JP2013525461A

JP2013525461A - キトサン組成物

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Abstract

本発明は、（ｉ）架橋されたキトサン及び水を含むキトサンヒドロゲルと、（ｉｉ）ヒドロゲルに分散される液体を含んで成る組成物を提供する。

Description

本発明は、キトサン組成物、より詳細には、分散された液体を含む架橋されたキトサンヒドロゲルに関する。

ある物質が別の物質に均等に分散されているコロイド系は多くの技術的用途を有する。分散体及びエマルジョンはコロイド系の例である。分散体は、粒子が異なった組成又は状態の連続相で分散されているシステムとして定義される。エマルジョンは、分散された相及び連続相の両者が液体であるコロイド系である。水中油エマルジョン（Ｏ／Ｗ）は、水性連続相に分散される油滴を含む一方、油中水エマルジョン（Ｗ／Ｏ）は、有機液体である連続相に分散される液滴を含む。より複雑なシステム、例えば連続油相に分散された水性小滴内に含まれる油滴（Ｏ／Ｗ／Ｏ）も知られている。

エマルジョンは熱力学的に不安定であり、このことは、安定化が分散された相の凝集又は集合を防げるのに必要とされることを意味する。従って、乳化剤が、エマルジョンのコロイド安定性を増強するために使用される。乳化剤は、分散された相と連続相との間の界面で吸着し、界面張力を低める表面活性物質である。乳化剤は、分散された相の凝集及び／又は集合の速度を下げることによりエマルジョンを安定化する。多くの異なったタイプの乳化剤が知られているが、しかし存在する乳化剤は多くの欠点も有する。例えば、一般的に使用される乳化剤は低い生分解性を有することが知られており、このことは、それらの乳化剤が環境への放出に基づいて蓄積し、潜在的に汚染を引起すことを意味する。特に、いくつかの乳化剤は、海中生物に対して毒性であることが知られている。

エマルジョンの熱力学的不安定性のために、液相の分離は、エマルジョンが長期間、貯蔵される場合に発生することがある。さらに、多くのエマルジョンは、環境ストレス、例えば剪断力及び温度変化に対して敏感である。これは、商業的使用のためにエマルジョンの包装、貯蔵及び供給が問題であることを意味する。それらの欠点にもかかわらず、エマルジョンは多くの産業、例えば医薬、化粧、食品、農薬、油、工学、織物、紙及びホーム及びパーソナルケアー製品産業に使用される。多くのそれらの産業においては、より安定したエマルジョンの継続した必要性が存在する。

医薬部門においては、水不溶性薬剤は製剤化学者に優位な挑戦を与える。インビボでの安定性を改善し、かつ従って薬剤の生物学的利用能を改善するために、水不溶性薬剤はしばしば、界面活性剤又はナノ粒子基材の供給剤と一緒に水性媒体で供給される。例えば、抗癌薬のパクリタキセルは、Cremophor EL（リシノール酸マクロゴルグリセロール）及びエタノール中、濃溶液として現在供給されている。この特定の供給システムにおいては、水は最初に回避される。なぜならば、パクリタキセルは、それがゆっくり加水分解する水に対して敏感であるからである。次に、溶液は、注入の前、生理水溶液、例えばリンガー液により希釈される。Cremophor ELの使用は、副作用、例えば重度のアナフィラキシー様過敏反応をこれまで伴って来た。
従って、上記欠点を克服する組成物についての必要性が当業界においてまだ存在する。

従って、本発明の目的は、より安定したコロイド系を提供するために使用され得るキトサンヒドロゲルを提供することである。

従って、本発明は、（ｉ）架橋されたキトサンを含むキトサンヒドロゲルと、（ｉｉ）ヒドロゲルに分散された液体とを含む

また、本発明は、キトサン及び水を含む架橋性キトサン組成物を供給することと、前記架橋性キトサン組成物に液体を分散させることと、前記キトサンを架橋剤により架橋し、ヒドロゲルを形成することとを含む、本発明の組成物の調製方法も提供する。
従って、本発明は、より安定したコロイド系を提供するために使用され得るキトサンヒドロゲルを提供する。

図１は、３０分の静置後の本発明のエマルジョン及び比較エマルジョンの写真を示す。図２は、２２時間の静置後のエマルジョンの写真を示す。図３は、６日間の静置後のエマルジョンの写真を示す。

本発明の組成物は、ヒドロゲルに分散された液体を含む。これは、水不溶性液滴がヒドロゲル全体に細かく分割された状態で分布されることを意味する。従って、本発明の組成物は、液滴がキトサンヒドロゲル連続相に分散されているエマルジョンに類似する。ヒドロゲルとは、水が分散媒体であるコロイド状ゲルを意味する。

本発明の組成物の改善された安定性は、組成物の長期間の貯蔵を可能にする。さらに、低濃度の乳化剤が安定性エマルジョンを製造するために使用され得ると思われる。理論により縛られることを所望しないが、ヒドロゲルに供給される架橋されたキトサンが、分散された材料の凝集又は集合の防止を助けるケージ−タイプ構造体を分散された液滴の周囲に生成すると思われる。

キトサンは、１，４−β−結合されたＤ−グルコサミン及びN−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基から構成される線状多糖類である。甲殻類の殻に見出されるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのポリマーであるキトサンは、キチンのアルカリ脱アセチル化により生成される。高分子量及び／又は高度Ｎ−脱アセチル化のキトサンは水に実質的に不溶性であるが、しかしながら一塩基酸によるその塩は水溶性になる傾向がある。グルコサミン残基の平均ｐＫａは約６．８であり、かつそのポリマーは、例えばＨＣｌ、酢酸及びグルコール酸を共に水溶性塩を形成する。

キトサンは生分解性、非毒性かつ抗菌性を有する。さらに、そのカチオン性及び親水性性質は医薬製剤においてそれを魅力的にする。

キトサンは、その分子量及び脱アセチル化度により特徴づけられる。異なった分子量及び脱アセチル化度のキトサンは、キチンアルカリ処理の条件を変えることにより生成され得る。商業的には、キトサンはそれらの粘度により特徴づけられ、かつ平均分子量は与えられている。商業的に入手できるキトサンは典型的には、４〜２，０００ｋＤａの分子量及び６６〜９５％の平均脱アセチル化度を有する。

キトサンはその性質上、多分散性であり、すなわち異なった鎖長の混合物を含む。本発明に従って使用されるキトサンは好ましくは、２０ｒｐｍでのスピンドル回転を有する回転粘度計を用いて、２５℃の温度で、１％水性酢酸中、１％ｗ／ｖ溶液として測定される場合、架橋の前、１５，０００ｍＰａｓまでの粘度、好ましくは２〜１０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは５〜２，０００ｍＰａｓ及び最も好ましくは１０〜１，０００ｍＰａｓの粘度を有する。前記溶液の粘度は、キトサンの平均分子量の示度であり、キトサンは種々の鎖長の分子の分布を有するポリマー材料であることが理解される。キトサンは好ましくは、１０〜５００ｋＤａの量平均分子量を有する。量平均分子量は光散乱技法を用いて決定され得る。

キトサンの脱アセチル化パターンもまた、その性質のために重要である。商業的に入手できるキトサンは典型的には、ブロック構造を有し、このことは、キトサンがＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基のブロック、又はキトサン−様ポリマーのブロックを含むことを意味する。これは、キチンが甲殻類の殻から固相工程下で単離されるからである。殻がその工程を通して未溶解のまま存続するそのような工程においては、殻が強アルカリにより処理され、部分的に脱アセチル化されたキトサンが得られる。しかしながら、キチンは最初、甲殻類の殻の形で存在するので、アルカリのヒドロキシドイオンは殻の表面上の単糖類ユニットに対して選択的に作用する傾向があり、比較的厚い殻の中央部分内の単糖類ユニットはヒドロキシドイオンを見出さない傾向があり、かつ従って、Ｎ−アセチル置換パターンを保持する傾向がある。

キトサンの溶解性は、キトサン鎖長、脱アセチル化度、鎖内のアセチル基分布、及び外部条件、例えばイオン強度、ｐＨ、濃度及び溶媒に依存する。実際、最も商業的に入手できる変性されていないキトサンは、８０％を超える脱アセチル化度を有し、かつｐＨが約６以上である場合、水溶液において不溶性であり、このｐＨ以上では、それらは水溶液から沈殿するであろう。

ヒドロゲルが所望する生成物である場合、キトサン及び架橋された誘導体は溶液に存続し、かつその沈殿が回避されることが必須である。

本発明での使用のためのキトサンヒドロゲルは、キトサンを架橋するための既知方法を用いて製造され得る。それらの方法においては、キトサンヒドロゲルは、水溶液にキトサンを溶解し、かつキトサンを架橋することにより製造される。従って、商業的に入手できるキトサンは、キトサンが典型的には酸性溶液において溶解できるｐＨ、例えばｐＨ４〜５で、水溶液下で架橋される。それらのヒドロゲルは低ｐＨ（ｐＨ５又はそれ以下）で安定し、かつ従って、低ｐＨがいずれか特定の最終使用のために必要とされる場合、本発明の組成物において有用である。

好ましくは、本発明のキトサンヒドロゲルは、７５％又はそれ以下、より好ましくは７０％又はそれ以下、より好ましくは６５％又はそれ以下、より好ましくは６０％又はそれ以下及び最も好ましくは５５％又はそれ以下の脱アセチル化度を有するキトサンから製造される。キチンは水に完全に不溶性であり、かつ脱アセチル化度が３０％又はそれ以上である場合、ある程度、溶解性になる。従って、本発明のキトサンは好ましくは、約３５％の脱アセチル化度、好ましくは約４０％の脱アセチル化度、及び最も好ましくは４５％以上の脱アセチル化度を有する。

本発明のヒドロゲルを製造するために使用されるキトサンは脱アセチル化のブロックパターンを有するが、好ましくは本発明のヒドロゲルを製造するために使用されるキトサンはランダムに脱アセチル化される。すなわち、キトサンはアセチル化された及び脱アセチル化された単糖類ユニットのランダムパターンを有する。単糖類の性質を決定する１つの手段は、ＮＭＲを用いて最近接頻度を決定し、かつその得られた頻度と統計学的モデルとを比較することであり、国際公開第０3／０１１９１２号を参照のこと。

ランダム脱アセチル化パターンを有するキトサンは、注意して制御された条件下で溶液でのキチンを処理するか、又はキチンを十分に脱アセチル化し、次に、溶液下で再アセチル化し、必要とされる脱アセチル化度を提供することにより製造され得る。T. Sannan et al Makromol. Chem. 177, 3589-3600, 1976; X.F. Guo et al, Journal of Carbohydrate Chemistry 2002, 21, 149-61; 及びK.M. Varum et al Carbohydrate Polymers 25, 1994, 65-70を参照のこと。本発明のキトサンは好ましくは、溶液相でのキトサンをアセチル化及び／又は脱アセチル化し、ランダム脱アセチル化パターンを提供することにより得ることができる。

好ましくは、本発明のヒドロゲルを製造するために使用されるキトサンは、７５％又はそれ以下の脱アセチル化パターンを有する。

７５％以下の脱アセチル化度を有し、かつ脱アセチル化のランダムパターンを有するキトサンは、商業的に入手できる典型的なキトサンに比較して、水に高い溶解性を有する。低い脱アセチル化／ランダムキトサンはより高いｐＨで溶解でき、このことは、ヒドロゲルを製造するための架橋反応が高いｐＨで生じ得ることを意味する。これを行う利点はいくつか存在する。高いｐＨを使用する可能性は、グルコサミン残基上のアミノ基の実質的に高められた反応性の点で有益である。これはカップリングをより効果的にし、かつ定義される架橋度に達するようより低い濃度の架橋試薬の使用を可能にし、低製造費用を導く。別の有益性は、副反応が低く維持されることである。低濃度の架橋剤を用いる別の有益且つ重要な観点は、形成されるヒドロゲルが薬用のために意図される場合、架橋剤及びその生物学的環境の相互作用に起因する毒性副作用が最少化され得ることである。

７５％以下の脱アセチル化度及びランダムパターンの脱アセチル化を有するキトサンの架橋は酸性ｐＨ、例えばｐＨ４〜５で実施され得るが、架橋は好ましくは、ｐＨ６又はそれ以上で行われる。さらにより好ましくは、６．３以上のｐＨが用いられる。加水分解により又は脱離反応を通して架橋試薬を実質的に破壊しないｐＨの使用もまた好ましい。反応のための典型的な条件は、好ましくは１０以下のｐＨ、より好ましくは９．５以下のｐＨ、及び最も好ましくは９．０以下のｐＨを有するアルカリ性条件である。本発明のこの好ましい態様に従って製造されたゲルは、それらが低い毒性を有し、かつ急速に分解するよう製造され得るので、特に好ましい。上記のように、ゲルは、中性及びアルカリ性条件にゆだねられる場合、沈殿しない。それらはまた、莫大な数の用途において有用な、いわゆる注入できる「粉砕されたゲル」へのさらなる機械処理を可能にする剛性を有する。

本発明での使用のために適切な架橋剤は、アミンと容易に反応するよう企画された求電子である少なくとも２種の反応部位を含む。架橋剤が２種の反応部位を有する場合、それは二官能性であり、従って、２種のアミノ基、例えば異なったキトサン鎖中の２種のグルコサミンユニットと反応することができる。それらの反応基間の距離は、スペーサー成分により高められ得る。このスペーサーはしばしば、脂肪族鎖、又はポリ−又はオリゴエチレングリコールのようなポリエーテル構造体である。好ましくは、架橋剤は、二、三又は四官能性であるが、但し二又は三官能性が好ましく、二官能性が最も好ましい。高収量反応においてポリマー鎖中のグルコサミンのｐＫａ（約６．８）に近いか又はそれ以上のｐＨで容易に反応し、かつ架橋分子が相当程度、消費される二官能性架橋剤を用いることが好ましい。架橋分子は、使用の前、除去されるべきである副産物を形成しないことがまた好ましい。多くの架橋剤は、反応する場合、脱離基を排除するよう企画されている。そのような場合、非毒性成分を排除する架橋剤が好ましい。そのような架橋官能性の典型的な例は、反応エステル、マイケル受容体及びエポキシドである。適切な架橋剤は周知であり、グルコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸及び硫酸コンドロイチン（Ann. Pharm. Fr. 58 47-53, 2000）、グルタルアルデヒド（Ind. Eng. Chem. Res. 36: 3631-3638, 1997）、グリオキサール（米国特許第５，４８９，４０１号明細書）、ジエチルスクアラート（Macromolecules 31:1695-1601, 1998）、ジエポキシド、例えばジグリシルエーテル（米国特許第５，７７０，７１２号明細書）、トリポリホスフェート（J Appl Polym Sci 74: 1093-1107, 1999）、ゲニピン（J Polym Sci A: Polym Chem 38, 2804-2814, 2000, Biomaterials. 23, 181-191, 2002）、ホルムアルデヒド（J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 38, 474, 2000, Bull. Mater. Sci., 29, 233-238, 2006）を含む。好ましい架橋分子は、スクアリ
ン酸のエステル誘導体、ジエポキシド、及びアクリルアミドの誘導体である。ジエチルスクアラート（３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）及びその構造的に接近した類似体が最も好ましい。他の好ましい架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、アクリルアミドの誘導体及びそれらの構造的に接近した類似体である。

本発明のヒドロゲルの構造は、キトサンの濃度及び使用される架橋試薬の量により影響される。従って、高粘度を有するヒドロゲルは、ヒドロゲルに高濃度のキトサンを用いることにより、又は架橋剤の数を高めることにより製造され得る。一般的に、所望する性質のゲルを得るためには、高濃度キトサン及び低濃度架橋剤を用いることが好ましい。架橋剤は、十分に消化されない場合、免疫反応又は毒性副反応を引起すことができるので、特に医薬用途の場合、使用される架橋剤の量を最少にすることが好ましい。

架橋剤中の官能基の数及びキトサン中の接近できるアミノ基の数に基づいての架橋剤：キトサンのモル比は好ましくは、０．２：１又はそれ以下、より好ましくは０．１６：１又はそれ以下及び最も好ましくは、０．１：１又はそれ以下である。前記モル比は、架橋剤及びキトサン上の架橋のために利用できる基の数に基づかれる。架橋剤に関しては、それは官能性（二、三、四官能性、等）、及びアミノ基のキトサンへの接近性（脱アセチル化されたアミノ基のみが反応性であろう）に依存するであろう。明らかに、利用できるアミノ基の数は、キトサンの脱アセチル化度により決定されるであろう。

本発明の架橋されたヒドロゲルに比較することにより、非架橋キトサンに基づく水中油エマルジョンが提案されてきた（Mun et al, Journal of Colloid and Interface Science, 2006, 296, 581-590; Laplante et al, Carbohydrate Polymers, 2005, 59, 425-434; Laplante et al, Food Hydrocolloids, 2005, 19, 721-729;及びHelgason et al, Journal of Aquatic Food Product Technology, 2008, 17, 3, 216-233を参照のこと）。しかしながら、それらの書類は異なったアプローチを開示している。それらの書類は、効果的安定化を提供するためには、キトサンは、多層エマルジョンを形成するために界面活性剤により安定化された液滴の表面で吸着すべきであることを示唆する。しかしながら、キトサン特性、例えば分子量及び脱アセチル化度の大きな変動性が、この態様での効果的安定化の達成を困難なものにする。さらに、架橋されたキトサンヒドロゲルに分散された液体を含む本発明の組成物は、非架橋キトサンを含む組成物と比べ、改善された安定性を有することが見出された。

キトサンは好ましくは、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、３重量％又はそれ以下の量で、本発明の組成物に存在する。２重量％又はそれ以下の量を用いることがより好ましい。好ましくは、キトサンの量は、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、０．３重量％以上、好ましくは０．７５重量％又はそれ以上である。水は、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、９９．７重量％までの量でヒドロゲルに存在することができる。しかしながら、多くの用途においては、水及び１又は２以上の他の溶媒の組合せが、形成されるエマルジョンシステムの意図された使用の性質に依存して使用され得る。そのような溶媒の例は、水溶性溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール、グリセロール、エチレングリコール又はプロピレングリコール）、ポリエチレン又はポリプロピレングリコール、ＤＭＳＯ、アセトン、ＤＭＦ、グリコフラン、メチルピロリドン、トランスクトール（Transcutol）及びそれらの組合せである。

本発明の組成物は任意には、ヒドロゲルマトリックスに混合するか又は溶解できる材料、例えば保存剤、無機塩、例えば塩化ナトリウム、及び緩衝液を包含してもよい。

本発明の組成物は、ヒドロゲルに分散された液体を含む。好ましい態様によれば、本発明の組成物は、ヒドロゲルに溶解される水溶性活性剤を含む。適切な活性剤は、水溶性薬剤、ビタミン及び化粧成分を含む。存在する活性剤の量は、活性成分のタイプ及び最終使用に依存して変化するが、しかし活性成分は、組成物の合計重量に基づいて、０．００５〜１５重量％の量で存在することができる。

適切な液体は、水と非混和性であり、かつ水中油エマルジョンにおいて分散された相を形成できるいずれかの液体を含む。適切な液体の例は、周知であり、水不混和性油、医薬活性剤及び賦形剤、化粧成分、ビタミン、食品、農薬活性剤及び賦形剤、及びパーソナルケヤー成分を含む。

本発明の組成物は、組成物の合計重量に基づいて、５０重量％までの分散された液体を含むことができ、かつ安定したまま存在することができることが発見されている。架橋されたキトサンの使用は、エマルジョン安定性を有意に高める。この安定性の上昇は、高い割合の分散された液体の使用を可能にする。この分散された液体は好ましくは、組成物の合計重量に基づいて、５〜３０重量％の量で存在する。

分散された液体は、材料の混合物を包含してもよいが、但しその混合物は水に分散できるべきである。例えば、分散された液体は、水と不混和性である複数の液体の混合物、又は水不混和性液体及びその水不混和性液体に分散される固体の混合物を含むことができる。

本発明の好ましい一態様によれば、１又は２以上の水不溶性活性成分が分散された液体に溶解される。本発明のこの態様によれば、例えば水不溶性薬剤又はビタミンは、ヒドロゲルに分散される水不混和性液体に溶解される。水不溶性活性成分の多くの例は、当業者に周知であり、防虫剤、染料、薬剤、例えば細胞静止剤、例えばパクリタキセル、抗炎症剤、例えばブデソニド及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリンと、ビタミン、例えばビタミンＤ及びビタミンＡを含む。組成物が薬剤を含む場合、例えば分散された液体は、水に不溶性である医薬的に許容できる液体キャリヤーであるべきである。例としては、脂質、例えばリン脂質、トリアシルグリセロール、グリセロールのジ及びモノアルキルエステル、及び脂肪酸、例えばオメガ−３脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサンエン酸（ＤＨＡ）を列挙できる。典型的には、そのような油及び脂質は、ゴマ油、ヒマワリ油、オリーブ油、アブラナ種子油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、パラフィン油及びラノリンである。

本発明の組成物が分散された液体を含む場合、乳化剤が液滴を安定化するために供給される。水中油エマルジョンの製造のために適切であるいずれかの乳化剤が使用され得る。乳化剤は、アニオン性、カチオン性又は非イオン性であるか、又はそれらの組合せであり得る。適切な乳化剤は、当業者に周知であり、アルキルスルホネート、アルキルスルホスクシネート、リン脂質、例えばレシチン、タンパク質、ポリエチレングリコール−水素化されたヒマシ油、酸化エチレン及び酸化プロピレンのコポリマー（例えば、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）として市販されるそれら）、脂肪酸の酸化ポリエチレンエステル（例えば、商品名Ｍｙｒｊ（登録商標）として市販されるそれら）、脂肪アルコールのポリエチレンオキシドアルキルエーテル（例えば、商品名Ｂｒｉｊ（登録商標）として市販されるそれら）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、商品名Ｓｐａｎ（登録商標）として市販されるそれら）、アルキルフェノールエトキシレート（例えば、商品名Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）として市販されるそれら）及びポリエチレンホキシドソルビタン脂肪酸エステル（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）として市販されるそれら）を含む。好ましい態様によれば、本発明の組成物はリン脂質をさらに含む。リン脂質は好都合には、キトサンヒドロゲルにより安定化されるリポソーム相を形成することができる。

驚くべきことに、乳化剤は、水中油エマルジョンを安定化するために適切である量で存在し、当業者により容易に決定され得る。本発明の組成物は、比較的低い量の乳化剤を含むことができ、さらに、その対応する非架橋エマルジョンよりもより安定性のエマルジョンを付与することができることが発見されている。理論により縛られることを所望しないが、架橋されたキトサンの使用はエマルジョンの安定性を有意に高め、より低濃度の乳化剤の使用を可能にすると思われる。従って、乳化剤は、分散された液体の重量に基づいて、０．２〜２５重量％の量で、より好ましくは、０．２〜５．０重量％の量で、本発明の組成物に存在することができる。

本発明の好ましい態様では、乳化剤の量は実質的に低下させることができ、乳化剤の濃度が５倍高い、架橋されたキトサンを含むその対応するエマルジョンよりも卓越した安定性の組成物を提供することが発見されている。さらに、非常に高い脂質含有率、すなわち５０％の安定組成分が、通常、より損傷的が大きいと思われる条件下で、例えば生理食塩濃度下で製造され得る。

上記のように、組成物は、キトサン及び水を含む架橋性キトサン組成物を供給することと、前記架橋性キトサン組成物に液体を分散させることと、前記キトサンを架橋剤により架橋し、ヒドロゲルを形成することにより製造される。ヒドロゲルに供給される架橋されたキトサンは、分散された材料の凝集又は集合の防止を助ける、分散された液滴の周囲にケージタイプの構造体を生成すると思われる。従って、ヒドロゲルの製造工程においては、少なくともいくつかの架橋が、液体が架橋可能なキトサン組成物に分散された後、生じるべきである。

液体は架橋可能なキトサン組成物に添加され、その混合物が撹拌される。エマルジョン及びコロイド状懸濁液の調製に使用するために適切な高速ミキサーが使用され得、それらは周知である。高圧下での均質化はまた、通常、この目的のために使用される。

架橋剤は、分散される液体の前、同時に又は後、架橋可能なキトサン組成物に添加され得る。好ましくは、架橋剤は、液体がキトサン組成物に分散される前、架橋可能なキトサン組成物に添加される。これは、架橋反応が、液体が組成物に分散される前、開始することを意味する。しかしながら、液体は架橋反応が完結する前、キトサン組成物に分散されるべきである。好ましい態様によれば、液体は、室温で磁気撹拌機により単純に撹拌することにより、架橋可能なキトサン組成物に容易に分散され得、高速ミキサーは必要とされない。

架橋可能なキトサンは、架橋反応が生じる間、水性媒体に溶解されたまま存続すべきである。上記で論じられたように、ｐＨは、キトサンが溶解したまま存続することを確保するよう調節され得る。従って、多くの市販のキトサンに関しては、架橋反応は、酸性ｐＨ、典型的にはｐＨ４〜５で生じるであろう。しかしながら、本発明の好ましい態様の低脱アセチル化されたキトサンは、より高いｐＨ、典型的にはｐＨ６〜１０、好ましくはｐＨ６〜８で架橋され得る。

本発明の組成物が、ヒドロゲルマトリックスに混合できるか又は溶解できる材料、例えば活性剤、保存剤、無機塩及び緩衝液を含む場合、それらは、液体が組成物に分散される前、及び架橋が生じる前、架橋可能なキトサン組成物に便利には添加され得る。

本発明の組成物が分散された液体に溶解される１又は２以上の水不溶性活性材料を含む場合、その水不溶性材料は、架橋可能なキトサン組成物に液体が分散される前、液体に溶解される。

本発明のヒドロゲルは、さらなる処理を伴わないで単離され得るブロックとして得られる。ヒドロゲルは、当業界において周知である従来技法を用いて、より小さなブロック又は断片を供給するよう処理され得る。この得られる「粉砕されたゲル」は、その粉砕されたゲルの意図された使用に依存して、種々のブロック／断片サイズに製造され得る。ブロックが小さく製造される場合、それらは細い針を通して注入可能になる。

本発明の一態様によれば、物質は、組成物が粉砕されたゲルに加工された後、組成物に添加され得る。

ゲルの粘度は、測定細胞に関しては、４０ｍｍ直径の円錐−平板構造及び４°の円錐角度を用いて、２5℃で、レオメーター、例えばBohlin Gemini VOR装置により測定され得る。
本発明が、以下の実施例により説明記載されるが、それらは本発明を限定するものではない。

低Ｎ−脱アセチル化度及びランダム脱アセチル化パターンを有するキトサンを、Sannan T, Kurita K, Iwakura Y., Studies on Chitin, 1. Die Makromolekulare Chemie 1975, 0, 1191-5; Sannan T, Kurita K, Iwakura Y., Studies on Chitin, 2. Makromol. Chem. 177, 3589-3600, 1976; Guo X, Kikuch, Matahira Y, Sakai K, Ogawa K., Water-soluble chitin of low degree of deacetylation, Journal of Carbohydrate Chemistry 2002, 21, 149-61; 及び国際公開第０３／０１１９１２号に概略される原理に実質的に従って調製した。

材料
キトサン、４８％の脱アセチル化度、粘度354 mPas (キトサン DD 48%)
キトサン、６３％の脱アセチル化度、粘度230 mPas (キトサン DD 63%)
キトサン、４９％の脱アセチル化度、粘度69 mPas (キトサン DD 49%)
キトサン、４４％の脱アセチル化度、粘度450 mPas (キトサン DD 44%)
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
アブラナ種子油、ピーナッツ油、ヒマシ油、Miglyol ８１２（カプリル／カプリン酸トリグリセリド）水−不混和液
Polysorbate 60、Tween 20、Brij 52、Triton X-100、Phosal 53 MCT−乳化剤
３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（ジエチルスクオラート）−架橋剤
プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、エタノール−水溶性非毒性溶媒
ビタミンＤ３、エソメプラゾールナトリウム、パクリタキセル、ブデソニド−不十分な水溶性活性剤
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート−水溶性活性剤

Ａ．ＰＢＳ、キトサン及び架橋されたキトサンにおいて形成されるエマルジョンの比較
キトサン溶液１．２５％ｗ／ｖ（１００ｍｌ）の調製：
キトサンＤＤ４８％（１．２５ｇ）を、撹拌棒を備えたビーカーに添加した。水（約８０ｍｌ）を添加し、ｐＨを、一定撹拌下で塩酸（２Ｍ（水性））の滴下により調節した。キトサンが溶解した場合、ｐＨを６．６に調節し、体積を１００ｍｌに調整した。

キトサン溶液０．６２５％ｗ／ｖ（１００ｍｌ）の調製：
上記キトサン溶液（５０ｍｌ）に同一体積の水を添加し、その溶液を十分に混合した。

アブラナ種子油−ポリソルベート原液の調製：
原液Ａ：
ポリソルベート６０（２ｇ）を、均質な及びびわずかに不透明な溶液が形成するまで、アブラナ種子油（２５ｇ）において室温で撹拌した。

原液Ｂ：
ポリソルベート６０（３８０ｍｇ）を、透明な溶液が形成するまで、アブラナ種子油（２５ｇ）において室温で撹拌した。

エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製：
（３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）（５０μｌ）を、エタノール（９５０μｌ）に溶解した。

３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンによるキトサン溶液の活性化：
上記キトサン原液（５０ｍｌ）に、ジエチルスクアラート原液（３１５μｌ）を添加した。その溶液を少なくとも１５分間、室温で撹拌し、効果的混合を確保し、その後、それをエマルジョンの調整に使用した。

エマルジョンの調製、一般的な手順：
ＰＢＳ、キトサン、又はキトサン及び架橋剤を含む水性相を、磁気撹拌機上で磁気撹拌棒により激しく撹拌した。次に、前記水性相に、アブラナ種子油／ポリソルベート６０原液をゆっくり添加した。白色エマルジョンが容易に形成され、そのエマルジョンを約１分間、撹拌した。良好な混合をさらに確保するために、エマルジョンをパスツールピペットで前後に吸引した（約５回）。
表１に示される組成を有する実施例３，４，７，８及び１０、及び比較例１，２，５，６及び９を調製した。

混合の後、エマルジョンを４０℃で貯蔵した。架橋剤を含むキトサン溶液は徐々に、より硬質になり、一晩でゲルを形成した。架橋されたゲルを含む容器を逆さまにし、ゲルは流動しなかった。それらのエマルジョンをさらに、「粉砕されたゲル」すなわち、それぞれ分離され、ゲルのコンシステンシーを有する小さなゲルブロックに機械的に処理することができた。

エマルジョンを４０℃で６日間、貯蔵し、相分離について観察した。ＰＢＳ下で形成されるエマルジョン（比較例１及び５）は非常に不安定性であり、相が数分以内に分離した。残るエマルジョンは、３０分後、相分離の徴候を示さなかった（図１を参照のこと）。２２時間後、非架橋キトサンを含むエマルジョンのうち２種（比較例２及び６）が相分離を開始し、非架橋キトサンをまた含む比較例９は完全に相分離した（図２に参照のこと）。２種の濃度の架橋されたキトサンを含む実施例１０のエマルジョンもまた、２２時間後、相分離した。しかしながら、架橋されたキトサンを含んだ、実施例３，４，７及び８のエマルジョンは、４０℃での６日間の貯蔵の後でされ、相分離しなかった（図３を参照のこと）。

実施例３，４，７及び８のエマルジョンを、さらに不安定化する試みのために、凍結−融解サイクルにさらに供した。エマルジョンは、−１８℃への凍結及び室温への融解の後、安定したまま持続した。実施例４は、エマルジョン相の上部で分離した非常に少量の液体を有した。

実施例３及び４のエマルジョンは、低濃度の乳化剤を含み、実施例４及び８のエマルジョンは高濃度の分散油を含む。従って、それらのエマルジョンは、低められた安定性を有することが予測され得る。しかしながら、上記で示されたように、それらの実施例のエマルジョンは、４０℃での貯蔵に基づいて、及び凍結−融解サイクルにゆだねられる場合、驚くべきことには、安定していた。

Ｂ．異なる乳化剤の調査及びエマルジョン形成に対するそれらの影響
キトサンＤＤ４８％溶液１．２５％ｗ／ｗ（１００ｍｌ）の調製：
前述の通りである。

エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製：
（３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）（５８．６ｍｇ）を、エタノール（９５０μｌ）に溶解した。

３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンによるキトサン溶液の活性化：
上記のようにして調製されたキトサン原液（８０ｍｌ）に、ジエチルスクアラート原液（４８０μｌ）を添加した。その溶液を室温で少なくとも１５分間、撹拌し、効果的な混合を確保し、その後、それをエマルジョンの調製に使用した。

エマルジョンの調製：
表２に示される組成を有する実施例１１〜１５を、上記のようにして調製した。油及び乳化剤を予備混合し、その後、水性相に添加した。

組成物を４０℃で一晩、貯蔵した。すべてのサンプルは固化し、視覚的に均質な及び固形の「エマルジョン」を形成した。その組成物を４０℃で貯蔵し、相分離は、９日後、観察されなかった。

Ｃ．薬剤のキャリヤーとしてのキトサンエマルジョン及び生理食塩水条件下で形成されたエマルジョン
キトサン溶液（１．３８ｗ／ｗ）（６４ｍｌ）の調製：
キトサンＤＤ６３％（８８２ｍｇ）を、一定の撹拌下で２ＭのＨＣｌの滴下により溶解した。ｐＨを６．８に調節し、体積を６4ｍｌに調節した。

エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製：
（３，４−ジエトキシ−３−シクロブラン−１，２−ジオン）（５７ｍｇ）を、エタノール（９５０μｌ）に溶解した。

原液Ａ：
ポリソルベート６０（２ｇ）を、均質な及びびわずかに不透明な溶液が形成するまで、アブラナ種子油（２５ｇ）において室温で撹拌した。

エマルジョンの調製：
表３に示される組成を有する実施例１５〜１９を、上記のようにして調製した。疎水性薬剤／ビタミンを、それらのそれぞれの疎水性相に溶解し/予備混合し、その後、それらを活性化されたキトサン溶液に添加した。下記実施例１９においては、ＮａＣｌをキトサン含有相に溶解し、その後、疎水性相を添加した。

組成物を４０℃で一晩、貯蔵した。すべての組成物は、固化し、視覚的に均質な及び固形「エマルジョン」を形成した。

Ｄ．薬剤、ビタミン及び保存剤のキャリヤーとしてのキトサンエマルジョン
キトサン溶液（１．０ｗ／ｗ）（８０ｍｌ）の調製：
キトサンＤＤ４９％（８００ｍｇ）を、一定の撹拌下で２ＭのＨＣｌの滴下により溶解した。ｐＨを６．７に調節し、体積を８０ｍｌに調節した。

エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製：
（３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）（５８ｍｇ）をエタノール（９５０μｌ）に溶解した。

３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンによるキトサン溶液の活性化：
上記キトサン溶液３０ｍｌに、ジエチルスクアラート原液（１５７μｌ）を添加した。その溶液を室温で少なくとも１５分間、撹拌し、効果的混合を確保し、その後、それをエマルジョンの調製に使用した。

アブラナ種子油−ポリソルベート原液の調製：
ポリソルベート６０（２ｇ）を、均質で且つわずかに不透明な溶液が形成されるまで、アブラナ種子油（２５ｇ）において室温で撹拌した。

ビタミンＤ３原液の調製：
ビタミンＤ３（５．７ｍｇ）を、Miglyol 812（２．９７ｇ）に溶解した。

エソメプラゾール原液の調製：
Ｎａ−エソメプラゾール（４３．５ｍｇ）及び２ＭのＨＣｌ（１．０当量、６３μｌ）を、Phosal 53 MCT（１．６ｇ）及びMiglyol 812（１．８ｇ）の撹拌溶液に添加した。黄色の液相が、エメプラゾールが溶解するにつれて、徐々により赤みがかり、材料が完全に溶解される場合、濃赤ワイン色を有した。

エマルジョンの調製：
表４に示される組成を有する実施例２０〜２２を、上記のようにして調製した。疎水性薬剤／ビタミンを、それらのそれぞれの疎水性相に溶解し／予備混合し、その後、それらを活性化されたキトサン溶液に添加した。下記実施例２２においては、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート及びプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートを、キトサン含有相に溶解し、その後、疎水性相を添加した。

Ｅ．高圧均質化を用いて調製されたキトサンエマルジョン及びストレス条件下でのそれらの物理的安定性の続く調査
市販の油、乳化剤及び他の化学物質を、さらに精製しないで使用した。蒸留水をすべての調製において使用した。大豆油及び中間鎖トリアシルグリセロール（ＭＣＴ）油をモデル油として使用した。

Lipoid AG, Switzerlandからの以下のリン脂質を乳化剤として使用した：
Lipoid E80 (バッチ1032632-03/908) -卵黄から, 80-85%ホスファチジルコリン, 7-9%ホスファチジルエタノールアミン
Lipoid E PC S (バッチ108064-03/175) -卵黄から, 99%ホスファチジルコリン, 飽和化
Lipoid S75 (バッチ776137-06/904) -卵黄から, 71%ホスファチジルコリン
Lipoid S PC (バッチ 792036-01/948) -卵黄から, 99%ホスファチジルコリン

大豆油をSigma (S7382; ロットMKBB7610V)から入手し、ＭＣＴ油はApoteket (Miglyol 812,バッチA011335)により供給された。乳化剤及び油のすべての混合物に、数的の脂肪−溶解性染料（Sigma (O0625, ロット039K1466)からのＯｉｌｒｅｄＯ）を添加した。これはいずれかの潜在的な物理的不安定性、特に最終エマルジョンの相分離、すなわち凝集及びクリーム分離への初期傾向の可視化を助けた。

Viscosan溶液を、水（２．５Ｌ）に懸濁されたキトサン（ＤＤ４４％）（３１．２５ｇ）に、一定の撹拌下で２ＭのＨＣｌ（水性）を滴下することにより調製した。キトサンが溶解した場合、ｐＨを１ＭのＮａＯＨ（水性）の添加により６．６に調節し、体積を水により調節し、水中、１．２５％（ｗ／ｗ）の最終濃度のキトサンを得た。

乳化剤を油に添加し、次に、その混合物を約７０℃に加熱し、均質分散体が得られるまで、ボルテックスミキサーを用いて混合した。油混合物及びViscosan溶液を水浴上で約６０℃に予備加熱した。水性相を、Ultra−Turrax高剪断ミキサー（ＩＫＡ、Germany）を用いて、９，０００ｒｐｍで約３−４分間、高剪断混合下で油混合物に添加した。

プレエマルジョン（３００ｍｌ）を、Panda 1K 高圧実験用ホモジナイザー(Niro Soavi, Italy)を用いて、２分間（約２〜３サイクルに対応する）、４／４０ MPa（４０／４０0バール）で均質化した。

次に最終エマルジョンを、５０ｍｌのプラスチック管（Falcon）に移した（個々の管に３０ｍｌ）。架橋を、エタノールにより１：１０に希釈された７３μｌのジエチルスクアラート（３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、Ａｃｒｏｓ、ロットＡ０２７２６３３）の添加及び約１５秒間の振盪により達成した。

エマルジョンの物理的安定性を、ストレス条件下で、すなわち高温（４０℃）での貯蔵の後、４３日までの間、数時点で調査した。いくつかの場合、これに続いて、３回の凍結−融解サイクルを伴い、ここで個々のサイクルは−１８℃での凍結及び室温での融解を包含した。個々のサンプルを視覚的に試験し、写真を取った。

参照用として、対応するエマルジョンを、それぞれ純水により、及びキトサン溶液の架橋を伴わないで調整した。

次の水中油エマルジョン（バッチサイズ３００ｇ）を調製した：
実施例２３
成分％（ｗ／ｗ）
Lipoid E80 (乳化剤) 1.2
ＭＣＴ油 10.0
Viscosan（登録商標）（水中、1.25％キトサン） 100.0まで

実施例２４
成分％（ｗ／ｗ）
Lipoid S PC (乳化剤) 1.2
大豆油 10.0
Viscosan（登録商標）（水中、1.25％キトサン） 100.0まで

実施例２５
成分％（ｗ／ｗ）
Lipoid E80 (乳化剤) 1.2
大豆油 40.0
Viscosan（登録商標）（水中、1.25％キトサン） 100.0まで

実施例２６
成分％（ｗ／ｗ）
Lipoid E PC S (乳化剤) 1.2
大豆油 10.0
Viscosan（登録商標）（水中、1.25％キトサン） 100.0まで

実施例２７
成分％（ｗ／ｗ）
Lipoid S75 (乳化剤) 1.2
大豆油 10.0
Viscosan（登録商標）（水中、1.25％キトサン） 100.0まで

驚くべきことには、４０℃での４３日の貯蔵の後、エマルジョンのいずれも、相分離のいずれの徴候も示さなかった。純水又はViscosan溶液、すなわち架橋にゆだねられなかったキトサン溶液を用いて調製される対応するエマルジョンはすべて低安定性であり、重度の凝集及び集合、及び２つの肉眼で見える液相への続く分離をもたらし、これはそのような厳しい条件で貯蔵された従来の水中油エマルジョンの予測される挙動性である。水による比較エマルジョンのうち２種のエマルジョン、すなわち少し分離する傾向を有する実施例２６の比較エマルジョン及び４３日後、安定性である実施例２７の比較エマルジョンは、少々より安定性であった。しかしながら、２回の凍結−融解サイクルの後、それらの比較エマルジョンは相分離した。

実施例２３及び２５のゲルを機械的に処理し、約３５μｍのサイズの断片を得た。

実施例２３のゲルを１２１℃で２１分間、オートクレーブ殺菌に供したが、外観又は特性の変化は存在しなかった。

キトサンは、β−１，４−結合されたＤ−グルコサミン及びN−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基から構成される線状多糖類である。甲殻類の殻に見出されるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのポリマーであるキトサンは、キチンのアルカリ脱アセチル化により生成される。高分子量及び／又は高度Ｎ−脱アセチル化のキトサンは水に実質的に不溶性であるが、しかしながら一塩基酸によるその塩は水溶性になる傾向がある。グルコサミン残基の平均ｐＫａは約６．８であり、かつそのポリマーは、例えばＨＣｌ、酢酸及びグルコール酸を共に水溶性塩を形成する。

キトサンの溶解性は、キトサン鎖長、脱アセチル化度、鎖内のアセチル基分布、及び外部条件、例えばイオン強度、ｐＨ、濃度及び溶媒に依存する。実際、最も商業的に入手できる変性されていないキトサンは、８０％を超える脱アセチル化度を有し、かつｐＨが約６より高い場合、水溶液において不溶性であり、このｐＨ以上では、それらは水溶液から沈殿するであろう。

好ましくは、本発明のキトサンヒドロゲルは、７５％又はそれ以下、より好ましくは７０％又はそれ以下、より好ましくは６５％又はそれ以下、より好ましくは６０％又はそれ以下及び最も好ましくは５５％又はそれ以下の脱アセチル化度を有するキトサンから製造される。キチンは水に完全に不溶性であり、かつ脱アセチル化度が３０％又はそれ以上である場合、ある程度、溶解性になる。従って、本発明のキトサンは好ましくは、３５％より高い脱アセチル化度、好ましくは４０％より高い脱アセチル化度、及び最も好ましくは４５％より高い脱アセチル化度を有する。

７５％以下の脱アセチル化度及びランダムパターンの脱アセチル化を有するキトサンの架橋は酸性ｐＨ、例えばｐＨ４〜５で実施され得るが、架橋は好ましくは、ｐＨ６又はそれより高いｐＨで行われる。さらにより好ましくは、６．３より高いｐＨが用いられる。加水分解により又は脱離反応を通して架橋試薬を実質的に破壊しないｐＨの使用もまた好ましい。反応のための典型的な条件は、好ましくは１０以下のｐＨ、より好ましくは９．５以下のｐＨ、及び最も好ましくは９．０以下のｐＨを有するアルカリ性条件である。本発明のこの好ましい態様に従って製造されたゲルは、それらが低い毒性を有し、かつ急速に分解するよう製造され得るので、特に好ましい。上記のように、ゲルは、中性及びアルカリ性条件にゆだねられる場合、沈殿しない。それらはまた、莫大な数の用途において有用な、いわゆる注入できる「粉砕されたゲル」へのさらなる機械処理を可能にする剛性を有する。

本発明での使用のために適切な架橋剤は、アミンと容易に反応するよう企画された求電子である少なくとも２種の反応部位を含む。架橋剤が２種の反応部位を有する場合、それは二官能性であり、従って、２種のアミノ基、例えば異なったキトサン鎖中の２種のグルコサミンユニットと反応することができる。それらの反応基間の距離は、スペーサー成分により高められ得る。このスペーサーはしばしば、脂肪族鎖、又はポリ−又はオリゴエチレングリコールのようなポリエーテル構造体である。好ましくは、架橋剤は、二、三又は四官能性であるが、但し二又は三官能性が好ましく、二官能性が最も好ましい。高収量反応においてポリマー鎖中のグルコサミンのｐＫａ（約６．８）に近いか又はそれより高いｐＨで容易に反応し、かつ架橋分子が相当程度、消費される二官能性架橋剤を用いることが好ましい。架橋分子は、使用の前、除去されるべきである副産物を形成しないことがまた好ましい。多くの架橋剤は、反応する場合、脱離基を排除するよう企画されている。そのような場合、非毒性成分を排除する架橋剤が好ましい。そのような架橋官能性の典型的な例は、反応エステル、マイケル受容体及びエポキシドである。適切な架橋剤は周知であり、グルコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸及び硫酸コンドロイチン（Ann. Pharm. Fr. 58 47-53, 2000）、グルタルアルデヒド（Ind. Eng. Chem. Res. 36: 3631-3638, 1997）、グリオキサール（米国特許第５，４８９，４０１号明細書）、ジエチルスクアラート（Macromolecules 31:1695-1601, 1998）、ジエポキシド、例えばジグリシルエーテル（米国特許第５，７７０，７１２号明細書）、トリポリホスフェート（J Appl Polym Sci 74: 1093-1107, 1999）、ゲニピン（J Polym Sci A: Polym Chem 38, 2804-2814, 2000, Biomaterials. 23, 181-191, 2002）、ホルムアルデヒド（J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 38, 474, 2000, Bull. Mater. Sci., 29, 233-238, 2006）を含む。好ましい架橋分子は、スクア
リン酸のエステル誘導体、ジエポキシド、及びアクリルアミドの誘導体である。ジエチルスクアラート（３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）及びその構造的に接近した類似体が最も好ましい。他の好ましい架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、アクリルアミドの誘導体及びそれらの構造的に接近した類似体である。

キトサンは好ましくは、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、３重量％又はそれ以下の量で、本発明の組成物に存在する。２重量％又はそれ以下の量を用いることがより好ましい。好ましくは、キトサンの量は、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、０．３重量％より高い、好ましくは０．７５重量％又はそれ以上である。水は、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、９９．７重量％までの量でヒドロゲルに存在することができる。しかしながら、多くの用途においては、水及び１又は２以上の他の溶媒の組合せが、形成されるエマルジョンシステムの意図された使用の性質に依存して使用され得る。そのような溶媒の例は、水溶性溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール、グリセロール、エチレングリコール又はプロピレングリコール）、ポリエチレン又はポリプロピレングリコール、ＤＭＳＯ、アセトン、ＤＭＦ、グリコフラン、メチルピロリドン、トランスクトール（Transcutol）及びそれらの組合せである。

Claims

（ｉ）架橋されたキトサン及び水を含むキトサンヒドロゲルと、
（ｉｉ）前記ヒドロゲルに分散された液体と、
を含む組成物。
前記キトサンヒドロゲルが、さらに水混和性溶媒、又は水溶性保存剤、塩、緩衝液、薬剤、ビタミン、化粧品、又はそれらの混合物を含む、請求項１記載の組成物。
前記ヒドロゲルに分散された液体が、油、医薬活性剤又は賦形剤、化粧成分、ビタミン、食品、農薬活性剤又は賦形剤、パーソナルケヤー成分、又はそれらの混合物である、請求項１又は２記載の組成物。
前記分散された液体が、前記組成物の合計重量に基づいて、５〜３０重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
前記分散された液体に溶解される、１又は２以上の水不溶性活性成分を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
前記水不溶性活性成分が、薬剤又はビタミンである、請求項５記載の組成物。
粉砕されたゲルの形で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物の調製方法であって、
キトサン及び水を含む架橋性キトサン組成物を供給することと、
前記架橋性キトサン組成物に液体を分散させることと、
前記キトサンを架橋剤により架橋し、ヒドロゲルを形成することとを含む方法。
前記キトサンが、３０〜７５％の脱アセチル化度を有する、請求項８記載の方法。
前記キトサンが、４０〜６０％の脱アセチル化度を有する、請求項９記載の方法。
前記キトサンがランダムに脱アセチル化される、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
前記キトサンが、架橋の前、１０〜５００ｋＤａの分子量を有する、請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。
前記架橋剤：キトサンのモル比が、前記架橋剤中の官能基の数及び前記キトサン中の脱アセチル化されたアミノ基の数に基づいて、０．２：１又はそれ以下である、請求項８〜１２のいずれか１項記載の方法。
前記キトサンが、前記ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、３重量％又はそれ以下の量で、前記架橋性キトサン組成物に存在する、請求項８〜１３のいずれか１項記載の方法。
前記架橋が酸性ｐＨで実施される、請求項８〜１４のいずれか１項記載の方法。
前記キトサンがランダムに脱アセチル化され、かつ３０〜７５％の脱アセチル化度を有し、前記架橋が６〜１０のｐＨで実施される、請求項８〜１４のいずれか１項記載の方法。
前記架橋剤が、前記液体がキトサン組成物に分散される前、前記架橋性キトサン組成物に添加される、請求項８〜１６のいずれか１項記載の方法。
請求項８〜１７のいずれか１項記載の方法により入手できる組成物。
ワクチン、薬剤送達剤、化粧品、充填剤、増粘剤、食品添加剤、塗料添加剤、紙又はパルプ添加剤、堀削調整流体として使用するための、請求項１〜７又は１８のいずれか１項記載の組成物。
請求項１〜７又は１８のいずれか１項記載の組成物を含む、医薬、化粧、食品又はパーソナルケアー用の組成物。