KR20170095051A - 양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 약물 전달체 - Google Patents

양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 약물 전달체 Download PDF

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KR20170095051A
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chitosan
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박상권
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동국대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 에멀젼 소재에 관한 것으로, 본 발명의 키토산 유도체는 카복시메틸기 및 헥사노일기로 개질되어 양친성을 가지며, 유화력이 우수하여 약물 전달체의 소재로 이용할 수 있다.

Description

양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 약물 전달체{Amphiphilic chitosan derivative and drug carrier containing the same}
본 발명은 양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다.
최근 들어 약물전달시스템에 있어 약물 부작용을 최소화하고 인체 내 약물 치료효과를 극대화하기 위하여, 생체적합성 고분자를 활용한 새로운 약물전달체를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 한편 나노기술(nanotechnology)이 접목된 나노입자를 약물전달체에 적용시킴으로써, 나노수준에서 약물제어가 가능한 제어방출 시스템, 지속형 약물전달체제 및 표적지향성 약물전달체제 등을 개발하려는 노력도 활발히 이루어지고 있다.
약물전달체로 활용할 수 있는 고분자의 기본 요건으로는 생체적합성, 생분해성, 화학적/생물학적 무독성 등이 있으며 이러한 조건을 충족시키는 다양한 생체고분자들이 활용되고 있는데, 다당체의 일종인 키토산(chitosan)은 상기 기본 요건을 충족시킬 뿐 아니라, 항미생물성 등 순기능 때문에 약물전달체로 활용 가능성이 높은 물질이다.
키토산의 기본 구조는 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine) 및 글루코사민(glucosamine)의 β-1,4-글리코시드 결합(glycosidic bond)의 반복단위로 구성되며, 구조 내에 양이온성 아민기(amine)를 포함하고 있어 여러 가지 물리화학적 개질이 용이하다. 이러한 개질 특성을 활용하여 키토산을 음이온성 생체고분자 및 DNA 등과 이온결합성 복합체로 제조하거나, 알킬사슬, 담즙산 및 소수성 약제 등과 결합시킴으로써 자기조립(self-aggregated)된 양친성(amphiphilic) 나노캡슐(나노입자)을 제조한 예들이 보고되고 있다.
세계 약물전달체 시장에서 경구(oral) 및 경폐(pulmonary) 제형 다음으로 규모가 큰 경피(transdermal) 제형은 전 세계적으로 약 10% 이상의 가파른 성장세를 나타내고 있으며, 최근 한류열풍을 타고 폭발적 수출 증가를 보이고 있다. 일반적인 에멀젼 타입 경피제형은 에멀젼의 형성과 분산안정성 확보를 위해서 합성 계면활성제 또는 생체 계면활성제를 사용하고 있다. 하지만 합성 계면활성제는 피부장벽을 손상시키고 피부 자극을 일으켜 염증을 유발하며 심한 경우 아토피 등 만성 피부질환의 한 원인이 되는 것으로 알려져 문제가 되고 있으며, 최근에는 자극을 줄일 수 있는 생체 계면활성제를 활용한 제품들이 출시되고 있다. 그러나, 생체 계면활성제 자체가 고가이기 때문에 궁극적인 문제해결을 위해서는 무계면활성제(surfactant-free) 제품 개발이 시급히 요구되고 있다. 친수기 및 소수기를 가지는 계면활성제 분자는 에멀젼 용액 내에서 수상(water phase)과 유상(oil phase)의 계면에 위치하여 계면장력을 줄이고 입자간 적절한 반발력을 제공함으로써, 에멀젼에 분산안정성을 부여할 수 있다. 에멀젼 타입 제형이 계면활성제 없이 분산안정성 갖기 위해서는 계면활성제 역할을 대신할 수 있는 고분자 소재나 양친성 입자소재를 활용할 수 있다.
본 발명자들은 계면활성제 역할을 대신할 수 있는 소재를 연구하던 중, 친수성 및 소수성을 모두 가지도록 개질시킨 키토산 유도체의 유화력이 우수한 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체를 제공한다:
Figure pat00001
R1은 CH2COOH 또는 H이고, R2는 CO(CH2)4CH3, CH2COOH, COCH3 또는 H이며, m은 10 내지 1000 이내의 정수를 의미한다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체를 포함하는 약물 전달체 및 상기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체를 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
R1은 CH2COOH 또는 H이고, R2는 CO(CH2)4CH3, CH2COOH, COCH3 또는 H이며, m은 10 내지 1000 이내의 정수를 의미한다.
본 발명의 용어 "키토산"은 키틴을 알칼리로 처리하여 얻는 글루코사민 중합체를 말하며, 새우, 게, 곤충의 껍질 등 갑각류에 많이 함유되어 있다. 분자구조가 인체조직과 매우 유사한 구조를 이루고 있고, 인체 친화성이 우수하여 면역반응이 일어나지 않기 때문에 생체재료로 많이 이용된다.
본 발명의 용어 "유도체"는 어떤 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 유사한 화합물을 말하며, 일반적으로 화합물 중의 수소 원자 또는 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의하여 치환된 화합물을 말한다.
일 구체예에 따르면 상기 키토산 유도체는 친수성인 카복시메틸기 및 소수성인 헥사노일기로 개질된 유도체일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체를 포함하는 약물 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 용어 "약물"은 동물 또는 사람의 체내에서 생리적인 기능을 촉진 또는 억제하여 목적하는 생물학적 또는 약리학적 효과를 유도할 수 있는 물질로서, 동물 또는 사람에게 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물을 의미하며, 1) 감염 예방과 같은 원하지 않은 생물학적 효과를 예방하여 유기물에 대한 예방효과를 가지고, 2) 질병으로 생기는 증상을 경감시키며, 예를 들어 질병의 결과로 생기는 고통 또는 감염을 완화시키며, 3) 유기물로부터 질병을 완화, 감소 또는 완전히 제거할 수 있는 역할을 한다.
일 구체예에 따르면 상기 약물 전달체는 리포좀(liposome), 미셀(micelle), 에멀젼(emulsion), 또는 나노입자(nanoparticle)의 제형을 가질 수 있으며, 에멀젼 형태인 것이 바람직하다. 본 발명의 키토산 유도체는 양친성 분자로 유화력이 우수하여 유화제로 이용될 수 있다.
본 발명의 용어 "리포좀"은 지질소포를 지칭하는 말로, 리포좀 내부에 여러 가지 물질을 봉입하거나 또는 생체막처럼 막 내에서 막단백질을 재구성하여 각종 작용을 재현할 수 있으므로 마이크로 캡슐로 제조되어 의약품 투여에 이용될 수 있다.
본 발명의 용어 "미셀"은 친수성 및 소수성 작용기를 가지는 분자의 일정수가 규칙적으로 집합한 것을 말하며, 반데르발스 힘 등에 의하여 회합하여 열역학적으로 안정한 상태를 이루고 있다. 계면활성제 등 유화제로 사용되는 소재들은 일반적으로 미셀 상태를 형성한다.
본 발명의 용어 "에멀젼"은 서로 녹지 않는 두 가지 액체의 한 편이 다른 쪽에 작은 입자 상태로 분산된 상태를 총칭하는 용어로, 에멀젼 상태에는 수중에 기름이 분산한 수중유적형(oil-in-water. O/W형) 및 그 반대의 유중수적형(water-in-oil. W/O형)이 존재한다. 에멀젼 상태를 만들 때 유화제로 계면활성물질을 첨가할 필요가 있으며, 첨가된 유화제는 기름과 물계면에 배향흡착하여 계면 자유에너지를 저하시켜 유화조작을 쉽게 하는 동시에 물과 기름의 상분리속도를 억제하여 에멀전 상태를 지속시키는 작용을 한다.
본 발명의 용어 "나노입자"는 크기가 10-9 m 이하인 입자를 말하며, 작은 크기에 기인하는 특이하고 다양한 성질을 보이기 때문에 바이오칩, 나노캡슐, 초소형 바이오 센서, 디스플레이 제조 등에 널리 사용된다.
본 발명의 다른 양상은 하기 단계로 이루어지는 상기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
1) 키토산을 탈아세틸화하여 탈아세틸화된 키토산을 제조하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 탈아세틸화된 키토산에 카복시메틸기를 결합하여 친수성 키토산 유도체를 제조하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 친수성 키토산 유도체에 헥사노일기를 결합하여 양친성 키토산 유도체를 제조하는 단계.
본 발명의 용어 "탈아세틸화(deacetylation)"란 화합물에서 아세틸기를 이탈시키는 반응을 말하며, O- 및 N- 아세틸기는 가수분해에 의하여 탈아세틸된다.
일 구체예에 따르면 상기 단계 2)에서 키토산 유도체에 카복시메틸기를 결합시키는 반응은 친핵성 치환반응(nucleophilic substitution reaction)에 의하여 이루어질 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 용어 "친핵성 치환반응"이란 유기 화합물의 일반적인 반응 중 하나로, 친핵체(nucleophilie)에 의하여 분자 내부에 있는 원자 또는 원자단이 바뀌는 반응을 말하며, 할로겐화 알킬 및 에스테르의 알칼리성 가수분해가 그 대표적인 예이다.
일 구체예에 따르면 상기 친핵성 치환반응은 탈아세틸화된 키토산 1 내지 10 g에 수산화나트륨 수용액(1 내지 26 M)을 25 내지 100 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 0 내지 30℃에서 6 내지 24시간 동안 활성화시키고, 알코올(ROH, 여기서 R은 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 이하 동일) 100 내지 1000 ㎖에 클로로아세트산을 1 내지 8 M 농도로 용해시켜 알코올 용액으로 제조하여, 이를 활성화된 키토산 수용액에 천천히 가하면서 20 내지 50℃에서 2 내지 24 시간 동안 반응시켜 이루어질 수 있다.
일 구체예에 따르면 상기 단계 3)에서 키토산 유도체에 헥사노일기를 결합시키는 반응은 친핵성 아실 치환반응(nucleophilic acyl substitution reaction)에 의하여 이루어질 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 용어 "친핵성 아실 치환반응"이란 친핵성 치환반응의 일종으로, 치환반응에 의해 화합물 내에 아실기(RCO-)를 가지게 되는 반응을 말한다.
일 구체예에 따르면 상기 친핵성 아실 치환반응은 카복시메틸기가 결합된 건조된 키토산 유도체 2 내지 20 g에 100 내지 1000 ㎖의 증류수를 첨가하고, 0.5 내지 4 시간 동안 교반하여 용해시킨 후, 상기 키토산 수용액에 100 내지 1000 ㎖의 알코올을 첨가하고, 0.1 내지 1 M 농도의 헥사노일무수물을 천천히 가하면서 4 내지 48 시간 동안 반응시켜 이루어질 수 있다.
본 발명의 키토산 유도체는 카복시메틸기 및 헥사노일기로 개질되어 양친성을 가지며, 유화력이 우수하여 약물 전달체의 소재로 이용할 수 있다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: 탈아세틸화된 키토산
탈아세틸화된 키토산은 아크로스 오가닉스(catalog number 428855000, Acros Organics, 벨기에)에서 구입하여 사용하였다.
실시예 1: 양친성 키토산 유도체 합성
1-1. 친핵성 치환반응
상기 비교예 1에서 제조한 탈아세틸화된 키토산에 카복시메틸기를 결합시키기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
구체적으로, 탈아세틸화된 키토산 1 내지 10 g에 수산화나트륨 수용액(1 내지 26 M)을 25 내지 100 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 0 내지 30℃에서 6 내지 24시간 동안 활성화시켰다. 이후, 알코올(ROH, 여기서 R은 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 이하 동일) 100 내지 1000 ㎖에 클로로아세트산을 1 내지 8 M 농도로 용해시켜 알코올 용액으로 제조하고, 이를 활성화된 키토산 수용액에 천천히 가하면서 20 내지 50℃에서 2 내지 24 시간 동안 반응시켰다. 반응 진행에 따라 용액의 점도가 상승할 수 있으므로 300 내지 1200 rpm의 교반 속도를 유지하였으며, 반응 종결 후 10 내지 90 중량부의 알코올로 3회에 걸쳐 세척하고 원심분리 하였다. 세척 후 12 내지 48 시간 동안 진공에서 건조시켰다.
1-2. 친핵성 아실치환반응
상기 실시예 1-1에서 수득한 키토산 유도체에 헥사노일기를 결합시키기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1-1에서 수득한 건조된 키토산 유도체 2 내지 20 g에 100 내지 1000 ㎖의 증류수를 첨가하고, 0.5 내지 4 시간 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 키토산 수용액에 100 내지 1000 ㎖의 알코올을 첨가하고, 0.1 내지 1 M 농도의 헥사노일무수물을 천천히 가하면서 4 내지 48 시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 10 내지 90 중량부의 알코올로 3회에 걸쳐 세척하고 원심분리 하였으며, 세척 후 12 내지 48 시간 동안 10 내지 90 중량부의 알코올로 투석시키고, 투석 완료된 시료는 12 내지 48 시간 동안 진공 속에서 건조시킨 후 보관하였다.
실시예 2 내지 4: 키토산 유도체 합성
본 발명의 양친성 키토산과의 비교 실험을 위하여 상기 실시예 1-1의 반응 조건을 변형하여 키토산 유도체를 합성하였다.
실시예 2에서는 친핵성 치환 반응 시간을 2배로 증가시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 키토산 유도체를 합성하였다.
실시예 3에서는 클로로아세트산의 양을 0.5배로 줄이는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 키토산 유도체를 합성하였다.
실시예 4에서는 클로로아세트산의 양을 1.5배로 증가시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 키토산 유도체를 합성하였다.
실시예 5: 합성된 키토산의 유화력 특성 분석 실험
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 수득한 키토산 유도체의 유화력을 하기와 같이 확인하였다.
키토산 유도체 1g에 증류수 50 ㎖을 첨가하여 0.5 내지 4 시간 동안 교반하여 용해 또는 분산시킨 후, 콩기름(soybean oil) 50 ㎖를 첨가하고, 유화기를 이용하여 10,000 rpm에서 2분 동안 유화시켰다. 유화된 에멀젼 시료를 3,000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 후 유화층의 높이를 측정하고, 이 측정된 유화층의 높이를 전체 높이로 나눈 백분율 값을 유화력으로 계산하였다.
그 결과 하기 표1에 나타난 바와 같이 각 키토산 유도체의 유화력에 차이가 있었으며, 탈아세틸화된 키토산 유도체는 침전층을 형성하였고, 친핵성 치환 반응 시간을 2배로 증가시킨 실시예 2의 키토산 유도체가 유화력이 가장 우수한 것을 확인하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
유화력 ( % ) 52.0 57.3 44.9 47.2 48.0
에멀젼 구조 유화층/
수용액층		 유화층/
수용액층		 유화층/
수용액층		 유화층/
수용액층		 유화층/
수용액층/
침전층
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체:
    [화학식 1]
    Figure pat00003

    R1은 CH2COOH 또는 H이고, R2는 CO(CH2)4CH3, CH2COOH, COCH3 또는 H이며, m은 10 내지 1000 이내의 정수를 의미한다.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체를 포함하는 약물 전달체:
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    R1은 CH2COOH 또는 H이고, R2는 CO(CH2)4CH3, CH2COOH, COCH3 또는 H이며, m은 10 내지 1000 이내의 정수를 의미한다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약물 전달체는 리포좀, 미셀, 에멀젼, 또는 나노입자의 제형을 가지는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00005

    R1은 CH2COOH 또는 H이고, R2는 CO(CH2)4CH3, CH2COOH, COCH3 또는 H이며, m은 10 내지 1000 이내의 정수를 의미한다.
    1) 키토산을 탈아세틸화하여 탈아세틸화된 키토산을 제조하는 단계;
    2) 상기 단계 1)의 탈아세틸화된 키토산에 카복시메틸기를 결합하여 친수성 키토산 유도체를 제조하는 단계; 및
    3) 상기 단계 2)의 친수성 키토산 유도체에 헥사노일기를 결합하여 양친성 키토산 유도체를 제조하는 단계.
  5. 제4항에 있어서, 상기 단계 2)에서 카복시메틸기를 결합시키는 것은 친핵성 치환반응을 통하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 키토산 유도체의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 단계 3)에서 헥사노일기를 결합시키는 것은 친핵성 아실치환반응을 통하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 키토산 유도체의 제조방법.
KR1020160016553A 2016-02-12 2016-02-12 양친성 키토산 유도체 및 이를 포함하는 약물 전달체 KR20170095051A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113087814A (zh) * 2021-04-14 2021-07-09 浙江工业大学 一种两亲性木聚糖载体及其制备方法
CN114849657A (zh) * 2022-04-27 2022-08-05 南昌市国昌环保科技有限公司 一种高效两亲型壳聚糖负载膨润土吸附剂的制备及其在焦化废水中的应用

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CN114849657A (zh) * 2022-04-27 2022-08-05 南昌市国昌环保科技有限公司 一种高效两亲型壳聚糖负载膨润土吸附剂的制备及其在焦化废水中的应用
CN114849657B (zh) * 2022-04-27 2023-09-29 南昌市国昌环保科技有限公司 一种高效两亲型壳聚糖负载膨润土吸附剂的制备及其在焦化废水中的应用

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