RU2605266C2 - Композиция хитозана - Google Patents
Композиция хитозана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2605266C2 RU2605266C2 RU2012148780/15A RU2012148780A RU2605266C2 RU 2605266 C2 RU2605266 C2 RU 2605266C2 RU 2012148780/15 A RU2012148780/15 A RU 2012148780/15A RU 2012148780 A RU2012148780 A RU 2012148780A RU 2605266 C2 RU2605266 C2 RU 2605266C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- composition
- water
- hydrogel
- oil
- Prior art date
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 181
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 33
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 31
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 24
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 11
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 11
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 11
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 claims description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 4
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013503 personal care ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 3
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 claims 1
- 239000012872 agrochemical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 14
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 10
- -1 engineering Substances 0.000 description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 10
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 8
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 5
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 5
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 4
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000496 esomeprazole sodium Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/20—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing nitrogen and oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Abstract
Данное изобретение представляет композицию, содержащую: (1) гидрогель хитозана, содержащий поперечносшитый хитозан и воду; и (2) не смешивающееся с водой масло, диспергированное в гидрогеле, в количестве от 10 до 50% по массе и (3) эмульгатор, подходящий для получения эмульсии типа масло-в-воде и выбранный из неионных поверхностно-активных веществ и фосфолипидов. Технический результат, достигаемый заявленной эмульсионной композицией хитозана, заключается в предотвращении агрегации и/или слияния диспергированного в поперечносшитом хитозане материала. 9 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 27 пр.
Description
Данное изобретение относится к композиции хитозана и, в частности, к поперечносшитому хитозановому гидрогелю, содержащему диспергированную жидкость.
Коллоидные системы, в которых одно вещество равномерно диспергировано в другом, находят множество технических применений. Дисперсии и эмульсии являются примерами коллоидных систем. Дисперсия определяется как система, в которой частицы диспергированы в непрерывной фазе различного состава или состояния. Эмульсия представляет собой коллоидную систему, в которой как дисперсная фаза, так и непрерывная фаза являются жидкостями. Эмульсии типа масло-в-воде (М/В) содержат капли масла, диспергированные в водной непрерывной фазе, в то время как эмульсии типа вода-в-масле (В/М) содержат капли жидкости, диспергированные в непрерывной фазе, которая является органической жидкостью. Более сложные системы, такие как капли масла, содержащиеся в водных каплях, диспергированные в непрерывной масляной фазе (М/В/М), также известны.
Эмульсии термодинамически неустойчивы, что означает, что для предотвращения агрегации или слияния дисперсной фазы необходима стабилизация. Поэтому используют эмульгаторы для повышения коллоидной стабильности эмульсий. Эмульгаторы являются поверхностно-активными веществами, которые адсорбируются на границе раздела фаз между дисперсной фазой и непрерывной фазой, снижая поверхностное натяжение. Эмульгаторы стабилизируют эмульсии за счет уменьшения скорости агрегации и/или слияния дисперсной фазы. Многие различные типы эмульгаторов известны, но существующие эмульгаторы имеют ряд недостатков. Например, широко используемые эмульгаторы, как известно, имеют низкую биологическую разлагаемость, что означает, что они накапливаются при высвобождении в окружающую среду, что может привести к загрязнению. В частности, некоторые эмульгаторы, как известно, являются токсичными для обитателей моря.
Вследствие термодинамической неустойчивости эмульсий отделение жидких фаз может произойти, если эмульсии хранят в течение длительных периодов времени. Дополнительно многие эмульсии чувствительны к воздействиям окружающей среды, таким как сдвигающие усилия и изменения температуры. Это означает, что упаковка, хранение и транспортировка эмульсий для коммерческого использования может быть проблематичной. Несмотря на эти недостатки эмульсии находят применение во многих отраслях промышленности, таких как фармацевтическая, косметическая, пищевая, агрохимическая, нефтяная, машиностроительная, текстильная и бумажная, а также продукты бытовой промышленности и продукты личной гигиены. Во многих из этих отраслей существует текущая необходимость в более стабильных эмульсиях.
В фармацевтическом секторе разработка нерастворимых в воде лекарственных средств представляет для ученых в этой области техники значительные трудности. Для того чтобы улучшить растворимость in vivo и, следовательно, улучшить биодоступность препарата, нерастворимые в воде препараты часто обеспечивают в водной среде вместе с поверхностно-активными веществами или агентами доставки на основе наночастиц. Противораковое лекарственное средство паклитаксел, например, в настоящее время представлено в виде концентрированного раствора в Cremophor EL (макроголглицерин рицинолеат) и этаноле. В данной конкретной системе доставки воду первоначально избегают, так как паклитаксел чувствителен к воде, в которой он медленно гидролизуется. Затем раствор разбавляют водным физиологическим раствором, например раствором Рингера, перед инфузией. Использование Cremophor EL было связано с побочными эффектами, такими как тяжелые анафилактоидные реакции гиперчувствительности.
Поэтому остается необходимость в данной области техники в композициях, которые преодолеют описанные выше недостатки.
Соответственно, данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую: (i) гидрогель хитозана, содержащий поперечносшитый хитозан; и (ii) жидкость, диспергированную в гидрогеле.
Данное изобретение также представляет способ изготовления композиции в соответствии с данным изобретением, где способ включает: обеспечение поперечносшитой композиции хитозана, содержащей хитозан и воду; диспергирование жидкости в поперечносшиваемой композиции хитозана; и поперечную сшивку хитозана агентом поперечной сшивки с образованием гидрогеля.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает гидрогели хитозана, которые могут быть использованы для обеспечения более стабильных коллоидных систем.
Данное изобретение будет теперь описано со ссылкой на прилагающиеся чертежи, в которых:
Фиг.1 демонстрирует фотографию эмульсий в соответствии с данным изобретением и сравнительных эмульсий после отстаивания в течение 30 минут;
Фиг.2 демонстрирует фотографию эмульсий после отстаивания в течение 22 часов; и
Фиг.3 демонстрирует фотографию эмульсий после отстаивания в течение 6 дней.
Композиция в соответствии с данным изобретением содержит жидкость, диспергированную в гидрогеле. Это означает, что не смешивающиеся с водой капли жидкости распределены в мелкодисперсном состоянии по всему гидрогелю. Композиции, согласно данному изобретению, следовательно, являются аналогами эмульсий, где капельки жидкости диспергированы в непрерывной фазе гидрогеля хитозана. Под гидрогелем следует понимать коллоидный гель, в котором вода является дисперсионной средой
Повышенная стабильность композиции согласно данному изобретению позволяет композициям храниться в течение длительных периодов времени. Кроме того, считают, что низкие концентрации эмульгатора могут быть использованы для создания стабильной эмульсии. Хотя и не желая быть связанными теорией, считается, что поперечносшитый хитозан, представленный в гидрогеле, производит структуры клеточного типа вокруг диспергированных капелек жидкости, что помогает предотвратить агрегацию или слияние диспергированного материала.
Хитозан является линейным полисахаридом, состоящим из 1,4-бета-связанных D-глюкозаминовых и N-ацетил-D-глюкозаминовых остатков. Хитозан получают путем щелочного деацетилирования хитина, который является полимером N-ацетил-D-глюкозамина, найденного в панцирях ракообразных. Хитозан с высокой молекулярной массой и/или высокой степенью N-деацетилирования практически нерастворим в воде, однако его соли с одноосновными кислотами имеют тенденцию к растворимости в воде. Средняя рКа глюкозаминовых остатков составляет около 6,8 и полимер образует растворимые в воде соли, например, с HCl, уксусной кислотой и гликолевой кислотой.
Хитозан является биоразлагаемым, нетоксичным и антимикробным. Кроме того, его катионная и гидрофильная природа делает его привлекательным в фармацевтических препаратах
Хитозан характеризуется молекулярной массой и степенью деацетилирования. Хитозаны различной молекулярной массы и степени деацетилирования могут быть изготовлены путем изменения условий щелочной обработки хитина. Коммерчески хитозаны характеризуются вязкостью и данной средней молекулярной массой. Коммерчески доступные хитозаны обычно имеют молекулярную массу в диапазоне от 4 до 2000 кДа и среднюю степень деацетилирования от 66 до 95%.
Хитозан является полидисперсным по природе, т.е. содержит смесь цепей различной длины. Хитозан, который используют в соответствии с данным изобретением, предпочтительно имеет вязкость до 15000 мПа перед поперечной сшивкой, предпочтительно - от 2 до 10000 мПа, более предпочтительно - от 5 до 2000 мПа и наиболее предпочтительно - от 10 до 1000 мПа, при измерении как 1% масса/объем раствора в 1% водном растворе уксусной кислоты при температуре 25°С с использованием вращающегося вискозиметра при вращении шпинделя 20 оборотов/мин. Вязкость раствора является показателем средней молекулярной массы хитозана, с пониманием того, что хитозан является полимерным материалом, имеющим распределение молекул различной длины цепи. Хитозан предпочтительно имеет средневзвешенную молекулярную массу от 10 до 500 кДа. Средневзвешенная молекулярная масса может быть определена с помощью методов рассеяния света.
Характер деацетилирования хитозана также имеет важное значение для его свойств. Коммерчески доступный хитозан, как правило, имеет блочную структуру, что означает, что хитозан включает блоки N-ацетил-D-глюкозаминовых остатков или блоки хитинообразного полимера. Все потому, что хитин, как правило, выделяют в твердофазном процессе из панцирей ракообразных. В таких процессах, в которых панцири остаются нерастворенными на протяжении всего процесса, панцири обрабатывают сильной щелочью с изготовлением частично деацетилированного хитозана. Однако поскольку хитин первоначально находится в виде панциря ракообразных, гидроксид-ионы щелочи имеют тенденцию действовать преимущественно на моносахаридные единицы на поверхности панциря; моносахаридные единицы в центре относительно толстого панциря не имеют тенденции к обнаружению гидроксид-ионов и, следовательно, сохраняют характер N-ацетильного замещения.
Растворимость хитозана зависит от длины цепи хитозана, степени деацетилирования, распределения ацетильной группы в цепях и внешних условий, таких как ионная сила, pH, температура и растворитель. В сущности большинство коммерчески доступных немодифицированных хитозанов имеют степень деацетилирования более 80% и не растворяются в водном растворе при pH выше приблизительно 6: выше этого pH они осаждаются из водных растворов.
Если гидрогель является целевым продуктом, то существенно, чтобы хитозан и поперечносшитое производное оставались в растворе и чтобы избегалось их осаждение.
Гидрогели хитозана для использования в данном изобретении могут быть получены с помощью известных способов поперечной сшивки хитозана. В этих способах гидрогели хитозана получают путем солюбилизации хитозана в водном растворе и поперечной сшивки хитозана. Таким образом, коммерчески доступный хитозан поперечно сшит в водном растворе при pH, при котором хитозан является растворимым, как правило, в кислотном растворе, например, pH 4-5. Эти гидрогели являются стабильными при низком pH (pH 5 или меньше) и поэтому полезны в композициях в соответствии с данным изобретением, если низкое pH является обязательным для любого конкретного целевого применения.
Предпочтительно гидрогель хитозана в соответствии с данным изобретением получают из хитозана, имеющего степень диацетилирования 75% или менее, более предпочтительно - 70% или менее, более предпочтительно - 65% или менее, более предпочтительно - 60% или менее и наиболее предпочтительно - 55% или менее. Хитин полностью нерастворим в воде и становится в некоторой степени растворимым, если степень диацетилирования составляет 30% или более. Хитозан в соответствии с данным изобретением, таким образом, предпочтительно имеет степень диацетилирования выше 35%, предпочтительно имеет степень диацетилирования выше 40% и наиболее предпочтительно - степень диацетилирования выше 45%.
Несмотря на то что хитозан, который используют для получения гидрогеля в соответствии с данным изобретением, может иметь блокирующий характер деацетилирования, преимущественно хитозан, который используют для получения гидрогеля в соответствии с данным изобретением, случайным образом деацетилирован. То есть хитозан обладает случайным характером ацетилированных и деацетилированных единиц моносахарида. Одним из способов определения природы моносахаридов является определение частот ближайшего окружения с помощью ЯМР и сравнение частот, полученных статистическими моделями, см. WO 03/011912.
Хитозан, имеющий случайное деацетилирование, может быть получен путем обработки хитина в растворе в тщательно контролируемых условиях либо полного деацетилирования хитина, а затем повторного ацетилирования в растворе, чтобы обеспечить необходимую степень деацетилирования. См. Т.Sannan et al Makromol. Chem. 177, 3589-3600, 1976; X.F.Guo et al, Journal of Carbohydrate Chemistry 2002, 21, 149-61; и К.М.Varum et al Carbohydrate Polymers 25, 1994, 65-70. Хитозан в соответствии с данным изобретением преимущественно может быть изготовлен ацетилированием и/или деацетилированием хитозана в фазе раствора с обеспечением случайного характера деацетилирования.
Преимущественно хитозан, который используют для производства гидрогеля, в соответствии с данным изобретением, имеет степень деацетилирования 75% или менее и имеет случайное деацетилирование.
Хитозан, имеющий степень деацетилирования ниже 75% и имеющий случайное деацетилирование, имеет более высокую растворимость в воде по сравнению с типичными коммерчески доступными хитозанами. Хитозаны с низким деацетилированием/случайным деацетилированием растворимы при более высоком pH, что означает, что реакции поперечного сшивания для получения гидрогеля могут иметь место при более высоком pH. Преимуществ этого несколько. Возможность использовать более высокое pH является полезной в плане значительного увеличения реакционной способности аминогрупп с остатками глюкозамина. Это делает соединения более эффективными и позволяет использовать значительно более низкие концентрации поперечносшивающих реагентов для достижения определенной степени поперечной сшивки, что приводит к низкой стоимости производства. Еще одним преимуществом является то, что побочные реакции сохраняются на низком уровне. Другим полезным и важным аспектом использования низкой концентрации поперечносшивающего агента является то, что, когда образованные гидрогели предназначены для медицинского применения, токсические побочные эффекты в результате взаимодействия поперечносшивающего агента и его биологической среды могут быть сведены к минимуму.
Несмотря на то что поперечное сшивание хитозана, имеющего степень деацетилирования ниже 75% и имеющего случайное деацетилирование, может быть осуществлено при кислом pH, например pH 4-5, поперечное сшивание преимущественно осуществляют при pH 6 или выше. Даже более предпочтительным является использование pH выше 6,3. Также предпочтительно использовать pH, которое в незначительной степени разрушает поперечносшивающий реагент путем гидролиза или посредством реакции элиминирования. Типичные условия реакции представляют собой щелочные условия, предпочтительно с использованием pH ниже 10, более предпочтительно - ниже 9,5 и наиболее предпочтительно - ниже 9,0. Гели, которые получают в соответствии с этим предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения, являются особенно предпочтительными, поскольку они имеют низкую токсичность и они могут быть изготовлены, чтобы быстро разлагаться. Как упоминалось выше, гели не осаждаются при воздействии нейтральных и щелочных условий. Они также обладают жесткостью, которая позволяет дальнейшую механическую обработку, например, так называемые "разбитые гели", полезные в огромном количестве применений.
Поперечносшивающие агенты, пригодные для использования в данном изобретении, содержат по меньшей мере два реакционноспобных сайта, которые являются электрофилами, предназначенными для того, чтобы легко реагировать с аминами. Если поперечносшивающий агент имеет два реакционноспособных сайта, то он бифункционален и может, таким образом, реагировать с двумя аминогруппами, например двумя глюкозаминовыми единицами в различных хитозановых цепях. Расстояние между реакционноспособными группами может быть увеличено путем фрагмента-спейсера. Такой спейсер - часто алифатическая цепь или полиэфирный конструкт, например поли- или олигоэтиленгликоли. Преимущественно поперечносшивающий агент является би-, три- или тетрафункциональным, хотя би- или трифункциональный является предпочтительным, а бифункциональный является наиболее предпочтительным. Предпочтительно использовать бифункциональные Поперечносшивающие агенты, которые легко реагируют при pH, близких или выше рКа (примерно 6,8) глюкозаминов в полимерных цепях в реакциях с высокими выходами и в которых поперечносшивающая молекула расходуется в значительной степени. Также предпочтительно, чтобы поперечносшивающая молекула не образовывала побочных продуктов, которые должны быть удалены перед использованием. Многие поперечносшивающие агенты предназначены для элиминирования отходящей группы при взаимодействии. В таких случаях поперечносшивающие агенты, которые элиминируют нетоксичные компоненты, являются предпочтительными. Типичными примерами таких поперечносшивающих функциональных групп являются реакционноспособные эфиры, акцепторы Майкла и эпоксиды. Подходящие поперечносшивающие агенты известны и включают гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат (Ann. Pharm. Fr. 58 47-53, 2000), глутаральдегид (Ind. Eng. Chem. Res. 36: 3631-3638, 1997), глиоксаль (US 5489401), диэтилскварат (Macromolecules 31: 1695-1601, 1998), диэпоксиды, такие как диглицидиловый эфир (US 5770712), триполифосфат (J Appi Polym Sci 74: 1093-1107, 1999), генипин (J Polym Sci A: Polym Chem 38, 2804-2814, 2000, Biomaterials. 23, 181-191, 2002), формальдегид (J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 38, 474, 2000, Bull. Mater. Sci., 29, 233-238, 2006). Преимущественные поперечносшивающие молекулы являются сложноэфирными производными сквароновой кислоты, диэпоксидов и производных акриламидов. Наиболее предпочтительным является диэтилскварат (3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион) и его структурно близкие родственные аналоги. Другие предпочтительные поперечносшивающие агенты представляют собой 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир, производные акриламида и их структурно близкие родственные аналоги.
Структура гидрогеля в соответствии с данным изобретением зависит от концентрации хитозана и количества использованного поперечносшивающего реагента. Таким образом, гидрогели, имеющие более высокую вязкость, могут быть изготовлены с помощью более высокой концентрации хитозана в гидрогеле либо за счет увеличения количества поперечных связей. В общем предпочтительнее иметь более высокие концентрации хитозана и более низкие концентрации поперечносшивающего агента для достижения желаемой природы геля. Предпочтительно свести к минимуму количество использованного поперечносшивающего агента, в частности, для фармацевтического применения, так как поперечносшивающие агенты могут вызывать иммунный ответ или токсичные побочные реакции, если не полностью израсходуются.
Молярное соотношение поперечносшивающего агента и хитозана основано на количестве функциональных групп в поперечносшивающем агенте, и количество доступных аминогрупп в хитозане составляет предпочтительно 0,2:1 или менее, более предпочтительно - 0,16:1 или менее и наиболее предпочтительно - 0,1:1 или менее. Молярное соотношение основано на количестве групп, доступных для поперечной сшивки на поперечносшивающем агенте и хитозане. Для поперечносшивающего агента это будет зависеть от функциональности (би-, три-, тетрафункциональные и т.д.), а для хитозана - от доступности аминогрупп (только деацетилированные аминогруппы будут реакционноспособными). Очевидно, что количество доступных аминогрупп будет определяться степенью деацетилирования хитозана.
По контрасту с поперечносшитыми гидрогелями в соответствии с данным изобретением эмульсии типа масло-в-воде, основанные на непоперечносшитом хитозане, были предложены (см. Mun et al, Journal of Colloid and Interface Science, 2006, 296, 581-590; Laplante et al. Carbohydrate Polymers, 2005, 59, 425-434; Laplante et al. Food Hydrocolloids, 2005, 19, 721-729; и Helgason et al, Journal of Aquatic Food Product Technology, 2008, 17, 3, 216-233). Тем не менее, эти документы раскрывают другой подход. Данные документы предполагают, что для того чтобы обеспечить эффективную стабилизацию, хитозан должен адсорбироваться на поверхности стабилизированных поверхностно-активным веществом капель для образования многослойной эмульсии. Однако большая изменчивость характеристик хитозана, таких как молекулярная масса и степень деацетилирования, затрудняет достижение эффективной стабилизации таким образом. Более того, было обнаружено, что композиции в соответствии с данным изобретением, которые содержат жидкость, диспергированную в поперечносшитом гидрогеле хитозана, улучшали стабильность по сравнению с композициями, содержащими непоперечносшитый хитозан.
Хитозан преимущественно присутствует в композиции в соответствии с данным изобретением в количестве 3% по массе или менее на основе общей массы хитозана и воды в гидрогеле. Более предпочтительным является использование количества 2% по массе или менее. Предпочтительное количество хитозана - выше 0,3% по массе в расчете на общую массу хитозана и воды в гидрогеле, предпочтительно - 0,75% по массе или более. Вода может присутствовать в гидрогеле в размере до 99,7% по массе в расчете на общую массу хитозана и воды в гидрогеле. Однако во многих случаях комбинация воды и одного или более других растворителей может быть использована в зависимости от характера целевого использования образованных систем эмульсий. Примерами таких растворителей являются смешивающиеся с водой растворители, такие как спирты (например, этанол, глицерин, этиленгликоль или пропиленгликоль), полиэтилен или полипропиленгликоли, ДМСО, ацетон, ДМФ, глюкофуран, метилпирролидон, транскутол и их комбинации.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут, необязательно, содержать материалы, которые смешиваются или растворимы в матрице гидрогеля, такие как консерванты, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и буферы.
Композиции в соответствии с данным изобретением содержат жидкость, диспергированную в гидрогеле. В предпочтительном варианте воплощения композиция в соответствии с данным изобретением содержит растворимый в воде активный агент, который растворяется в гидрогеле. Подходящие активные агенты включают растворимые в воде лекарственные средства, витамины и косметические ингредиенты. Количество активного агента, который присутствует, будет варьироваться в зависимости от типа активного ингредиента и целевого использования, но активный ингредиент может присутствовать в количестве от 0,005 до 15% по массе, например, на основе общей массы композиции.
Подходящие жидкости не смешиваются с водой и включают любую жидкость, которая в состоянии сформировать дисперсную фазу в эмульсии типа масло-в-воде. Примеры подходящих жидкостей хорошо известны и включают не смешивающиеся с водой масла, фармацевтически активные агенты и эксципиенты, косметические ингредиенты, витамины, пищевые продукты, агрохимические активные агенты и добавки, а также ингредиенты для личной гигиены.
Было установлено, что композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать до 50% по массе диспергированной жидкости на основе общей массы композиции и все еще оставаться стабильными. Использование поперечносшитого хитозана значительно повышает стабильность эмульсии. Это увеличение стабильности позволяет использовать высокие пропорции диспергированной жидкости. Диспергированная жидкость преимущественно присутствует в количестве от 5 до 30% по массе от общей массы композиции.
Диспергированная жидкость может содержать смесь веществ, при условии что смесь диспергируется в воде. Например, диспергированная жидкость может содержать смесь из двух или более жидкостей, которые не смешиваются с водой, или смесь не смешивающихся с водой жидких и твердых частиц, диспергированных в не смешивающейся с водой жидкости.
В одном предпочтительном варианте воплощения данного изобретения один или более нерастворимых в воде активных ингредиентов солюбилизированы в дисперсной жидкости. Согласно этому варианту воплощения данного изобретения нерастворимое в воде лекарственное вещество или витамин, например, солюбилизировано в не смешивающейся с водой жидкости, которая диспергирована в гидрогеле. Многие примеры нерастворимых в воде активных ингредиентов известны специалистам в данной области техники и включают репелленты от насекомых; красители; лекарственные средства, например цитостатики, такие как паклитаксел, противовоспалительные агенты, такие как будесонид, и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин; и витамины, такие как витамин D и витамин А. Если композиция содержит лекарственное средство, например диспергированная жидкость должна быть фармацевтически приемлемым жидким носителем, который не смешивается с водой. Примеры включают липиды, например фосфолипиды, триацилглицерины, ди- и моноалкильные сложные эфиры глицерина и жирные кислоты, включая омега-3 жирные кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). Как правило, такие масла и липиды представляют собой кунжутное масло, подсолнечное масло, оливковое масло, рапсовое масло, Миглиол® 812 (каприловый/каприновый триглицерид), парафиновое масло и ланолин.
Если композиции в соответствии с данным изобретением содержат диспергированную жидкость, эмульгатор обеспечивают в целях стабилизации капель жидкости. Любой эмульгатор, который подходит для изготовления эмульсии типа масло-в-воде, может быть использован. Эмульгаторы могут быть анионными, катионными или неионными или их комбинациями. Подходящие эмульгаторы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают алкилсульфонаты, алкилсульфосукцинаты, фосфолипиды, такие как лецитины, протеины, полиэтиленгликоль-гидрогенизированные касторовые масла, сополимеры окиси этилена и окиси пропилена (такие как те, которые доступны под торговой маркой Pluronic®), полиэтиленоксидные эфиры жирных кислот (например, те, которые доступны под торговой маркой Myrj®), полиэтиленоксидные эфиры жирных спиртов (например, те, которые доступны под торговой маркой Брий®), сорбитановые эфиры жирных кислот (например, те, которые доступны под торговой маркой Спан®), алкилфенолэтоксилаты (например, те, которые доступны под торговой маркой Тритон®) и полиэтиленоксидные сорбитановые эфиры жирных кислот (например, те, которые доступны под торговой маркой Твин®). В предпочтительном варианте воплощения композиция в соответствии с данным изобретением дополнительно содержит фосфолипиды. Фосфолипид может преимущественно образовывать липосомальную фазу, которая стабилизируется гидрогелем хитозана.
Эмульгатор присутствует в количестве, которое подходит для стабилизации эмульсии типа масло-в-воде и может быть легко определено специалистом в данной области техники. Неожиданно было обнаружено, что композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать относительно низкие количества эмульгатора и все еще придавать эмульсии более высокую стабильность, чем у соответствующей непоперечносшитой эмульсии. Хотя и не желая быть связанными теорией, считается, что использование поперечносшитого хитозана значительно повышает стабильность эмульсии, что позволяет снизить концентрации эмульгаторов, которые будут использоваться. Эмульгатор, таким образом, может присутствовать в композиции в соответствии с данным изобретением в количестве от 0,2 до 25% по массе, более предпочтительно - от 0,2 до 5,0% по массе в расчете на массу диспергированной жидкости.
В предпочтительных вариантах воплощения в соответствии с данным изобретением было обнаружено, что количество эмульгатора можно существенно уменьшить предоставлением композиции наивысшей стабильности соответствующей эмульсии, содержащей непоперечносшитый хитозан, в котором концентрация эмульгатора была в пять раз выше. Дополнительно могут быть изготовлены стабильные композиции с очень высоким содержанием липидов, 50%, в том числе в условиях, которые обычно считаются более строгими, например, в физиологической концентрации соли.
Как уже говорилось выше, композиции получают путем обеспечения поперечносшитой композиции хитозана, содержащей хитозан и воду; диспергирования жидкости в поперечносшиваемой композиции хитозана, и поперечной сшивки хитозана агентом поперечной сшивки с образованием гидрогеля. Считается, что поперечносшитый хитозан, обеспеченный в гидрогеле, производит структуру клеточного типа вокруг диспергированных капелек жидкости, что способствует предотвращению агрегации или слияния диспергированного вещества. В способе изготовления гидрогеля по меньшей мере некоторые из поперечных сшивок, следовательно, происходят после того, как жидкость была диспергирована в композиции поперечносшиваемого хитозана.
Жидкость для дисперсии добавляют в композицию поперечносшиваемого хитозана и перемешивают. Высокоскоростные смесители, которые подходят для использования в приготовлении эмульсий и коллоидных суспензий, могут быть использованы и они хорошо известны. Гомогенизацию под высоким давлением также широко используют для этой цели.
Поперечносшивающий агент может быть добавлен к композиции поперечносшиваемого хитозана перед, одновременно с или после жидкости для диспергирования. Преимущественно поперечносшивающий агент добавляют в композицию поперечносшиваемого хитозана перед тем, как жидкость диспергируют в композиции хитозана. Это означает, что реакция поперечной сшивки начинается перед тем, как жидкость диспергируют в композиции. Однако жидкость должна быть диспергирована в композиции хитозана перед завершением реакции поперечной сшивки. В соответствии с этим предпочтительным вариантом воплощения жидкости могут быть легко диспергированы в композиции поперечносшиваемого хитозана просто путем перемешивания магнитной мешалкой при комнатной температуре: высокоскоростной смеситель не требуется.
Поперечносшиваемый хитозан должен оставаться солюбилизированным в водной среде, в то время как происходит реакция поперечной сшивки. Как обсуждалось выше, pH может быть отрегулировано для того, чтобы хитозан оставался растворимым. Таким образом, для многих коммерчески доступных хитозанов реакция поперечной сшивки будет происходить в кислом pH, как правило, pH от 4 до 5. Тем не менее, хитозан с низкой степенью деацетилирования предпочтительного варианта воплощения в соответствии с данным изобретением может быть поперечно сшит при более высоком pH, как правило, pH от 6 до 10, предпочтительно - от 6 до 8.
Если композиция в соответствии с данным изобретением содержит вещества, которые могут смешиваться или растворяться в гидрогелевой матрице, такие как активные агенты, консерванты, неорганические соли и буферы, они могут быть легко добавлены к композиции поперечносшиваемого хитозана перед тем, как диспергировать жидкость в композиции, и перед тем, как происходит поперечная сшивка.
Если композиция в соответствии с данным изобретением содержит одно или более нерастворимых в воде активных веществ, растворенных в диспергированной жидкости, нерастворимые в воде вещества солюбилизируют в жидкости перед диспергированием жидкости в композиции поперечносшиваемого хитозана.
Гидрогель в соответствии с данным изобретением получают в виде блока, который может быть выделен без дальнейшей обработки. Гидрогель может быть обработан, чтобы обеспечить более мелкие блоки или фрагменты, с использованием традиционных методов, известных в данной области техники. Этот изготовленный в результате "разломанный гель" может быть изготовлен с различными размерами блоков/фрагментов в зависимости от целевого использования разломанного геля. Если блоки получают небольшими, они становятся инъецируемыми через тонкую иглу.
В одном варианте воплощения данного изобретения вещества могут быть добавлены в композицию после того, как композиция была переработана в разломанный гель.
Вязкость геля может быть измерена при помощи реометра, такого как прибор Bohlin Gemini VOR, используемый для измерительной ячейки геометрии типа конус-плоскость диаметром 40 мм и углом конуса 4° при 25°С.
Данное изобретение будет теперь описано со ссылкой на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения.
Примеры
Хитозан с низкой степенью N-деацетилирования и имеющий случайный характер деацетилирования был изготовлен, главным образом, в соответствии с принципами, изложенными в: Sannan Т, Kurita К, Iwakura Y., Studies on Chitin, 1. Die Makromolekulare Chemie 1975, 0, 1191-5; Sannan Т, Kurita К, Iwakura Y.,, Studies on Chitin, 2. Makromol. Chem. 177, 3589-3600, 1976; Guo X, Kikuch, Matahira Y, Sakai K, Ogawa K., Water-soluble chitin of low deacytylaion rate, Journal of Carbohydrate Chemistry 2002, 21, 149-61; и WO 03/011912.
Материалы
Хитозан, степень деацетилирования 48%, вязкость 354 мПа (хитозан DD 48%)
Хитозан, степень деацетилирования 63%, вязкость 230 мПа (хитозан DD 63%)
Хитозан, степень деацетилирования 49%, вязкость 69 мПа (хитозан DD 49%)
Хитозан, степень деацетилирования 44%, вязкость 450 мПа (хитозан DD 44%)
PBS - фосфатно-солевой раствор
Рапсовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, Miglyol 812 (каприловый/каприновый триглицерид) - жидкости, не смешивающиеся с водой
Полисорбат 60, Твин 20, Брий 52, Тритон Х-100, Фозал 53 МСТ - эмульгаторы
3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион (диэтилскварат) - поперечносшивающий агент
Пропиленгликоль, ПЭГ 400, этанол - смешивающиеся с водой нетоксичные растворители
Витамин D3, эзомепразол натрий, паклитаксел, буденозид - плохо растворимые в воде активные агенты
Метил-4-гидроксибензоат, пропил-4-гидроксибензоат - водорастворимый активный агент
А. Сравнение эмульсий, изготовленных в PBS, хитозана и поперечносшитого хитозана.
Изготовление раствора хитозана 1,25% масса/объем (100 мл)
Хитозан DD 48% (1,25 г) добавляли в стакан, оснащенный мешалкой. Добавляли воду (приблизительно 80 мл) и pH регулировали путем добавления по каплям соляной кислоты (2Мводн) при постоянном перемешивании. Когда хитозан растворялся, pH доводили до 6,6 и объем доводили до 100 мл.
Изготовление раствора хитозана 0,625% масса/объем (100 мл)
К раствору хитозана, изготовленному выше (50 мл), добавляли идентичный объем воды и раствор тщательно смешивали.
Изготовление маточных растворов рапсового масла - полисорбата
Маточный раствор А:
Полисорбат 60 (2 г) перемешивали при комнатной температуре в рапсовом масле (25 г) до образования гомогенного и слегка мутного раствора.
Маточный раствор В:
Полисорбат 60 (380 мг) перемешивали при комнатной температуре в рапсовом масле (25 г) до образования прозрачного раствора.
Изготовление диэтилскваратного маточного раствора в этаноле
(3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион) (50 мкл) растворяли в этаноле (950 мкл).
Активация раствора хитозана 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дионом
К маточному раствору хитозана (50 мл), описанному выше, добавляли диэтилскваратный маточный раствор (315 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 15 минут для обеспечения эффективного смешивания перед использованием в изготовлении эмульсий.
Изготовление эмульсий, общая процедура.
Водную фазу, содержавшую PBS, хитозан или хитозан и поперечносшитый агент, тщательно перемешивали при помощи магнитной мешалки на магнитном перемешивающем устройстве. К водной фазе затем медленно добавляли маточный раствор рапсовое масло/полисорбат 60. Белая эмульсия легко образовывалась, и эмульсии перемешивали в течение приблизительно 1 минуты. Для дальнейшего обеспечения хорошего смешивания эмульсии отсасывали и впрыскивали в пипетке Пастера (приблизительно 5 раз).
Были изготовлены примеры 3, 4, 7, 8 и 10 и Сравнительные Примеры 1, 2, 5, 6 и 9, имеющие составы, показанные в Таблице 1.
Таблица 1 | |||||||
Пример | Маточный раствор А (г) | Маточный раствор В (г) | Хитозан, 1.25%, непоперечносшитый (г) | Хитозан, 0.625%, непоперечносшитый (г) | Активированный хитозан, 1,25% (г) | Активированный хитозан, 0,625% (г) | PBS (г) |
1 (сравн.) | 2,5 | 7,5 | |||||
2 (сравн.) | 2,5 | 7,5 | |||||
3 | 2,5 | 7,5 | |||||
4 | 5,0 | 5,0 | |||||
5 (сравн.) | 2.5 | 7,5 | |||||
6 (сравн.) | 2.5 | 7,5 | |||||
7 | 2.5 | 7,5 | |||||
8 | 5.0 | 5,0 | |||||
9 (сравн.) | 2,5 | 7,5 | |||||
10 | 2,5 | 7,5 |
После смешивания эмульсии хранят при 40°С. Растворы хитозана, содержащие поперечносшивающий агент, постепенно становятся более жесткими, и образуется гель в течение ночи. Контейнеры, содержащие поперечносшитые гели, могут быть перевернуты вверх дном, и гели не текут. Эти эмульсии также могут быть механически обработаны до "разломанных гелей», то есть небольших блоков геля, которые индивидуально разделены и имеют консистенцию геля.
Эмульсии хранят при 40°С в течение 6 дней и наблюдают разделение фаз. Эмульсии, которые образуются в PBS (Сравнительные примеры 1 и 5), были очень нестабильны, и фаза отделялась в течение нескольких минут. Остальные эмульсии не показывали никаких признаков разделения фаз через 30 минут (см. Фиг.1). Через 22 часа две из эмульсий, содержащих непоперечносшитый хитозан (Сравнительные Примеры 2 и 6), начали разделение фаз, и Сравнительный пример 9, также содержащий непоперечносшитый хитозан, имел полностью разделенные фазы (см. Фиг.2). Эмульсия Примера 10, в которой содержится низкая концентрация поперечносшитого хитозана, также имела раздел фаз через 22 часа. Эмульсии Примеров 3, 4, 7 и 8, все из которых содержали поперечносшитый хитозан, не имели раздела фаз даже после хранения при 40°С в течение 6 дней, тем не менее (см. Фиг.3).
Эмульсии Примеров 3, 4, 7 и 8 были дополнительно подвергнуты циклу замораживания-оттаивания в попытке дальнейшей дестабилизации эмульсий. Эмульсии остаются стабильными после замораживания до -18°С и оттаивания до комнатной температуры. Пример 4 имел очень маленькое количество жидкости, разделенной в верхней части фазы эмульсии.
Эмульсии Примеров 3 и 4 содержат низкую концентрацию эмульгатора, а эмульсии Примеров 4 и 8 содержат высокую концентрацию диспергированного масла. Такие эмульсии могут, таким образом, как ожидают, иметь сниженную стабильность. Как показано выше, однако, эмульсии таких примеров были неожиданно стабильными при хранении при 40°С и при последующем подвергании циклу замораживания-оттаивания.
В. Исследование различных эмульгаторов и их влияние на образование эмульсии
Изготовление раствора хитозана DD 48% 1,25% масса/массу (100 мл)
Как описано ранее.
Изготовление диэтилскваратного маточного раствора в этаноле
(3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион) (58,6 мг) растворяли в этаноле (950 мкл).
Активация раствора хитозана 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дионом
К маточному раствору хитозана (80 мл), изготовленному, как описано выше, добавляли диэтилскваратный маточный раствор (480 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 15 минут для обеспечения эффективного смешивания перед использованием в изготовлении эмульсий.
Изготовление эмульсий
Примеры 11-15, имеющие составы, показанные в Таблице 2, получали так, как описано выше. Масло и эмульгаторы предварительно смешивали перед добавлением в водную фазу.
Таблица 2 | |||||
Пример | Эмульгатор | Рапсовое масло (г) | Раствор активированного хитозана (г) | Другие ингредиенты | |
11 | Брий 52 (496 мг) | 2,6 | 7,5 | - | |
12 | Твин 20 (231 мг) | 2,5 | 7,5 | - | |
13 | Твин 60 (280 мг) | 2,5 | 7,5 | - | |
14 | Тритон-Х-100 (234 мг) | 2,5 | 7,5 | - |
Композиции хранили в течение ночи при 40°С. Все пробы затвердевали и образовывали визуально однородные и твердые "эмульсии". Композиции хранили при 40°С и отсутствие разделения фаз наблюдали через 9 дней.
С. Эмульсии хитозана в качестве носителей лекарственных средств и эмульсии, образованные в условиях солевых растворов
Изготовление раствора хитозана (1,38 масса/массу) (64 мл)
Хитозан DD 63% (882 мг) растворяли путем добавления по каплям 2М HCl при постоянном перемешивании. pH доводили до 6,8 и объем доводили до 64 мл.
Изготовление диэтилскваратного маточного раствора в этаноле
(3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион) (57 мг) растворяли в этаноле (950 мкл).
Изготовление маточного раствора рапсового масла - полисорбата
Маточный раствор А:
Полисорбат 60 (2 г) перемешивали при комнатной температуре в рапсовом масле (25 г) до образования гомогенного и слегка мутного раствора.
Изготовление эмульсий
Примеры 15-19, имеющие составы, показанные в Таблице 3, получали так, как описано выше. Гидрофобные лекарственные средства/витамины растворяли/предварительно смешивали в их соответствующих гидрофобных фазах, перед тем как их добавляли к раствору активированного хитозана. В Примере 19 в данной заявке ниже NaCl растворяли в хитозансодержащей фазе перед добавлением гидрофобной фазы.
Таблица 3 | ||||
Пример | Гидрофобная фаза | Лекарственное средство (мг) | Раствор активированного хитозана | Раствор активированного хитозана |
(г) | +NaCl (г) | |||
15 | Маточный раствор А (2,52 г) | Паклитаксел (17,25) | 7,5 | |
16 | Рапсовое масло (1,1 г), ПЭГ 400 (1,1 г), Полисорбат 60 (127 мг) | Паклитаксел (8,6) | 7,5 | |
17 | Этанол (1 мл), пропиленгликоль (1 мл), рапсовое масло (606 мг) | Будезонид (4,70) | 7,5 | |
18 | Касторовое масло (2,6 г), Полисорбат 60 (209 мг) | Будезонид (4,34) | 7,5 | |
19 | Маточный раствор А (2,5 г) | 7,5+83,5 мг NaCl* | ||
* Концентрация хлорида натрия в фазе хитозана составляет 1,1% (физиологическое состояние составляет приблизительно 0,9%) |
Композиции хранили всю ночь при 40°С. Все композиции затвердевали и образовывали визуально гомогенные и твердые "эмульсии".
D. Эмульсии хитозана в качестве носителей лекарственных средств, витаминов и консервантов
Изготовление раствора хитозана (1,0 масса/массу) (80 мл)
Хитозан DD 49% (800 мг) растворяли путем добавления по каплям 2М HCl при постоянном перемешивании. pH доводили до 6,7 и объем доводили до 80 мл.
Изготовление диэтилскваратного маточного раствора в этаноле
(3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион) (58 мг) растворяли в этаноле (950 мкл).
Активация раствора хитозана 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дионом
К 30 мл раствора хитозана, описанного выше, добавляли диэтилскваратный маточный раствор (157 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 15 минут для обеспечения эффективного смешивания перед использованием в изготовлении эмульсий.
Изготовление маточного раствора рапсового масла - полисорбата
Полисорбат 60 (2 г) перемешивали при комнатной температуре в рапсовом масле (25 г) до образования гомогенного и слегка мутного раствора.
Изготовление маточного раствора витамина D3
Витамин D3 (5,7 мг) растворяли в Миглиол 812 (2,97 г)
Изготовление маточного раствора эзомепразола
Na-эзомепразол (43,5 мг) и 2 М HCl (1,0 эквив., 63 мкл) добавляли к перемешанному раствору Фозаля 53 МСТ (1,6 г) и Миглиола 812 (1,8 г). Желтая жидкая фаза постепенно становилась более красной по мере растворения омепразола и имела цвет темного красного вина, когда вещество было полностью растворено.
Изготовление эмульсий
Примеры 20-22, имеющие составы, описанные в Таблице 4, были изготовлены так, как описано здесь выше. Гидрофобные лекарственные средства/витамины растворяли/предварительно смешивали в их соответствующих гидрофобных фазах перед добавлением в раствор активированного хитозана. В Примере 22 ниже метил-4-гидроксибензоат и пропил-4-гидроксибензоат растворяли в хитозансодержащей фазе перед добавлением гидрофобной фазы.
Таблица 4 | ||||
Пример | Гидрофобная фаза | Эмульгатор (мг) | Лекарственное средство, витамин или консервант (мг) | Раствор активированного хитозана (г) |
20 | Витамин D3 маточный раствор (2,5 г) | Фозал 53 NCT (110 мг) | Витамин D3, (4,9) | 7,5 |
21 | Омепразол маточный раствор (2,5 г) | Омепразол (32) | 7,5 | |
22 | Рапсовое маслополисорбат (2,5) | метил-4-гидроксибензоат (15), пропил-4-гидроксибензоат (3) | 7,5 |
Е. Хитозановые эмульсии, изготовленные при помощи гомогенизации высокого давления и последующее исследование их физической стабильности в условиях напряжения
Коммерчески доступные масла, эмульгаторы и другие химические вещества использовали без дополнительной очистки. Дистиллированную воду использовали во всех препаратах. Соевое масло и масло триглицеридов средней цепи (МСТ) были использованы в качестве модельных масел.
Следующие фосфолипиды от Lipoid AG, Switzerland, использовали в качестве эмульгаторов:
Lipoid E80 (партия 1032632-03/908) - из яичного желтка, 80-85% фосфатидилхолин, 7-9% фосфатидилэтаноламин
Lipoid E PC S (партия 108064-03/175) - из яичного желтка, 99% фосфатидилхолин, насыщенный
Lipoid S75 (партия 776137-06/904) - из яичного желтка, 71% фосфатидилхолин
Lipoid S PC (партия 792036-01/948) - из яичного желтка, 99% фосфатидилхолин
Соевое масло было получено от Sigma (S7382; партия MKBB7610V), и МСТ масло было предоставлено Apoteket (Миглиол 812, партия А011335). Ко всем смесям эмульгатора и масла было добавлено несколько капель жирорастворимого красителя, масло red О, от Sigma (О0625, партия 039К1466). Это помогло визуализации любой потенциальной физической нестабильности, в частности ранней тенденции к разделу фаз, т.е. агрегации и расслаивания эмульсии, конечных эмульсий.
Раствор Viscosan был изготовлен путем добавления по каплям 2 М HCl (водн.) при постоянном помешивании, чтобы хитозан (DD 44%) (31,25 г) суспендировался в воде (2,5 л). При растворении хитозана pH доводили до 6,6 добавлением 1 М NaOH (водн.) и объем доводили водой до изготовления конечной концентрации 1,25% (масса/массу) хитозана в воде.
Эмульгатор был добавлен в масло, и смесь была нагрета до 70°С и смешана с помощью вихревого миксера до однородной дисперсии. Смесь масла и раствора Viscosan были предварительно нагреты на водяной бане до 60°С. Водную фазу добавляли к масляной смеси при высоких скоростях сдвига смешивания с использованием Ultra-Turrax мешалки с большими сдвиговыми усилиями (IKA, Germany) при 9000 оборотов в минуту в течение 3-4 мин.
Предварительную эмульсию (300 мл) гомогенизировали при 4/40 МПа (40/400 бар) с помощью Panda 1K лабораторного гомогенизатора высокого давления (Niro Soavi, Italy) в течение 2 мин (что соответствует примерно 2-3 циклам).
Конечную эмульсию переносили в 50 мл пластиковые пробирки (Falcon), по 30 мл в каждую пробирку. Поперечную сшивку производили путем добавления 73 мкл диэтилскварата (3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион; Acros, партия А0272633), разбавленного 1:10 в этаноле, и путем встряхивания в течение приблизительно 15 с.
Физическую стабильность эмульсий изучали в условиях напряжения, т.е. после хранения при повышенной температуре (40°С) в нескольких моментах времени в течение до 43 дней. В некоторых случаях за этим последовали три цикла замораживания-оттаивания, где каждый цикл включал замораживание при температуре -18°С и оттаивание при комнатной температуре. Каждую пробу визуально осматривали и фотографировали.
В качестве ссылок, соответствующие эмульсии получали с чистой водой и без поперечной сшивки раствора хитозана, соответственно.
Были изготовлены следующие эмульсии типа масло-в-воде (размер партии 300 г):
Пример 23
Ингредиент | % (масса/массу) |
Lipoid E80 (эмульгатор) | 1,2 |
МСТ масло | 10,0 |
Viscosan® (1,25% хитозан в воде) | До 100,0 |
Пример 24
Ингредиент | % (масса/массу) |
Lipoid S PC (эмульгатор) | 1,2 |
Соевое масло | 10,0 |
Viscosan® (1,25% хитозан в воде) | До 100,0 |
Пример 25
Ингредиент % | (масса/массу) |
Lipoid E80 (эмульгатор) | 1,2 |
Соевое масло | 40,0 |
Viscosan® (1,25% хитозан в воде) | До 100,0 |
Пример 26
Ингредиент % | (масса/массу) |
Lipoid E PC S (эмульгатор) | 1,2 |
Соевое масло | 10,0 |
Viscosan® (1,25% хитозан в воде) | До 100,0 |
Пример 27
Ингредиент % | (масса/массу) |
Lipoid S75 (эмульгатор) | 1,2 |
Соевое масло | 10,0 |
Viscosan® (1,25% хитозан в воде) | До 100,0 |
Неожиданно, после 43 дней хранения при 40°С ни одна из эмульсий не показала заметных признаков раздела фаз. Соответствующие эмульсии, которые получали с использованием чистой воды или раствора Viscosan, т.е. раствор хитозана не подвергали поперечной сшивке, были менее стабильными, что приводило к сильной агрегации и/или слиянию и последующему разделению на две макроскопические жидкие фазы, что являлось ожидаемым поведением обычных эмульсий типа масло-в-воде, которые хранят при таких жестких условиях. Две из сравнительных эмульсий с водой были немного более стабильными - сравнительная эмульсия Примера 26, которая имела небольшую тенденцию к разделу фаз, и сравнительная эмульсия Примера 27, которая была стабильной через 43 дня. Однако через два цикла замораживания-оттаивания эти сравнительные эмульсии имели разделенные фазы.
Гели в соответствии с Примерами 23 и 25 механически обрабатывали с изготовлением фрагментов размера приблизительно 35 мкм.
Гели в соответствии с Примером 23 подвергали стерилизации в автоклаве при 121°С в течение 21 минуты без изменений внешнего вида или характеристик
Claims (21)
1. Стабильная композиция хитозана в виде эмульсии, содержащая:
(1) гидрогель хитозана, содержащий поперечносшитый хитозан и воду;
(2) несмешивающееся с водой масло, диспергированное в гидрогеле, в количестве от 10 до 50% по массе в пересчете на общую массу композиции; и
(3) эмульгатор, подходящий для получения эмульсии типа масло-в-воде и выбранный из неионных поверхностно-активных веществ и фосфолипидов,
где поперечносшитый хитозан приготовлен из хитозана, состоящего из случайным образом деацетилированных линейных полисахаридов, составленных из 1,4-бета-связанных D-глюкозаминовых и N-ацетил-D-глюкозаминовых остатков, имеющих степень деацетилирования от более 35 до 75%, и поперечносшивающего агента, где молярное соотношение поперечносшивающего агента и хитозана составляет 0,2:1 или менее, исходя из количества функциональных групп в поперечносшивающем агенте и количества деацетилированных аминогрупп в хитозане.
(1) гидрогель хитозана, содержащий поперечносшитый хитозан и воду;
(2) несмешивающееся с водой масло, диспергированное в гидрогеле, в количестве от 10 до 50% по массе в пересчете на общую массу композиции; и
(3) эмульгатор, подходящий для получения эмульсии типа масло-в-воде и выбранный из неионных поверхностно-активных веществ и фосфолипидов,
где поперечносшитый хитозан приготовлен из хитозана, состоящего из случайным образом деацетилированных линейных полисахаридов, составленных из 1,4-бета-связанных D-глюкозаминовых и N-ацетил-D-глюкозаминовых остатков, имеющих степень деацетилирования от более 35 до 75%, и поперечносшивающего агента, где молярное соотношение поперечносшивающего агента и хитозана составляет 0,2:1 или менее, исходя из количества функциональных групп в поперечносшивающем агенте и количества деацетилированных аминогрупп в хитозане.
2. Композиция по п. 1, где гидрогель хитозана дополнительно содержит смешивающийся с водой растворитель, или растворимый в воде консервант, соль, буфер, лекарственное средство, витамин, косметическое средство или их смесь.
3. Композиция по п. 1 или п. 2, где масло, диспергированное в гидрогеле, дополнительно содержит фармацевтически активный агент или эксципиент, косметический ингредиент, витамин, пищевой продукт, агрохимический активный агент или эксципиент, ингредиент личной гигиены или их смесь.
4. Композиция по п. 1, где диспергированное масло присутствует в количестве от 10 до 30% по массе в пересчете на общую массу композиции.
5. Композиция по п. 1, содержащая один или более нерастворимых в воде активных ингредиентов, солюбилизированных в диспергированном масле.
6. Композиция по п. 5, где нерастворимый в воде активный ингредиент представляет собой лекарственное средство или витамин.
7. Композиция по п. 1 в виде разломанного геля.
8. Способ изготовления композиции по любому из пп. 1-7, включающий
изготовление раствора хитозана, состоящего из случайным образом деацетилированных линейных полисахаридов, составленных из 1,4-бета-связанных D-глюкозаминовых и N-ацетил-D-глюкозаминовых остатков, имеющих степень
деацетилирования от более 35 до 75%, в воде с образованием поперечносшиваемой композиции хитозана; диспергирование несмешивающегося с водой масла в поперечносшиваемой композиции хитозана; добавление эмульгатора; и поперечную сшивку хитозана поперечносшивающим агентом с образованием гидрогеля, где молярное соотношение поперечносшивающего агента и хитозана составляет 0,2:1 или менее, исходя из количества функциональных групп в поперечносшивающем агенте и количества деацетилированных аминогрупп в хитозане.
изготовление раствора хитозана, состоящего из случайным образом деацетилированных линейных полисахаридов, составленных из 1,4-бета-связанных D-глюкозаминовых и N-ацетил-D-глюкозаминовых остатков, имеющих степень
деацетилирования от более 35 до 75%, в воде с образованием поперечносшиваемой композиции хитозана; диспергирование несмешивающегося с водой масла в поперечносшиваемой композиции хитозана; добавление эмульгатора; и поперечную сшивку хитозана поперечносшивающим агентом с образованием гидрогеля, где молярное соотношение поперечносшивающего агента и хитозана составляет 0,2:1 или менее, исходя из количества функциональных групп в поперечносшивающем агенте и количества деацетилированных аминогрупп в хитозане.
9. Способ по п. 8, где хитозан имеет степень деацетилирования 40-60%.
10. Способ по п. 8 или п. 9, где хитозан перед поперечной сшивкой имеет молекулярную массу 10-500 кДа.
11. Способ по п. 8, где хитозан присутствует в поперечносшиваемой композиции хитозана в количестве 3% по массе или менее в пересчете на общую массу хитозана и воды в гидрогеле.
12. Способ по п. 8, при котором поперечную сшивку проводят при кислом рН.
13. Способ по п. 8, при котором поперечную сшивку проводят при рН от 6 до 10.
14. Способ по п. 8, при котором поперечносшивающий агент добавляют в композицию поперечносшиваемого хитозана перед диспергированием масла в композиции хитозана.
15. Стабильная композиция хитозана в виде эмульсии, получаемая способом по любому из пп. 8-14.
16. Композиция по п. 1 или п. 15 для применения в качестве вакцины, агента доставки лекарственного средства, косметического агента, агента-наполнителя, загустителя, пищевой добавки, красящей добавки, бумажной добавки или добавки бумажной массы, или технической жидкости для бурения скважин.
17. Применение композиции, определенной в любом из пп. 1-7 или 15, в качестве фармацевтической композиции, где указанные гидрогель или масло содержат фармацевтически активный агент или эксципиент.
18. Применение композиции, определенной в любом из пп. 1-7 или 15, в качестве косметической композиции, где указанные гидрогель или масло содержат косметический ингредиент.
19. Применение композиции, определенной в любом из пп. 1-7 или 15, в качестве пищевой добавки, где указанные гидрогель или масло содержат пищевой продукт.
20. Применение композиции, определенной в любом из пп. 1-7 или 15, в качестве агрохимической композиции, где указанные гидрогель или масло содержат агрохимический активный агент или эксципиент.
21. Применение композиции, определенной в любом из пп. 1-7 или 15, в качестве композиции для личной гигиены, где указанные гидрогель или масло содержат ингредиент личной гигиены.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33105310P | 2010-05-04 | 2010-05-04 | |
US61/331,053 | 2010-05-04 | ||
PCT/EP2011/056064 WO2011138155A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-04-15 | Chitosan composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012148780A RU2012148780A (ru) | 2014-06-10 |
RU2605266C2 true RU2605266C2 (ru) | 2016-12-20 |
Family
ID=44903636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012148780/15A RU2605266C2 (ru) | 2010-05-04 | 2011-04-15 | Композиция хитозана |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9555120B2 (ru) |
EP (1) | EP2566454B1 (ru) |
JP (1) | JP5968874B2 (ru) |
KR (1) | KR20130091663A (ru) |
CN (1) | CN102939076A (ru) |
AU (1) | AU2011250139B2 (ru) |
BR (1) | BR112012028194A2 (ru) |
CA (1) | CA2798083A1 (ru) |
ES (1) | ES2454776T3 (ru) |
MX (1) | MX2012012776A (ru) |
NZ (1) | NZ603479A (ru) |
PL (1) | PL2566454T3 (ru) |
RU (1) | RU2605266C2 (ru) |
WO (1) | WO2011138155A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201208275B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2675485C1 (ru) * | 2017-11-15 | 2018-12-19 | Анна Игоревна Зубова | Получение и применение агрохимической композиции на основе полидисперсного хитозана |
RU2759575C1 (ru) * | 2021-02-24 | 2021-11-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Способ профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201316082D0 (en) | 2013-09-09 | 2013-10-23 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
FR3016882A1 (fr) | 2014-01-30 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation de chitosane a haut degre d’acetylation |
GB201416080D0 (en) * | 2014-09-11 | 2014-10-29 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
US10576099B2 (en) | 2016-10-21 | 2020-03-03 | Covidien Lp | Injectable scaffold for treatment of intracranial aneurysms and related technology |
WO2021058651A1 (en) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Technische Universität München | Hydrogel compositions for the controlled and constant release of active agents |
CN110755628B (zh) * | 2019-11-13 | 2023-06-20 | 华南协同创新研究院 | 一种乏氧响应性壳聚糖药物载体及其制备方法与应用 |
CN112075547A (zh) * | 2020-06-04 | 2020-12-15 | 天津农学院 | 一种冷成型水产育苗的饵料及其制备方法和应用 |
CN114652621B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-11-07 | 宁德师范学院 | 一种高乙醇含量的壳聚糖氧化硅复合水凝胶 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2093145C1 (ru) * | 1987-09-17 | 1997-10-20 | Берингер Ингельгейм Интернациональ ГмбХ | Белковое лекарственное средство в виде гидрогеля |
US5718886A (en) * | 1996-03-11 | 1998-02-17 | Laclede Professional Products, Inc. | Stabilized anhydrous tooth whitening gel |
RU2223279C2 (ru) * | 2001-10-09 | 2004-02-10 | Майер Борис Олегович | Способ получения модифицированной хитозановой эмульсии и продуктов на ее основе |
RU2269542C1 (ru) * | 2004-12-27 | 2006-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем" | Модифицированный хитозан |
WO2009056602A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS643116A (en) | 1987-06-25 | 1989-01-06 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | Plaster for patch |
IL100096A (en) | 1991-11-20 | 1996-03-31 | Univ Ramot | Method for entrapment of active materials in chitosan |
JP2857741B2 (ja) | 1995-08-31 | 1999-02-17 | 佐賀大学長 | コーティングされた薬剤内包架橋キトサン組成物、その製造方法および薬剤徐放制御システムとしての用途 |
US5770712A (en) | 1997-03-14 | 1998-06-23 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Crosslinked hydrogel beads from chitosan |
NO20015986D0 (no) | 2001-08-02 | 2001-12-06 | Einar J Mustaparta | Produktet chitosan, samt fremstillingsmetode og anvendelse av chitosan |
US20050238702A1 (en) * | 2002-04-23 | 2005-10-27 | Netech, Inc | Medical composition containing photocrosslinkable chitosan derivative |
US20070248675A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-10-25 | Gwangju Institute Of Science And Technology | Composite comprising polysaccharide-functionalized nanoparticle and hydrogel matrix, a drug delivery system and a bone defect replacement matrix for sustained release comprising the same, and the preparation method thereof |
US20080311223A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Christine Allen | Injectable polymer-lipid blend for localized drug delivery |
CN104874007A (zh) * | 2007-08-28 | 2015-09-02 | 奥塔哥创新有限公司 | 手术用水凝胶 |
-
2011
- 2011-04-15 CN CN2011800225813A patent/CN102939076A/zh active Pending
- 2011-04-15 EP EP11716396.4A patent/EP2566454B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-15 PL PL11716396T patent/PL2566454T3/pl unknown
- 2011-04-15 ES ES11716396.4T patent/ES2454776T3/es active Active
- 2011-04-15 JP JP2013508422A patent/JP5968874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-15 MX MX2012012776A patent/MX2012012776A/es active IP Right Grant
- 2011-04-15 WO PCT/EP2011/056064 patent/WO2011138155A1/en active Application Filing
- 2011-04-15 NZ NZ603479A patent/NZ603479A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-15 RU RU2012148780/15A patent/RU2605266C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-15 CA CA2798083A patent/CA2798083A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-15 AU AU2011250139A patent/AU2011250139B2/en not_active Ceased
- 2011-04-15 US US13/696,023 patent/US9555120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-15 KR KR1020127030915A patent/KR20130091663A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-04-15 BR BR112012028194A patent/BR112012028194A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-05 ZA ZA2012/08275A patent/ZA201208275B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2093145C1 (ru) * | 1987-09-17 | 1997-10-20 | Берингер Ингельгейм Интернациональ ГмбХ | Белковое лекарственное средство в виде гидрогеля |
US5718886A (en) * | 1996-03-11 | 1998-02-17 | Laclede Professional Products, Inc. | Stabilized anhydrous tooth whitening gel |
RU2223279C2 (ru) * | 2001-10-09 | 2004-02-10 | Майер Борис Олегович | Способ получения модифицированной хитозановой эмульсии и продуктов на ее основе |
RU2269542C1 (ru) * | 2004-12-27 | 2006-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем" | Модифицированный хитозан |
WO2009056602A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2675485C1 (ru) * | 2017-11-15 | 2018-12-19 | Анна Игоревна Зубова | Получение и применение агрохимической композиции на основе полидисперсного хитозана |
RU2759575C1 (ru) * | 2021-02-24 | 2021-11-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Способ профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2566454B1 (en) | 2014-03-05 |
PL2566454T3 (pl) | 2014-05-30 |
ZA201208275B (en) | 2014-01-29 |
JP2013525461A (ja) | 2013-06-20 |
CN102939076A (zh) | 2013-02-20 |
KR20130091663A (ko) | 2013-08-19 |
NZ603479A (en) | 2014-07-25 |
US20130184356A1 (en) | 2013-07-18 |
ES2454776T3 (es) | 2014-04-11 |
RU2012148780A (ru) | 2014-06-10 |
AU2011250139B2 (en) | 2015-12-10 |
AU2011250139A1 (en) | 2012-12-13 |
EP2566454A1 (en) | 2013-03-13 |
CA2798083A1 (en) | 2011-11-10 |
BR112012028194A2 (pt) | 2017-08-08 |
WO2011138155A1 (en) | 2011-11-10 |
MX2012012776A (es) | 2013-04-19 |
US9555120B2 (en) | 2017-01-31 |
JP5968874B2 (ja) | 2016-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2605266C2 (ru) | Композиция хитозана | |
Sharkawy et al. | Chitosan-based Pickering emulsions and their applications: A review | |
Lv et al. | Pickering emulsion gels stabilized by novel complex particles of high-pressure-induced WPI gel and chitosan: Fabrication, characterization and encapsulation | |
Wei et al. | Novel colloidal particles and natural small molecular surfactants co-stabilized Pickering emulsions with hierarchical interfacial structure: Enhanced stability and controllable lipolysis | |
RU2723374C1 (ru) | Нанокапсула для доставки липофильного соединения и способ ее получения | |
EP2018154B1 (en) | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof | |
Vuillemin et al. | Gum Arabic and chitosan self-assembly: Thermodynamic and mechanism aspects | |
Yan et al. | Zein-based nano-delivery systems for encapsulation and protection of hydrophobic bioactives: A review | |
CN113397156A (zh) | 一种双重Pickering乳液及其制备方法 | |
CN112806575A (zh) | 一种水包油包水型Pickering乳液的制备及其应用 | |
RU2767247C1 (ru) | Устойчивая эмульсия Пикеринга, стабилизированная нанокристаллами ацетилированной целлюлозы, способ её получения и применения | |
WO2016038221A1 (en) | Chitosan composition | |
KR20150030971A (ko) | 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 | |
WO2020203809A1 (ja) | レシチンs/o製剤の新規製造方法及びその製剤 | |
WO2015032984A1 (en) | Chitosan composition | |
CA3109154A1 (en) | Multicompartment system of nanocapsule-in-nanocapsule type, for encapsulation of a lipophilic and hydrophilic compound, and the related production method | |
WO2010082487A1 (ja) | 逆紐状ミセルから成るオイルゲル化剤および増粘ゲル状組成物 | |
KR20170095051A (ko) | 양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 약물 전달체 | |
BR102014023050B1 (pt) | Processo de obtenção de um sistema nanoestruturado catiônico, sistema nanoestruturado catiônico e seu uso | |
Ma et al. | From Nature‐Sourced Polysaccharide Particles to Advanced Functional Materials | |
Bhutto et al. | Curcumin-loaded Pickering emulsion stabilized by pH-induced self-aggregated chitosan particles: Effects of degree of deacetylation and molecular weight | |
Liu et al. | Pickering emulsions by combining nanocellulose/nanochitin and silk fibroin: Silk fibroin as a stabilizer or an emulsifier | |
Fischer | Sustainability in Drug and Nanoparticle Processing | |
WO2023243187A1 (ja) | 脂質ナノ粒子及びその製造方法 | |
CN110934829A (zh) | 一种阿瑞吡坦的纳米胶束 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180416 |