KR20130091663A - 키토산 조성물 - Google Patents

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KR20130091663A
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Abstract

본 발명은 (i) 가교결합된 키토산과 물을 포함하는 키토산 하이드로겔; 및 (ii) 하이드로겔 중에 분산된 액체를 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

키토산 조성물{CHITOSAN COMPOSITION}
본 발명은 키토산 조성물에 관한 것으로, 특히 분산된 액체를 포함하는 가교결합된 키토산 하이드로겔에 관한 것이다.
하나의 물질이 다른 물질을 통해서 균질하게 분산되어 있는 콜로이드계(colloidal system)는 수많은 기술적 응용이 발견되었다. 분산제 및 에멀젼은 콜로이드계의 예들이다. 분산제는 입자들이 상이한 조성물 혹은 상태의 연속 상에서 분산되어 있는 계(system)로서 정의된다. 에멀젼은 분산 상과 연속 상의 양쪽 모두가 액체인 콜로이드계이다. 수중유 에멀젼(O/W)은 수성 연속 상 중에 분산된 유적(oil droplet)을 함유하는 반면, 유중수 에멀젼(W/O)은 유기 액체인 연속 상에 분산된 액적을 함유한다. 연속 오일 상에 분산된 수적 내에 포함된 유적(O/W/O) 등과 같은 더욱 복잡한 계도 공지되어 있다.
에멀젼은 열역학적으로 불안정하며, 이는 분산된 상의 응집이나 유착(coalescence)을 방지하기 위하여 안정화가 요구되는 것을 의미한다. 따라서, 유화제는 에멀젼의 콜로이드 안정성을 증대시키는데 이용된다. 유화제는 분산 상과 연속상 사이의 계면에서 흡수되는 표면활성물질로, 계면 장력을 낮춘다. 유화제는 분산 상의 응집 및/또는 유착 속도를 감소시킴으로써 에멀젼을 안정화시킨다. 많은 상이한 유형의 유화제가 알려져 있지만 기존의 유화제는 다수의 단점을 지닌다. 예를 들어, 통상적으로 이용되는 유화제들은 낮은 생분해성을 지니는 것으로 알려져 있으며, 이는 이들이 환경 내 방출물 상에 축적되어, 잠재적으로 오염을 일으키는 것을 의미한다. 특히, 일부의 유화제는 해양 생물에 독성인 것으로 알려져 있다.
에멀젼의 열역학적 불안정성으로 인해, 에멀젼이 장기간 동안 보관될 경우 액상의 분리가 일어날 수 있다. 또한, 많은 에멀젼은 전단력 및 온도 변화 등과 같은 환경적 응력에 민감하다. 이것은 상업적 이용을 위한 에멀젼의 포장, 보관 및 수송이 문제로 될 수 있는 것을 의미한다. 이들 단점에도 불구하고, 에멀젼은 제약, 화장품, 식품, 농약, 오일, 공학, 직물, 종이 및 가정 및 개인용 케어(personal care) 제품 산업 등과 같은 많은 산업에서의 용도를 발견하고 있다. 이들 산업의 다수에서, 더욱 안정적인 에멀젼을 위한 지속적인 요구가 있다.
제약 부문에서, 수-불용성 약물은 제형 과학자에게 상당한 난제를 제공한다. 생체내 용해도를 향상시키기 위하여, 따라서 약물의 생체이용성을 향상시키기 위하여, 수-불용성 약물이 종종 계면활성제 혹은 나노입자기반 전달 제제와 함께 수성 매질에 제공된다. 항암 약물인 파클리탁셀은, 예를 들어, 크레모포(Cremophor) EL(마크로골글라이세롤 리시놀레이트) 및 에탄올 중에 농축 용액으로서 현재 제공되고 있다. 이 특정 전달 시스템에서, 파클리탁셀이 물에 민감하여 가수분해를 느리게 하기 위하여 초기에 물을 피한다. 이 용액은 이어서 주입 전에 수성 생리적 용액, 예컨대, 링거 용액으로 희석된다. 크레모포 EL의 사용은 심한 아나팔락시스 유사 과민 반응 등과 같은 부작용과 연관되어 왔다.
그러므로, 당업계에서는 전술한 단점을 극복하는 조성물에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
따라서, 본 발명은 (i) 가교결합된 키토산과 물을 포함하는 키토산 하이드로겔; 및 (ii) 상기 하이드로겔 중에 분산된 액체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 키토산과 물을 포함하는 가교결합가능한 키토산 조성물을 제공하는 단계; 상기 가교결합가능한 키토산 조성물 중에 액체를 분산시키는 단계; 및 상기 키토산을 가교결합제를 이용해서 가교결합시켜 하이드로겔을 형성하는 단계를 포함한다.
이와 같이 해서, 본 발명은 더욱 안정한 콜로이드계를 제공하는데 이용될 수 있는 키토산 하이드로겔을 제공한다.
이하, 본 발명은 첨부 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 30분 동안 정치 후 본 발명의 에멀젼과 비교예의 에멀젼의 사진을 나타낸 도면;
도 2는 22시간 동안 정치 후의 에멀젼들의 사진을 나타낸 도면;
도 3은 6일 동안 정치 후의 에멀젼들의 사진을 나타낸 도면.
본 발명의 조성물은 하이드로겔 중에 분산된 액체를 포함한다. 이것은 수-비혼화성 액적이 하이드로겔 전체를 통해서 미세하게 분할된 상태로 분포된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 액적이 키토산 하이드로겔 연속 상 중에 분산되어 있는 에멀젼과 유사하다. 하이드로겔이란 물이 분산 매질인 콜로이드 겔을 의미한다.
본 발명의 조성물의 향상된 안정성은 조성물을 장기간 동안 보관시킬 수 있게 한다. 또한, 보다 낮은 농도의 유화제가 안정적인 에멀젼을 생성하는데 이용될 수 있는 것으로 여겨진다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 하이드로겔 중에 제공되는 가교결합된 키토산은 분산된 물질의 응집 혹은 유착을 방지하는데 도움을 주는 분산된 액적 둘레에 케이지형 구조를 제공하는 것으로 생각된다.
키토산은 1,4-베타-연결된 D-글루코사민과 N-아세틸-D-글루코사민 잔기들로 이루어진 직쇄형 다당류이다. 키토산은, 갑각류의 껍데기에서 발견되는 N-아세틸-D-글루코사민의 중합체인, 키틴의 알칼리성 탈아세틸화에 의해 생성된다. 높은 분자량 및/또는 높은 N-탈아세틸화도의 키토산은 실제로 수중 불용성이지만; 모노염기산을 지니는 그의 염은 수-가용성인 경향이 있다. 글루코사민 잔기의 평균 pKa는 약 6.8이고, 해당 중합체는 예컨대, HCl, 아세트산 및 글라이콜산과 수-가용성 염을 형성한다.
키토산은 생분해성, 비독성 및 항균성이다. 또한, 그의 양이온성 및 친수성 특성은 그것을 약제학적 제형에 있어서 매력적으로 만든다.
키토산은 그의 분자량 및 탈아세틸화도를 특징으로 한다. 상이한 분자량 및 탈아세틸화도의 키토산들은 키틴 알칼리 처리 조건을 변화시킴으로써 생성될 수 있다. 상업적으로, 키토산은 그의 점도를 특징으로 하며 평균 분자량이 부여된다. 상업적으로 입수가능한 키토산은 전형적으로 4 내지 2,000 kDa 범위의 분자량 및 66 내지 95%의 평균 탈아세틸화도를 지닌다.
키토산은 그의 성질에 있어서 다분산성이며, 즉, 상이한 사슬 길이의 혼합물을 함유한다. 본 발명에 따라 이용되는 키토산은 바람직하게는 20 rpm에서 스핀들 회전하는 회전 점도계를 사용하여 25℃의 온도에서 1% 수성 아세트산의 1% w/v 용액으로 측정하였을 때 가교결합 전에 15,000 mPas까지, 바람직하게는 2 내지 10,000 mPas, 더욱 바람직하게는 5 내지 2,000 mPas, 가장 바람직하게는 10 내지 1,000 mPas의 점도를 지닌다. 용액의 점도는 키토산의 평균분자량의 표지이며, 그것은 키토산이 가변적인 사슬 길이의 분자들의 분포를 갖는 중합체 물질인 것으로 이해된다. 키토산은 바람직하게는 10 내지 500 kDa의 중량 평균 분자량을 지닌다. 중량 평균 분자량은 광 산란 수법을 이용해서 결정될 수 있다.
키토산의 탈아세틸화의 패턴은 그의 특성들에 있어서도 중요하다. 상업적으로 입수가능한 키토산은 전형적으로 블록 구조를 지니며, 이는 키토산이 N-아세틸-D-글루코사민 잔기들의 블록들, 또는 키틴-유사 중합체의 블록들을 포함하는 것을 의미한다. 그 이유는 키틴이 전형적으로 갑각류의 껍데기로부터 고상 과정에서 단리되기 때문이다. 껍데기가 과정 전체를 통해서 미용해된 상태로 유지되는 이러한 과정에서, 껍데기는 강 알칼리로 처리되어 부분적으로 탈아세틸화된 키토산을 부여한다. 그러나, 키틴이 초기에 갑각류 껍데기의 형태로 있기 때문에, 알칼리의 수산화 이온이 껍데기의 표면 상의 단당류 유닛에 대해 우선적으로 작용하는 경향이 있고; 비교적 두꺼운 껍데기의 중심 내에 있는 단당류 단위는 수산화 이온을 볼 수 없게 되는 경향이 있고, 따라서 N-아세틸 치환 패턴을 유지한다.
키토산의 용해도는 키토산 사슬 길이, 탈아세틸화도, 사슬들 내의 아세틸기 분포, 그리고, 이온강도, pH, 온도 및 용매 등과 같은 외부 조건에 의존한다. 실제로, 대부분 상업적으로 입수가능한, 비변성 키토산들은 80%를 초과하는 탈아세틸화도를 지니고, pH가 대략 6을 넘을 때 수성 용액 중에 불용성이고; 이 pH 이상에서, 이들은 수성 용액으로부터 석출될 것이다.
하이드로겔이 목적으로 하는 생성물인 경우, 키토산 및 가교결합된 유도체는 용액 중에 남아, 그의 석출이 회피되는 것이 중요하다.
본 발명에 이용하기 위한 키토산 하이드로겔은 키토산을 가교결합하기 위한 공지된 방법들을 이용해서 제조될 수 있다. 이들 방법에 있어서, 키토산 하이드로겔은 수용액 중에 키토산을 용해시키고 키토산을 가교결함시킴으로써 제조된다. 이와 같이 해서, 상업적으로 입수가능한 키토산은 키토산이 가용성인 pH에서 수성 용액 중에서, 전형적으로 예를 들어 pH 4 내지 5의 산성 용액 중에서 가교결합된다. 이들 하이드로겔은 낮은 pH(pH 5 이하)에서 안정적이므로, 낮은 pH가 임의의 특정 최종 용도를 위해 요구될 경우 본 발명의 조성물에 유용하다.
바람직하게는, 본 발명의 키토산 하이드로겔은 75% 이하, 더욱 바람직하게는 70% 이하, 더욱 바람직하게는 65% 이하, 더욱 바람직하게는 60% 이하, 가장 바람직하게는 55% 이하의 탈아세틸화도를 지니는 키토산으로부터 생성된다. 키틴은 물 속에서 완전히 불용성이고, 탈아세틸화도가 30% 이상인 경우 어느 정도까지 가용성으로 된다. 본 발명에 따른 키토산은 따라서 바람직하게는 35% 이상의 탈아세틸화도를 지니고, 바람직하게는 40% 이상의 탈아세틸화도, 가장 바람직하게는 45% 이상의 탈아세틸화도이다.
본 발명의 하이드로겔을 제조하는데 이용되는 키토산이 탈아세틸화의 블록 패턴을 지닐 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 하이드로겔을 제조하는데 이용되는 키토산은 랜덤하게 탈아세틸화된다. 즉, 키토산은 아세틸화된 및 탈아세틸화된 단당류 단위의 랜덤한 패턴을 지닌다. 단당류의 속성을 결정하는 하나의 방법은 NMR을 이용해서 가장 가까운 이웃한 주파수를 결정하고, 얻어진 주파수를 통계학적 모델과 비교하는 것이며, 이에 대해서는 WO 03/011912를 참조할 수 있다.
랜덤한 탈아세틸화 패턴을 지니는 키토산은 필요한 탈아세틸화도를 제공하도록 주의해서 제어된 조건 하에서 용액 중 키틴을 처리함으로써, 또는 키틴을 완전히 탈아세틸화화고 나서 용액 중에서 재아세틸화함으로써 제조될 수 있다. 이에 대해서는, 문헌[T. Sannan et al Makromol. Chem. 177, 3589-3600, 1976; X.F. Guo et al, Journal of Carbohydrate Chemistry 2002, 21, 149-61; 및 K.M. Varum et al Carbohydrate Polymers 25, 1994, 65-70]을 참조할 수 있다. 본 발명의 키토산은 바람직하게는 랜덤한 탈아세틸화 패턴을 제공하도록 용액 상에서 키토산을 아세틸화 및/또는 탈아세틸화함으로써 얻어질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 하이드로겔을 제조하는데 이용되는 키토산은 75% 이하의 탈아세틸화도를 지니고 탈아세틸화의 랜덤한 패턴을 지닌다.
75% 이하의 탈아세틸화도를 지니고 랜덤한 패턴의 탈아세틸화를 지니는 키토산은 전형적인 상업적으로 입수가능한 키토산에 비해서 보다 높은 수중 용해도를 지닌다. 낮은 탈아세틸화/랜덤한 키토산은 보다 높은 pH에서 가용성이며, 이것은 하이드로겔을 생성하는 가교결합 반응이 보다 높은 pH에서 일어날 수 있다는 것을 의미한다. 이것을 행하는 이점은 수개 있다. 보다 높은 pH를 이용하는 가능성은 글루코사민 잔기 상의 아미노기의 실질적으로 증가된 반응성의 관점에서 유리하다. 이것은 커플링을 더욱 효율적이게 하며 또한 훨씬 낮은 농도의 가교결합 시약의 이용이 규정된 가교결합도에 도달하게 할 수 있어, 제조비를 낮춘다. 다른 이점은 부반응이 낮게 유지된다는 점이다. 낮은 농도의 가교결합제를 이용하는 다른 유익하고도 중요한 양상은 형성된 하이드로겔이 의약 용도용으로 의도되어, 가교결합제의 상호작용에 기인한 독성 부작용 및 그의 생물학적 환경이 최소화될 수 있다는 점이다.
75% 이하의 탈아세틸화도를 지니고 탈아세틸화의 랜덤한 패턴을 지니는 키토산의 가교결합이 산성 pH, 예를 들어, pH 4 내지 5에서 수행될 수 있지만, 가교결합은 바람직하게는 pH 6 혹은 그 이상에서 수행된다. 훨씬 더 바람직한 것은 6.3 이상의 pH를 이용하는 것이다. 또한, 가수분해에 의해 혹은 제거 반응을 통해서 가교결합 시약을 실질적인 정도까지 파괴하지 않는 pH를 이용하는 것이 바람직하다. 이 반응을 위한 전형적인 조건은 알칼리성 조건, 바람직하게는 pH 10 이하, 더욱 바람직하게는 9.5 이하, 가장 바람직하게는 9.0 이하를 이용하는 것이다. 본 발명의 이 바람직한 실시형태에 따라 생성된 겔은 이것이 낮은 독성을 지니고 또한 신속하게 분해될 수 있기 때문에 특히 바람직하다. 위에서 언급된 바와 같이, 겔은 중성 및 알칼리성 조건에 적용될 경우 석출되지 않는다. 이들은 또한 예를 들어, 방대한 수의 용도에서 유용한, 섭취가능한 소위 "분쇄된 겔"(crushed gel)로 더욱 기계적인 가공을 허용하는 강성을 지닌다.
본 발명에서 이용하기에 적합한 가교결합제는 아민과 용이하게 반응하도록 설계된 친전자체인 적어도 2개의 반응 부위를 포함한다. 가교결합제가 2개의 반응 부위를 지닐 경우, 이것은 2작용성이므로 상이한 키토산 사슬 중의 2개의 아미노기, 예컨대, 2개의 글루코사민과 반응할 수 있다. 반응성 기들 간의 거리는 스페이서 부분만큼 증가될 수 있다. 이 스페이서는 종종 지방족 사슬 혹은 폴리에스터 구조 유사 폴리 혹은 올리고에틸렌 글라이콜이다. 바람직하게는, 가교결합제는 2-, 3- 혹은 4작용성이지만, 2- 혹은 3작용성이 바람직하고, 2작용성이 가장 바람직하다. 높은 수율 반응에서 그리고 가교결합 분자가 상당한 정도까지 소비되는 중합체 사슬 중의 글루코사민의 pKa(대략 6.8)에 근사하거나 그 이상인 pH에서 용이하게 반응하는 2-작용성 가교결합제를 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 가교결합 분자가 사용 전에 제거되어야 하는 부산물을 형성하지 않는 것이 바람직하다. 많은 가교결합제는 반응 시 이탈기를 제거하도록 설계되어 있다. 이러한 경우에, 비독성 성분을 제거하는 가교결합제가 바람직하다. 이러한 가교결합 작용기의 전형적인 예는 반응성 에스터, 마이클 수용체(Michael acceptor)기 및 에폭사이드이다. 이러한 가교결합제는 공지되어 있고, 예컨대, 히알루론산 및 콘드로이틴 설페이트 등과 같은 글라이코사미노글라이칸류(Ann. Pharm. Fr. 58 47-53, 2000), 글루타르알데하이드(Ind. Eng. Chem. Res. 36: 3631-3638, 1997), 글라이옥살(US 5,489,401), 다이에틸 스쿠아레이트(diethyl squarate)(Macromolecules 31: 1695-1601, 1998), 다이글라이시딜 에터 등과 같은 다이에폭사이드(US 5,770,712), 트라이폴리포스페이트(J Appl Polym Sci 74: 1093-1107, 1999), 제니핀(J Polym Set A: Polym Chem 38, 2804-2814, 2000, Biomaterials. 23, 181-191, 2002), 포름알데하이드(J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 38, 474, 2000, Bull. Mater. Sci., 29, 233-238, 2006)를 들 수 있다. 바람직한 가교결합 분자는 스쿠아르산의 에스터 유도체, 다이에폭사이드 및 아크릴아마이드의 유도체이다. 가장 바람직한 것은 다이에틸 스쿠아레이트(3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온) 및 그의 구조적으로 밀접하게 관련된 유사체이다. 기타 바람직한 가교결합제는 1,4-뷰탄다이올 다이글라이시딜에터, 아크릴아마이드의 유도체 및 그들의 구조적으로 밀접하게 관련된 유사체이다.
본 발명의 하이드로겔의 구조는 이용되는 가교결합 시약의 양 및 키토산의 농도에 의해 영향받는다. 이와 같이 해서, 보다 높은 점도를 지니는 하이드로겔은 하이드로겔 중에 보다 높은 농도의 키토산을 이용함으로써 혹은 가교결합의 수를 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 일반적으로, 목적으로 하는 특성의 겔을 얻기 위해서는 보다 높은 키토산 농도와 보다 낮은 농도의 가교결합제를 지니는 것이 바람직하다. 특히 약제학적 용도를 위하여 이용된 가교결합제의 양을 최소화하는 것이 바람직한데, 그 이유는 가교결합제가 충분히 소비되지 않는다면 면역학적 반응 혹은 독성 부반응을 일으킬 수 있기 때문이다.
가교결합제 중의 작용기의 수 및 키토산 중의 이용가능한 아미노기의 수에 의거한 키토산에 대한 가교결합제의 몰비는 바람직하게는 0.2:1 이하, 더욱 바람직하게는 0.16:1 이하, 가장 바람직하게는 0.1:1 이하이다. 상기 몰비는 가교결합제에 대한 및 키토산에 대한 가교결합을 위하여 이용가능한 기의 수에 의거한다. 가교결합제에 대해서는, 작용성(2-, 3-, 4작용성 등) 및 아미노기의 이용가능성에 대한 키토산(단지 탈아세틸화된 아미노기가 반능성일 것임)에 좌우될 것이다. 명백하게는, 이용가능한 아미노기의 수는 키토산의 탈아세틸화도에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 가교결합된 하이드로겔에 대한 대조로서, 비가교결합 키토산에 의거한 수중유 에멀젼이 제안되어 있다(Mun et al, Journal of Colloid and Interface Science, 2006, 296, 581-590; Laplante et al, Carbohydrate Polymers, 2005, 59, 425-434; 및 Laplante et al, Food Hydrocolloids, 2005, 19, 721-729; 및 Helgason et al, Journal of Aquatic Food Product Technology, 2008, 17, 3, 216-233 참조). 그러나, 이들 문헌은 상이한 접근을 개시하고 있다. 이들 문헌은, 효율적인 안정화를 제공하기 위하여, 키토산이 다층 에멀젼을 형성하기 위하여 계면활성제-안정화된 점적들의 표면에 흡착되어야만 하는 것을 제시하고 있다. 그러나, 분자량 및 탈아세틸화도 등과 같은 키토산 특성의 커다란 가변성이 이 방식으로 효율적인 안정화를 달성하는 것은 곤란하다. 게다가, 가교결합된 키토산 하이드로겔에 분산된 액체를 포함하는 본 발명의 조성물은 비가교결합 키토산을 포함하는 조성물과 비교할 때 향상된 안정성을 지니는 것으로 판명되어 있었다.
키토산은 바람직하게는 하이드로겔 중의 키토산과 물의 총 중량에 의거해서 3중량% 이하의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 2중량% 이하의 양을 이용하는 것이 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 키토산의 양은 하이드로겔 중의 키토산과 물의 총 중량에 의거해서 0.3중량% 이상이고, 바람직하게는 0.75중량% 이상이다. 물은, 하이드로겔 중의 키토산과 물의 총 중량에 의거해서, 99.7중량%까지의 양으로 하이드로겔에 존재할 수 있다. 그러나, 많은 응용에 있어서, 물과 1종 이상의 기타 용매의 조합이 형성되는 에멀젼계의 의도된 용도의 속성에 따라서 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예는 수-혼화성 용매, 예를 들어, 알코올(예컨대, 에탄올, 글라이세롤, 에틸렌 글라이콜 또는 프로필렌 글라이콜), 폴리에틸렌 혹은 폴리프로필렌 글라이콜, DMSO, 아세톤, DMF, 글라이코퓨란, 메틸 피롤리돈, 트랜스쿠톨(Transcutol) 및 이들의 조합이다.
본 발명의 조성물은 임의선택적으로 방부제, 염화나트륨과 같은 무기염, 완충액 등과 같은 하이드로겔 기질 중에 혼화성 혹은 가용성인 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하이드로겔 중에 분산된 액체를 포함한다. 바람직한 실시형태에서는, 본 발명의 조성물은 하이드로겔에 가용화된 수-가용성 활성제를 포함한다. 적절한 활성제는 수-가용성 약물, 비타민 및 화장품 성분을 포함한다. 활성제의 존재량은 활성 성분의 종류와 최종 목적에 따라 변할 것이지만, 활성 성분은, 예를 들어, 조성물의 총 중량에 의거해서, 0.005 내지 15중량%의 양으로 존재할 수 있다.
적절한 액체는 물과 비혼화성이며, 그 예로는 수중유 에멀젼 중에 분산된 상을 형성하는 것이 가능한 액체이면 어느 것이라도 들 수 있다. 적절한 액체의 예는 잘 알려져 있고, 그 예로는 수-비혼화성 오일, 약제학적 활성제 및 부형제, 화장품 성분, 비타민, 식품, 농약 활성제 및 첨가제, 및 개인용 케어 성분을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량에 의거해서, 분산된 액체를 50중량%까지 포함할 수 있고, 여전히 안정적인 채로 유지되는 것으로 판명되었다. 가교결합된 키토산의 이용은 에멀젼 안정성을 상당히 증가시킨다. 이 안정성 증가는 높은 비율의 분산된 액체가 사용되는 것을 허용한다. 분산된 액체는 바람직하게는 조성물의 총 중량에 의거해서 5 내지 30중량%의 양으로 존재한다.
분산된 액체는 혼합물이 물에 분산가능하다고 하는 조건 하에 물질들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 분산된 액체는 물과 비혼화성인 2종 이상의 액체의 혼합물, 또는 수-비혼화성 액체와 해당 수-비혼화성 액체에 분산된 고체 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 1종 이상의 수-불용성 활성 성분은 분산된 액체에 가용화된다. 본 발명의 이 실시형태에 따르면, 수-불용성 약물 또는 비타민이, 예를 들어, 하이드로겔에 분산된 수-비혼화성 액체 중에 가용화된다. 수-불용성 활성 성분의 다수의 예가 당업자에게 공지되어 있으며, 그 예로는 곤충 기피제(insect repellent); 염료; 약물, 예를 들어, 파클리탁셀 등의 세포증식 억제제, 부데소나이드 등의 소염제 및 사이클로스포린 등의 면역억제제; 및 비타민 D 및 비타민 A 등의 비타민을 들 수 있다. 조성물이, 예를 들어, 약물을 포함할 경우, 분산된 액체는 물과 비혼화성인 약제학적으로 허용가능한 액체 담체이어야 한다. 그 예로는 지질, 예컨대, 인지질, 트라이아실 글라이세롤, 글라이세롤의 다이- 및 모노알킬 에스터, 및 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA) 등과 같은 오메가-3 지방산을 비롯한 지방산을 들 수 있다. 전형적으로 이러한 오일과 지질은 참기름, 해바라기유, 올리브유, 채종유(rape seed oil), 미글리올(Miglyol)(등록상표) 812(카프릴/카프릭 트라이글라이세라이드), 파라핀 오일 및 라놀린이다.
본 발명의 조성물이 분산된 액체를 포함할 경우, 액적을 안정화시키기 위하여 유화제가 제공된다. 수중유 에멀젼을 생성하는데 적합한 유화제라면 어떠한 것이라도 이용될 수 있다. 유화제는 음이온성, 양이온성 혹은 비이온성, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적절한 유화제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 그 예로는 알킬 설포네이트, 알킬 설포숙시네이트, 레시틴 등과 같은 인지질, 단백질, 폴리에틸렌 글라이콜-수소화 피마자유, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체(상표명 플루로닉(Pluronic)(등록상표) 하에 입수가능한 것들 등), 지방산의 폴리에틸렌 옥사이드 에스터(상표명 Myrj(등록상표) 하에 입수 가능한 것들 등), 지방 알코올의 폴리에틸렌 옥사이드 알킬 에터(상표명 Brij(등록상표) 하에 입수 가능한 것들 등), 솔비탄 지방산 에스터(상표명 스판(Span)(등록상표) 하에 입수 가능한 것들 등), 알킬페놀 에톡실레이트(상표명 트리톤(Triton)(등록상표) 하에 입수 가능한 것들 등) 및 폴리에틸렌 옥사이드 솔비탄 지방산 에스터(상표명 트윈(Tween)(등록상표) 하에 입수 가능한 것들 등)를 들 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 인지질을 더 포함한다. 인지질은 키토산 하이드로겔에 의해 안정화된 리포좀 상을 유리하게 형성할 수 있다.
유화제는 수중유 에멀젼을 안정화시키는데 적합한 양으로 존재하고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 비교적 적은 양의 유화제를 포함할 수 있고, 또한 대응하는 비가교결합 에멀젼보다 높은 안정성의 에멀젼을 부여할 수 있는 것으로 판명되었다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 가교결합된 키토산의 이용은 에멀젼 안정성을 상당히 증가시켜, 보다 낮은 농도의 유화제가 이용될 수 있게 한다. 유화제는 따라서 본 발명의 조성물에, 분산된 액체의 중량에 의거해서, 0.2 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 5.0중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 유화제의 양은 상당히 저감될 수 있어, 유화제의 농도가 5배 높은 비가교결합 키토산을 포함하는 대응하는 에멀젼에 비해서 우수한 안정성을 지니는 조성물을 제공하고, 또한, 생리적 염 농도 등에서와 같이 통상 고려되는 것 이상 요구되는 조건 하 등을 비롯하여 매우 높은 지질 함량인 50%를 지니는 안정한 조성물이 제조될 수 있는 것으로 판명되었다.
상기 논의된 바와 같이, 조성물은, 키토산과 물을 포함하는 가교결합가능한 키토산 조성물을 제공하고; 해당 가교결합가능한 키토산 조성물 중에 지질을 분산시키고; 가교결합제를 이용해서 상기 키토산을 가교결합시켜 하이드로겔을 형성함으로써 제조된다. 하이드로겔 중에 제공되는 가교결합된 키토산은 분산된 액적 둘레에 케이지 형상 구조를 생성하며, 이것은 분산된 물질의 응집 혹은 유착을 방지하는 것을 돕는 것으로 여겨진다. 따라서, 하이드로겔을 제조하는 과정에서, 가교결합의 적어도 일부는 가교결합가능한 키토산 조성물에 액체가 분산된 후 일어날 필요가 있다.
분산될 액체는 가교결합가능한 키토산 조성물에 첨가되고, 이 혼합물이 교반된다. 에멀젼 및 콜로이드 현탁액을 제조하는데 이용하기에 적합한 고속 믹서가 이용될 수 있고, 이들은 잘 알려져 있다. 고압 하의 균질화는 또한 이 목적에 통상 이용된다.
가교결합제는 액체가 분산되기 전에 동시에 혹은 그 후에 가교결합가능한 키토산 조성물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 가교결합제는 액체가 키토산 조성물에 분산되기 전에 가교결합가능한 키토산 조성물에 첨가된다. 이것은 액체가 조성물 중에 분산되기 전에 가교결합 반응이 개시되는 것을 의미한다. 그러나, 액체는 가교결합 반응이 완료되기 전에 키토산 조성물에 분산되어야 한다. 이 바람직한 실시형태에 따르면, 액체는 실온에서 자석 교반기를 이용해서 교반함으로써 단순히 가교결합가능한 키토산 조성물에 용이하게 분산될 수 있고; 고속 믹서는 필요하지 않다.
가교결합가능한 키토산은 가교결합 반응이 일어나는 동안 수성 매질 중에서 가용화된 채로 유지되어야 한다. 위에서 논의된 바와 같이, pH는 키토산이 가용성으로 유지되는 것을 확실하게 하기 위하여 조정될 수 있다. 이와 같이 해서, 많은 상업적으로 입수가능한 키토산에 대해서, 가교결합 반응은 산성 pH, 전형적으로 pH 4 내지 5에서 일어날 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시형태의 낮은 탈아세틸화된 키토산은 보다 높은 pH, 전형적으로 pH 6 내지 10, 바람직하게는 6 내지 8에서 가교결합될 수 있다.
본 발명의 조성물이 활성제, 방부제, 무기 염 및 완충제 등과 같은 하이드로겔 기질에 혼화성 혹은 가용성인 물질을 포함할 경우, 이들은 액체가 조성물에 분산되기 전에 그리고 가교결합이 일어나기 전에 가교결합가능한 키토산 조성물에 편리하게 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물이 분산된 액체 중에 용해된 1종 이상의 수-불용성 활성 물질을 포함할 경우, 가교결합가능한 키토산 조성물에 상기 액체가 분산되기 전에 해당 액체에 수-불용성 물질이 가용화된다.
본 발명에 따른 하이드로겔은 블록으로서 얻어지고, 이는 추가의 처리 없이 단리될 수 있다. 당업계에 공지된 종래의 기술을 이용해서 보다 작은 블록 혹은 단편을 제공하기 위하여 하이드로겔을 가공처리하였다. 이 얻어진 "분쇄된 겔"은 분쇄된 겔의 의도된 용도에 따라서 각종 블록/단편 크기로 제조될 수 있었다. 블록들이 작게 될 경우, 이들은 미세한 바늘을 이용해서 주입가능하게 된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 물질들은, 조성물이 분쇄된 겔로 처리된 후에 해당 조성물에 첨가될 수 있다.
겔의 점도는, 측정 셀을 위하여 25℃에서 직경 40㎜, 4°의 콘각의 콘-판 기하형태를 이용하는 보흘린 제미니 VOR 기기(Bohlin Gemini VOR instrument) 등과 같은 유량계로 측정될 수 있다.
이하, 제한으로 의도되지 않은 이하의 실시예를 참조하여 본 발명을 설명한 것이다.
실시예
랜덤한 탈아세틸화 패턴을 지니고 낮은 N-탈아세틸화도의 키토산을 본질적으로 개략적으로 요약된 이하의 원리에 따라 제조하였다:[Sannan T, Kurita K, Iwakura Y., Studies on Chitin, 1. Die Makromolekulare Chemie 1975, 0, 1191-5; Sannan T, Kurita K, Iwakura Y., Studies on Chitin, 2, Makromol. Chem. 177, 3589-3600, 1976; Guo X, Kikuch, Matahira Y, Sakai K, Ogawa K., Water-soluble chitin of low degree of deacetylation, Journal of Carbohydrate Chemistry 2002, 21, 149-61; 및 WO 03/011912]
물질
키토산, 탈아세틸화도 48%, 점도 354 mPas(키토산 DD 48%)
키토산, 탈아세틸화도 63%, 점도 230 mPas(키토산 DD 63%)
키토산, 탈아세틸화도 49%, 점도 69 mPas(키토산 DD 49%)
키토산, 탈아세틸화도 44%, 점도 450 mPas(키토산 DD 44%)
PBS - 인산염 완충 식염수
채종유, 땅콩유, 피마자유, 미글리올 812(카프릴/카프릭 트라이글라이세라이드) - 수-비혼화성 액체
폴리솔베이트 60, 트윈 20, Brij 52, 트리톤 X-100, 포살(Phosal) 53 MCT - 유화제
3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(다이에틸 스쿠아레이트) - 가교결합제
프로필렌 글라이콜, PEG 400, 에탄올 - 수-혼화성, 비독성 용매
비타민 D3, 에스오메프라졸 나트륨(esomeprazole sodium), 파클리탁셀, 부데소나이드 - 난수용성 활성제
메틸-4-하이드록시벤조에이트, 프로필-4-하이드록시벤조에이트 - 수-가용성 활성제
A. PBS , 키토산 및 가교결합된 키토산 중에 형성된 에멀젼의 비교
키토산 용액 1.25% w/v(100㎖)의 제조
키토산 DD 48%(1.25g)를 교반 봉을 장비한 비이커에 가하였다. 물(대략 80㎖)을 가하고, 일정한 교반 하에 염화수소산(2M(aq))의 적가에 의해 pH를 조정하였다. 키토산이 용해된 경우, pH를 6.6으로 조정하였고, 용적은 100㎖로 조정하였다.
키토산 용액 0.625% w/v(100㎖)의 제조
상기 키토산 용액(50㎖)에 동일 용적의 물을 첨가하고, 이 용액을 철저히 혼합하였다.
채종유- 폴리솔베이트 스톡 용액( stock solution )의 제조
스톡 용액 A:
균질하면서도 다소 불투명한 용액이 형성될 때까지 채종유(25g) 중에서 실온에서 폴리솔베이트 60(2g)을 교반하였다.
스톡 용액 B:
투명한 용액이 형성될 때까지 채종유(25g) 중에서 실온에서 폴리솔베이트 60(380㎎)을 교반하였다.
에탄올 중의 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액의 제조
(3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온)(50㎕)을 에탄올(950㎕)에 용해시켰다.
3,4- 다이에톡시 -3- 사이클로뷰텐 -1,2- 다이온에 의한 키토산 용액의 활성화
위에 기재된 키토산 스톡 용액(50㎖)에 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액(315㎕)을 첨가하였다. 에멀젼의 제조에 이용되기 전에, 효율적인 혼합을 확고하게 하기 위하여, 이 용액을 적어도 15분 동안 실온에서 교반하였다.
에멀젼의 제조, 일반적 절차.
PBS, 키토산 혹은 키토산과 가교결합제를 함유하는 수상은 자기 교반기 상에서 자기 교반봉에 의해 격렬하게 교반하였다. 이어서, 수상에 채종유/폴리솔베이트 60 스톡 용액을 서서히 가하였다. 백색 에멀젼이 신속하게 형성되었고, 에멀젼은 약 1분 동안 교반하였다. 양호한 혼합을 더욱 확고하게 하기 위하여, 에멀젼을 파스퇴르 피펫으로 왕복 흡인하였다(대략 5회).
표 1에 표시된 조성을 지니는 실시예 3, 4, 7, 8 및 10과 비교예 1, 2, 5, 6 및 9가 제조되었다.
[표 1]
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혼합 후 에멀젼을 40℃에서 보관하였다. 가교결합제를 포함하는 키토산 용액은 점차로 더욱 강고하게 되어, 하룻밤에 겔을 형성하였다. 가교결합된 겔을 포함하는 용기를 뒤집었지만 겔은 흐르지 않았다. 이들 에멀젼은 "분쇄된 겔", 즉, 개별적으로 분리되어 겔의 점조도(consistency)를 지니는 작은 겔 블록으로 더욱 기계적으로 처리될 수 있었다.
에멀젼은 6일 동안 40℃에서 보관되었고, 상 분리가 관찰되었다. PBS 중에 형성된 에멀젼(비교예 1 및 5)은 고도로 불안정하였고, 수 분 내에 상이 분리되었다. 나머지 에멀젼은 30분 후에 상 분리의 징후를 보이지 않았다(도 1 참조). 22시간 후, 비가교결합 키토산을 포함하는 두 에멀젼(비교예 2 및 6)은 상 분리되기 시작하였고, 또한 비가교결합 키토산을 포함하는 비교예 9 역시 완전히 상 분리되었다(도 2 참조). 낮은 농도의 가교결합된 키토산을 함유하는 실시예 10의 에멀젼은 또한 22시간 후에 상 분리되었다. 그러나, 모두 가교결합된 키토산을 함유하는 실시예 3, 4, 7 및 8의 에멀젼은 40℃에서 6일간 보관한 후에도 상 분리되지 않았다(도 3 참조).
실시예 3, 4, 7 및 8의 에멀젼에는, 에멀젼을 더욱 탈안정화시키려는 시도로 동결-해동 사이클을 더욱 실시하였다. 이들 에멀젼은 -18℃에서의 동결과 실온에서의 해동 후에도 안정하게 유지되었다. 실시예 4는 에멀젼 상의 상부에서 분리된 매우 소량의 액체를 지녔다.
실시예 3 및 4의 에멀젼은 저농도의 유화제를 포함하고, 실시예 4 및 8의 에멀젼은 고농도의 분산된 오일을 포함한다. 따라서, 이들 에멀젼은 감소된 안정성을 지닐 것으로 예상될 수 있다. 그러나, 위에서 입증된 바와 같이, 이들 실시예의 에멀젼은 동결-해동 사이클을 실시한 경우 및 40℃에서 보관 시 놀랍게도 안정적이었다.
B. 상이한 유화제의 조사 및 에멀젼 형성에 대한 그들의 영향.
키토산 DD 48% 용액 1.25% w/w(100㎖)의 제조
전술한 바와 같음.
에탄올 중 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액의 제조
(3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온)(58.6㎎)을 에탄올(950㎕) 중에 용해시켰다.
3,4- 다이에톡시 -3- 사이클로뷰텐 -1,2- 다이온에 의한 키토산 용액의 활성화
전술한 바와 같이 제조된 키토산 스톡 용액(80㎖)에, 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액(480㎕)을 첨가하였다. 에멀젼의 제조시 이용하기 전에 충분한 혼합을 확고히 하기 위하여, 이 용액을 적어도 15분 동안 실온에서 교반하였다.
에멀젼의 제조
표 2에 표시된 조성물을 지니는 실시예 11 내지 15를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 오일과 유화제를 수상에 첨가하기 전에 사전 혼합하였다.
[표 2]
Figure pct00002
상기 조성물을 40℃에서 하룻밤 보관하였다. 모든 샘플은 고형화되어 시각적으로 균질한 고형의 "에멀젼"을 형성하였다. 이들 조성물을 40℃에서 보관하였고, 9일 후에 상 분리는 관찰되지 않았다.
C. 식염수 조건에서 형성된 약물 및 에멀젼의 담체로서의 키토산 에멀젼
키토산 용액(1.38 w/w)(64㎖)의 제조
키토산 DD 63%(882㎎)를 일정한 교반 하에 2M HCl의 적가에 의해 용해시켰다. pH를 6.8로 조정하였고, 용적은 64㎖로 조정하였다.
에탄올 중 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액의 제조
(3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온)(57㎎)을 에탄올(950㎕) 중에 용해시켰다.
채종유- 폴리솔베이트 스톡 용액의 제조
스톡 용액 A:
균질하면서도 다소 불투명한 용액이 형성될 때까지 채종유(25g) 중에서 실온에서 폴리솔베이트 60(2g)을 교반하였다.
에멀젼의 제조
표 3에 표시된 조성을 지니는 실시예 15 내지 19를 위에 기재된 바와 같이 제조하였다. 소수성 약물/비타민은 이들이 활성화된 키토산 용액에 첨가되기 전에 그들 각각의 소수성 상에 용해/사전 혼합되었다. 그러나, 이하의 실시예 19에서, NaCl은 소수성 상의 첨가 전에 키토산 함유 상에 용해되었다.
[표 3]
Figure pct00003
상기 조성물을 40℃에서 하룻밤 보관하였다. 모든 조성물은 고형화되었고, 시각적으로 균질한 고형 "에멀젼"을 형성하였다.
D. 약물, 비타민 및 방부제의 담체로서의 키토산 에멀젼
키토산 용액(1.0 w/w)(80㎖)의 제조
키토산 DD 49%(800㎎)를 일정한 교반 하에 2M HCl의 적가 하에 용해시켰다. pH를 6.7로 조정하였고, 용적은 80㎖로 조정되었다.
에탄올 중 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액의 제조
(3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온)(58㎎)을 에탄올(950㎕) 중에 용해시켰다.
3,4- 다이에톡시 -3- 사이클로뷰텐 -1,2- 다이온에 의한 키토산 용액의 활성화
전술한 키토산 용액 30㎖에 다이에틸 스쿠아레이트 스톡 용액(157㎕)을 첨가하였다. 에멀젼의 제조에 이용되기 전에, 효과적인 혼합을 확보하기 위하여 적어도 15분간 실온에서 상기 용액을 교반하였다.
채종유- 폴리솔베이트 스톡 용액의 제조
균질하면서도 다소 불투명한 용액이 형성될 ?까지 채종유(25g) 중에서 실온에서 폴리솔베이트 60(2g)을 교반하였다.
비타민 D3 스톡 용액의 제조
비타민 D3(5.7㎎)을 미글리올 812(2.97g)에 용해시켰다.
에스오메프라졸 스톡 용액의 제조
Na-에스오메프라졸(43.5㎎) 및 2M HCl(1.0당량, 63㎕)을 포살(Phosal) 53 MCT(1.6g) 및 미오글리올 812(1.8g)의 교반 용액에 가하였다. 이 황색의 액상은, 오메프레졸이 용해됨에 따라 점차로 더욱 적색을 띠고, 물질이 완전히 용해된 경우 암적 와인색으로 되었다.
에멀젼의 제조
표 4에 표시된 조성을 지니는 실시예 20 내지 22는 이하에 기재된 바와 같이 제조되었다. 소수성 약물/비타민은 이들이 활성화된 키토산 용액에 첨가되기 전에 그들 각각의 소수성 상에 용해/사전 혼합되었다. 이하의 실시예 22에서, 메틸-4-하이드록시벤조에이트와 프로필-4-하이드록시벤조에이트는 소수성 상의 첨가 전에 키토산-함유 상에 용해되었다.
[표 4]
Figure pct00004
E. 고압 균질화 및 응력 상태 하의 물리적 안정성의 후속의 조사를 이용해서 제조된 키토산 에멀젼
상업적으로 입수가능한 오일, 유화제 및 기타 화학물질이 추가의 정제 없이 이용되었다. 증류수가 모든 제제에 이용하였다. 대두유 및 중간쇄 트라이아실글라이세롤(MCT) 오일이 모델 오일로서 이용되었다.
스위스의 리포이드 아게(Lipoid AG)로부터의 이하의 인지질은 유화제로서 이용되었다:
리포이드(Lipoid) E80(배취(batch) 1032632-03/908) - 난황으로부터, 80-85% 포스파티딜콜린, 7-9% 포스파티딜에탄올아민
리포이드 E PC S(배취 108064-03/175) - 난황으로부터, 99% 포스파티딜콜린, 포화
포화 리포이드 S75(배취 776137-06/904) - 난황으로부터, 71% 포스파티딜콜린
리포이드 S PC(배취 792036-01/948) - 난황으로부터, 99% 포스파티딜콜린.
대두유는 시그마사(S7382; 로트 MKBB7610V)로부터 얻었고, MCT 오일은 Apoteket(미글리올 812, 배취 A011335)에 의해 제공되었다. 유화제와 오일의 모든 혼합물에 지방-가용성 염료인 시그마사로부터의 오일 레드(O0625, 로트 039K1466) 수 점적을 첨가하였다. 이것은 임의의 잠재적인 물리적 불안정성의 가시화, 특히 최종 에멀젼의 조기 상분리 경향, 즉, 응집 및 크리밍을 돕는다.
비스코산(Viscosan) 용액은 물(2.5ℓ)에 현탁된 키토산(DD 44%)(31.25g)에 대한 일정한 교반 하에 2M HCl(aq.)의 적가에 의해 제조되었다. 키토산이 용해된 경우, pH는 1 NaOH(aq.)의 첨가에 의해 6.6으로 조정하였고, 용적은 물을 이용해서 조정하여 수중 1.25%(w/w) 농도의 키토산을 부여하였다.
상기 유화제를 오일에 첨가하고, 이어서 얻어진 혼합물을 약 70℃까지 가열하고 균질 분산액이 얻어질 때까지 보텍스 믹서를 이용해서 혼합하였다. 오일 혼합물과 비스코산 용액을 약 60℃까지 수욕 상에서 예열하였다. 수상을, 약 3 내지 4분 동안 9,000 rpm에서 울트라-투락스 고전단 믹서(Ultra-Turrax high-shear mixer)(IKA, 독일)를 이용한 고전단 혼합 하에 오일 혼합물에 가하였다.
프레-에멀젼(300㎖)은 2분(약 2 내지 3회 사이클에 해당) 동안 판다(Panda) 1K 고압 실험실 균질화기(Niro Soavi, 이탈리아)를 이용해서 4/40 ㎩(40/400 bar)에서 균질화되었다.
최종 에멀젼은 이어서 50㎖ 플라스틱 튜브(Falcon)에 각 튜브에 30㎖씩 이송되었다. 가교결합은 에탄올 중 1:10으로 희석된 73㎕ 다이에틸 스쿠아레이트(3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온; Acros, 로트 A0272633)의 첨가에 이어서 약 15초 동안 진탕함으로써 달성되었다.
에멀젼의 물리적 안정성은 응력 상태에서, 즉, 43일까지의 동안 수개의 시점에서 상승된 온도(40℃)에서 보관 후 조사되었다. 몇몇 경우에, 이것은 3회의 동결-해동 사이클에 의해 수행되었고, 여기서 각 사이클은 -18℃에서의 동결과 실온에서의 해동으로 구성되었다. 각 샘플은 시각적으로 조사되었고 촬영되었다.
참조로, 대응하는 에멀젼들이 순수로 또한 키토산 용액의 가교결합 없이 각각 제조되었다.
이하의 수중유 에멀젼(배취 크기 300g)이 제조되었다:
실시예 23
Figure pct00005
실시예 24
Figure pct00006
실시예 25
Figure pct00007
실시예 26
Figure pct00008
실시예 27
Figure pct00009
놀랍게도, 40℃에서 43일 보관 후, 어떠한 에멀젼도 상 분리의 어떠한 명확한 징후도 보이지 않았다. 순수 혹은 비스코산 용액, 즉, 가교결합되지 않은 키토산 용액을 이용해서 제조된 대응하는 에멀젼은, 모두 덜 안정하여, 심한 응집 및/또는 유착을 일으켜, 두 거시적 액상으로 후속의 분리를 일으켰으며, 이는 이러한 가혹산 조건에서 보관된 통상의 수중유 에멀젼의 예상되는 거동이다. 물을 지니는 비교 에멀젼 중 둘은 약간 더 안정하였으며, 즉, 실시예 26의 비교 에멀젼은 분리되는 작은 경향을 지녔고, 실시예 27의 비교 예멀젼은 43일 후 안정적이었다. 그러나, 2회의 동결-해동 사이클 후에 이들 비교 에멀젼은 상 분리되었다.
실시예 23 및 25의 겔은 대략 크기 35㎛인 단편을 부여하기 위하여 기계적으로 처리되었다.
실시예 23의 겔은 121℃에서 21분간 오토클레이브 멸균을 실시하였으나, 외관이나 특성의 변화는 없었다.

Claims (20)

  1. (i) 가교결합된 키토산과 물을 포함하는 키토산 하이드로겔; 및
    (ii) 상기 하이드로겔 중에 분산된 액체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 키토산 하이드로겔은 수-혼화성 용매; 또는 수-가용성 방부제, 염, 완충액, 약물, 비타민, 화장품, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하이드로겔 중에 분산된 액체는 오일, 약제학적 활성제 혹은 부형제, 화장품 성분, 비타민, 식품, 농약 활성제 혹은 부형제, 개인용 케어 성분, 또는 이들의 혼합물인 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산된 액체는 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 5 내지 30중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산된 액체 중에 가용화된 1종 이상의 수-불용성 활성 성분을 포함하는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 수-불용성 활성 성분은 약물 또는 비타민인 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄된 겔(crushed gel)의 형태인 것인 조성물.
  8. 키토산과 물을 포함하는 가교결합가능한 키토산 조성물을 제공하는 단계;
    상기 가교결합가능한 키토산 조성물 중에 액체를 분산시키는 단계; 및
    상기 키토산을 가교결합제를 이용해서 가교결합시켜 하이드로겔을 형성하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 키토산의 탈아세틸화도가 30 내지 75%인 것인, 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 키토산의 탈아세틸화도가 40 내지 60%인 것인, 조성물의 제조방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은 랜덤하게 탈아세틸화된 것인, 조성물의 제조방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 가교결합 전의 상기 키토산의 분자량이 10 내지 500kDa인 것인, 조성물의 제조방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 키토산에 대한 가교결합제의 몰비가 상기 가교결합제 중의 작용기의 수와 상기 키토산 중의 탈아세틸화된 아미노기의 수에 의거해서 0.2:1 이하인 것인, 조성물의 제조방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은, 가교결합가능한 키토산 조성물 중에, 상기 하이드로겔 중의 키토산과 물의 총 중량에 의거해서, 3중량% 이하의 양으로 존재하는 것인, 조성물의 제조방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교결합은 산성 pH에서 수행되는 것인, 조성물의 제조방법.
  16. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은 랜덤하게 탈아세틸화되고, 30 내지 75%의 탈아세틸화도를 지니며, 가교결합은 pH 6 내지 10에서 수행되는 것인, 조성물의 제조방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교결합제는, 상기 액체가 상기 키토산 조성물 중에 분산되기 전에 상기 가교결합가능한 키토산 조성물에 첨가되는 것인, 조성물의 제조방법.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어질 수 있는 조성물.
  19. 제1항 내지 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 백신, 약물 전달 제제, 화장품, 증량제(bulking agent), 점증제, 식품 첨가제, 도료 첨가제, 종이 혹은 펄프 첨가제 또는 드릴링 제공 유체(drilling servicing fluid)로서 이용하기 위한 것인 조성물.
  20. 제1항 내지 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 조성물을 포함하는 제약, 화장품, 식품, 농약 또는 개인용 케어 조성물.
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