TW202102264A - 卵磷脂有機凝膠的新穎製造方法 - Google Patents

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一丸恵子
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日商日產化學股份有限公司
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Abstract

本發明之課題為發現將水溶性有效成分有效率且廣泛地攝入卵磷脂反蠕蟲狀微胞(reverse wormlike micelle)內或作為其一部分之卵磷脂有機凝膠的製造方法。 本發明係藉由發現由以下3個步驟所構成之卵磷脂有機凝膠的製造方法而解決上述課題。作為第1步驟，係形成已內包水溶性有效成分之卵磷脂凝膠乳液之步驟。作為第2步驟，係一面自前步驟中所獲得之卵磷脂凝膠乳液去除水分，一面自組織化成卵磷脂反蠕蟲狀微胞之步驟。作為第3步驟，係在前步驟中所獲得之卵磷脂反蠕蟲狀微胞中加入油性基材，製成卵磷脂有機凝膠之步驟。

Description

卵磷脂有機凝膠的新穎製造方法
本發明係關於卵磷脂有機凝膠的新穎製造方法。
卵磷脂有機凝膠為將油保持在由卵磷脂反蠕蟲狀微胞(reverse wormlike micelle)所形成之三維網目結構中而得之有機凝膠，由於微胞內部成為親水性環境，故可內包藥物等水溶性有效成分。
作為自古以來形成反蠕蟲狀微胞之代表性系統，有卵磷脂/水/各種油共3種成分混合系統之報告例。其係藉由將卵磷脂溶解於油中，於其中添加少量的水而促進反蠕蟲狀微胞的形成。
然而，在此系統中，會因極少量的水而急遽地引起凝膠化，故極少有效成分攝入至微胞內部係成為課題。
另一方面，亦已報導使用卵磷脂/極性成分/有機溶媒/各種油來形成卵磷脂反蠕蟲狀微胞之方法(參照專利文獻1～8)。此等係成為代替水之極性物質之報告例。實際上係藉由將卵磷脂及極性成分溶解於有機溶媒中後，去除有機溶媒，而製成有機凝膠形成劑，於其中添加混合油成分，藉此製成增黏凝膠狀組成物。
在上述方法中，需要選擇卵磷脂/極性成分/水溶性有效成分皆會溶解之有機溶媒，結果能夠內包之有效成分受到限定。特定而言，關於僅可溶於水之鹽等有效成分，便無法藉由此技術加以油溶化。
如以上，將水溶性有效成分有效率且廣泛地攝入卵磷脂反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分，形成卵磷脂有機凝膠之技術係迄今為止並無報告例，因此，呈實用化水平上之油中分散形態之可能性受到阻礙。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2010-270299號公報 [專利文獻2]國際公開2010/082487號 [專利文獻3]國際公開2010/122694號 [專利文獻4]國際公開2012/008271號 [專利文獻5]國際公開2012/165145號 [專利文獻6]國際公開2013/058080號 [專利文獻7]國際公開2013/081120號 [專利文獻8]國際公開2013/176243號
[發明所欲解決之課題]
本發明之課題為發現將水溶性有效成分有效率且廣泛地攝入卵磷脂反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分之卵磷脂有機凝膠的製造方法。 [解決課題之手段]
本發明者等人致力研究之結果，發現由以下3個步驟所構成之卵磷脂有機凝膠的製造方法。 該製造方法係由下列步驟所構成：作為第1步驟，係形成已內包水溶性有效成分之卵磷脂凝膠乳液之步驟；作為第2步驟，係一面自前步驟中所獲得之卵磷脂凝膠乳液去除水分，一面自組織化成卵磷脂反蠕蟲狀微胞之步驟；作為第3步驟，係在前步驟中所獲得之卵磷脂反蠕蟲狀微胞中加入油性基材，製成卵磷脂有機凝膠之步驟。由於在以本發明之製造方法所獲得之卵磷脂有機凝膠中能夠內包相較於以往而言較高容量的水溶性有效成分，再者，透明性及分散安定性優異，遂完成本發明。
本發明係如以下。 [1]一種卵磷脂有機凝膠的製造方法，其包含製作已內包水溶性有效成分之卵磷脂凝膠乳液之步驟；一面自卵磷脂凝膠乳液去除水分，一面進行自組織化，製成卵磷脂反蠕蟲狀微胞之步驟；以及在卵磷脂反蠕蟲狀微胞中加入油性基材，製成卵磷脂有機凝膠之步驟。 [2]如[1]所記載之製造方法，其中，製作卵磷脂凝膠乳液之步驟係藉由將卵磷脂及水溶性有效成分的水溶液進行混練而實施。 [3]如[1]或[2]所記載之製造方法，其中，自卵磷脂凝膠乳液去除水分及自組織化之步驟係藉由自然乾燥或減壓乾燥來實施。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之製造方法，其係以自卵磷脂凝膠乳液之水分去除率為80質量%以上來實施。 [發明效果]
本發明之製造方法能夠在不使水溶性有效成分溶解於醇等有機溶媒中之情形下，僅使用水進行製造，故能夠提供包含廣泛的水溶性有效成分之卵磷脂有機凝膠。此外，可在不使用加熱步驟或特殊的剪切裝置/粉碎機等之情形下進行製造亦為特徵。 一般認為本製造方法與以往方法相比較，水溶性有效成分攝入至卵磷脂有機凝膠中之量較高，擴展出呈實用化水平上之油中分散形態之可能性。 藉由本製造方法所獲得之卵磷脂有機凝膠係均勻分散於油性基材中，外觀亦優異，因而可適當地使用作為醫藥品製劑、醫藥部外品、化妝品等。
在本說明書中，使用「～」所示之數值範圍係表示包含「～」之前後所記載之數值分別作為最小值及最大值之範圍。
本發明係關於將水溶性有效成分有效率且廣泛地攝入卵磷脂反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分之卵磷脂有機凝膠的製造方法。
在本發明中，可攝入卵磷脂反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分之水溶性有效成分只要是作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥之有效成分所公知的物質，且為溶解於水中之物質，即無特別限定。所謂溶解於水中，係意味例如於20±5℃每5分鐘強烈振盪摻混30秒時，以在30分鐘以內溶解之程度，溶解1g或1mL水溶性有效成分所需之水的量為未滿100mL。作為該種水溶性有效成分，可列舉例如日本藥典所規定之「稍微不易於溶解」、「稍微易於溶解」、「易於溶解」或「極易於溶解」之藥劑。
作為水溶性有效成分之例，可列舉傳明酸(tranexamic acid)、待克菲那(diclofenac)或其鹽等低分子醫藥化合物，維生素B類、抗壞血酸(維生素C類)或其衍生物等水溶性維生素類，玻尿酸或其衍生物等醣類。在本發明中，可單獨使用前述水溶性有效成分，亦可組合使用2種以上。
本發明之卵磷脂有機凝膠中所使用之油性基劑只要是作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥之基劑所公知的物質，且為於常溫(20±5℃)呈液體之脂溶性物質，即無特別限定。
作為油性基劑之例，可列舉2-乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、棕櫚酸異丙酯(IPP)等碳原子數8至20的脂肪酸之醇酯類，角鯊烷、角鯊烯等萜烯類，荷荷芭油、杏仁油、橄欖油等植物性油脂，馬油等動物性油脂，聚矽氧油等合成油，以及流動石蠟、凡士林等礦物油。油性基劑之較佳例為碳原子數8至20的脂肪酸之醇酯類、植物性油脂、動物性油脂或礦物油，更佳例為碳原子數10至16的脂肪酸之醇酯類或礦物油，特佳例為肉豆蔻酸異丙酯(IPM)。在本發明中，可單獨使用前述油性基劑，亦可組合使用2種以上。
上述水溶性有效成分係攝入反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分，且該等係均勻地分散於油性基劑中而形成分散液。取決於使反蠕蟲狀微胞進行分散之油性基材的量，對有效成分濃度或製劑的增黏性會帶來影響，若油性基材的量較少，則皆會提高。 此外，所謂水溶性有效成分均勻地分散於油性基劑中而形成分散液，係指水溶性有效成分攝入反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分，在不發生凝集之情形下分散於油性基劑中之狀態。
本發明之卵磷脂有機凝膠中所使用之卵磷脂可為含有下述式所示之至少1種磷脂醯膽鹼約80%以上，較佳為約90%以上，特佳為94%以上者：
Figure 02_image001
[式中，R1 C(＝O)-及R2 C(＝O)-基彼此獨立地為碳原子數2至22的飽和或不飽和脂肪酸之殘基(醯基)，較佳為碳原子數12至20的飽和或不飽和脂肪酸之殘基，更佳為碳原子數16至18的飽和或不飽和脂肪酸之殘基，特佳係彼此獨立地為肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、油醯基或亞麻油醯基]。
本發明之卵磷脂有機凝膠中所使用之卵磷脂只要是包含上述式所示之至少1種磷脂醯膽鹼約94%以上者，即無特別限定，可列舉例如大豆卵磷脂、卵黃卵磷脂、合成卵磷脂、酵素處理卵磷脂、酵素分解卵磷脂。卵磷脂之較佳例為大豆卵磷脂、卵黃卵磷脂或合成卵磷脂。此等卵磷脂可自LIPOID AG及日油股份有限公司等試劑供給公司適宜取得。卵磷脂的摻合量係相對於水溶性有效成分的總量而言為約1～約200倍量，較佳為約1～約100倍量。
本發明之卵磷脂有機凝膠係歷經下列3個步驟而獲得：(a)形成已內包水溶性有效成分之卵磷脂凝膠乳液之步驟；(b)一面自前步驟中所獲得之卵磷脂凝膠乳液去除水分，一面自組織化成反蠕蟲狀微胞之步驟；(c)在前步驟中所獲得之反蠕蟲狀微胞中加入油性基材，製成卵磷脂有機凝膠之步驟。
水溶性有效成分的水溶液係藉由公知的方法予以調製。水溶液中之有效成分的濃度並無特別限定，可因應溶解度或卵磷脂有機凝膠中之所期望的含量等而適宜調整，例如為約0.01質量%以上且約30質量%以下，較佳為約0.5～約20質量%。
形成卵磷脂凝膠乳液之步驟係藉由將水溶性有效成分的水溶液及卵磷脂進行混練而實施。混練係藉由公知的方法來實施，施行至形成均勻的卵磷脂凝膠乳液為止。用於混練之器具/機器並無特別限定，只要是熟習該項技術者通常所實施之方法即可。例如，作為用於混練之器具/機械，有刮勺、研缽、攪拌器、機械攪拌器、混合器、自轉公轉混合器、多珠振盪器(Multi-Beads Shocker)等。另外，本發明中之所謂卵磷脂凝膠乳液，係僅由卵磷脂及水溶性有效成分的水溶液所構成者，其係指水溶性有效成分內包於卵磷脂中而得之凝膠～固體狀態之物。 用於混練之卵磷脂與水溶液之重量比為約1：1～1：5，較佳為約1：2～1：3。 混練係例如將水溶性有效成分的水溶液添加至卵磷脂後，於室溫實施至獲得外觀上均勻的凝膠乳液為止。
依此方式所獲得之卵磷脂凝膠乳液係接著交付予去除水分之步驟(乾燥步驟)。去除水分係藉由自然乾燥或減壓乾燥來實施，所獲得之反蠕蟲狀微胞顯示出油溶性。
自然乾燥或減壓乾燥係藉由公知的方法來實施，較佳係在緩和的條件下實施。例如，於周圍溫度(例如10～40℃，較佳為室溫(約25℃))，在常壓或減壓條件下，耗費數小時至數日，實施至達到所期望的水分去除率為止。此外，將卵磷脂凝膠乳液交付予自然乾燥或減壓乾燥前，亦可歷經熟成步驟。熟成步驟可藉由將卵磷脂凝膠乳液例如於約1～約20℃靜置約1～約48小時，較佳為於約5～10℃靜置約12～約24小時來實施。
自卵磷脂凝膠乳液之水分去除率較佳為約85～約95質量%，更佳為約87～約93質量%，所獲得之乾燥物係進行自組織化，形成反蠕蟲狀微胞。
於在所獲得之反蠕蟲狀微胞中加入油性基材，製成卵磷脂有機凝膠之步驟中，所加入之油性基材的量為所使用之卵磷脂量的例如1～100倍量，較佳為5～50倍量。添加油性基材後，進行混合至反蠕蟲狀微胞完全地分散為止，藉此可獲得卵磷脂有機凝膠。
如以上，本發明為將水溶性有效成分有效率且廣泛地攝入卵磷脂反蠕蟲狀微胞內或作為其一部分之卵磷脂有機凝膠的製造方法，一般認為藉此可提供呈實用化水平上之油中分散形態之卵磷脂有機凝膠。
本發明之卵磷脂有機凝膠可使用作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品、營養輔助食品或農藥，或者作為該等之原料或備料。此外，因應其目的，在無損本發明之分散液的分散性之範圍中，亦可包含賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等醫藥品或化妝品領域中可容許之添加劑。 [實施例]
其次，列舉實施例來具體地說明本發明之內容，但本發明並不限定於此等。
[透明性的評估] 使用本製法所製作之卵磷脂有機凝膠的透明性係在39℃的恆溫槽中靜置1小時後，藉由目視觀察而得，其係依以下方式進行評估。 ◎：透明，○：半透明，△：白濁，×：可看出二相分離或沉澱
[黏度的評估] 使用本製法所製作之卵磷脂有機凝膠的黏度係使用錐板型(錐形轉子1°34’×R24)旋轉黏度計(TVE-22L，東機產業股份有限公司)於25℃恆溫下予以測定。 將試料裝入取樣杯中，安裝於黏度計本體之後放置約5分鐘後，以旋轉速度0.5rpm進行測定，測定達到最高黏度時之黏度。
試劑係使用以下者。 ・大豆卵磷脂(含有磷脂醯膽鹼94%以上)：商品名「Phospholipon® 90G」，Lipoid AG製 ・肉豆蔻酸異丙酯(Isopropyl Myristate：IPM)：東京化成工業(股)製 ・L-抗壞血酸磷酸酯鎂鹽(L-Ascorbic Acid Phosphate Magnesium Salt：APM)：昭和電工(股)製 ・待克菲那鈉鹽：東京化成工業(股)製 ・水解玻尿酸：Kewpie(股)製 ・玻尿酸鈉鹽(分子量85萬～160萬)：商品名「Hyaluronsan HA-LQ」，Kewpie(股)製
[實施例1：含有APM之卵磷脂有機凝膠的製作] 在APM(20mg)中加入水(2.0mL)，完全地進行溶解。將所獲得之水溶液及卵磷脂(1.0g)於室溫進行混練約30分鐘直至均勻，使所獲得之混練物於約10℃進行熟成12小時，製成卵磷脂凝膠乳液。於室溫下，以減壓乾燥器進行乾燥6日後，在所獲得之卵磷脂反蠕蟲狀微胞中加入肉豆蔻酸異丙酯(9.0g)，使其完全地油中分散，藉此獲得含有APM之卵磷脂有機凝膠。將黏度及透明性之評估結果示於以下表1。此外，並未確認到白濁/沉澱(參照圖1)。
[實施例2～6：製造方法的基質一般性的確認] 除了使用以下表1所示之水溶性有效成分以外，以實質上與實施例1同樣的方法製作卵磷脂有機凝膠。此時，將所使用之水溶性有效成分、含量、黏度及透明性之評估結果示於以下表1。此外，並未確認到白濁/沉澱(參照圖1)。
[表1]
實施例 水溶性有效成分 含量 黏度(mPa·s) 透明性
1 APM 20mg ＞6000 ◎
2 APM 40mg ＞6000 ◎
3 待克菲那鈉鹽 25mg 1766 ◎
4 待克菲那鈉鹽 50mg 1660 ◎
5 水解玻尿酸 5mg ＞6000 ◎
6 玻尿酸鈉鹽 5mg ＞6000 ◎
[比較例1～4：經由既存技術所得之含有APM之卵磷脂有機凝膠的製作] 在卵磷脂(1.0g)中加入肉豆蔻酸異丙酯(9.0g)，於60℃攪拌30分鐘，使其成為均勻的溶液後，將溶液恢復至室溫。在所獲得之溶液中分次滴加下述表2所示之APM水溶液20μL直至100μL，使其進行凝膠化，藉此分別製成比較例1～4。 將所使用之水溶液的濃度、實質投予量、黏度及透明性之評估結果示於下述表2。
[表2]
比較例 APM水溶液濃度 APM實質投予量 黏度(mPa·s) 透明性
1 僅有水 0mg ＞6000 ◎
2 1mg/mL 0.1mg ＞6000 ◎
3 30mg/mL 3.0mg ＞6000 △
4 100mg/mL (飽和水溶液) 10mg ＞6000 × (有沉澱)
在既存的方法中，在滴加水100μL之時點，液面上升，可確認到凝膠化(參照圖2)。此外，在APM實質投予量3.0mg時，發生白濁，在實質投予量10mg時，可確認到沉澱(圖3參照)。 [產業上之可利用性]
本發明之卵磷脂有機凝膠製造方法為使將水溶性有效成分的水溶液及卵磷脂進行混練直至均勻，製成卵磷脂凝膠乳液後，去除水分所獲得之反蠕蟲狀微胞均勻地分散於油性基劑中之技術。與以往方法不同，由於暫時經由卵磷脂凝膠乳液，故不會伴隨急遽的自組織化，成為在緩和的條件下之製造方法，故能夠以較高的含量內包有效成分。此外，可在不使水溶性有效成分溶解於醇等有機溶媒中之情形下進行製造，故能夠不拘於水溶性有效成分對有機溶媒之溶解性，提供廣泛的水溶性有效成分的卵磷脂有機凝膠。本發明之卵磷脂有機凝膠係使水溶性有效成分均勻分散於油中，分散安定性較高，再者，外觀優異，因而可適當地使用作為醫藥品、醫藥部外品、化妝品等。
[圖1]示出實施例1、2中所製作之本發明所涉及之含有APM之卵磷脂有機凝膠的外觀之照片。 [圖2]示出在比較例中，在滴加水100μL之時點，液面上升，可確認到凝膠化之情況之照片。 [圖3]示出自左起比較例1、2、3、4中所製作之經由既存技術所得之含有APM之卵磷脂有機凝膠的外觀之照片。

Claims (4)

  1. 一種卵磷脂有機凝膠的製造方法，其包含製作已內包水溶性有效成分之卵磷脂凝膠乳液之步驟；一面自卵磷脂凝膠乳液去除水分，一面進行自組織化，製成卵磷脂反蠕蟲狀微胞(reverse wormlike micelle)之步驟；以及在卵磷脂反蠕蟲狀微胞中加入油性基材，製成卵磷脂有機凝膠之步驟。
  2. 如請求項1之製造方法，其中，製作卵磷脂凝膠乳液之步驟係藉由將卵磷脂及水溶性有效成分的水溶液進行混練而實施。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中，自卵磷脂凝膠乳液去除水分及自組織化之步驟係藉由自然乾燥或減壓乾燥來實施。
  4. 如請求項1至3中任一項之製造方法，其係以自卵磷脂凝膠乳液之水分去除率為80質量%以上來實施。
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