ES2269920T3

ES2269920T3 - Composicion para administracion de ditranol.

Info

Publication number: ES2269920T3
Application number: ES03253186T
Authority: ES
Inventors: Suresh Kumar Gidwani; Purushottam Sharshikant Singnurkar
Original assignee: USV Pvt Ltd
Current assignee: USV Pvt Ltd
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2003-05-21
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2023-05-21
Also published as: PT1364642E; DK1364642T3; JP2003342171A; DE60307358D1; US20030219465A1; ATE335466T1; EP1364642B1; DE60307358T2; EP1364642A1

Abstract

Una composición que contiene ditranol solubilizado, comprendiendo dicha composición una mezcla de vesículas bicapa en una nanoemulsión de aceite y agua, en la que una fase lipídica oleosa de dichas vesículas bicapa y de dicha nanoemulsión está compuesta por un material lipídico líquido oleoso no iónico que solubiliza el ditranol; caracterizada porque: dicho material lipídico líquido oleoso no iónico está compuesto por acetato de alfa- tocoferol solo o en combinación con éter polioxipropilen-15-estearílico, y porque: dichas vesículas bicapa se forman in situ en una etapa de homogeneización a presión elevada.

Description

Composición para administración de ditranol.

Antecedentes del la invención

El ditranol (1,8,9-trihidroxiantraceno) se usa en el tratamiento tópico de la psoriasis, eccemas, dermatopitosis, alopecia areata y otras enfermedades dermatológicas. Sin embargo, sufre algunas desventajas serias.

\bullet Es altamente irritante para la piel no afectada por psoriasis y, por tanto, debe aplicarse con mucho cuidado y a menudo limita el tiempo de exposición de tales preparaciones en la piel. En la actual práctica clínica, las preparaciones que contienen ditranol deben aplicarse sobre la piel en periodos cortos y deben quitarse después de 30 minutos de aplicación, si no es muy difícil tolerar la irritación cutánea.

\bullet Se oxida fácilmente a productos de color marrón o negro y posee un potente efecto de tinción sobre la ropa y la piel normal. Comercialmente en los países europeos se sabe que el farmacéutico mezcla el ditranol con una base de ungüento y lo combina en la farmacia y lo entrega al paciente para su uso inmediato. Asimismo, la farmacopea británica de 2001, volumen II, página 2035, indica que la crema de ditranol debe conservarse a una temperatura no superior a 25ºC.

\bullet Es muy difícil liberar ditranol en forma soluble en la concentración variable superior al 0,15% y es la forma soluble de ditranol la que es más eficaz que el ditranol en dispersión o en suspensión.

Existe una necesidad de disponer de composiciones de ditranol que carezcan de los efectos indeseados anteriores y que se puedan aplicar en la piel durante un periodo de tiempo prolongado para conseguir un mejor efecto terapéutico en el tratamiento de la psoriasis. Asimismo, tales preparaciones deberían ser estables a un almacenamiento prolongado.

En la literatura ha habido numerosas referencias a composiciones que contienen ditranol. Tales como

\sqbullet: Ungüentos (base de vaselina)

\sqbullet: Cremas con a/a o emulsión a/a.

\sqbullet: Liposomas y formulaciones de niosomas (no disponibles comercialmente)

\sqbullet: Nanopartículas lipídicas sólidas (no disponibles comercialmente)

Sin embargo, poseen sus propias limitaciones unas de otras con respecto a la estabilidad, eficiencia, potencial de irritación y tinción causado por ditranol. Una de las principales limitaciones es el bajo nivel de ditranol en forma soluble, que a menudo requiere la dispersión de ditranol en polvo para alcanzar una concentración de ditranol en el producto superior a 0,75%.

Laugier; Jean Pierre y col. en la patente de EE.UU. nº 5358716 describieron una emulsión de aceite en agua que contiene ditranol y vesículas no iónicas preparadas para lípidos anfílicos no iónicos, con el fin de prevenir la oxidación del ditranol. Las vesículas se dispersan en la fase acuosa de la emulsión. No obstante, el ditranol no está encapsulado en las vesículas y las composiciones de emulsión a/a con un contenido de ditranol superior al 0,15% se encuentran presentes en forma de ditranol micronizado en forma de dispersión y no en forma de solución. No es posible incorporar ditranol en forma de solución por encima de una concentración del 0,15% en tales preparaciones debido a la limitación de la solubilidad de ditranol en fase oleosa y lipídica.

Shyamal, C y col., Journal of Pharmaceutical Science, vol. 85, nº 10, octubre de 1996, 1082-1084; describieron la liberación tópica de eritromicina a partir de la emulsión liposómica. Se preparó una formulación liposómica no iónica que contenía dilaurato de glicerilo, colesterol, éter polioxipropilen-15-estearílico en una proporción en peso de 57:15:28 mediante la fusión a 60ºC de la fase lipídica que contiene base de eritromicina, seguida por hidratación con solución tampón. Esta dispersión liposómica se mezcló con aceite mineral o palmitato de isopropilo y se sometió a ultrasonidos para dar una mezcla de emulsión con liposomas. Mostraron estabilidad máxima durante 2 semanas para tales formulaciones. En la técnica se sabe que cualquier ingrediente activo/fármaco presente en forma de solución cuando se aplica tópicamente, difunde con más rapidez a través de la piel en comparación con el fármaco particulado sólido dispersado. Se puede demostrar muy bien con la ley universal de difusión de Flick. Era un objeto de la invención superar las limitaciones mencionadas anteriormente y formular un sistema de liberación eficiente y estable que contenga ditranol solo o en combinación con ácido salicílico y extracto de alquitrán de hulla para un control rápido y eficaz de la psoriasis.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un sistema vesicular mixto para la liberación tópica de ditranol solo o en combinación con ácido salicílico que simula los niosomas y los liposomas. Este sistema, si se desea, también puede contener extracto de alquitrán de hulla secado al vacío. El sistema vesicular mixto está compuesto por una nanoemulsión con nanovesículas bicapa, en las que el ditranol y, si está presente, el ácido salicílico, están incluidos dentro de las vesículas. Esto se consigue a través del uso en este sistema de un material lipídico líquido oleoso no iónico capaz de solubilizar ditranol solo o ditranol en combinación con ácido salicílico. Preferentemente, el sistema vesicular mixto posee un tamaño de partícula no superior a 450 nm y se puede almacenar a temperatura ambiente durante periodos prolongados de tiempo. Además, la composición de esta invención no produce irritación o tinción y es muy eficaz para el tratamiento de la psoriasis.

Se sabe que cualquier ingrediente activo/fármaco presente en forma de solución difunde con rapidez a través de la piel en comparación con el fármaco particulado sólido dispersado. La composición de esta invención proporciona composiciones farmacéuticas tópicas que contienen ditranol en forma soluble, incluso a concentraciones del fármaco superiores, de forma que lo convierte en más eficaz. De este modo, los ingredientes activos pueden penetrar en el interior y a través de la piel de modo que los ingredientes activos se suministran de forma continua y en cantidad suficiente en el punto de acción. Las composiciones tópicas de esta invención se pueden usar para el tratamiento tópico de psoriasis, eccemas, dermatopitosis, alopecia areata y otras enfermedades dermatológicas. Además, esta invención proporciona una composición tópica estable a 37ºC-45ºC durante más de seis meses, lo que la convierte en fácilmente dispensable y se puede almacenar a temperatura ambiente en países tropicales.

Descripción detallada

En un primer aspecto, la invención proporciona una composición que contiene ditranol solubilizado, donde dicha composición comprende una mezcla de vesículas bicapa en una nanoemulsión de aceite y agua, en la que una fase lipídica oleosa de dichas vesículas bicapa y de dicha nanoemulsión está compuesta por un material lipídico líquido oleoso no iónico que solubiliza el ditranol;

caracterizada porque:

dicho material lipídico líquido oleoso no iónico está compuesto por acetato de \alpha-tocoferol solo o en combinación con éter polioxipropilen-15-estearílico,

y porque:

dichas vesículas bicapa se forman in situ en una etapa de homogeneización a presión elevada.

En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición que contiene ditranol solubilizado, en la que dicha composición comprende una mezcla de vesículas bicapa en una nanoemulsión de aceite y agua, en la que la fase lipídica oleosa de dichas vesículas bicapa y de dicha nanoemulsión está compuesta por un material lipídico líquido oleoso no iónico que solubiliza el ditranol, donde el procedimiento comprende:

a): proporcionar una solución de ditranol disuelto en un material lipídico líquido oleoso no iónico que solubiliza el ditranol y un medio acuoso;

b): mezclar dicha solución oleosa con dicho medio acuoso para formar una mezcla;

c): homogeneizar dicha mezcla para formar una emulsión homogénea que contenga una fase oleosa y una fase acuosa, y

d): someter dicha mezcla homogénea a homogeneización a presión elevada a presiones de 138 MPa a 207 MPa (20.000 psi a 30.000 psi);

caracterizado porque:

y porque:

dichas vesículas bicapa se forman in situ en dicha etapa de homogeneización a presión elevada (d).

Las formas de realización preferidas se definen en las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, la composición puede contener ditranol o una mezcla de ditranol con ácido salicílico solubilizado en la fase lipídica. De acuerdo con esta invención, tanto el ditranol solo como con ácido salicílico puede formar el ingrediente activo en el tratamiento tópico de enfermedades dermatológicas tales como psoriasis etc. De acuerdo con esta invención, el ditranol presente en el sistema en concentraciones tan elevadas como del 1,0% en peso de dicha composición puede solubilizarse por completo en esta composición. En general, estas composiciones contienen ditranol en una cantidad variable de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% en peso sobre la base del peso de la composición. Si se desea incorporar ácido salicílico en la composición, el ácido salicílico está presente en combinación con ditranol en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% en peso sobre la base del peso de la composición y, preferentemente, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5% en peso sobre la base del peso de dicha composición. Si ácido salicílico está presente en combinación con ditranol, esta combinación está incluida en la fase lipídica de las vesículas bicapa dentro de la nanoemulsión.

La solubilización es importante, ya que el ditranol es insoluble en agua y escasamente soluble en bases de hidrocarbono, aceites vegetales y ésteres de ácidos grasos, lo que limita su concentración a menos del 0,1% en forma soluble. Ha sido muy difícil formular preparaciones que contengan ditracilo a una concentración superior al 0,1% p/p en forma soluble. Sorprendentemente, se ha encontrado que el ditranol y combinaciones de ditranol y ácido salicílico pueden solubilizarse en materiales lipídicos líquidos no iónicos tales como acetato de tocoferol (acetato de vitamina E) que se pueden usar como vehículo para mantener el ditranol en solución en forma estable incluso a concentraciones elevadas.

De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que usando acetato de \alpha-tocoferol, un material lipídico líquido oleoso no iónico que actúa como solubilizante para ditranol, el ditranol y las combinaciones de ditranol y ácido salicílico se mantendrán en solución atrapados en las vesículas en este material lipídico oleoso que forma la fase oleosa en la nanoemulsión y las vesículas bicapa. El material lipídico líquido oleoso no iónico puede ser una mezcla de acetato de \alpha-tocoferol y Arlamol E® (éter polioxipropilen-15-estearílico), siendo preferido el acetato de
\alpha-tocoferol.

El sistema de esta invención consigue una mejor encapsulación de ditranol en estado solubilizado. Además, sorprendentemente, se ha encontrado que la composición de la invención carece de efectos secundarios indeseados y proporciona excelentes efectos terapéuticos en la psoriasis, eccemas, dermatopitosis, alopecia areata y otros trastornos de la piel cuando se administra por vía tópica. En las pruebas clínicas se ha encontrado que el sistema de esta invención, debido a la presencia de microemulsión con vesículas mixtas, proporciona una liberación eficaz de ditranol. Estas ventajas se deben en parte a:

\sqbullet: La presencia de nanoemulsión en lugar de emulsión

\sqbullet: La presencia de combinación de microemulsión con vesículas mixtas.

\sqbullet: El atrapamiento de ditranol en forma soluble.

\sqbullet: La preparación simula el sistema de liberación liposómica y niosómica.

Se sabe que todo ingrediente activo/fármaco presente en forma de solución difunde con rapidez a través de la piel en comparación con el fármaco particulado sólido dispersado. Es un objeto de la invención preparar composiciones farmacéuticas que contengan ditranol en forma soluble incluso a concentraciones más elevadas del fármaco para hacerlo más eficaz, a través de las cuales el ingrediente activo pueda penetrar en y a través de la piel de modo que los ingredientes activos se suministren de forma continua y en cantidad suficiente en el punto de acción.

De acuerdo con esta invención, la composición para administración tópica está en forma de una mezcla homogénea de una nanoemulsión de aceite y agua que constituye una fase lipídica oleosa y una fase acuosa. Puede ser una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite en la que vesículas bicapa huevas esféricas como los liposomas están presentes en el sistema sencillo, en el que el ditranol o el ditranol en combinación con ácido salicílico está presente en los glóbulos de aceite de la emulsión y en la fase lipídica u oleosa de las vesículas bicapa en un estado soluble. En general se prefiere que la composición de esta invención sea una mezcla homogénea de una nanoemulsión de aceite en agua, estando la fase lipídica oleosa que se emulsiona en la fase acuosa presente en una cantidad de 8% a 50% en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la composición.

El anterior sistema vesicular mixto de esta invención que está presente en forma de un líquido, si se desea, se puede espesar para formar un gel o una crema. Esto se puede realizar mediante la adición al sistema líquido de un agente gelificante que es un agente espesante o un agente modificador de la viscosidad. Para convertir la emulsión líquida de esta invención en una crema o gel se puede usar cualquier agente gelificante convencional. Entre los agentes gelificantes preferidos se incluyen goma xantán, óxido de etileno, carbopol, hidroxipropilo, metilo o celulosa. La cantidad de agente gelificante que se debe añadir a la composición depende de la viscosidad última del gel o crema que se desee.

De acuerdo con una forma de realización de esta invención, cuando se usa ácido salicílico en combinación con ditranol el ácido salicílico también queda retenido en forma soluble junto con el ditranol en el sistema vesicular mixto simulando los niosomas y los liposomas. También se conoce en la técnica que las composiciones farmacéuticas que contienen ditranol son más eficaces en combinación con ácido salicílico y extracto alcohólico de alquitrán de hulla para el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, se ha comunicado que tales preparaciones poseen algún porcentaje de contenido de alcohol que puede intensificar el potencial de irritación para la piel. Además, si se desea reducir más cualquier posible efecto irritante adicional del alcohol sobre la piel de la composición tópica de esta invención se puede secar al vacío el extracto alcohólico de alquitrán de hulla y añadirlo a la composición de esta invención. Este extracto de alquitrán de hulla secado al vacío está en forma de pasta viscosa. En general, de acuerdo con una forma de realización preferida de esta invención, el extracto de alquitrán de hulla se añade en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 6,0% en peso sobre la base de la composición, siendo especialmente preferidas las cantidades de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2,0% en peso.

En la técnica se sabe que el ditranol es muy sensible a la degradación oxidativa y en la composición preferida de esta invención puede estar presente una variedad de antioxidantes conocidos tales como hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico etc. En la presente invención se prefiere usar antioxidantes tales como BHA y BHT en combinación con ácido ascórbico para prevenir la degradación oxidativa del ditranol. En una forma de realización de la presente invención, el ditranol solo o en combinación con ácido salicílico se disuelve en una mezcla de acetato de tocoferol y Arlamol E® (éter polioxipropilen-15-estearílico) que contiene tensioactivo no iónico y colesterol. Por tanor, la fase oleosa formada se homogeneizó con la fase acuosa.

Se sabe que cualquier ingrediente activo/fármaco presente en forma de solución difunde con rapidez a través de la piel en comparación con el fármaco particulado sólido dispersado. De acuerdo con esta invención se preparan composiciones farmacéuticas tópicas que contienen ditranol en forma soluble, incluso a concentraciones del fármaco superiores a las obtenibles previamente de forma que lo convierte en más eficaz. De este modo, los ingredientes activos pueden penetrar en el interior y a través de la piel de modo que los ingredientes activos se suministran de forma continua y en cantidad suficiente en el punto de acción.

La fase oleosa puede contener lecitina (fosfatidilcolina) u otras lecitinas sintéticas, semisintéticas solas o en combinación como fosfatidilcolina hidrogenada, fosfatidiletanolamina, dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), diesteraoil fosfatidilcolina (DSPC), diesteraoil fosfatidiletanolamina (DSPE), dioeilfosfatidilcolina (DOPC), dioeilfosfatidiletanolamina (DOPE), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilserina (PS), fosfatidilglicerol (PG) y sus análogos hidrogenados.

El transportador preferido para ditranol o ditranol con ácido salicílico de acuerdo con la presente invención es acetato de tocoferol o mezcla de acetato de tocoferol. La concentración de acetato de tocoferol en el sistema usado para la disolución de ditranol puede variar de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso sobre la case del peso de la composición total. Sin embargo, el intervalo de concentración preferido es de aproximadamente 3% a aproximadamente 30%. La concentración de Arlamol E® (éter polioxipropilen-15-estearílico) puede variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en volumen sobre la base del volumen de la composición total. Sin embargo, el intervalo de concentración preferido es de aproximadamente 3% a aproximadamente 7%.

En la presente invención, tensioactivo no iónico se refiere a ésteres de ácidos grasos y éteres de triglicéridos, diglicéridos o monoglicéridos con un valor HLB en el intervalo de 4 a 16, preferentemente entre 8 y 14. Ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, entre otros, polioxil 60 aceite de ricino hidrogenado (Cremophore®RH-60), polioxil 35 aceite de ricino hidrogenado (Cremophore®EL), polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado (Cremophore®RH-40), monooleato de sorbitano (Span-80), polioxietileno 20 monooleato de sorbitano (Tween-80), Span-20, poligliceril-3-oleato (Plurol Olique®) PEG-32 estearato de glicerilo (Gelucire53/10).

La concentración de tensioactivo no iónico puede variar de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en volumen sobre la base del volumen de la composición total. Sin embargo, el intervalo de concentración preferido es de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 3% en volumen.

La concentración de colesterol puede variar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% en volumen de la composición, preferentemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5%. La lecitina puede estar presente en el sistema vesicular mixto y la concentración puede variar de aproximadamente 0,2% a 10% en volumen de la composición total, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 6%.

De acuerdo con las formas de realización de esta invención pueden estar presentes otros aditivos de uso habitual conocidos en la técnica, tales como antioxidantes, agente quelante. Los antioxidantes que se pueden incluir de acuerdo con una forma de realización de esta invención son combinaciones de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y ácido ascórbico, agentes quelantes incluido EDTA disódico. La concentración de antioxidantes y agente quelante pueden variar de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5% en volumen de la composición total, preferentemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5% en volumen.

El tamaño de partícula del sistema vesicular mixto obtenido mediante la presente invención es, preferentemente, no superior a 450 nm. En consecuencia, en otra forma de realización de la presente invención, el sistema vesicular mixto está, preferentemente, gelificado. Entre los agentes gelificantes que se pueden usar están derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa, carbopol, goma xantán y otro polímero hidrófilo tal como óxido de polietileno. En función de la viscosidad deseada, el agente gelificante puede añadirse en general en cantidades de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso sobre la base del peso de la composición, preferentemente de 0,5 a aproximadamente 3% en peso. La concentración de ditranol en el sistema vesicular mixto de acuerdo con una forma de realización de la presente invención puede variar de 0,01 a aproximadamente 1,0% en peso en forma soluble.

La concentración de ácido salicílico en el sistema vesicular mixto de acuerdo con una forma de realización de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3,0% en forma soluble, preferentemente de aproximadamente 0,5% a 1,5% en peso. El extracto de alquitrán de hulla secado al vacío de acuerdo con la presente invención se puede preparar dispersando en premier lugar y empapando la masa viscosa de alquitrán de hulla en una solución alcohólica de polioxietileno 20 monolaurato de sorbitano (Tween-80) durante 7 días. A continuación, el extracto se filtra y el alcohol se elimina del filtrado mediante evaporación al vacío a una temperatura de 35ºC en evaporador de vacío rotatorio para obtener un extracto de alquitrán de hulla secado al vacío. La concentración de extracto de alquitrán de hulla secado al vacío en el sistema vesicular mixto de acuerdo con la presente invención puede variar de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 6,0% en peso sobre la base del peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2% en peso.

Esta invención está dirigida al procedimiento para preparar una nanoemulsión de aceite en agua con una fase de aceite y agua, en el que la nanoemulsión posee dispersada en ella una pluralidad de vesículas bicapa que retienen ditranol solo o en combinación con ácido salicílico solubilizado en las capas oleosas de las vesículas. De acuerdo con esta invención, la nanoemulsión se lleva a cabo proporcionando una solución de ditranol disuelto en el material lipídico líquido oleoso no iónico así como un medio acuoso separado que puede contener tales excipientes como estabilizantes, antioxidantes, etc., disueltos en él. El medio acuoso y la solución oleosa se mezclan juntos y después se homogeneizan para formar una emulsión homogénea que contiene la fase oleosa y la fase acuosa. Para homogeneizar esta mezcla de emulsión se puede usar cualquier homogeneizador convencional. A continuación, esta emulsión se somete a homogeneización a presión elevada a presiones de 138 MPa a aproximadamente 207 MPa (aproximadamente 200.000 psi a aproximadamente 30.000 psi). En la etapa final, la mezcla homogénea después de sometida a homogeneización a presión elevada se pasa a través de una membrana de 0,45 \mum. De este modo se produce la nanoemulsión de aceite y agua. El medio lipídico no iónico oleoso, acetato de \alpha-tocoferol, antes de mezclar con la fase acuosa, contiene ditranol o ditranol en combinación con ácido salicílico solubilizado en dicha fase lipídica que opcionalmente contiene éter de polioxipropileno-15-estearílico.

Esta mezcla homogeneizada se pasa a continuación a través del homogeneizador de presión elevada a una presión de 138 MPa a 207 MPa (200.000 psi a 30.000 psi), seguido por filtrado a través de una membrana de 0,45 \mum. Se encontró que el sistema resultante era un sistema vesicular mixto que comprende nanoemulsión con vesículas formadas mediante combinación de acetato de tocoferol, tensioactivo no iónico, colesterol y lecitina, encapsulación del ditranol solo o en combinación con ácido salicílico en forma soluble. En la presente invención, la composición de fase oleosa es tal que después de la emulsificación y homogeneización a presión elevada forma una emulsión de aceite en agua junto con la formación in situ de vesículas bicapa compuestas por acetato de \alpha-tocoferol material lipídico líquido oleoso no iónico opcionalmente con éter polioxipropilen-15-estearílico. De acuerdo con el procedimiento de esta invención, las vesículas bicapa se forman in situ tras la etapa de homogeneización a presión elevada y no se añaden por separado al sistema.

La composición de acuerdo con la presente invención con un 0,5% p/p de ditranol, un 1,15% p/p de ácido salicílico y 0.58% p/p de extracto de alquitrán de hulla secado al vacío probada clínicamente en 12 pacientes con psoriasis cutánea y se encontró que era igualmente eficaz en comparación con el ungüento de ditranol convencional que contiene 1,1% p/p de ditranol, 1,15% p/p de ácido salicílico y 5-3% p/p de extracto alcohólico de solución de alquitrán de hulla.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes indicados en la presente memoria descriptiva a continuación ilustran la invención:

Ejemplo 1

Parte A:
Ditranol	- -	0,5% p/p
Ácido salicílico	- -	1,15% p/p
Acetato de \alpha-tocoferol	- -	15% p/p
Éter polioxipropilen-15-estearílico	- -	5% p/p
(Arlamol®-E)
Ácido oleico	- -	0,5% p/p
Hidroxianisol butilado	- -	0,1% p/p
Hidroxitolueno butilado	- -	0,1% p/p
Colesterol	- -	0,5% p/p
Polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado	- -	1,0% p/p
Lecitina de huevo (Lipoid® E-80 S)	- -	3,0% p/p
Etanol	- -	0,75% p/p

Parte B:
Glicerina	- -	5,0% p/p
EDTA disódico	- -	0,1% p/p
Ácido ascórbico	- -	0,5% p/p
Agua desmineralizada	- -	51,0% p/p

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Parte C:
Goma xantán	- -	2,0% p/p
Metil parabén	- -	0,1% p/p
Propil parabén	- -	0,02% p/p
Hidróxido sódico	- -	0,06% p/p
Agua desmineralizada	- -	13,0% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Parte D:
Extracto de alquitrán de hulla	- -	0,58% p/p
(secado al vacío)

\vskip1.000000\baselineskip

\sqbullet: Calentar la parte A hasta 50ºC con lavado con gas nitrógeno y mezclar para obtener una solución homogénea. A continuación enfriar hasta la temperatura ambiente.

\sqbullet: Mezclar la parte B con homogeneizador.

\sqbullet: Añadir la Parte A a la Parte B con homogeneización. A continuación transferir la mezcla a un homogeneizador a presión elevada (AVP Gaulin LAB 40) y homogeneizar durante 10-12 pases a una presión de 207 MPa (30.000 psi). La dispersión resultante se pasa a través de una membrana de 0,45 \mum para obtener el sistema vesicular mixto con un tamaño de partícula medio inferior a 450 nm.

\sqbullet: La Parte C, gel de goma xantán se prepara por separado mediante hidratación de la goma xantán en agua desmineralizada que contiene parabenes a una temperatura de 80-90ºC y dejar enfriar y empapar a temperatura ambiente.. A continuación, añadir el sistema vesicular mixto homogeneizado y mezclar para obtener la consistencia de gel. Por último, añadir pasta de extracto de alquitrán de hulla (secado al vacío) y mezclar intensamente para obtener la composición final.

Estudio de estabilidad acelerada

La composición vesicular mixta del Ejemplo 1 se cargó en tubos plegables y se guardó en condiciones de temperatura acelerada, 25ºC, 37ºC t 45ºC durante 6 meses. Las muestras se analizaron periódicamente para determinar el contenido en ditranol y ácido salicílico mediante análisis HPLC. Los resultados se tabulan en la siguiente tabla.

Periodo	Temperatura de	% Contenido de	% Contenido de ácido
	conservación	ditranol en peso	salicílico en peso
Inicial	- - -	0,518	1,159
1 mes	25ºC	0,521	1,159
	37ºC	0,518	1,158
	45ºC	0,517	1,156

(Continuación)

Periodo	Temperatura de	% Contenido de	% Contenido de ácido
	conservación	ditranol en peso	salicílico en peso
3 meses	25ºC	0,511	1,156
	37ºC	0,509	1,153
	45ºC	0,507	1,1516
6 meses	25ºC	0,508	1,155
	37ºC	0,501	1,1514
	45ºC	0,494	1,148

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Conclusión: La composición vesicular mixta es estable en 6 meses incluso a una temperatura de conservación de 37ºC y 45ºC, como queda demostrado porque su contenido en ditranol y su contenido en ácido salicílico no se reduce drásticamente en comparación con el valor inicial.

Ejemplo 2

Parte A:
Ditranol	- -	0,5% p/p
Acetato de \alpha-tocoferol	- -	15% p/p
Éter polioxipropilen-15-estearílico	- -	5% p/p
(Arlamol®-E)
Ácido oleico	- -	0,5% p/p
Hidroxianisol butilado	- -	0,1% p/p
Hidroxitolueno butilado	- -	0,1% p/p
Colesterol	- -	0,25% p/p
Polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado	- -	1,0% p/p
Lecitina de huevo (Lipoid® E-80 S)	- -	3,0% p/p
Etanol	- -	0,75% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Parte B:
Glicerina	- -	5,0% p/p
EDTA disódico	- -	0,1% p/p
Ácido ascórbico	- -	0,5% p/p
Agua desmineralizada	- -	51,58% p/p

\sqbullet: Mezclar la parte B con homogeneizador.

\sqbullet: La Parte C, gel de goma xantán se prepara por separado mediante hidratación de la goma xantán en agua desmineralizada que contiene parabenes a una temperatura de 80-90ºC y dejar enfriar y empapar a temperatura ambiente. A continuación, añadir el sistema vesicular mixto homogeneizado y mezclar para obtener la consistencia de gel.

Ejemplo 3 Composición terapéutica sin éter polioxipropilen-15-estearílico (Arlamol®-E)

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que se incrementó el acetato de \alpha-tocoferol de 15% a 20% en peso y se omitió el éter polioxipropilen-15-estearílico (Arlamol®-E).

Ejemplo 4

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que la lecitina de huevo 3,0% p/p (Lipoid® E-80 S) se sustituyó con lecitina de soja (Lipoid® S75).

Ejemplo 5

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que la lecitina de huevo 3,0% p/p (Lipoid® E-80 S) se sustituyó con dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC).

Ejemplo 6

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado 1,0% p/p se sustituyó con polisorbato 80 1,0% p/p.

Ejemplo 7

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado 1,0% p/p se sustituyó con span 20 1,0% p/p (monolaurato de sorbitano).

Ejemplo 8

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado 1,0% p/p se sustituyó con poligliceril-3-oleato (Plurol Olique®) 1,0% p/p.

Ejemplo 9

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que ditranol 0,5% p/p se sustituyó con ditranol 0,1% p/p y el acetato de \alpha-tocoferol se redujo de 15% a 10% p/p.

Ejemplo 10

Composición terapéutica similar a la descrita en el Ejemplo 1, excepto que ditranol 0,5% p/p se sustituyó con ditranol 1% p/p.

Ejemplo 11

(No forma parte de la invención)

Ungüento de ditranol

Ditranol	- -	1,15% p/p
Ácido salicílico	- -	1,15% p/p
Solución de ALQUITRÁN DE HULLA	- -	5,3% p/p
(alcohólica)
Almidón de maíz	- -	12% p/p
Parafina blanca blanda	- -	cs hasta 100%

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El ditranol y el almidón de maíz se dispersaron finamente en parafina blanca blanda fundida a una temperatura de 65-70ºC y se enfrió a temperatura ambiente con mezclado. El ácido salicílico se disolvió en solución de alquitrán de hulla y se añadió a la mezcla de ditranol y parafina y se mezcló intensamente para obtener una consistencia de ungüento.

Prueba clínica

Las composiciones terapéuticas como se han descrito en los Ejemplos 1, 2 y 11 se probaron clínicamente y se realiza una comparación. EL protocolo de la prueba clínica se siguió como han descrito Van Scott, Eugene J y col. en la patente de EE.UU. nº 4287214.

La piel afectada por psoriasis es hiperplásica (engrosada), eritematosa (roja o inflamada) y tiene escamas adhesivas y gruesas. El grado de engrosamiento es tal que las lesiones se elevan hasta 1 mm por encima de la superficie de piel normal adyacente; el eritema suele ser un rojo intenso; las escamas adhesivas engrosadas hacen que la superficie de la piel afectada esté áspera e irregular. Estos tres atributos de grosor, color y textura como se describen en la patente de EE.UU. 4287214 se cuantificaron para permitir la medición comparativa del grado de mejora por las composiciones terapéuticas aplicadas tópicamente, la composición terapéutica de la presente invención (Ejemplo 1 y Ejemplo 2) y el ungüento de ditranol convencional (Ejemplo 11).

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Grado de mejora

	Ninguna (o)	Media (1+)	Moderada (2+)	Sustancial (3+)	Completa (4+)
Grosor	Altamente	Reducción	Fácilmente	Escasamente	Grosor
	elevada	detectable	aparente	elevada	normal
Textura	Visiblemente	Palpablemente	Irregular pero	Ligeramente	Visible y
	áspera	áspera	no áspera	irregular	palpablemente
					lisa
Color	Rojo intenso	Rojo	Rosa oscuro	Rosa claro	Color normal
					de la piel

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Con el fin de determinar si las composiciones de ditranol de la presente invención (Ejemplo 1 y Ejemplo 2) son terapéuticamente más eficaces que el ungüento de ditranol convencional (Ejemplo 11) para el tratamiento tópico de la psoriasis, en este estudio se analizó un total de más de 12 pacientes con psoriasis.

\newpage

Las áreas de tratamiento en pacientes con psoriasis fueron lesiones localizadas de 8-20 cm de diámetro. El paciente aplicó tópicamente las composiciones terapéuticas en una cantidad suficiente para cubrir el tratamiento. Las aplicaciones se realizaron dos-tres veces al día y sin vendaje oclusivo. La evaluación clínica del grado de mejora se realizó a intervalos semanales. El tratamiento se continuó durante 4 semanas a menos que antes se produjera una desaparición de la enfermedad y se realizó una evaluación del grado de mejora. Los resultados del tratamiento se resumen del siguiente modo

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TABLA 1 Efecto sobre la psoriasis

	Concentración	Eficiencia terapéutica después de
	de ditranol
		2 semanas	4 semanas
Ejemplo 1	0,5% p/p	+3	+4
Ejemplo 2	0,5% p/p	+3	+4
Ejemplo 11	1,1% p/p	+2	+3

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TABLA 2 Efecto de tinción e irritación sobre la piel de la composición aplicada tópicamente

	Concentración	Irritación	Tinción
	de ditranol
Ejemplo 1	0,5% p/p	Ausencia de irritación	Ausencia de tinción
Ejemplo 2	0,5% p/p	Ausencia de irritación	Ausencia de tinción
Ejemplo 11	1,1% p/p	\begin{minipage}[t]{40mm} Alta irritación observada, en ocasiones requiere su eliminación de la piel en la que se ha aplicado\end{minipage}	\begin{minipage}[t]{35mm} Se observa tinción de la ropa y la piel\end{minipage}

\vskip1.000000\baselineskip

Conclusión

Se encontró que las composiciones terapéuticas de la presente invención no eran irritantes, no producían tinción y eran terapéuticamente más eficaces incluso a una concentración baja de ditranol (0,5% p/p) en comparación con el ungüento de ditranol convencional que contiene 1,1% p/p de ditranol.

Definiciones

Los términos "nanoemulsión" y "microemulsión" como se usan en la presente memoria descriptiva se refieren a emulsiones submicron, que son emulsiones que tiene una fase dispersa que posee un diámetro medio de las gotas de 1 \mum (Véase H.A. Lieberman, M. M. Rieger, G. S. Bunker, "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems," Volumen 2, Segunda edición, Revisada y Extendida, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1996, página 49).

El término "vesícula" como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere particularmente a una vesícula bicapa que es una estructura consistente en una esfera de bicapas lipídicas que encierran parte de la fase acuosa. Varias vesículas se pueden formar una dentro de la otra en taña decreciente, creando una estructura de multicapa de esferas de bicapa lipídica concéntricas separadas por capas de agua o fase acuosa. Son similares a los liposomas.

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Referencias

Patente de EE.UU. 3.981.996: Septiembre \underline{1976} {}\hskip1.5cm Leigh, y col.

Patente de EE.UU. 5.904.932: Mayo \underline{1976} {}\hskip2.3cm De Winger; Tom

Patente de EE.UU. 4.954.345: Septiembre \underline{1990} {}\hskip1.5cm Muller; Joseph

Patente de EE.UU. 5.061.486: Octubre \underline{1991} {}\hskip2cm Whitefield; Martin

Patente de EE.UU. 4.357.224: Enero \underline{1983} {}\hskip2.3cm Van Scott, y col.

Patente de EE.UU. 5.894.019: Abril \underline{1999} {}\hskip2.4cm Hesse, y col.

Patente de EE.UU. 4.895.727: Enero \underline{1990} {}\hskip2.3cm Allen; Larry M.

Patente de EE.UU. 4.438.052: Marzo \underline{1984} {}\hskip2.1cm Weder, y col.

Patente de EE.UU. 6.328.988: Diciembre \underline{2001} {}\hskip1.6cm Uhrich; Kathryn E.

Patente de EE.UU. 4.287.214: Septiembre \underline{1981} {}\hskip1.5cm Van Scott, y col.

Patente de EE.UU. 4.203.969: Mayo \underline{1980} {}\hskip2.3cm Yarrow, y col.

Patente de EE.UU. 5.358.716: Octubre \underline{1994} {}\hskip2cm Laugier, y col.

Documento GB. 2.157.173A: Octubre \underline{1985} {}\hskip2cm Josef Muller, y col.

Shyamala, C.; Jayaraman, C.; Topical Delivery of Erythromycin form Various Formulations: An in Vivo Hairless Mouse Study; J. Pharm. Sci.; Vol. 85; N.10; Octubre 1996; 1082-84.

Claims

1. Una composición que contiene ditranol solubilizado, comprendiendo dicha composición una mezcla de vesículas bicapa en una nanoemulsión de aceite y agua, en la que una fase lipídica oleosa de dichas vesículas bicapa y de dicha nanoemulsión está compuesta por un material lipídico líquido oleoso no iónico que solubiliza el ditranol;

caracterizada porque:

y porque:

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho ditranol está presente en la composición en una cantidad de 0,01% a 1% en peso sobre la base del peso total de dicha composición.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha fase lipídica oleosa de dichas vesículas y de dicha nanoemulsión contiene ácido salicílico junto con ditranol solubilizado en dicha fase lipídica oleosa.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el ácido salicílico está presente en la composición en una cantidad de 0,1% a 3% en peso sobre la base del peso de la composición.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el ácido salicílico está presente en una cantidad de 0,5% a 1,5% en peso sobre la base del peso de la composición.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que acetato de \alpha-tocoferol está presente en la composición en una cantidad de 3% a 40% en peso sobre la base del peso de la composición.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que acetato de \alpha-tocoferol está presente en la composición en una cantidad de 5% a 30% en peso sobre la base del peso de la composición.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que la fase lipídica oleosa comprende una mezcla de éter polioxipropilen-15-estearílico y acetato de \alpha-tocoferol.

9. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición contiene extracto de alquitrán de hulla secado al vacío en una cantidad de 0,1% a aproximadamente 6% en peso sobre la base del peso de la composición.

10. La composición de la reivindicación 9, en la extracto de alquitrán de hulla está presente en una cantidad de 0,25% a 2,0% en peso de la composición.

11. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene incorporada en su interior un agente gelificante en una cantidad suficiente para formar un gel.

12. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene incorporada en su interior un agente gelificante en una cantidad suficiente para formar una crema.

13. La composición de la reivindicación 1, en la que el éter polioxipropilen-15-estearílico está presente en una cantidad de 1% a 40% en peso sobre la base del peso de la composición.

14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tamaño medio de partícula de dichas vesículas no es superior a 450 nm.

15. Un procedimiento para preparar una composición que contiene ditranol solubilizado, comprendiendo dicha composición una mezcla de vesículas bicapa en una nanoemulsión de aceite y agua, en la que una fase lipídica oleosa de dichas vesículas bicapa y de dicha nanoemulsión está compuesta por un material lipídico líquido oleoso no iónico capaz de solubilizar ditranol solo o ditranol, el procedimiento comprende:

a): proporcionar una solución de ditranol disuelto en un material lipídico líquido oleoso no iónico y un medio acuoso;

caracterizado porque:

y porque:

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicho ditranol está presente en la composición en una cantidad de 0,1% a 1% en peso en base al el peso total de dicha composición.

17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el acetato de \alpha-tocoferol está presente en una cantidad de 3% a 40% en peso en base al el peso de la composición.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que el medio acuoso contiene lecitinas naturales o semisintéticas disueltas en su interior.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el dicha fase lipídica oleosa, antes de mezclarse con dicho medio acuoso, contiene ácido salicílico junto con ditranol solubilizado en dicha fase lipídica oleosa.

20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que el ácido salicílico está presente en una cantidad de 0,1% a 3% en peso en base al el peso de la composición.

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que el ácido salicílico está presente en una cantidad de 0,5% a 1,5% en peso según el peso de la composición.

22. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, que comprende además la etapa de:

e): pasar la mezcla homogénea obtenida de la etapa (d) a través de una membrana de 0,45 \mum.