking, J.N.; Meleson, K.; Chang, C.B.; Graves, S.M., ナノエマルション:形成、構造、及び物理特性, Journal of Physics: Condensed Matter 2006, 18, (41), R635-R666)。
特に、本発明の目的は、小径の分散相を有するナノエマルションに近づく簡単な方法を提案することである。
したがって、本発明は、
(i)少なくとも1種類の両親媒性脂質及び少なくとも1種類の可溶化脂質を含む油相を形成し;
(ii)ナノエマルションを形成するのに十分な剪断力の影響下で油相を水相中に分散させ;そして
(iii)かくして形成されたナノエマルションを回収する;
工程を含む、少なくとも1種類の水性連続相及び少なくとも1種類の油性分散相を含むナノエマルションの製造方法に関する。
−単一工程の超音波処理しか含まない;
−相当量の界面活性剤を溶解させることができ、したがって小径の分散相を有するナノエマルションを製造することができる;
−水相は界面活性剤の低い割合を有し、したがってより粘稠でなく、速やかに乳化することができるので、迅速である;及び
−リポソームの形成が回避され、したがって均一なナノエマルションに近づけることができる;
という有利性を有する。
−「液滴」という用語は、液体油の液滴それ自体、及び用いる油が結晶性油である水中油エマルションからの固体粒子を包含する。後者の場合においては、「固体エマルション」という用語もしばしば用いる。
−「リン脂質」という用語は、ホスフェート基を有する脂質、特にホスホグリセリドを指す。殆どの場合においては、リン脂質は、場合によっては置換されているホスフェート基によって形成されている親水性末端、及び脂肪酸連鎖によって形成されている2つの疎水性末端を含む。特定のリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、及びスフィンゴミエリンが挙げられる。
本発明方法を用いて製造されるナノエマルションは、油相及び水相を含む。
油相は、少なくとも1種類の両親媒性脂質及び少なくとも1種類の可溶化脂質を含む。
1種類又は複数の界面活性剤の両親媒性によって、油の液滴が水性連続相内で安定化する。通常、ナノエマルションを製造するために少なくとも2種類の界面活性剤を用いる。また、界面活性剤はナノエマルションの所期の用途における他の効果も有する場合がある。
これらの両親媒性脂質は天然又は合成由来のものであってよい。これらは、好ましくは、リン脂質、コレステロール、リソ脂質、スフィンゴミエリン、トコフェロール、糖脂質、ステアリルアミン、又はカルジオリピンから選択される。
1つの特定の態様においては、両親媒性脂質の全部又は一部は、マレイミド、チオール、アミン、エステル、オキシアミン、又はアルデヒド基のような反応性官能基を有していてよい。この変異形態により、官能性化合物を界面においてグラフトさせることができる。反応性両親媒性脂質は、界面において形成される層中に含ませて分散層を安定化させ、水相中に存在する反応性化合物との結合に寄与する。
可溶化脂質は、それを可溶化することを可能にするのに十分な両親媒性液体に対する親和性を有する脂質である。両親媒性脂質がリン脂質である場合においては、可能な可溶化脂質は、特にグリセロール誘導体、特にグリセロールを脂肪酸でエステル化することによって得られるグリセリドである。
一般に、油相は、1〜99重量%、好ましくは5〜75重量%、特に10〜50重量%の可溶化脂質を含む。
本発明方法において用いる油は、好ましくは8未満、更により好ましくは3〜6の間の親水性−親油性バランス(HLB)を有する。
提案された用途においては、油は生体適合性油、特に天然(植物性若しくは動物性)又は合成由来の油から選択することができる。
一般に、油相は、1〜70重量%、好ましくは2〜50重量%、特に5〜30重量%の油を含む。
本発明方法においては、異なる油成分をまず混合してエマルションの分散相のための油状プレミックスを形成する。場合によっては、成分の1つ又は完全な混合物を適当な有機溶媒中の溶液中に配置し、次に溶媒を蒸発させて分散相のための均一な油状プレミックスを残留させることによって混合を容易にすることができる。
[水相]:
本発明方法において用いる水相は、好ましくは、水及び/又は緩衝剤、例えばホスフェート緩衝剤、例えばPBS(「ホスフェート緩衝剤食塩水」)又は他の食塩水溶液、特に塩化ナトリウムから構成される。
本発明によるエマルションにおいて用いることのできる共界面活性剤は、好ましくは水溶性界面活性剤である。
好ましい態様においては、連続相は、グリセロール、糖類、オリゴ糖類又は多糖類、ガム、又は更にはタンパク質、好ましくはグリセロールのような増粘剤も含む。実際、より高い粘度の連続相を用いると乳化が容易になり、したがって超音波処理時間を減少させることができる。
当然のこととして、水相には、適当量の着色剤、安定剤、及び防腐剤のような他の添加剤を更に含ませることができる。
[乳化]:
本発明方法においては、ナノエマルションは、剪断力の影響下で適当量の油相及び水相を分散させることによって製造する。
コンディショニングの前に、エマルションを例えば濾過によって希釈及び/又は滅菌することができる。濾過工程により、また、エマルションの製造中に形成される可能性がある凝集体を排除することも可能になる。
油中水ナノエマルションの形成:
適当な容器内において、0.125gの大豆油(Sigma-Aldrich)、0.375gのSuppocire (登録商標)NC(Gattefosse)の商品名で販売されている半合成グリセリド、及び0.350gのLipoidによってLipoid (登録商標)S75の商品名で販売されている大豆レシチン(75%のホスファチジルコリンで強化)から構成されるプレミックスを調製した。
かくして得られたナノエマルションの分散相は35nmの平均径を有していた(図4)。表1に、得られたナノエマルションの配合の組成を要約する。図7に、実施例1にしたがって製造したナノエマルションの時間経過に伴う安定性を示す。
界面活性剤及び共界面活性剤の合計量の効果:
実施例1の配合に対する界面活性剤の効果を研究するために、レシチン及びMyrj 53の量を変化させたがそれらの間のモル比[レシチン/(レシチン+Myrj 53)]を0.67の値に一定に保持して実施例1を繰り返した。分散相の量及び組成は実施例1の配合と比較して変化させなかった。緩衝剤溶液の量を変化させ、結果として5gの溶液を得た。
したがって、界面活性剤の量を調節することによってナノエマルションの分散相の寸法を制御することができる。しかしながら、2つの異なるパターンを区別することができる:界面活性剤が0.5ミリモルより少ない場合においては平均径は界面活性剤の量に伴って速やかに変動し、一方この濃度より高い場合には平均径は大きくは変化しない。したがって、界面活性剤の量における僅かな変動はナノエマルションの分散相の最終的な寸法に小さな効果しか与えないことを考慮すると、0.5ミリモルよりも多い界面活性剤を含む配合はより安定であると思われる。
界面活性剤/共界面活性剤のモル比の効果:
次に、界面活性剤/共界面活性剤の比を変動させたが、界面活性剤のモル量は一定に保持して実施例1を繰り返した。
液滴の寸法は界面活性剤の量に伴って減少するが、同様にコ共界面活性剤の量に伴って減少することが分かる。更に、共界面活性剤の効果はこの点において相当により重要であると思われることを注目することができる。
実施例4:
共界面活性剤の親水性連鎖の長さの効果:
共界面活性剤の親水性連鎖の長さの効果を研究するために、Myrj 53を異なる長さのポリオキシエチレン鎖を有する共界面活性剤に置き換えて実施例1の配合を繰り返した。
等モル量の界面活性剤及び共界面活性剤を含む配合における共界面活性剤の親水性連鎖の長さの効果:
実施例4において行った実験の第2のシリーズを用いて、しかしながら界面活性剤及び共界面活性剤が等モル量(0.344ミリモル)で存在する配合に基づいて、共界面活性剤の親水性連鎖の長さの効果の研究を確認した。
分散相の組成の効果:
最後に、油及び可溶化脂質のタイプ及び割合を変化させることによって、分散相の平均径に対する油相の組成の効果を研究した。
本発明は以下の態様を含む。
(i)少なくとも1種類のリン脂質、少なくとも1種類の可溶化脂質、及び少なくとも1種類の油を含む油相を形成し;
(ii)ナノエマルションを形成するのに十分な剪断力の影響下で油相を水相中に分散させ;そして
(iii)かくして形成されたナノエマルションを回収する;
工程を含み、
可溶化脂質が、少なくとも10重量%のC12脂肪酸、少なくとも5重量%のC14脂肪酸、少なくとも5重量%のC16脂肪酸、及び少なくとも5重量%のC18脂肪酸を含む飽和脂肪酸グリセリドの混合物から構成される、少なくとも1種類の水性連続相及び少なくとも1種類の油性分散相を含むナノエマルションの製造方法。
Claims (9)
- (i)少なくとも1種類のリン脂質、少なくとも1種類の可溶化脂質、及び少なくとも1種類の油を含む油相を形成し;
(ii)ナノエマルションを形成するのに十分な剪断力の影響下で油相を水相中に分散させ;そして
(iii)かくして形成されたナノエマルションを回収する;
工程を含み、
可溶化脂質が、0重量%〜20重量%のC8脂肪酸、0重量%〜20重量%のC10脂肪酸、10重量%〜70重量%のC12脂肪酸、5重量%〜30重量%のC14脂肪酸、5重量%〜30重量%のC16脂肪酸、及び5重量%〜30重量%のC18脂肪酸を含む飽和脂肪酸グリセリドの混合物から構成される、少なくとも1種類の水性連続相及び少なくとも1種類の油性分散相を含むナノエマルションの製造方法。 - 油が3〜6の間の親水性−親油性バランス(HLB)を有する、請求項1に記載の方法。
- 油相が大豆油及び亜麻仁油から選択される少なくとも1種類の油を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 水相が共界面活性剤を更に含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 共界面活性剤が、エチレンオキシド単位、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシド単位から構成される少なくとも1種類の連鎖を含む、請求項4に記載の方法。
- 共界面活性剤が、ポリエチレングリコール/ホスファチジルエタノールアミンの共役化合物(PEG−PE)、脂肪酸とポリエチレングリコールのエーテル、脂肪酸とポリエチレングリコールのエステル、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーから選択される、請求項4に記載の方法。
- エマルションの連続相が生理学的に許容しうる緩衝剤を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 剪断力の影響を超音波によって生成させる、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 構成成分の全部又は一部を適当な溶媒中の溶液中に配置し、次に溶媒を蒸発させることによって油相を形成する、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
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