JP5837279B2 - 光学イメージングのための蛍光エマルジョン - Google Patents
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Description
- 放射性分子の取り扱いを避け、そしてそれらに伴う制約および危険(放射線防護、廃棄物の取扱い、PETラベルのためのシンクロトロン線源)を除外する;
- 設備に多額の費用を必要としない;
- 注射されるラベル量の点で、MRIと比較して良好な感度を有する。
a)特定の生物学的工程をイメージングし得る生物学的リガンド。そのようなリガンドとしては次のものが挙げられる:
i)生物学的ターゲティングリガンド:ある細胞(例えば、S. Achilefuによる文献(Technology in Cancer Research & Treatment, 2004, 3, 393-408)に記載される腫瘍細胞)またはある器官の特異的認識を可能にする生物学的物質(抗体、ペプチド、糖類など)または化学的物質(例えば、葉酸)、
ii)所定の生物活性、例えば、酵素活性のためのマーカーである生物学的リガンド。例えば、これらの生物学的リガンドは、ラベルの蛍光の阻害剤がグラフトされる末端において所定のプロテアーゼにより切断され得るペプチドであろう。このタイプのリガンドは、C.H.Tungによる文献(Biopolymers, 2004, 76, 391-403)に報告されるように、プロテアーゼの酵素活性を特異的に撮像することを可能にする。別の例は、ラベルの蛍光の阻害剤から前記ラベルを隔てるジスルフィドブリッジを含む生物学的リガンドからなる。そして、この生物学的リガンドにより、例えば、番号FR 2 888 938のもとに公開されるフランス特許出願に記載されるように、細胞における光学プローブの内部移行を特異的に撮像することが可能となる;
b)ステルス剤:これは、光学プローブを免疫系に認識されないようにし(ステルス)、生体内での循環時間を増加させ、その排出を遅らせるために光学プローブに添加される物質である;
c)「集合ベクター(assembly vector)」:これは、蛍光ラベルおよび/または生物学的ターゲティングリガンドおよび/またはステルス剤および/または1つもしくは他の機能性(例えば、薬物の送達、他のイメージング様式、治癒機能)を集めることを可能にできる物質である。
光学プローブの第1の主なタイプは、ラベルとして、生物学的リガンドに直接グラフトされる1つの(またはそれより多い)有機蛍光体を有する光学プローブに相当する。蛍光イメージングに用いられた最初の有機蛍光体、ICG(インドシアニングリーン)は、非常に初期に「裸」(蛍光体単独の注射)で、血管における血管新生および循環のイメージングのために用いられたが、これらの有機蛍光体は、その後さまざまな細胞をターゲティングするために、タンパク質または抗体にグラフトされた。しかしながら、これらの大きな分子への結合は、ターゲティングおよび薬物動態の点で欠点を有し、そしてこの理由のために、より最近では、小さいペプチドでの蛍光体の官能化が好ましい。
- 生物学的リガンドは、少数の蛍光ラベルでしか標識されない(概して、1つのペプチドに対して1つの蛍光体、1つの抗体に対して3〜4)。蛍光体の数を増加させるために、それにもかかわらず、複合ベクター分子構造を使用することが必要である(以下を参照されたい)。それゆえ、それらは、弱い蛍光シグナルをもたらす光学プローブである;
- 吸収および放射の波長が近赤外域(650から900nmの間)内であり、光吸収および生物組織における散乱についての光学的領域(window)が最小である、用いられる有機蛍光体は、一般にフォトブリーチに対し、特に水性緩衝液中において、感受性がある(経時的な蛍光の損失)。生体分子にグラフトでき、水性緩衝液に可溶性の有機蛍光体の有効性は、この波長範囲において、さらに限られている。(例:Amershamにより販売されるシアニン、InvitrogenによりAlexa(登録商標)の商品名で販売される一連の製品)、これらは非常に高価であるのに対して、多くの他の安価な近赤外線用の蛍光体は、他の供給業者から入手可能である。しかし、残念ながら、それらは水性媒体中で溶解できないので、この適用に使用できない;
- 光学プローブは、それらがごくわずかしか標的にたどり着かないので、多量に静脈注射できなければならない。実際、標的-リガンド認識の動態は、しばしば遅く、生体による排出過程と競合する。ステルス剤の添加により、この点は改善し得る。それにもかかわらず、これがこれらの光学プローブの第4の欠点である;
- (任意に、生物学的リガンド当たりの蛍光ラベルの数を増加するか、または多様相(multimodality)もしくは薬物の送達のような他の機能を追加するような)ステルス剤の添加は、光学プローブの様々な要素を集めるために「集合ベクター」の使用を必要とする。そして、これらの光学プローブの合成は、より大いに複雑となる。
これらのナノ粒子のうち、以下のものが列挙される:
- 例えば、V. Holzapfelらによる文献(J. Phys.: Condens. Mater., 2006, 18, S2581S2594)に記載される有機蛍光体を被包するポリマーナノ球体;
- それらの部分が脂質で構成されるリポソームと同様の様式のポリマー二重層で構成されるナノ球体の形態の両親媒性合成ポリマーの集まりであるポリマーソーム(polymersomes)。これらのポリマーソームは、例えば、米国特許出願2005/0019265またはP.Ghoroghchianらによる文献(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 102(8), 2922-2927)に記載される有機蛍光体を被包するのに用い得る。
- 特に生物媒体中における、生物学的リガンド当たりの弱い蛍光
- フォトブリーチの傾向、
- 複雑な表面官能化または集合体化学、
- 無機ナノ粒子の形態である場合の潜在的毒性。このため、それらを生体適合性にするために付加的な表面化学の使用が必要となり、そしてヒトでのイメージングにおける使用を困難にする;
- 複雑な合成。無機ナノ粒子に関する限りは、特に大量合成が困難であり、トリオクチルホスフィン(TOP)およびトリオクチルホスフィンオキシド(TOPO)のような毒性溶媒、ならびに危険な原料(Cd(Me)2など)の使用が必要となる。さらに、これらの合成の費用価格は非常に高い;
- 弱い安定性および比較的、再現不可能な有機ナノ粒子(ポリマーソーム)の合成;ポリマーの有機ナノ粒子の細胞毒性および大規模合成はまだ克服されていない;
- 時間分解蛍光イメージングへのそれらの使用を妨げる、非常に短い蛍光寿命
を有する。
第1に、測定されるシグナルが、媒体の構造および蛍光体についての全ての情報を潜在的に含むので、この方法は、蛍光様式で動作させる場合に好適な技術である。実際に、連続波(CW)シグナルを使用する技術は、入射(incident)シグナルの減少の単純な測定に基づく。蛍光分子の分布は、蛍光分子の局所濃度に直接比例する蛍光シグナルの測定により決定される。それゆえ、この技術は、周囲の散乱媒体の(吸収および散乱の)光学特性についての認識を前提とし、寿命に関する蛍光体の固有特性を考慮に入れない。時間分解シグナル(経時的な振幅の点で調節されたシグナルまたはパルスシグナル)の使用により、媒体の(散乱および吸収の)光学特性に関する不明確性を取り除くこと(これにより光伝播の物理現象のより良好なモデリングを得ることが可能となる)、および蛍光体の寿命に関する情報を用いて、より正確にその位置を確認することの両方の可能性が提供される。
ミセルは、自己集合した界面活性剤の凝集物からなり、直径数ナノメートルである。該界面活性剤は、それらの親水性部分を外部(溶媒)に向け、それらの疎水性鎖をミセルの中心へ向けるようにして組織化される。
- これは必須脂肪酸、親油性ビタミンおよびエネルギーの供給源として静脈注射される脂質に基づくエマルジョンである非経口的栄養補給系。これらのエマルジョンは、一般に、天然起源の油(植物油または魚油)の混合物で構成される;
- 薬物送達系。これは水に比較的不溶な活性成分の被包のために特に研究および使用される水中油型のエマルジョンである。これらのエマルジョンは、それらが含む活性成分の生物学的利用能を改善し、それらの副作用を減少させる利点だけではなく、それらの加水分解を制限することにより、それらの安定性を増加させる利点も有する。エマルジョンは、3つの異なる投与方法:点眼/非経口/経口で用いられる。非経口的に投与されたエマルジョンの代謝を制限するために、ある製剤でステルス性補助界面活性剤を使用し、そして血流系におけるエマルジョンの循環時間を増加させている;
- 癌性腫瘍の切除術のための組織マーカーとして用い得る色素を含む系。そのようなエマルジョンは、例えば、国際出願WO98/48845に記載され、これは特定の発色団、507nmの波長を吸収するスダンIIIを含むごま油で構成される油滴の水中油型エマルジョンを特に説明する;
- エマルジョンに基づく造影剤を用いるイメージング系。これらの系は、例えば、P.M. Winterらによる文献(Cancer Research, 2003, 63, 5838-5843)に記載されるように磁気共鳴イメージング(MRI)のために、そして、例えば、特許出願US 2005/0079131に記載されるようにX線イメージングのために開発された。
実際に、本発明者らは、現在入手できる蛍光プローブの欠点を有さず、特に小動物における非侵襲性インビボイメージングにおける調製および使用が容易である蛍光プローブを提供するという目標を設定した。本発明者らは、より具体的には、一方では、近赤外域で放射し吸収する蛍光体化合物の蛍光の量子収量を任意に増加すること、および他方では、蛍光寿命を0.5nsよりも長い値まで増加することを可能にすることにより、散乱媒体中での時間分解蛍光イメージング技術(インビボパルスイメージング)の使用を可能にする製剤を提供するという目標を設定した。
- 生体適合性の有機原料で構成され、その大部分が、それが注射される生体により同化され得る;
- とりわけ粒子サイズおよび蛍光特性に関しては、経時的に特に安定である;
- 小動物における(インビボ)蛍光イメージングのための、蛍光有機分子が被包され、それゆえ生体に認識されない分子プローブを構成する;
- この分子プローブは、生体内で長い循環時間を有するように設計されている。これによりターゲット-リガンド認識の機会が増加する;
- 油滴の周縁ではなく油滴の中心、すなわち、油滴の内部に蛍光体が直接存在することにより、多数の蛍光分子が、リガンドによるターゲットの認識に関連しており、これによってより良好な検出感度をもたらす。
- 水性の環境から蛍光体を保護する。その環境では、蛍光体のフォトブリーチ(光の存在下での蛍光の損失)がより急速である、
- 多数の蛍光体を被包すると同時に、生物学的リガンドでのナノ粒子の官能化のために、ナノ粒子の表面のグラフト機能を遊離のままにする。そして、ナノ粒子の表面にグラフトするための結合は、蛍光体をグラフトするために犠牲になる必要がない;それらの結合は全て、ターゲティングリガンドをグラフトするために使用し得る、そして表面密度は高くなり得る;
- 本発明によるエマルジョンの油滴の中心に存在する蛍光体の選択により;本発明に用いられる蛍光体は、近赤外域で吸収/放射する親油性蛍光体である;
- ナノ粒子に適切な薬力学を与えるようなステルス剤の存在により:これらのステルス剤は、エマルジョンの安定性を増加することと、また生体の免疫防御を「欺く」こととの両方を可能とする;
- 蛍光寿命の増加、および油滴の中心に存在する蛍光体化合物の量子収量のある程度の増加により;これにより、散乱媒体中での時間分解蛍光(パルス蛍光)イメージングを利用することができる。そして特に、水中および水性緩衝液中において:本発明のナノエマルジョン中に配合された場合、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニンイオダイド(DiR)では24%および1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドジカルボシアニンパークロレート(DiD)では37%の、この波長範囲では等しくない量子収量を得ることが可能となるのに対し、本発明者らの知る限りでは、例えば、Alexa 750(Invitrogen社より販売される)、Cy7およびCy7.5(GE-Healthcare社より販売される)、またはIR dye 800(Li-Cor社より販売される)のような市販されている有機蛍光体を含む、640から900nmの間で吸収および放射する有機蛍光体は、これらが水中または水性緩衝液中に配合された場合、蛍光の量子収量は最大10〜15%である。
本発明によれば、生体適合性油は、植物または動物起源の天然油、合成油およびそれらの混合物から選択される。これらの油は、エマルジョンの形成の前に、化学的または物理的修飾をしないで用いられる。
これらの油は、初めて圧搾したもの、精製または内部エステル化(interesterified)した油でありえる。
そのような混合物の中でも、Suppocire(登録商標)NCの商品名でGattefosse社により販売される製品が特に好ましい。この製品は、周囲温度において固体であり、脂肪酸およびグリセロールの直接のエステル化により得られる。それは、以下の質および量の組成を有する:
C8:0.1〜0.9%
C10:0.1〜0.9%
C12:25〜50%
C14:10〜24.9%
C16:10〜24.9%
C18:10〜24.9%
そのような混合物の使用により、油性相内での蛍光体の可溶化を改善し、そして被包された蛍光体の光学特性を改善することができる。
この場合、植物油または動物油/グリセリドに富む結晶性油の重量比が、好ましくは10/90から90/10の間(境界値を含む)の範囲、より好ましくは20/80から80/20の間(境界値を含む)の範囲である。
親油性蛍光体がインビボ蛍光イメージングに適合し、640から900nmの間の波長において吸収および放射するならば、本発明のエマルジョンに用い得る親油性蛍光体の性質は、重要ではない。これは、励起光および蛍光体により放射される光が組織を透過できるようにするために、近赤外域で吸収および放射する蛍光体を使用することが望ましいからである。親油性蛍光体として、例えば、Invitrogenのカタログの第13章(「脂質および膜のためのプローブ」(“Probes for Lipids and Membranes”))に記載の化合物が挙げられる。
本発明の好ましい実施形態によれば、蛍光体は、ジアルキルカルボシアニンの両親媒性誘導体から選択される。
本発明により、用いることができるステルス性補助界面活性剤の例として、ポリエチレングリコール/ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)コンジュゲート化合物、Brij(登録商標)(例えば、Brij(登録商標)35、58、78または98)の商品名でICI Americas Inc社により販売される製品のようなポリエチレングリコールの脂肪酸エーテル、Myrj(登録商標)(例えば、Myrj(登録商標)45、52、53または59)の商品名でICI Americas Inc社により販売される製品のようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、およびPluronic(登録商標)(例えば、Pluronic(登録商標)F68、F127、L64またはL61)の商品名でBASF AG社により販売される製品またはSynperonic(登録商標)(例えば、Synperonic(登録商標)PE/F68、PE/L61またはPE/L64)の商品名でUnichema Chemie BV社により販売される製品のようなエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマーが特に挙げられる。
- Aは、両親媒性グラフト補助界面活性剤(CoTA)の親油性部分であり、
- X1およびX2は、同一であるか、または異なって、前記補助界面活性剤(CoTA)の親水性部分を構成し、例えば、N、O、PおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子、および/または、例えば、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ基から選択される1つ以上の基、またはエーテル、エステル、アミド、カルボニル、カルバメート、尿素、チオ尿素およびジスルフィド官能基から選択される1つ以上の官能基で任意に置換、挿入および/または終結されてもよい飽和もしくは不飽和で直鎖状または分岐鎖状の炭素ベースの鎖から選択されるフレキシブルスペーサーアームで構成され;
- Y1およびY2は、同一であるか、または異なって、それぞれX1およびB1、X2およびB2に共有結合で結合し得る化学基から選択され;
- B1およびB2は、同一であるか、または異なって、生物学的リガンドであり、末端の1つは、それぞれX1、X2と形成する共有結合に含まれ;
- nは、1から20の間(境界値を含む)の整数であり;
- qは、0または1に等しい整数であり;
- mは、0から20の間(境界値を含む)の整数であるが、q =0の場合、m =0と理解さ れ;
- pは、0から10の間(境界値を含む)の整数であり;
- Rは、0から10の間(境界値を含む)の整数である]
の化合物から選択される。
上記の式(I)の化合物のスペーサーアームX1およびX2を構成するCoTAの親水性部分は、ポリオキシエチレンまたはデキストラン単位で構成される鎖から特に選択され得る。
- 結果としてアミド結合が形成される、例えば、N-スクシンイミジル基との活性化されたアミンおよびエステルの反応;
- 結果として、オキシム結合が形成される、オキシアミンおよびアルデヒドの反応、;および
- 結果として、チオエーテル結合が形成される、マレイミドおよびチオールの反応、
から得られる共有結合が特に挙げられる。
i)ペプチド、例えば、RGDペプチド(直鎖状または環化)、それらの誘導体およびそれらのアナログ(例えば:オクテオトレート(octeotrate)ペプチド、ソマトスタチンのアナログ、ボンベシン、ニューロテンシン、EGF、VIPなどのアナログ);タンパク質、抗体、それらの誘導体およびそれらのアナログ;グルコースのような単糖類、オリゴ糖類、多糖類、それらの誘導体およびそれらのアナログ;オリゴヌクレオチド、DNA、それらの誘導体およびそれらのアナログ;ターゲティング活性が興味対象の領域の細胞表面において過剰発現する受容体によるこれらのリガンドの分子認識による、葉酸エステル、ビスホスフォネートパミドロネートおよび有機金属錯体のような有機分子のようなある細胞を特異的に標的とすることができる生物学的リガンド;
ii)所定の生物活性、例えば酵素活性のためのマーカーである生物学的リガンド。そのようなリガンドの例として、例えば、ラベルの蛍光の阻害剤がグラフトされる末端において所定のプロテアーゼにより切断され得るペプチドが挙げられる。このタイプのリガンドは、プロテアーゼの酵素活性を特異的に撮像することを可能にする(C.H.Tung、上記)。別の例は、その蛍光の阻害剤からラベルを隔てるジスルフィドブリッジを含む生物学的リガンドである。そして、そのような生物学的リガンドにより、例えば、特許出願FR 2 888 938で記載されるように、細胞における光学プローブの内部移行を特異的に撮像することが可能となる。
a)溶媒の蒸発後に、分散相のための均質な油性プレミックスを得るように、例えば、クロロホルムのような有機溶媒中に種々の生体適合性の油性成分を混合することからなる、エマルジョンの分散相のための油性プレミックスの調製、
b)近赤外域で吸収および放射する少なくとも1つの親油性蛍光体との前記油性プレミックスの均質な混合によるエマルジョンの分散相自体の調製;
c)水性相において、好ましくは高温の状況下で、少なくとも1つの両親媒性界面活性剤、少なくとも1つのステルス性補助界面活性剤および任意に興味対象の生物活性をターゲティングする少なくとも1つのターゲティング剤を混合することによるエマルジョンの連続相の調製。前記ターゲティング剤は、生物学的リガンドに共有結合している親水性部分を有する両親媒性グラフト補助界面活性剤で構成される;
d)分散相への連続相の添加および油滴の平均径が10nmより大きく、200nmより小さい均質なエマルジョンが得られるまでの得られた混合物の乳化。この乳化は、例えば、4から10分間、超音波処理機を用いることによって行われ得る。
それゆえ、本発明の第2の主題は、少なくとも1つの上記の本発明の蛍光エマルジョンを含むことを特徴とする、興味対象の生物活性を診断するための診断試薬である。
本発明の特定の好ましい実施例によれば、該試薬はインビボの診断試薬である。
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲性蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおける癌性細胞の検出;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲性蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおけるアテローム斑の検出;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲性蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおける神経変性疾患に特徴的なβ-アミロイド線維の検出;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲性蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおける酵素的過程のインビボモニタリング;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲性蛍光イメージングにより、動物における遺伝子発現のインビボモニタリング;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲性蛍光イメージングにより、動物における治療の評価;または他に
- 薬物の生体内分布、調節された薬物の送達、およびそれらの有効性のモニタリング;
を可能にする。
実施例1:非官能化蛍光ナノエマルジョンの製造
1)分散相のためのプレミックスの製造
大豆油(Sigma-Aldrich) 15重量%、Suppocire (登録商標) NC (Gattefosse)の商品名で販売される半合成グリセリド45重量%、およびLipoid社からLipoid (登録商標) S75の商品名で販売される大豆レシチン(ホスファチジルコリン中で75%に濃縮)40重量%で構成されるプレミックスを製造した。これらの化合物を、クロロホルムに溶解し、溶液を、その後、減圧下に蒸発させ、50℃で乾燥させて、冷却により固化する粘性油の形のプレミックスを得た。
前の工程で上記のようにして製造したプレミックス0.833 gのサンプルをとり、約70℃の温度にて、Invitrogen社によりリファレンスD-307の下で販売される油性蛍光体である1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドジカルボシアニン(DiD) 1.5 mgを、このプレミックスに加えた。溶液をボルテックスによりホモジナイズし、乳化相を見越して70℃に維持した。
連続相は、グリセロール0.125 g、Myrj (登録商標) 53の商品名でICI Americas Inc.により販売される、50 molのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレンステアレート0.55 g、および4.166 gの重量にするリン酸緩衝溶液(PBS)で構成された。この溶液を、乳化を見越して70℃に加熱した。
連続相を分散相に加え、混合物を、3 mm径の円錐形プローブを備えたAV505 (登録商標)超音波処理器(Sonics, Newtown)を用いて、6000ジュールの合計エネルギーで6分間、乳化した。
上記のようにして得られたエマルジョンを、次いで、PBSを用いて6.25倍に希釈し、Millipore CorporationによりMillex (登録商標) GVの商品名で販売される0.22μmのポリビニリデンフルオライド(PVDF)フィルタを通してろ過して、凝集物を除去し、また、滅菌もした。
このエマルジョンは、その後、インビボ機能的イメージングのための蛍光プローブとしてそのまま用いることができる。
このエマルジョンの量子収量は、添付の図7に示すように、Cy5-NHSのものより1.3倍大きい。
ALV社によりリファレンスALV 5000/EPPの下で販売される装置での動的光散乱により測定されたナノ粒子の見かけのサイズは、70 nm未満であった。サイズ分布曲線を、添付の図8に示す。
1)グラフト補助界面活性剤で官能化されたターゲティングペプチドの製造
Ansynth Service BV社(The Netherlands)により販売され、以下の文章においてcRGDとよばれる、メルカプト酢酸の形で保護されたチオール基を有する、内皮細胞の表面で過剰発現されたαvβ3インテグリンを標的にする環状ペプチドであるc(RGDf[ε-S-アセチルチオアセチル])K (添付の配列表にて配列番号1で同定される)を、Avanti Polar Lipids, Inc.により販売される、グラフト補助界面活性剤であるジステアロイルホスファチジルエタノールアミン ポリ(エチレングリコール2000)-マレイミド(すなわち、DSPE-PEG (2000)-マレイミド)に結合させた。後者を、cRGDと、1:1のモル比で、ヒドロキシルアミン濃度0.05 Mの(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸/エチレンジアミン四酢酸(HEPES/EDTA)緩衝液中で混合した。溶液を、周囲温度にて4時間、わずかなアルゴン流の下でゆっくりと撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いで、第2工程の観点からクロロホルム中に再溶解した。
プレミックスは、大豆油(Sigma-Aldrich) 15重量%、Suppocire (登録商標) NC (Gattefosse) 45重量%、Lecithin (登録商標) S 75 (Lipoid) 38重量%およびcRGDに結合したDSPE-PEG(2000)-マレイミド(Aventi Polar Lipids, Inc.) 2重量%で構成された。これらの化合物を、クロロホルムに溶解し、次いで、溶液を減圧下に蒸発させ、50℃で乾燥させて、冷却により固化する粘性油を得た。
第2工程で上記のようにして製造したプレミックス0.833 gのサンプルをとり、次いで、約70℃の温度にて、1.5 mgの蛍光体D-307 (Invitrogen)を加えた。溶液を、次いで、ボルテックスによりホモジナイズし、乳化相を見越して70℃に維持した。
連続相は、0.125 gのグリセロール、0.55 gのMyrj (登録商標) 53および4.166 gの重量にするPBS緩衝液で構成された。この溶液を、乳化を見越して70℃に加熱した。
連続相を、分散相に加え、混合物を、次いで、3 mm径の円錐形プローブを備えたAV505 (登録商標)超音波処理器(Sonics, Newtown)を用いて、6000ジュールの合計エネルギーで6分間、乳化した。
上記のようにして得られたエマルジョンを、次いで、PBSを用いて6.25倍に希釈し、次いで、0.22μmのフィルタを通してろ過して、凝集物を除去し、また、滅菌もした。
このエマルジョンは、インビボ機能的イメージングのための蛍光プローブとしてそのまま用いることができる。
1)分散相のためのプレミックスの製造
プレミックスは、大豆油(Sigma-Aldrich) 15重量%、Suppocire (登録商標) NC (Gattefosse) 45重量%、レシチンS 75 (Lipoid) 38重量%およびDSPE-PEG (2000)-マレイミド(Aventi Polar Lipids) 2重量%で構成された。これらの化合物を、クロロホルムに溶解し、溶液を減圧下に蒸発させ、50℃で乾燥させて、冷却により固化する粘性油を得た。
上記の1)に記載されるプレミックス0.833 gのサンプルを約70℃の温度にてとり、Invitrogen社によりリファレンスD-307の下で販売される蛍光体DiD 1.5 mgを加えた。溶液を、ボルテックスによりホモジナイズし、乳化相を見越して70℃に維持した。
連続相は、0.125 gのグリセロール、0.55 gのMyrj (登録商標) 53および4.166 gの重量にするPBS緩衝液で構成された。この溶液を、乳化を見越して70℃に加熱した。
連続相を、分散相に加え、混合物を、3 mm径の円錐形プローブを備えたAV505 (登録商標)超音波処理器(Sonics, Newtown)を用いて、6000ジュールの合計エネルギーで6分間、乳化した。
エマルジョンを、0.05 Mヒドロキシルアミンを含有するHEPES/EDTA緩衝液で希釈した。溶液から、アルゴン流で30分間、酸素を除去し、保護されたチオール基を有するcRGDペプチド(c(RGDfK(Ac-S-CH2CO)), Ansynth Service BV, The Netherlands) 2 mgを加えた。反応混合物を、周囲温度にて4時間、わずかなアルゴン流の下でゆっくりと撹拌した。溶液を、次いで、PBSに対して、12000に等しいカットオフ閾値を有するSpectra/Por (登録商標)透析膜を用いて透析して、反応しなかったcRGDを除去した。
上記のようにして得られたエマルジョンを、次いで、PBSを用いて6.25倍に希釈し、次いで、0.22μmのフィルタを通してろ過して、凝集物を除去し、また、滅菌もした。
このエマルジョンは、インビボ機能的イメージングのため、特にマウスでの腫瘍検出のための蛍光プローブとしてそのまま用いることができる。
実施例1で上記のようにして製造した、10 nmolの蛍光体に相当するエマルジョン200μl (InvitrogenによりリファレンスD-307の下で販売されるDiD蛍光体を用いたエマルジョン)を、病原体フリーの条件下に維持した6〜8週齢の雌性ヌードマウス(IFFA-Credo, Marcy l'Etoile, France)の尾に静脈内注射した。麻酔をかけた動物を、実施例3に記載した蛍光反射イメージング装置を用いて撮像した。
比較のために、実施例1のエマルジョンと同様の条件下で、エマルジョンの形でない、20 nmolの蛍光体Cy5 NHS (Amersham)を含有する比較組成物200μlもマウスに注射した。
得られた結果を添付の図10に報告し、この図は、Cy5-NHSシアニン(Amersham)の経時的な分布の変化を示す。特に、この図では、腎臓および膀胱に蛍光体が迅速に蓄積され、蛍光体を組織内で撮像できる時間を制限することがわかる。
本実施例の目的は、油相への蛍光体化合物の被包の、蛍光寿命に対する影響を示す。
このために、Invitrogenにより販売される脂質蛍光体DiRを、実施例1に記載される方法に従って、水中油型エマルジョンタイプの脂質ナノ粒子に被包した。
75重量%のSuppocire (登録商標) NCおよび25重量%の大豆油で構成される脂質コアを含むこれらのナノエマルジョンの組成を、以下の表1に示す。
メタノール溶液中で遊離の蛍光体、またはPBS (10 mM、pH 7.3)中に分散された、水中油型エマルジョンタイプの脂質ナノ粒子に被包された蛍光体の蛍光の減衰を、700 nm〜1000 nmの波長で変更可能なネオジウム-バナデート連続波レーザ[Millennia Pro, Spectra-Physics, USA], (532 nm, 5W)励起(pumped)サファイア-チタンレーザ[Tsunami, Spectra-Physics, USA] (80 MHz, 100フェムト秒)を用いる測定系で測定した。この装置の操作モードに応じて、レーザを、検討されるサンプルについての励起ファイバ(excitatory fiber)として用いたマルチモード光ファイバ内に注入した。第2(検出)光ファイバは、放射された蛍光またはフィルタ系により散乱したレーザを収集する。シグナルは、TCSPC計数基板[Becker&Hickel, Germany]に結合されたフォトマルチプライヤチューブ[Hamamatsu, Japan]により測定する。後者は、光ファイバに注入する前に、高速(rapid)フォトダイオード(PD) [Becker&Hickel, Germany]を介して、レーザシグナル(パルス列)の分析部分(4%)により制御する。
蛍光寿命を、その後、装置応答関数(FRI)に関してデコンボリューションした蛍光減衰の曲線の1つの単一指数的減衰(Xr 2=1.0)による調節により、SPCImageソフトウェア(Becker Hickl GmbH)を用いて得た。これらを、以下の図2に示す。
実施例1に記載したものと同じ組成を有するが、Invitrogenにより販売されるDiD蛍光体とのドープのレベルが400μMであるナノエマルジョンを製造した。
蛍光の量子収量(Φ)は、以下の等式により表される:Φ = (放射された光子数)/(吸収された光子数)。
参照標準のものに対する量子収量を、当業者に既知の方法により測定することは、通常行われることである。この処方の量子収量は、0.27に等しい既知の量子収量値を有する参照標準サンプル(エタノール中のナイルブルーパークロレート、Invitrogenにより販売)を用いる比較により算出した。同じ測定(Varian分光光度計、モデルCary 300およびPerkin Elmer分光蛍光計、モデルLS 50を用いて行う)および計算は、メタノール(MeOH)中のDiD蛍光体の溶液について行った。
得られた結果を、以下の表3に示す。
DiDドーピングのレベルが400μMで得られたが、種々の組成の脂質コアを有する種々の処方を製造した。これらのナノエマルジョンを製造する方法は、実施例1に記載されるものと同様であるが、以下の表4および5に記載されるように、その組成を改変した。これらの処方のそれぞれについて、蛍光寿命を、実施例5で説明した方法に従って算出した。励起波長は、630 nmであった。
これらの処方を、メタノール中のDiDの400μM溶液(処方A)とも比較した。
Claims (17)
- 少なくとも1つの水性の連続相および少なくとも1つの油性の分散相を含み、
分散相が、10nm以上200nm以下の平均径を有し、少なくとも1つの植物起源の天然油およびC8〜C18の飽和脂肪酸グリセリドに富む少なくとも1つの結晶性油で構成される少なくとも1つの生体適合性の油の滴で構成され、
前記油の滴が、640から900nmの間の波長において吸収および放射する少なくとも1つの親油性蛍光体を含み、
前記滴が、滴の周縁に位置する界面活性剤層により安定化されており、
前記層が、少なくとも1つの両親媒性の界面活性剤および少なくとも1つのステルス性補助界面活性剤を混合物として含み、
前記ステルス性補助界面活性剤が、ポリエチレンオキシド(PEO)単位の数が2〜500の範囲であるPEO鎖で完全にまたは部分的に構成される親水性部分を有する両親媒性分子、および多糖類から選択され、
前記C8〜C18の飽和脂肪酸グリセリドに富む少なくとも1つの結晶性油が、以下の質および量の組成:
C8:0.1〜0.9%
C10:0.1〜0.9%
C12:25〜50%
C14:10〜24.9%
C16:10〜24.9%
C18:10〜24.9%
を有することを特徴とする水中油型の蛍光エマルジョン。 - エマルジョン内の油滴のサイズが、10から80nmの間(境界値を含む)であることを特徴とする、請求項1に記載のエマルジョン。
- 植物起源の天然油が大豆油であることを特徴とする、請求項1または2に記載のエマルジョン。
- 植物起源の天然油/C8〜C18の飽和脂肪酸グリセリドに富む結晶性油の重量比が、10/90から90/10の間(境界値を含む)の範囲であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- 両親媒性界面活性剤が、8〜30個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状で飽和または不飽和の鎖を含む親油性部分を有する化合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- 界面活性剤が、リン脂質、コレステロール、リゾ脂質、スフィンゴミエリン、トコフェロール、糖脂質、ステアリルアミン、天然または合成起源のカルジオリピン;エーテルまたはエステル官能性による親水性の基に結合している脂肪酸で構成される分子;重合脂質、ポリエチレンオキシド(PEG)の短鎖にコンジュゲートしている脂質;糖エステルから選択され、前記界面活性剤が単独または混合物として用いられ得ることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- 界面活性剤が、大豆レシチン、リン脂質およびコレステロールから選択されることを特徴とする、請求項6に記載のエマルジョン。
- 親油性蛍光体が、640から900nmの間で吸収および放射する基で官能化した脂肪酸、スフィンゴ脂質、ステロイド、リポ多糖類およびリン脂質から選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- 親油性蛍光体が、シアニン、ローダミン、フルオレセイン、クマリン、スクアライン、アズレン、キサンテン、オキサジン、4,4-ジフルオロ-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドジカルボシアニンパークロレートおよび1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニンイオダイドから選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- ステルス性補助界面活性剤が、ポリエチレングリコール/ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)コンジュゲート化合物、ポリエチレングリコールの脂肪酸エーテル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルおよびエチレンオキシド/ポリエチレンオキシドブロックコポリマーから選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- エマルジョンの油滴の周縁に位置する界面活性剤層が、興味対象の生物活性をターゲティングする少なくとも1つのターゲティング剤を含み、
前記ターゲティング剤が、生物学的リガンドに共有結合している親水性部分を有する両親媒性グラフト補助界面活性剤であり、以下の式(I)
- Aは、両親媒性グラフト補助界面活性剤(CoTA)の親油性部分であり、
- X1およびX2は、同一であるか、または異なって、前記補助界面活性剤(CoTA)の親水性部分を構成し、ポリオキシエチレンまたはデキストラン単位で構成される鎖から選択されるフレキシブルスペーサーアームで構成され;
- Y1およびY2は、同一であるか、または異なって、それぞれX1およびB1、X2およびB2に共有結合で結合し得るアミド基、オキシム基およびチオエーテル基から選択され;
- B1およびB2は、同一であるか、または異なって、生物学的リガンドであり、末端の1つは、それぞれX1、X2と形成する共有結合に含まれ;
- nは、1から20の間(境界値を含む)の整数であり;
- qは、0または1に等しい整数であり;
- mは、0から20の間(境界値を含む)の整数であるが、q =0の場合、m =0と理解され;
- pは、0から10の間(境界値を含む)の整数であり;
- rは、0から10の間(境界値を含む)の整数であり;
- pおよびrが共に0の場合を除く]
の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載のエマルジョン。 - 式(I)のターゲティング剤の単位B1/B2として用いられ得る生物学的リガンドが、
i)ペプチド、タンパク質、抗体;単糖類、オリゴ糖類、多糖類;オリゴヌクレオチド、DNA;ターゲティング活性が興味対象の領域の細胞表面において過剰発現している受容体によるこれらのリガンドの分子認識による有機分子、有機金属複合体;
ii)酵素活性のためのマーカーである生物学的リガンド、および蛍光の阻害剤からラベルを隔てるジスルフィドブリッジを含むリガンド
から選択されることを特徴とする、請求項11に記載のエマルジョン。 - エマルジョンの連続相が、水および/または生理学的に許容される緩衝液あるいは塩化ナトリウム溶液で構成される水性相であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載のエマルジョン。
- 請求項1〜13のいずれか1項で定義された少なくとも1つの蛍光エマルジョンを含むことを特徴とする、興味対象の生物活性の診断のための診断試薬。
- インビボの診断試薬であることを特徴とする、請求項14に記載の試薬。
- 蛍光イメージングによりインビボで興味対象の生物活性を診断するための診断試薬の調製のための、ならびに/または治療用手段の開発および最適化を支援するための診断試薬の調製のための請求項1〜13のいずれか1項で定義された少なくとも1つの蛍光エマルジョンの使用。
- 時間分解蛍光イメージングによりインビボで興味対象の生物活性を診断するための診断試薬の調製のための請求項1〜13のいずれか1項で定義された少なくとも1つの蛍光エマルジョンの使用。
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